一種提高多烯紫杉醇口服生物利用度的藥物組合物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種提高多烯紫杉醇口服生物利用度的藥物組合物，屬于藥物技術(shù)領(lǐng) 域。
【背景技術(shù)】
[0002] 多烯紫杉醇是一種具有顯著抗癌活性的化合物，屬于有絲分裂抑制劑，通過促進(jìn) 微管形成，并抑制微管的解聚而使微管穩(wěn)定，阻滯細(xì)胞于G2和M期，最終抑制癌細(xì)胞的有絲 分裂和增殖。多烯紫杉醇對于卵巢癌、前列腺癌、肝癌、晚期乳腺癌和胃癌等均有良好效果。
[0003] 多烯紫杉醇難溶于水，常溫下在水中的溶解度僅為〇.5yg/mL，目前多烯紫杉醇的 市售制劑為注射劑，且制劑內(nèi)含有高濃度的吐溫80。由于吐溫80具有溶血性，注射后會引起 嚴(yán)重的過敏反應(yīng)，包括低血壓、血管性水腫、呼吸困難和風(fēng)疹等嚴(yán)重過敏癥狀，給別人帶來 痛苦和嚴(yán)重不適，直接影響該藥的使用。因此，改變多烯紫杉醇的給藥方式，減緩或消除吐 溫80的注射副作用是研究開發(fā)熱點和難點。
[0004] 由于多烯紫杉醇是外排性轉(zhuǎn)運體P-gp和細(xì)胞色素 P450同工酶CYP3A4的底物，其口 服吸收受外排性轉(zhuǎn)運體P-gp限制而難以口服吸收，同時強肝腸首過效應(yīng)也導(dǎo)致其較低的血 藥濃度，從而使得多烯紫杉醇口服生物利用度低。我們經(jīng)大量試驗研究發(fā)現(xiàn)，將中藥黃酮類 化合物與多烯紫杉醇聯(lián)合口服使用，能提高多烯紫杉醇的口服吸收。目前還未發(fā)現(xiàn)多烯紫 杉醇和黃酮化合物聯(lián)合使用以提高多烯紫杉醇的體內(nèi)吸收的相關(guān)報道。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明的技術(shù)方案是提供了一種提高多烯紫杉醇口服生物利用度的藥物組合物。
[0006] 本發(fā)明所述的藥物組合物含有黃酮化合物與多烯紫杉醇，其中的黃酮化合物包含 楊梅素、槲皮素和黃芩素。組合物中多烯紫杉醇與黃酮化合物重量比為40:2.5-40:40,優(yōu)化 的重量比為40:5-40:20。
[0007] 本發(fā)明中所述組合物采用口服給藥，減少注射給藥的毒副作用，顯著提高多烯紫 杉醇的口服吸收。
【附圖說明】
[0008] 圖1:多稀紫杉醇(40mg/kg)組和楊梅素(2.5mg/kg)+多稀紫杉醇(40mg/kg)組血藥 濃度-時間曲線
[0009]圖2:多稀紫杉醇(40mg/kg)組和楊梅素（10mg/kg)+多稀紫杉醇(40mg/kg)組血藥 濃度-時間曲線
[00?0]圖3:多稀紫杉醇(40mg/kg)組和楊梅素(40mg/kg)+多稀紫杉醇(40mg/kg)組血藥 濃度-時間曲線
[0011]圖4:多稀紫杉醇(40mg/kg)組和黃苳素(2.5mg/kg)+多稀紫杉醇(40mg/kg)組血藥 濃度-時間曲線
[0012]圖5:多稀紫杉醇(40mg/kg)組和黃苳素（10mg/kg)+多稀紫杉醇(40mg/kg)組血藥 濃度-時間曲線
[0013]圖6:多稀紫杉醇(40mg/kg)組和黃苳素(40mg/kg)+多稀紫杉醇(40mg/kg)組血藥 濃度-時間曲線
[0014]圖7:多稀紫杉醇(40mg/kg)組和槲皮素(2.5mg/kg)+多稀紫杉醇(40mg/kg)組血藥 濃度-時間曲線
[0015]圖8:多稀紫杉醇(40mg/kg)組和槲皮素（10mg/kg)+多稀紫杉醇(40mg/kg)組血藥 濃度-時間曲線
[0016]圖9:多稀紫杉醇(40mg/kg)組和槲皮素(40mg/kg)+多稀紫杉醇(40mg/kg)組血藥 濃度-時間曲線
【具體實施方式】
[0017] 以下通過【具體實施方式】，對本發(fā)明的上述內(nèi)容作進(jìn)一步的詳細(xì)說明，但并不表示 實施例對本發(fā)明的限制，并通過以下試驗進(jìn)一步闡述本發(fā)明所述藥物的有益效果。
[0018] 實施例1楊梅素促多烯紫杉醇口服吸收的藥代動力學(xué)實驗
[0019] 實驗方案:SD大鼠，250-300克，雄性，隨機分為多烯紫杉醇組和楊梅素+多烯紫杉 醇組，每組6只，兩組大鼠灌胃給藥方式如下：
[0020]多稀紫杉醇組:多稀紫杉醇(40mg/kg)單獨給藥。
[0021]楊梅素+多烯紫杉醇組:楊梅素(2.5mg/kg)與多烯紫杉醇(40mg/kg)聯(lián)合給藥。
[0022] 口服給藥后，分別于 5min，15min，30min，45min，60min，90min，2h，3h，4h，6h，8h 取 血0.4ml，離心取上層血漿，檢測多烯紫杉醇血藥濃度，計算其藥物濃度-時間曲線下面積和 相對生物利用度。
[0023]實驗結(jié)果：
[0024] 依藥代動力學(xué)實驗結(jié)果對應(yīng)的楊梅素促多烯紫杉醇血漿藥物濃度-時間曲線見圖 1〇
[0025] 多烯紫杉醇組和楊梅素+多烯紫杉醇組對應(yīng)的藥動學(xué)參數(shù)如下：

