發(fā)明概要

在一些實(shí)施方案中，本文公開了治療患者的纖維化的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治療有效量的ack抑制劑(例如，btk抑制劑，例如不可逆btk抑制劑，例如依魯替尼(ibrutinib))。在一些實(shí)施方案中，本文公開了治療患者的纖維化的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治療有效量的式(a)化合物，所述化合物具有以下結(jié)構(gòu)：

其中：

a是n；

r1是苯基-o-苯基或苯基-s-苯基；

r2和r3獨(dú)立地是h；

r4是l3-x-l4-g，其中，

l3是任選的，并且在存在時(shí)是鍵、任選地經(jīng)取代或未經(jīng)取代的烷基、任選地經(jīng)取代或未經(jīng)取代的環(huán)烷基、任選地經(jīng)取代或未經(jīng)取代的烯基、任選地經(jīng)取代或未經(jīng)取代的炔基；

x是任選的，并且在存在時(shí)是鍵、-o-、-c(＝o)-、-s-、-s(＝o)-、-s(＝o)2-、-nh-、-nr9-、-nhc(o)-、-c(o)nh-、-nr9c(o)-、-c(o)nr9-、-s(＝o)2nh-、-nhs(＝o)2-、-s(＝o)2nr9-、-nr9s(＝o)2-、-oc(o)nh-、-nhc(o)o-、-oc(o)nr9-、-nr9c(o)o-、-ch＝no-、-on＝ch-、-nr10c(o)nr10-、雜芳基-、芳基-、-nr10c(＝nr11)nr10-、-nr10c(＝nr11)-、-c(＝nr11)nr10-、-oc(＝nr11)-或-c(＝nr11)o-；

l4是任選的，并且在存在時(shí)是鍵、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的烷基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的環(huán)烷基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的烯基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的炔基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的芳基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜芳基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜環(huán)；

或者l3、x和l4一起形成含氮雜環(huán)；

g是其中，

r6、r7和r8獨(dú)立地選自h、鹵素、cn、oh、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的烷基或經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜烷基或經(jīng)取代或未經(jīng)取代的環(huán)烷基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜環(huán)烷基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的芳基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜芳基；

每一r9都獨(dú)立地選自h、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的低碳烷基以及經(jīng)取代或未經(jīng)取代的低碳環(huán)烷基；

每一r10都獨(dú)立地是h、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的低碳烷基、或經(jīng)取代或未經(jīng)取代的低碳環(huán)烷基；或

兩個(gè)r10基團(tuán)可一起形成5-、6-、7-或8元雜環(huán)；或

r10和r11可一起形成5-、6-、7-或8元雜環(huán)；或

每一r11都獨(dú)立地選自h或經(jīng)取代或未經(jīng)取代的烷基；或其藥學(xué)上可接受的鹽，從而治療纖維化。在一些實(shí)施方案中，l3、x和l4一起形成含氮雜環(huán)。在一些實(shí)施方案中，含氮雜環(huán)是哌啶基團(tuán)。在一些實(shí)施方案中，g是在一些實(shí)施方案中，式(a)化合物是(r)-1-(3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(依魯替尼)

或其藥學(xué)上可接受的鹽。在一些實(shí)施方案中，纖維化與移植物抗宿主病(gvhd)無關(guān)。在一些實(shí)施方案中，纖維化與硬皮病性gvhd、肺慢性gvhd或肝慢性gvhd無關(guān)。在一些實(shí)施方案中，纖維化是肝、肺、胰臟、腎、骨髓、心臟、皮膚、腸或關(guān)節(jié)的纖維化。在一些實(shí)施方案中，纖維化是肝的纖維化。在一些實(shí)施方案中，纖維化是肺的纖維化。在一些實(shí)施方案中，纖維化是胰臟的纖維化。在一些實(shí)施方案中，患者患有硬化、慢性胰臟炎、囊性纖維化或癌癥。在一些實(shí)施方案中，癌癥是實(shí)體腫瘤癌。在一些實(shí)施方案中，實(shí)體腫瘤癌選自由以下組成的組：肛門癌；闌尾癌；膽管癌；膀胱癌；腦瘤；乳癌；子宮頸癌；結(jié)腸癌；未明原發(fā)癌(cup)；食管癌；眼癌；輸卵管癌；腎癌；肝癌；肺癌；髓母細(xì)胞瘤；黑色素瘤；口腔癌；卵巢癌；胰臟癌；胰臟導(dǎo)管腺癌；副甲狀腺疾病；陰莖癌；垂體瘤；前列腺癌；直腸癌；皮膚癌；胃癌；睪丸癌；喉癌；甲狀腺癌；子宮癌；陰道癌；和外陰癌。在一些實(shí)施方案中，實(shí)體腫瘤癌是胰臟癌。在一些實(shí)施方案中，癌癥是胰臟導(dǎo)管腺癌。

在一些實(shí)施方案中，本文公開了治療患者的胰臟癌的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治療有效量的ack抑制劑(例如，btk抑制劑，例如不可逆btk抑制劑，例如依魯替尼)和治療有效量的吉西他濱(gemcitabine)。在一些實(shí)施方案中，本文公開了治療患者的胰臟癌的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治療有效量的式(a)化合物，所述化合物具有以下結(jié)構(gòu)：

其中：

a是n；

r1是苯基-o-苯基或苯基-s-苯基；

r2和r3獨(dú)立地是h；

r4是l3-x-l4-g，其中，

l3是任選的，并且在存在時(shí)是鍵、任選地經(jīng)取代或未經(jīng)取代的烷基、任選地經(jīng)取代或未經(jīng)取代的環(huán)烷基、任選地經(jīng)取代或未經(jīng)取代的烯基、任選地經(jīng)取代或未經(jīng)取代的炔基；

x是任選的，并且在存在時(shí)是鍵、-o-、-c(＝o)-、-s-、-s(＝o)-、-s(＝o)2-、-nh-、-nr9-、-nhc(o)-、-c(o)nh-、-nr9c(o)-、-c(o)nr9-、-s(＝o)2nh-、-nhs(＝o)2-、-s(＝o)2nr9-、-nr9s(＝o)2-、-oc(o)nh-、-nhc(o)o-、-oc(o)nr9-、-nr9c(o)o-、-ch＝no-、-on＝ch-、-nr10c(o)nr10-、雜芳基-、芳基-、-nr10c(＝nr11)nr10-、-nr10c(＝nr11)-、-c(＝nr11)nr10-、-oc(＝nr11)-或-c(＝nr11)o-；

l4是任選的，并且在存在時(shí)是鍵、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的烷基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的環(huán)烷基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的烯基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的炔基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的芳基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜芳基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜環(huán)；