[0027] t1/2:生物半衰期：Tmax :達(dá)峰時間；Cmax:最大血藥濃度；AUC:藥-時曲線下面積； RB %:相對生物利用度。
[0028]可見楊梅素與多烯紫杉醇聯(lián)合口服可顯著提高多烯紫杉醇的口服吸收，多烯紫杉 醇的口服相對生物利用度提高了 1.94倍。
[0029]實施例2楊梅素促多烯紫杉醇口服吸收的藥代動力學(xué)實驗
[0030]實驗方案:SD大鼠，250-300克，雄性，隨機分為多烯紫杉醇組和楊梅素+多烯紫杉 醇組，每組6只，兩組大鼠灌胃給藥方式如下：
[0031]多稀紫杉醇組:多稀紫杉醇(40mg/kg)單獨給藥。
[0032]楊梅素+多烯紫杉醇組:楊梅素（10mg/kg)與多烯紫杉醇(40mg/kg)聯(lián)合給藥。
[0033] 口服給藥后，分別于 5min，15min，30min，45min，60min，90min，2h，3h，4h，6h，8h 取 血0.4ml，離心取上層血漿，檢測多烯紫杉醇血藥濃度，計算其藥物濃度-時間曲線下面積和 相對生物利用度。
[0034]實驗結(jié)果：
[0035] 依藥代動力學(xué)實驗結(jié)果對應(yīng)的楊梅素促多烯紫杉醇血漿藥物濃度-時間曲線見圖 2〇
[0036] 多烯紫杉醇組和楊梅素+多烯紫杉醇組對應(yīng)的藥動學(xué)參數(shù)如下：

[0038] t1/2:生物半衰期；Tmax:達(dá)峰時間；Cmax:最大血藥濃度；AUC:藥-時曲線下面積； RB %:相對生物利用度。
[0039] 可見楊梅素與多烯紫杉醇聯(lián)合口服可顯著提高多烯紫杉醇的口服吸收，多烯紫杉 醇的口服相對生物利用度提高了2.14倍。
[0040] 實施例3楊梅素促多烯紫杉醇口服吸收的藥代動力學(xué)實驗
[0041 ]實驗方案:SD大鼠，250-300克，雄性，隨機分為多烯紫杉醇組和楊梅素+多烯紫杉 醇組，每組6只，兩組大鼠灌胃給藥方式如下：
[0042]多稀紫杉醇組:多稀紫杉醇(40mg/kg)單獨給藥。
[0043]楊梅素+多烯紫杉醇組:楊梅素(40mg/kg)與多烯紫杉醇(40mg/kg)聯(lián)合給藥。
[0044] 口服給藥后，分別于 5min，15min，30min，45min，60min，90min，2h，3h，4h，6h，8h 取 血0.4ml，離心取上層血漿，檢測多烯紫杉醇血藥濃度，計算其藥物濃度-時間曲線下面積和 相對生物利用度。
[0045] 實驗結(jié)果：
[0046] 依藥代動力學(xué)實驗結(jié)果對應(yīng)的楊梅素促多烯紫杉醇血漿藥物濃度-時間曲線見圖 3〇
[0047] 多烯紫杉醇組和楊梅素+多烯紫杉醇組對應(yīng)的藥動學(xué)參數(shù)如下：

[0049] t1/2:生物半衰期；Tmax:達(dá)峰時間；Cmax:最大血藥濃度;AUC:藥-時曲線下面積； RB %:相對生物利用度。
[0050] 可見楊梅素與多烯紫杉醇聯(lián)合口服可顯著提高多烯紫杉醇的口服吸收，多烯紫杉 醇的口服相對生物利用度提高了 2.17倍。
[0051] 實施例4黃芩素促多烯紫杉醇口服吸收的藥代動力學(xué)實驗
[0052]實驗方案:SD大鼠，250-300克，雄性，隨機分為多烯紫杉醇組和黃芩素+多烯紫杉 醇組，每組6只，兩組大鼠灌胃給藥方式如下：
[0053]多稀紫杉醇組:多稀紫杉醇(40mg/kg)單獨給藥。
[0054]黃芩素+多烯紫杉醇組:黃芩素(2.5mg/kg)與多烯紫杉醇(40mg/kg)聯(lián)合給藥。
[0055] 口服給藥后，分別于 5min，15min，30min，45min，60min，90min，2h，3h，4h，6h，8h 取 血0.4ml，離心取上層血漿，檢測多烯紫杉醇血藥濃度，計算其藥物濃度-時間曲線下面積和 相對生物利用度。
[0056]實驗結(jié)果：
[0057]依藥代動力學(xué)實驗結(jié)果對應(yīng)的黃芩素促多烯紫杉醇血漿藥物濃度-時間曲線見圖 4〇
[0058]多烯紫杉醇組和黃芩素+多烯紫杉醇組對應(yīng)的藥動學(xué)參數(shù)如下：

[0060] t1/2:生物半衰期；Tmax :達(dá)峰時間；Cmax :最大血藥濃度；AUC:藥-時曲線下面積： RB %:相對生物利用度。
[0061]可見黃芩素與多烯紫杉醇聯(lián)合口服可顯著提高多烯紫杉醇的口服吸收，多烯紫杉 醇的口服相對生物利用度提高了 1.63倍。
[0062]實施例5黃芩素促多烯紫杉醇口服吸收的藥代動力學(xué)實驗
[0063]實驗方案:SD大鼠，250-300克，雄性，隨機分為多烯紫杉醇組和黃芩素+多烯紫杉 醇組，每組6只，兩組大鼠灌胃給藥方式如下：
[0064]多稀紫杉醇組:多稀紫杉醇(40mg/kg)單獨給藥。
[0065]黃芩素+多烯紫杉醇組:黃芩素（10mg/kg)與多烯紫杉醇(40mg/kg)聯(lián)合給藥。
[0066] 口服給藥后，分別于 5min，15min，30min，45min，60min，90min，2h，3h，4h，6h，8h 取 血0.4ml，離心取上層血漿，檢測多烯紫杉醇血藥濃度，計算其藥物濃度-時間曲線下面積和 相對生物利用度。
[0067]實驗結(jié)果：
[0068] 依藥代動力學(xué)實驗結(jié)果對應(yīng)的黃芩素促多烯紫杉醇血漿藥物濃度-時間曲線見圖 5〇
[0069] 多烯紫杉醇組和黃芩素+多烯紫杉醇組對應(yīng)的藥動學(xué)參數(shù)如下：