或者l3、x和l4一起形成含氮雜環(huán)；

g是其中，

r6、r7和r8獨(dú)立地選自h、鹵素、cn、oh、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的烷基或經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜烷基或經(jīng)取代或未經(jīng)取代的環(huán)烷基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜環(huán)烷基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的芳基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜芳基；

每一r9都獨(dú)立地選自h、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的低碳烷基以及經(jīng)取代或未經(jīng)取代的低碳環(huán)烷基；

每一r10都獨(dú)立地是h、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的低碳烷基、或經(jīng)取代或未經(jīng)取代的低碳環(huán)烷基；或

兩個(gè)r10基團(tuán)可一起形成5-、6-、7-或8元雜環(huán)；或

r10和r11可一起形成5-、6-、7-或8元雜環(huán)；或

每一r11都獨(dú)立地選自h或經(jīng)取代或未經(jīng)取代的烷基；或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及治療量的吉西他濱，從而治療胰臟癌。在一些實(shí)施方案中，l3、x和l4一起形成含氮雜環(huán)。在一些實(shí)施方案中，含氮雜環(huán)是哌啶基團(tuán)。在一些實(shí)施方案中，g是在一些實(shí)施方案中，式(a)化合物是(r)-1-(3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(依魯替尼)

或其藥學(xué)上可接受的鹽。在一些實(shí)施方案中，胰臟癌是胰臟導(dǎo)管腺癌。在一些實(shí)施方案中，與單獨(dú)施用吉西他濱相比，患者的存活率得到提高。在一些實(shí)施方案中，胰臟纖維化得到減輕。在一些實(shí)施方案中，共施用ack抑制劑(例如式a化合物或依魯替尼)和吉西他濱比單獨(dú)施用吉西他濱有效5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％或60％。在一些實(shí)施方案中，共施用ack抑制劑和吉西他濱比單獨(dú)施用吉西他濱有效50％。在一些實(shí)施方案中，共施用ack抑制劑和吉西他濱比單獨(dú)施用ack抑制劑有效5％、10％、15％、20％、25％、30％或35％。在一些實(shí)施方案中，共施用ack抑制劑和吉西他濱比單獨(dú)施用ack抑制劑有效25％。在一些實(shí)施方案中，ack抑制劑和吉西他濱是以統(tǒng)一劑型或分開劑型施用。在一些實(shí)施方案中，ack抑制劑和吉西他濱是同時(shí)或依序施用。

以引用的方式并入

本說明書中提及的所有出版物、專利和專利申請(qǐng)通過引用并入本文，其程度如同每個(gè)單獨(dú)的出版物、專利或?qū)＠暾?qǐng)具體且單獨(dú)地指明通過引用并入。

附圖簡單說明

在所附權(quán)利要求中具體闡述了本發(fā)明的各個(gè)方面。通過參考下面的詳細(xì)說明和附圖，可以更好地理解本發(fā)明的特征和優(yōu)點(diǎn)，所述詳細(xì)說明描述了使用本發(fā)明的原理的說明性實(shí)施方案，在圖示中：

圖1a-圖1d圖解說明依魯替尼治療對(duì)腫瘤微環(huán)境的影響。圖1a顯示經(jīng)依魯替尼(n＝4)或媒劑對(duì)照(n＝4)治療4周的8周齡p53^er/er；lslkras^g12d；pdx1-cre小鼠的組織學(xué)分析。胰臟的組織學(xué)分析顯示，與對(duì)照動(dòng)物(67.8％，95％ci＝36.9％至98.7％)相比，在依魯替尼治療的小鼠(14.9％，95％ci＝7.5％至22.3％)中ki67陽性(增殖)細(xì)胞減少，p值＝0.0016。分析每個(gè)病狀3只動(dòng)物和每只動(dòng)物5個(gè)切片用于ihc量化。圖1b顯示cd11b(與單核球、嗜中性球、天然殺手細(xì)胞、顆粒球和巨噬細(xì)胞相關(guān)的白細(xì)胞標(biāo)記)的免疫組織化學(xué)，其中與媒劑治療的小鼠相比，依魯替尼治療的小鼠中cd11b的陽性明顯降低。圖1c顯示從陰性未治療的同窩出生仔畜[(-)lm]以及經(jīng)依魯替尼治療或未經(jīng)治療的帶有腫瘤的小鼠分離的正常胰臟的單細(xì)胞懸浮液中的cd11b+細(xì)胞(cd45+cd11c-)和腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(cd45+cd11b+ly6c-ly6g-f4/80+)的百分比，如通過流式細(xì)胞術(shù)評(píng)估并以總細(xì)胞的百分比表示。所示結(jié)果代表平均值并且誤差杠代表95％信賴區(qū)間。通過非配對(duì)t檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)測(cè)定顯著性，其中*p<0.05，**p<0.01，***p<0.001。每個(gè)病狀分析至少3只動(dòng)物。圖1d顯示來自陰性同窩出生仔畜[(-)lm]和經(jīng)依魯替尼或媒劑治療的帶有腫瘤的小鼠的胰臟樣品的天狼星紅染色。經(jīng)依魯替尼治療的動(dòng)物顯示與媒劑治療的動(dòng)物相比減少量的膠原。分析每個(gè)病狀至少3只動(dòng)物和每只動(dòng)物5個(gè)切片。

圖2a和圖2b圖解說明負(fù)責(zé)組織纖維化的肥胖細(xì)胞功能。圖2a顯示經(jīng)腹膜內(nèi)色甘酸鈉(n＝3)或媒劑對(duì)照(n＝3)治療4周的8周齡p53^er/er；lslkras^g12d；pdx1-cre小鼠的組織學(xué)分析。通過天狼星紅染色的胰臟組織學(xué)分析顯示與媒劑治療的對(duì)照動(dòng)物相比，色甘酸治療的小鼠中膠原沉積減少。分析每個(gè)病狀3只動(dòng)物和每只動(dòng)物5個(gè)切片。紅色染色顯示腫瘤間質(zhì)中的膠原。圖2b顯示在依魯替尼治療期間，nod/scid小鼠中患者衍生的腫瘤的皮下異種移植物中膠原沉積減少。對(duì)來自未經(jīng)治療(n＝6)或依魯替尼治療的小鼠(n＝6)的腫瘤樣品進(jìn)行天狼星紅染色并且指示腫瘤間質(zhì)中的膠原沉積。分析每個(gè)病狀6只動(dòng)物和每只動(dòng)物4個(gè)切片。

圖3a和圖3b圖解說明在用依魯替尼治療作為單一療法或與標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理組合中小鼠的存活百分比。圖3a顯示從8周齡開始利用依魯替尼(n＝11)或媒劑對(duì)照(n＝11)的p53^er/er；lslkras^g12d；pdx1-cre小鼠的治療。單獨(dú)依魯替尼向經(jīng)治療動(dòng)物賦予存活率優(yōu)勢(shì)(p值＝0.015)。利用對(duì)數(shù)秩檢驗(yàn)進(jìn)行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析。圖3b顯示從8周齡開始利用吉西他濱(n＝8)或利用吉西他濱與依魯替尼的組合(n＝9)的p53^er/er；lslkras^g12d；pdx1-cre小鼠的治療。向標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理添加依魯替尼會(huì)提高動(dòng)物存活率(p值＝0.026)。利用對(duì)數(shù)秩檢驗(yàn)進(jìn)行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析。

詳細(xì)說明

在一些實(shí)施方案中，本文公開了治療患者的纖維化的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治療有效量的ack抑制劑(例如，btk抑制劑，例如不可逆btk抑制劑，例如依魯替尼)。在一些實(shí)施方案中，公開了治療患者的纖維化的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治療有效量的式(a)化合物，所述化合物具有以下結(jié)構(gòu)：

其中：

a是n；

r1是苯基-o-苯基或苯基-s-苯基；

r2和r3獨(dú)立地是h；

r4是l3-x-l4-g，其中，

l3是任選的，并且在存在時(shí)是鍵、任選地經(jīng)取代或未經(jīng)取代的烷基、任選地經(jīng)取代或未經(jīng)取代的環(huán)烷基、任選地經(jīng)取代或未經(jīng)取代的烯基、任選地經(jīng)取代或未經(jīng)取代的炔基；

x是任選的，并且在存在時(shí)是鍵、-o-、-c(＝o)-、-s-、-s(＝o)-、-s(＝o)2-、-nh-、-nr9-、-nhc(o)-、-c(o)nh-、-nr9c(o)-、-c(o)nr9-、-s(＝o)2nh-、-nhs(＝o)2-、-s(＝o)2nr9-、-nr9s(＝o)2-、-oc(o)nh-、-nhc(o)o-、-oc(o)nr9-、-nr9c(o)o-、-ch＝no-、-on＝ch-、-nr10c(o)nr10-、雜芳基-、芳基-、-nr10c(＝nr11)nr10-、-nr10c(＝nr11)-、-c(＝nr11)nr10-、-oc(＝nr11)-或-c(＝nr11)o-；

l4是任選的，并且在存在時(shí)是鍵、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的烷基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的環(huán)烷基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的烯基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的炔基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的芳基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜芳基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜環(huán)；

或者l3、x和l4一起形成含氮雜環(huán)；

g是其中，

r6、r7和r8獨(dú)立地選自h、鹵素、cn、oh、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的烷基或經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜烷基或經(jīng)取代或未經(jīng)取代的環(huán)烷基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜環(huán)烷基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的芳基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜芳基；

每一r9都獨(dú)立地選自h、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的低碳烷基以及經(jīng)取代或未經(jīng)取代的低碳環(huán)烷基；

每一r10都獨(dú)立地是h、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的低碳烷基、或經(jīng)取代或未經(jīng)取代的低碳環(huán)烷基；或

兩個(gè)r10基團(tuán)可一起形成5-、6-、7-或8元雜環(huán)；或

r10和r11可一起形成5-、6-、7-或8元雜環(huán)；或

每一r11都獨(dú)立地選自h或經(jīng)取代或未經(jīng)取代的烷基；或其藥學(xué)上可接受的鹽，從而治療纖維化。在一些實(shí)施方案中，l3、x和l4一起形成含氮雜環(huán)。在一些實(shí)施方案中，含氮雜環(huán)是哌啶基團(tuán)。在一些實(shí)施方案中，g是在一些實(shí)施方案中，式(a)化合物是(r)-1-(3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(依魯替尼)

或其藥學(xué)上可接受的鹽。在一些實(shí)施方案中，纖維化與移植物抗宿主病(gvhd)無關(guān)。在一些實(shí)施方案中，纖維化與硬皮病性gvhd、肺慢性gvhd或肝慢性gvhd無關(guān)。在一些實(shí)施方案中，纖維化是肝、肺、胰臟、腎、骨髓、心臟、皮膚、腸或關(guān)節(jié)的纖維化。在一些實(shí)施方案中，纖維化是肝的纖維化。在一些實(shí)施方案中，纖維化是肺的纖維化。在一些實(shí)施方案中，纖維化是胰臟的纖維化。在一些實(shí)施方案中，患者患有硬化、慢性胰臟炎、囊性纖維化或癌癥。在一些實(shí)施方案中，癌癥是實(shí)體腫瘤癌。在一些實(shí)施方案中，實(shí)體腫瘤癌選自由以下組成的組：肛門癌；闌尾癌；膽管癌；膀胱癌；腦瘤；乳癌；子宮頸癌；結(jié)腸癌；未明原發(fā)癌(cup)；食管癌；眼癌；輸卵管癌；腎癌；肝癌；肺癌；髓母細(xì)胞瘤；黑色素瘤；口腔癌；卵巢癌；胰臟癌；胰臟導(dǎo)管腺癌；副甲狀腺疾??；陰莖癌；垂體瘤；前列腺癌；直腸癌；皮膚癌；胃癌；睪丸癌；喉癌；甲狀腺癌；子宮癌；陰道癌；和外陰癌。在一些實(shí)施方案中，實(shí)體腫瘤癌是胰臟癌。在一些實(shí)施方案中，癌癥是胰臟導(dǎo)管腺癌。

在一些實(shí)施方案中，本文公開了治療患者的胰臟癌的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治療有效量的ack抑制劑(例如，btk抑制劑，例如不可逆btk抑制劑，例如依魯替尼)和治療有效量的吉西他濱(gemcitabine)。在一些實(shí)施方案中，本文公開了治療患者的胰臟癌的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治療有效量的式(a)化合物，所述化合物具有以下結(jié)構(gòu)：

其中：

a是n；

r1是苯基-o-苯基或苯基-s-苯基；

r2和r3獨(dú)立地是h；

r4是l3-x-l4-g，其中，

l3是任選的，并且在存在時(shí)是鍵、任選地經(jīng)取代或未經(jīng)取代的烷基、任選地經(jīng)取代或未經(jīng)取代的環(huán)烷基、任選地經(jīng)取代或未經(jīng)取代的烯基、任選地經(jīng)取代或未經(jīng)取代的炔基；

x是任選的，并且在存在時(shí)是鍵、-o-、-c(＝o)-、-s-、-s(＝o)-、-s(＝o)2-、-nh-、-nr9-、-nhc(o)-、-c(o)nh-、-nr9c(o)-、-c(o)nr9-、-s(＝o)2nh-、-nhs(＝o)2-、-s(＝o)2nr9-、-nr9s(＝o)2-、-oc(o)nh-、-nhc(o)o-、-oc(o)nr9-、-nr9c(o)o-、-ch＝no-、-on＝ch-、-nr10c(o)nr10-、雜芳基-、芳基-、-nr10c(＝nr11)nr10-、-nr10c(＝nr11)-、-c(＝nr11)nr10-、-oc(＝nr11)-或-c(＝nr11)o-；

l4是任選的，并且在存在時(shí)是鍵、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的烷基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的環(huán)烷基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的烯基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的炔基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的芳基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜芳基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜環(huán)；