[0071] t1/2:生物半衰期：Tmax :達(dá)峰時間；Cmax:最大血藥濃度；AUC:藥-時曲線下面積； RB %:相對生物利用度。
[0072] 可見黃芩素與多烯紫杉醇聯(lián)合口服可顯著提高多烯紫杉醇的口服吸收，多烯紫杉 醇的口服相對生物利用度提高了 1.77倍。
[0073]實施例6黃芩素促多烯紫杉醇口服吸收的藥代動力學(xué)實驗
[0074]實驗方案:SD大鼠，250-300克，雄性，隨機分為多烯紫杉醇組和黃芩素+多烯紫杉 醇組，每組6只，兩組大鼠灌胃給藥方式如下：
[0075]多稀紫杉醇組:多稀紫杉醇(40mg/kg)單獨給藥。
[0076]黃芩素+多烯紫杉醇組:黃芩素(40mg/kg)與多烯紫杉醇(40mg/kg)聯(lián)合給藥。
[0077] 口服給藥后，分別于5min，15min，30min，45min，60min，90min，2h，3h，4h，6h，8h 取 血0.4ml，離心取上層血漿，檢測多烯紫杉醇血藥濃度，計算其藥物濃度-時間曲線下面積和 相對生物利用度。
[0078]實驗結(jié)果：
[0079] 依藥代動力學(xué)實驗結(jié)果對應(yīng)的黃芩素促多烯紫杉醇血漿藥物濃度-時間曲線見圖 6〇
[0080] 多烯紫杉醇組和黃芩素+多烯紫杉醇組對應(yīng)的藥動學(xué)參數(shù)如下：

[0082] t1/2:生物半衰期；Tmax:達(dá)峰時間；Cmax:最大血藥濃度；AUC:藥-時曲線下面積； RB %:相對生物利用度。
[0083] 可見黃芩素與多烯紫杉醇聯(lián)合口服可顯著提高多烯紫杉醇的口服吸收，多烯紫杉 醇的口服相對生物利用度提高了 1.67倍。
[0084]實施例7槲皮素促多烯紫杉醇口服吸收的藥代動力學(xué)實驗
[0085]實驗方案:SD大鼠，250-300克，雄性，隨機分為多烯紫杉醇組和槲皮素+多烯紫杉 醇組，每組6只，兩組大鼠灌胃給藥方式如下：
[0086]多稀紫杉醇組:多稀紫杉醇(40mg/kg)單獨給藥。
[0087]槲皮素+多烯紫杉醇組:槲皮素(2.5mg/kg)與多烯紫杉醇(40mg/kg)聯(lián)合給藥。
[0088] 口服給藥后，分別于 5min，15min，30min，45min，60min，90min，2h，3h，4h，6h，8h 取 血0.4ml，離心取上層血漿，檢測多烯紫杉醇血藥濃度，計算其藥物濃度-時間曲線下面積和 相對生物利用度。
[0089]實驗結(jié)果：
[0090]依藥代動力學(xué)實驗結(jié)果對應(yīng)的槲皮素促多烯紫杉醇血漿藥物濃度-時間曲線見圖 7〇
[0091 ]多烯紫杉醇組和槲皮素+多烯紫杉醇組對應(yīng)的藥動學(xué)參數(shù)如下：