或者l3、x和l4一起形成含氮雜環(huán)；

g是其中，

r6、r7和r8獨(dú)立地選自h、鹵素、cn、oh、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的烷基或經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜烷基或經(jīng)取代或未經(jīng)取代的環(huán)烷基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜環(huán)烷基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的芳基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜芳基；

每一r9都獨(dú)立地選自h、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的低碳烷基以及經(jīng)取代或未經(jīng)取代的低碳環(huán)烷基；

每一r10都獨(dú)立地是h、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的低碳烷基、或經(jīng)取代或未經(jīng)取代的低碳環(huán)烷基；或

兩個(gè)r10基團(tuán)可一起形成5-、6-、7-或8元雜環(huán)；或

r10和r11可一起形成5-、6-、7-或8元雜環(huán)；或

每一r11都獨(dú)立地選自h或經(jīng)取代或未經(jīng)取代的烷基；或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及治療量的吉西他濱，從而治療胰臟癌。在一些實(shí)施方案中，l3、x和l4一起形成含氮雜環(huán)。在一些實(shí)施方案中，含氮雜環(huán)是哌啶基團(tuán)。在一些實(shí)施方案中，g是在一些實(shí)施方案中，式(a)化合物是(r)-1-(3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(依魯替尼)

或其藥學(xué)上可接受的鹽。在一些實(shí)施方案中，胰臟癌是胰臟導(dǎo)管腺癌。在一些實(shí)施方案中，與單獨(dú)施用吉西他濱相比，患者的存活率得到提高。在一些實(shí)施方案中，在胰臟纖維化中減少。在一些實(shí)施方案中，共施用ack抑制劑(例如式a化合物或依魯替尼)和吉西他濱比單獨(dú)施用吉西他濱有效5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％或60％。在一些實(shí)施方案中，共施用ack抑制劑和吉西他濱比單獨(dú)施用吉西他濱有效50％。在一些實(shí)施方案中，共施用ack抑制劑和吉西他濱比單獨(dú)施用ack抑制劑有效5％、10％、15％、20％、25％、30％或35％。在一些實(shí)施方案中，共施用ack抑制劑和吉西他濱比單獨(dú)施用ack抑制劑有效25％。在一些實(shí)施方案中，ack抑制劑和吉西他濱是以統(tǒng)一劑型或分開劑型施用。在一些實(shí)施方案中，ack抑制劑和吉西他濱是同時(shí)或依序施用。

某些術(shù)語

應(yīng)理解，前述一般說明和以下詳細(xì)說明僅是示例性和解釋性的，且并不限制所主張的任何主題。在本申請(qǐng)中，除非另有特別說明，否則單數(shù)的使用包括復(fù)數(shù)。必須指出的是，除非上下文另有明確規(guī)定，否則如在說明書和所附權(quán)利要求中所使用的，單數(shù)形式“一”(“a”、“an”)和“所述”包括復(fù)數(shù)個(gè)指示物。在本申請(qǐng)中，除非另有說明，否則使用“或”意指“和/或”。此外，術(shù)語“包括”(“including”)以及如“包括”(“include”、“includes”和“included”)的其他形式并不局限于此。

如本文所用，“改善”是指可歸因于化合物或組合物的施用或與其相關(guān)的組織纖維化的嚴(yán)重程度的任何減輕、延遲發(fā)作、減緩進(jìn)展或縮短持續(xù)時(shí)間，不管是永久的還是臨時(shí)的、持續(xù)的或暫時(shí)的。

如本文所用，“ack”和“可及半胱氨酸激酶”是同義詞。其意指具有可及半胱氨酸殘基的激酶。ack包括但不限于btk、itk、bmx/etk、tec、efgr、her4、her4、lck、blk、c-src、fgr、fyn、hck、lyn、yes、abl、brk、csk、fer、jak3、syk。在一些實(shí)施方案中，ack是tec家族激酶。在一些實(shí)施方案中，ack是her4。在一些實(shí)施方案中，ack是btk。在一些實(shí)施方案中，ack是itk。

如本文所用的術(shù)語“布魯頓氏酪氨酸激酶”(“bruton’styrosinekinase”)是指來自智人的布魯頓氏酪氨酸激酶，如例如美國專利號(hào)6,326,469(基因庫登錄號(hào)np_000052)中所公開。

如本文所用的術(shù)語“布魯頓氏酪氨酸激酶同系物”是指布魯頓氏酪氨酸激酶的直向同源物，例如來自以下動(dòng)物的直向同源物：小鼠(基因庫登錄號(hào)aab47246)、狗(基因庫登錄號(hào)xp_549139.)、大鼠(基因庫登錄號(hào)np_001007799)、雞(基因庫登錄號(hào)np_989564)或斑馬魚(基因庫登錄號(hào)xp_698117)，以及上述物質(zhì)中的任一者的融合蛋白，所述融合蛋白對(duì)布魯頓氏酪氨酸激酶的一或多種底物(例如，具有氨基酸序列“avleseeelyssarq”seqidno:1的肽底物)展現(xiàn)激酶活性。

如本文所用的術(shù)語“同源半胱氨酸”是指在與如本文定義的布魯頓氏酪氨酸激酶的半胱氨酸481同源的序列位置內(nèi)發(fā)現(xiàn)的半胱氨酸殘基。例如，半胱氨酸482是布魯頓氏酪氨酸激酶的大鼠直向同源物的同源半胱氨酸；半胱氨酸479是雞直向同源物的同源半胱氨酸；并且半胱氨酸481是斑馬魚直向同源物中的同源半胱氨酸。在另一實(shí)例中，txk(一個(gè)與布魯頓氏酪氨酸有關(guān)的tec激酶家族成員)的同源半胱氨酸是cys350。

如本文所用的術(shù)語“不可逆btk抑制劑”是指btk的抑制劑，其可與btk的氨基酸殘基形成共價(jià)鍵。在一個(gè)實(shí)施方案中，btk的不可逆抑制劑可與btk的cys殘基形成共價(jià)鍵；在特定實(shí)施方案中，不可逆抑制劑可與btk的cys481殘基(或其同系物)或另一種酪氨酸激酶的同源相應(yīng)位置的半胱氨酸殘基形成共價(jià)鍵。

術(shù)語“個(gè)體”、“患者”和“受試者”可互換使用。其是指哺乳動(dòng)物(例如，人類)，其是治療或觀察的目標(biāo)。所述術(shù)語應(yīng)理解為不需要執(zhí)業(yè)醫(yī)師(例如，醫(yī)師、助理醫(yī)師、護(hù)士、護(hù)理員、安寧照護(hù)工作人員)監(jiān)督。

如本文所用的術(shù)語“治療”(“treat”、“treating”或“treatment”)包括減輕組織纖維化的嚴(yán)重程度、延遲組織纖維化發(fā)作、引起組織纖維化消退、減輕由組織纖維化引起的病狀或停止由組織纖維化引起的癥狀。在癌癥治療的上下文中，術(shù)語包括減輕實(shí)體腫瘤的嚴(yán)重程度、延遲實(shí)體腫瘤發(fā)作、減緩實(shí)體腫瘤生長、減緩實(shí)體腫瘤的細(xì)胞的轉(zhuǎn)移、縮短實(shí)體腫瘤的持續(xù)時(shí)間、停止實(shí)體腫瘤的發(fā)展、引起實(shí)體腫瘤消退、減輕由實(shí)體瘤引起的病狀或停止由實(shí)體瘤引起的癥狀。術(shù)語“治療”(“treat”、“treating”或“treatment”)包括但不限于預(yù)防性和/或治療性治療。

纖維化

在一些實(shí)施方案中，本文公開了用本文公開的化合物治療纖維化的方法。

如本文所用“纖維化”是指在創(chuàng)傷、發(fā)炎、組織修復(fù)、免疫反應(yīng)、細(xì)胞增生和贅瘤形成后發(fā)生的細(xì)胞外基質(zhì)成分的積累。組織纖維化的實(shí)例包括但不限于肺纖維化、腎纖維化、心臟纖維化、肝的硬化和纖維化、皮膚瘢痕和瘢瘤、粘連、纖維瘤病、動(dòng)脈粥樣硬化和類淀粉變性。

在一些實(shí)施方案中，本文公開了減輕組織的纖維化的方法，所述方法包括使纖維變性細(xì)胞或組織與本文公開的化合物接觸，所述化合物的量足以減少或抑制纖維化。在一些實(shí)施方案中，纖維化包括纖維變性病狀。

在一些實(shí)施方案中，減輕纖維化或治療纖維變性病狀包括減少或抑制以下中的一或多者：細(xì)胞外基質(zhì)蛋白的形成或沉積；促纖維變性細(xì)胞類型的數(shù)目(例如，纖維母細(xì)胞或免疫細(xì)胞數(shù)目)；纖維變性病灶內(nèi)的細(xì)胞膠原或羥脯氨酸含量；纖維發(fā)生蛋白的表達(dá)或活性；或減輕與發(fā)炎反應(yīng)相關(guān)的纖維化。

在一些實(shí)施方案中，纖維變性病狀是原發(fā)性纖維化。在一些實(shí)施方案中，纖維變性病狀是特發(fā)性的。在一些實(shí)施方案中，纖維變性病狀與以下情況相關(guān)(例如，繼發(fā)于所述情況)：疾病(例如，傳染病、發(fā)炎性疾病、自體免疫疾病、惡性或癌性疾病、和/或結(jié)締組織疾病)；毒素；損傷(例如，環(huán)境危害(例如，石棉、煤塵、多環(huán)芳香族烴)、吸煙、傷口)；醫(yī)學(xué)治療(例如，外科手術(shù)切口、化學(xué)療法或放射)、或其組合。

在一些實(shí)施方案中，纖維變性病狀是肺的纖維變性病狀、肝的纖維變性病狀、心臟或血管系統(tǒng)的纖維變性病狀、腎的纖維變性病狀、皮膚的纖維變性病狀、胃腸道的纖維變性病狀、骨髓或造血組織的纖維變性病狀、神經(jīng)系統(tǒng)的纖維變性病狀或其組合。

在一些實(shí)施方案中，纖維變性病狀影響選自以下中的一或多者的組織：肌肉、腱、軟骨、皮膚(例如，皮膚表皮或內(nèi)胚層)、心臟組織、血管組織(例如，動(dòng)脈、靜脈)、胰臟組織、肺組織、肝組織、腎組織、子宮組織、卵巢組織、神經(jīng)組織、睪丸組織、腹膜組織、結(jié)腸、小腸、膽道、腸、骨髓或造血組織。

在一些實(shí)施方案中，纖維變性病狀是肺的纖維變性病狀。在一些實(shí)施方案中，肺的纖維變性病狀選自以下中的一或多者：肺纖維化、特發(fā)性肺纖維化(ipf)、常見間質(zhì)性肺炎(uip)、間質(zhì)性肺病、隱原性纖維化肺泡炎(cfa)、閉塞性細(xì)支氣管炎或支氣管擴(kuò)張癥。在一些實(shí)施方案中，肺的纖維化繼發(fā)于疾病、毒素、損傷、醫(yī)學(xué)治療或其組合。在一些實(shí)施方案中，肺的纖維化與以下中的一或多者相關(guān)：疾病過程，例如石棉肺和硅肺??；職業(yè)危害；環(huán)境污染物；吸煙；自體免疫結(jié)締組織病癥(例如，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、硬皮癥和全身性紅斑狼瘡(sle))；結(jié)締組織病癥，例如類肉瘤??；傳染病，例如，感染，尤其慢性感染；醫(yī)學(xué)治療，包括但不限于放射療法，和藥物療法，例如化學(xué)療法(例如，利用博來霉素(bleomycin)、氨甲喋呤(methotrexate)、氨碘達(dá)隆(amiodarone)、白消安(busulfan)和/或呋喃妥因(nitrofurantoin)治療)。在一些實(shí)施方案中，經(jīng)本發(fā)明方法治療的肺的纖維變性病狀與癌癥治療，例如，癌癥(例如利用博來霉素的鱗狀細(xì)胞癌、睪丸癌、霍奇金氏病)的治療相關(guān)(例如，繼發(fā)于其)。

在一些實(shí)施方案中，纖維變性病狀是肝的纖維變性病狀。在某些實(shí)施方案中，肝的纖維變性病狀選自以下中的一或多者：脂肪肝疾病、脂肪變性(例如，非酒精性脂肪性肝炎(nash)、膽汁郁積性肝疾病(例如，原發(fā)性膽汁性肝硬化(pbc)、硬化、酒精誘導(dǎo)的肝纖維化、膽管損傷、膽道纖維化、膽汁淤積或相關(guān)膽管病變。在一些實(shí)施方案中，肝或肝纖維化包括但不限于與酒精中毒、病毒感染相關(guān)的肝纖維化，例如肝炎(例如，c、b或d型肝炎)、自體免疫肝炎、非酒精性脂肪肝疾病(nafld)、進(jìn)行性大塊纖維化、暴露在毒素或刺激物(例如，酒精、藥品和環(huán)境毒素)。