[0093] t1/2:生物半衰期；Tmax :達(dá)峰時間；Cmax :最大血藥濃度；AUC:藥-時曲線下面積： RB %:相對生物利用度。
[0094]可見槲皮素與多烯紫杉醇聯(lián)合口服可顯著提高多烯紫杉醇的口服吸收，多烯紫杉 醇的口服相對生物利用度提高了 1.9倍。
[0095]實施例8槲皮素促多烯紫杉醇口服吸收的藥代動力學(xué)實驗
[0096]實驗方案:SD大鼠，250-300克，雄性，隨機分為多烯紫杉醇組和槲皮素+多烯紫杉 醇組，每組6只，兩組大鼠灌胃給藥方式如下：
[0097]多稀紫杉醇組:多稀紫杉醇(40mg/kg)單獨給藥。
[0098]槲皮素+多烯紫杉醇組:槲皮素（10mg/kg)與多烯紫杉醇(40mg/kg)聯(lián)合給藥。
[0099] 口服給藥后，分別于 5min，15min，30min，45min，60min，90min，2h，3h，4h，6h，8h 取 血0.4ml，離心取上層血漿，檢測多烯紫杉醇血藥濃度，計算其藥物濃度-時間曲線下面積和 相對生物利用度。
[0100]實驗結(jié)果：
[0101] 依藥代動力學(xué)實驗結(jié)果對應(yīng)的槲皮素促多烯紫杉醇血漿藥物濃度-時間曲線見圖 8〇
[0102] 多烯紫杉醇組和槲皮素+多烯紫杉醇組對應(yīng)的藥動學(xué)參數(shù)如下：

[0104] t1/2:生物半衰期；Tmax:達(dá)峰時間；Cmax:最大血藥濃度;AUC:藥-時曲線下面積； RB %:相對生物利用度。
[0105]可見槲皮素與多烯紫杉醇聯(lián)合口服可顯著提高多烯紫杉醇的口服吸收，多烯紫杉 醇的口服相對生物利用度提高了 2.04倍。
[0106] 實施例9槲皮素促多烯紫杉醇口服吸收的藥代動力學(xué)實驗
[0107] 實驗方案:SD大鼠，250-300克，雄性，隨機分為多烯紫杉醇組和槲皮素+多烯紫杉 醇組，每組6只，兩組大鼠灌胃給藥方式如下：
[0108] 多稀紫杉醇組:多稀紫杉醇(40mg/kg)單獨給藥。
[0109]槲皮素+多烯紫杉醇組:槲皮素(40mg/kg)與多烯紫杉醇(40mg/kg)聯(lián)合給藥。
[0110] 口服給藥后，分別于5min，15min，30min，45min，60min，90min，2h，3h，4h，6h，8h 取 血0.4ml，離心取上層血漿，檢測多烯紫杉醇血藥濃度，計算其藥物濃度-時間曲線下面積和 相對生物利用度。
[0111] 實驗結(jié)果：
[0112]依藥代動力學(xué)實驗結(jié)果對應(yīng)的槲皮素促多烯紫杉醇血漿藥物濃度-時間曲線見圖 9〇
[0113]多烯紫杉醇組和槲皮素+多烯紫杉醇組對應(yīng)的藥動學(xué)參數(shù)如下：

[0115] t1/2:生物半衰期：Tmax :達(dá)峰時間；Cmax:最大血藥濃度;AUC:藥-時曲線下面積； RB %:相對生物利用度。
[0116] 可見槲皮素與多烯紫杉醇聯(lián)合口服可顯著提高多烯紫杉醇的口服吸收，多烯紫杉 醇的口服相對生物利用度提高了 2.08倍。
【主權(quán)項】
1. 一種提高多烯紫杉醇口服生物利用度的藥物組合物，是將多烯紫杉醇和黃酮化合物 聯(lián)合口服，從而增加多烯紫杉醇的口服生物利用度，所述黃酮化合物為楊梅素、槲皮素和黃 苳素中的一種。2. 如權(quán)利要求書1中所述的提高多烯紫杉醇口服生物利用度的藥物組合物，其特征在 于組合物中多烯紫杉醇與黃酮化合物的重量比為40: 2.5-40:40，進(jìn)一步優(yōu)化后組合物中多 烯紫杉醇與黃酮化合物的重量比為40:5-40:20。
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種提高多烯紫杉醇口服生物利用度的藥物組合物，屬于藥物技術(shù)領(lǐng)域。本發(fā)明將黃酮化合物，包括槲皮素、楊梅素和黃芩素，與多烯紫杉醇以一定比例聯(lián)用，以提高多烯紫杉醇的口服生物利用度。
【IPC分類】A61P35/00, A61K31/337, A61K31/352
【公開號】CN105708832
【申請?zhí)枴緾N201610135877
【發(fā)明人】錢帥, 郝天云, 高緣, 張建軍
【申請人】中國藥科大學(xué)