在一些實(shí)施方案中，纖維變性病狀是心臟的纖維變性病狀。在某些實(shí)施方案中，心臟的纖維變性病狀是心肌纖維化(例如，與放射心肌炎、外科手術(shù)程序并發(fā)癥(例如，心肌手術(shù)后纖維化)、傳染病(例如，查加斯(chagasdisease)、細(xì)菌、旋毛蟲病或真菌心肌炎)相關(guān)的心肌纖維化)；肉芽腫、代謝存儲(chǔ)病癥(例如，心肌病、血色素沉著癥)；發(fā)育障礙(例如，心內(nèi)膜彈力纖維增生癥)；動(dòng)脈硬化或暴露于毒素或刺激物(例如，藥物誘導(dǎo)的心肌病、藥物誘導(dǎo)的心臟毒性、酒精性心肌病、鈷中毒或暴露)。在一些實(shí)施方案中，心肌纖維化與心臟組織的發(fā)炎病癥相關(guān)(例如，心肌類肉瘤病)。

在一些實(shí)施方案中，纖維變性病狀是腎的纖維變性病狀。在一些實(shí)施方案中，腎的纖維變性病狀選自以下中的一或多者：腎纖維化(例如，慢性腎纖維化)、與損傷/纖維化相關(guān)的腎病變(例如，與糖尿病相關(guān)的慢性腎病變(例如，糖尿病腎病變))、狼瘡、腎的硬皮癥、腎小球腎炎、局灶節(jié)段性腎小球硬化癥、與人類慢性腎病(ckd)相關(guān)的iga腎病變纖維化、慢性進(jìn)行性腎病變(cpn)、小管間質(zhì)性纖維化、輸尿管阻塞、慢性尿毒癥、慢性間質(zhì)性腎炎、放射腎病變、腎小球硬化癥、進(jìn)行性腎小球腎炎(pgn)、內(nèi)皮/血栓微血管病損傷、hiv相關(guān)的腎病變、或與暴露于毒素、刺激物或化學(xué)治療劑相關(guān)的纖維化。

在一些實(shí)施方案中，纖維變性病狀是皮膚的纖維變性病狀。在一些實(shí)施方案中，皮膚的纖維變性病狀選自以下中的一或多者：皮膚纖維化、硬皮癥、腎發(fā)生的全身性纖維化(例如，在暴露于釓后產(chǎn)生，所述釓?fù)ǔＳ米饔糜诨加袊?yán)重腎衰竭的患者的mri的比對(duì)物質(zhì))、結(jié)瘢和瘢瘤。

在一些實(shí)施方案中，纖維變性病狀是胃腸道的纖維變性病狀。在一些實(shí)施方案中，纖維變性病狀選自以下中的一或多者：與硬皮癥相關(guān)的纖維化；放射誘導(dǎo)的腸纖維化；與前腸發(fā)炎病癥(例如巴雷斯特(barrett)食管和慢性胃炎)相關(guān)的纖維化、和/或與后腸發(fā)炎病癥(例如發(fā)炎性腸病(ibd)、潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩氏病(crohn'sdisease))相關(guān)的纖維化。

在一些實(shí)施方案中，纖維變性病狀是粘連。在一些實(shí)施方案中，粘連選自以下中的一或多者：腹部粘連、腹膜粘連、骨盆粘連、心包粘連、硬膜外粘連、腱鞘周或粘連性關(guān)節(jié)囊炎。

在一些實(shí)施方案中，纖維變性病狀是眼的纖維變性病狀。在一些實(shí)施方案中，眼的纖維變性病狀涉及眼前段的疾病，例如青光眼和角膜混濁；在一些實(shí)施方案中，眼的纖維變性病狀涉及眼后段的疾病，例如老年性黃斑退化、糖尿病視網(wǎng)膜病變、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變和新生血管青光眼；在一些實(shí)施方案中，眼的纖維變性病狀因眼部手術(shù)后纖維化而產(chǎn)生。

在一些實(shí)施方案中，纖維變性病狀是骨髓或造血組織的纖維變性病狀。在一些實(shí)施方案中，骨髓的纖維變性病狀是骨髓的慢性骨髓增生性贅瘤的固有特征，例如原發(fā)性骨髓纖維化(在本文中也稱為原因不明的骨髓樣化生或慢性特發(fā)性的骨髓纖維化)。在一些實(shí)施方案中，骨髓纖維化與惡性病狀或由克隆增生疾病引起的病狀相關(guān)(例如，繼發(fā)于其)。在一些實(shí)施方案中，骨髓纖維化與血液病癥(例如，選自以下中的一或多者的血液病癥：真性多血癥、原發(fā)性血小板過多癥、脊髓發(fā)育不良、毛細(xì)胞白血病、淋巴瘤(例如，霍奇金氏或非霍奇金氏淋巴瘤)、多發(fā)性骨髓瘤或慢性骨髓性白血病(cml))相關(guān)。在一些實(shí)施方案中，骨髓纖維化與非血液病癥(例如，選自以下的非血液病癥：實(shí)體腫瘤轉(zhuǎn)移至骨髓、自體免疫病癥(例如，全身性紅斑狼瘡、硬皮癥、混合型結(jié)締組織病癥或多發(fā)性肌炎)、感染(例如，結(jié)核癥)或與維生素d缺乏相關(guān)的繼發(fā)性副甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)癥相關(guān)(例如，繼發(fā)于其)。

在一些實(shí)施方案中，纖維化與移植物抗宿主病(gvhd)無關(guān)。在一些實(shí)施方案中，纖維化與硬皮病性gvhd、肺慢性gvhd或肝慢性gvhd無關(guān)。在一些實(shí)施方案中，纖維化是肝、肺、胰臟、腎、骨髓、心臟、皮膚、腸或關(guān)節(jié)的纖維化。在一些實(shí)施方案中，纖維化是肝的纖維化。在一些實(shí)施方案中，纖維化是肺的纖維化。在一些實(shí)施方案中，纖維化是胰臟的纖維化。在一些實(shí)施方案中，患者患有硬化、慢性胰臟炎、囊性纖維化或癌癥。在一些實(shí)施方案中，癌癥是實(shí)體腫瘤癌。

如本文所用，“實(shí)體腫瘤”是因細(xì)胞異常生長或分化產(chǎn)生的組織的異常物質(zhì)((即，贅瘤形成)。實(shí)體腫瘤的特征在于不存在液體區(qū)域。在一些實(shí)施方案中，實(shí)體腫瘤是良性的。在一些實(shí)施方案中，實(shí)體腫瘤是惡性的((即，癌癥)。

在一些實(shí)施方案中，實(shí)體腫瘤是肉瘤或癌瘤。在一些實(shí)施方案中，實(shí)體腫瘤是肉瘤。肉瘤是骨、軟骨、脂肪、肌肉、血管或其他結(jié)締組織或支持組織的癌癥。在一些實(shí)施方案中，肉瘤選自小泡型橫紋肌肉瘤；腺泡狀軟組織肉瘤；成釉細(xì)胞瘤；血管肉瘤；軟骨肉瘤；脊索瘤；軟組織的明亮細(xì)胞肉瘤；去分化脂肪肉瘤；硬纖維瘤；促結(jié)締組織增生性小圓細(xì)胞瘤；胚胎型橫紋肌肉瘤；上皮樣纖維肉瘤；上皮樣血管內(nèi)皮瘤；上皮樣肉瘤；敏感性神經(jīng)胚細(xì)胞瘤；尤恩氏肉瘤(ewingsarcoma)；腎外橫紋肌樣瘤；骨外粘液樣軟骨肉瘤；骨外骨肉瘤；纖維肉瘤；巨細(xì)胞瘤；血管外皮細(xì)胞瘤；嬰兒型纖維肉瘤；發(fā)炎性肌纖維母細(xì)胞瘤；卡波西肉瘤(kaposisarcoma)；骨平滑肌肉瘤；脂肪肉瘤；骨的脂肪肉瘤；惡性纖維性組織細(xì)胞瘤(mfh)；骨的惡性纖維性組織細(xì)胞瘤(mfh)；惡性間葉瘤；惡性周圍神經(jīng)鞘瘤；間葉型軟骨肉瘤；粘液性纖維肉瘤；粘液樣脂肪肉瘤；粘液樣炎性纖維母細(xì)胞肉瘤；血管周上皮樣細(xì)胞分化的贅瘤；骨肉瘤；骨膜外骨肉瘤；血管周上皮樣細(xì)胞分化的贅瘤；骨膜骨肉瘤；多型性脂肪肉瘤；多形性橫紋肌肉瘤；pnet/骨外尤恩氏腫瘤；橫紋肌肉瘤；圓細(xì)胞脂肪肉瘤；小細(xì)胞骨肉瘤；單發(fā)性纖維瘤；滑膜肉瘤；毛細(xì)管擴(kuò)張性骨肉瘤。

在一些實(shí)施方案中，實(shí)體腫瘤是癌瘤。癌瘤是在上皮細(xì)胞中開始的癌癥。癌瘤分類為腺癌、鱗狀細(xì)胞癌、腺鱗狀癌、退行性癌、大細(xì)胞癌、小細(xì)胞癌。在一些實(shí)施方案中，癌瘤選自腺癌、鱗狀細(xì)胞癌、腺鱗狀癌、退行性癌、大細(xì)胞癌或小細(xì)胞癌。在一些實(shí)施方案中，癌瘤選自肛門癌；闌尾癌；膽管癌((即，膽道癌)；膀胱癌；腦瘤；乳癌；子宮頸癌；結(jié)腸癌；未明原發(fā)癌(cup)；食管癌；眼癌；輸卵管癌；腎癌；肝癌；肺癌；髓母細(xì)胞瘤；黑色素瘤；口腔癌；卵巢癌；胰臟癌；副甲狀腺疾?。魂幥o癌；垂體瘤；前列腺癌；直腸癌；皮膚癌；胃癌；睪丸癌；喉癌；甲狀腺癌；子宮癌；陰道癌；或外陰癌。在一些實(shí)施方案中，癌瘤是乳癌。在一些實(shí)施方案中，乳癌是侵襲性導(dǎo)管癌、導(dǎo)管原位癌、侵襲性小葉癌或小葉原位癌。在一些實(shí)施方案中，癌瘤是胰臟癌。在一些實(shí)施方案中，胰臟癌是腺癌或胰島細(xì)胞癌。在一些實(shí)施方案中，癌瘤是結(jié)腸直腸癌。在一些實(shí)施方案中，結(jié)腸直腸癌是腺癌。在一些實(shí)施方案中，實(shí)體腫瘤是結(jié)腸息肉。在一些實(shí)施方案中，結(jié)腸息肉與家族性腺瘤息肉病相關(guān)。在一些實(shí)施方案中，癌瘤是膀胱癌。在一些實(shí)施方案中，膀胱癌是移行細(xì)胞膀胱癌、鱗狀細(xì)胞膀胱癌或腺癌。在一些實(shí)施方案中，癌瘤是肺癌。在一些實(shí)施方案中，肺癌是非小細(xì)胞肺癌。在一些實(shí)施方案中，非小細(xì)胞肺癌是腺癌、鱗狀細(xì)胞肺癌或大細(xì)胞肺癌。在一些實(shí)施方案中，肺癌是小細(xì)胞肺癌。在一些實(shí)施方案中，癌瘤是前列腺癌。在一些實(shí)施方案中，前列腺癌是腺癌或小細(xì)胞癌。在一些實(shí)施方案中，癌瘤是卵巢癌。在一些實(shí)施方案中，卵巢癌是上皮卵巢癌。在一些實(shí)施方案中，癌瘤是膽管癌。在一些實(shí)施方案中，膽管癌是近端膽管癌或遠(yuǎn)端膽管癌。

在一些實(shí)施方案中，本文公開了治療患者的胰臟癌的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治療有效量的ack抑制劑(例如，btk抑制劑，例如不可逆btk抑制劑，例如依魯替尼)和治療有效量的吉西他濱。胰臟腺癌的特征在于密集的結(jié)締組織生成，其由細(xì)胞外基質(zhì)、內(nèi)皮細(xì)胞、免疫細(xì)胞、纖維母細(xì)胞和星形細(xì)胞構(gòu)成。這種上皮和基質(zhì)隔室似乎增強(qiáng)了疾病的侵襲性質(zhì)和其對(duì)治療的抗性。事實(shí)上，密集的基質(zhì)纖維發(fā)炎反應(yīng)導(dǎo)致血液供應(yīng)減少、藥物遞送不良和缺氧。

ack抑制劑化合物

在一些實(shí)施方案中，本文公開了治療患者的纖維化的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治療有效量的ack抑制劑(例如，btk抑制劑，例如不可逆btk抑制劑，例如依魯替尼)。

在一些實(shí)施方案中，本文公開了治療患者的胰臟癌的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治療有效量的ack抑制劑(例如，btk抑制劑，例如不可逆btk抑制劑，例如依魯替尼)和治療有效量的吉西他濱。

本文所述的ack抑制劑化合物對(duì)具有能夠與抑制劑化合物上的邁克爾(michael)受體部分形成共價(jià)鍵的可及半胱氨酸的激酶具有選擇性。在一些實(shí)施方案中，當(dāng)不可逆抑制劑的結(jié)合位點(diǎn)部分與激酶結(jié)合時(shí)，半胱氨酸殘基可接近或變得可接近。也就是說，不可逆抑制劑的結(jié)合位點(diǎn)部分結(jié)合到ack的活性位點(diǎn)，并且不可逆抑制劑的邁克爾受體部分獲得接近(在一個(gè)實(shí)施方案中，結(jié)合步驟導(dǎo)致ack中的構(gòu)象變化，從而暴露半胱氨酸)或另外暴露于ack的半胱氨酸殘基；結(jié)果在半胱氨酸殘基的“s”和不可逆抑制劑的邁克爾受體之間形成共價(jià)鍵。因此，不可逆抑制劑的結(jié)合位點(diǎn)部分保持結(jié)合或以其他方式阻斷ack的活性位點(diǎn)。

在一些實(shí)施方案中，ack是btk、btk的同源物或在與btk中的半胱氨酸481的氨基酸序列位置同源的氨基酸序列位置具有半胱氨酸殘基的酪氨酸激酶。在一些實(shí)施方案中，ack是itk。在一些實(shí)施方案中，ack是her4。本文所述的抑制劑化合物包括邁克爾受體部分、結(jié)合位點(diǎn)部分和連接結(jié)合位點(diǎn)部分和邁克爾受體部分的連接體(并且在一些實(shí)施方案中，連接體的結(jié)構(gòu)提供構(gòu)象，或以其他方式引導(dǎo)邁克爾受體部分，以改良不可逆抑制劑對(duì)特定ack的選擇性)。在一些實(shí)施方案中，ack抑制劑抑制itk和btk。

在一些實(shí)施方案中，ack抑制劑是式(a)化合物：

其中：

a獨(dú)立地選自n或cr5；

r1是h、l2-(經(jīng)取代或未經(jīng)取代的烷基)、l2-(經(jīng)取代或未經(jīng)取代的環(huán)烷基)、l2-(經(jīng)取代或未經(jīng)取代的烯基)、l2-(經(jīng)取代或未經(jīng)取代的環(huán)烯基)、l2-(經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜環(huán))、l2-(經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜芳基)或l2-(經(jīng)取代或未經(jīng)取代的芳基)，其中l(wèi)2是鍵、o、s、-s(＝o)、-s(＝o)2、c(＝o)、-(經(jīng)取代或未經(jīng)取代的c1-c6烷基)或-(經(jīng)取代或未經(jīng)取代的c2-c6烯基)；

r2和r3獨(dú)立地選自h、低碳烷基和經(jīng)取代的低碳烷基；

r4是l3-x-l4-g，其中，

l3是任選的，并且在存在時(shí)是鍵、任選地經(jīng)取代或未經(jīng)取代的烷基、任選地經(jīng)取代或未經(jīng)取代的環(huán)烷基、任選地經(jīng)取代或未經(jīng)取代的烯基、任選地經(jīng)取代或未經(jīng)取代的炔基；

x是任選的，并且在存在時(shí)是鍵、o、-c(＝o)、s、-s(＝o)、-s(＝o)2、-nh、-nr9、-nhc(o)、-c(o)nh、-nr9c(o)、-c(o)nr9、-s(＝o)2nh、-nhs(＝o)2、-s(＝o)2nr9-、-nr9s(＝o)2、-oc(o)nh-、-nhc(o)o-、-oc(o)nr9-、-nr9c(o)o-、-ch＝no-、-on＝ch-、-nr10c(o)nr10-、雜芳基、芳基、-nr10c(＝nr11)nr10-、-nr10c(＝nr11)-、-c(＝nr11)nr10-、-oc(＝nr11)-或-c(＝nr11)o-；

l4是任選的，并且在存在時(shí)是鍵、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的烷基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的環(huán)烷基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的烯基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的炔基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的芳基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜芳基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜環(huán)；

或者l3、x和l4一起形成含氮雜環(huán)；

g是其中，

r6、r7和r8獨(dú)立地選自h、低碳烷基或經(jīng)取代的低碳烷基、低碳雜烷基或經(jīng)取代的低碳雜烷基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的低碳環(huán)烷基、以及經(jīng)取代或未經(jīng)取代的低碳雜環(huán)烷基；

r5是h、鹵素、-l6-(經(jīng)取代或未經(jīng)取代的c1-c3烷基)、-l6-(經(jīng)取代或未經(jīng)取代的c2-c4烯基)、-l6-(經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜芳基)或-l6-(經(jīng)取代或未經(jīng)取代的芳基)，其中l(wèi)6是鍵、o、s、-s(＝o)、s(＝o)2、nh、c(o)、-nhc(o)o、-oc(o)nh、-nhc(o)或-c(o)nh；

每一r9都獨(dú)立地選自h、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的低碳烷基以及經(jīng)取代或未經(jīng)取代的低碳環(huán)烷基；

每一r10都獨(dú)立地是h、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的低碳烷基、或經(jīng)取代或未經(jīng)取代的低碳環(huán)烷基；或

兩個(gè)r10基團(tuán)可一起形成5-、6-、7-或8元雜環(huán)；或

r10和r11可一起形成5-、6-、7-或8元雜環(huán)；或

每一r11獨(dú)立地選自h或烷基；和其藥物活性代謝物、藥學(xué)上可接受的溶劑合物、藥學(xué)上可接受的鹽或藥學(xué)上可接受的前藥。

在一些實(shí)施方案中，式(a)化合物是btk抑制劑。在一些實(shí)施方案中，式(a)化合物是itk抑制劑。在一些實(shí)施方案中，式(a)化合物抑制itk和btk。

在一些實(shí)施方案中，ack抑制劑是(r)-1-(3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮((也就是，pci-32765/依魯替尼)

在一些實(shí)施方案中，ack抑制劑是依魯替尼、pci-45292、pci-45466、avl-101/cc-101(avilatherapeutics/celgene公司)、avl-263/cc-263(avilatherapeutics/celgene公司)、avl-292/cc-292(avilatherapeutics/celgene公司)、avl-291/cc-291(avilatherapeutics/celgene公司)、bms-488516(bristol-myerssquibb)、bms-509744(bristol-myerssquibb)、cgi-1746(cgipharma/gileadsciences)、cgi-560(cgipharma/gileadsciences)、cta-056、gdc-0834(genentech)、hy-11066(也稱作ctk4i7891、hms3265g21、hms3265g22、hms3265h21、hms3265h22、439574-61-5、ag-f-54930)、ono-4059(onopharmaceutical有限公司)、ono-wg37(onopharmaceutical有限公司)、pls-123(pekinguniversity)、rn486(hoffmann-laroche)、hm71224(hanmipharmaceutical有限公司)、lfm-a13、bgb-3111(beigene)、kbp-7536(kbpbiosciences)、acp-196(acertapharma)orjte-051(japantobacco公司)。

在一些實(shí)施方案中，ack抑制劑是4-(叔丁基)-n-(2-甲基-3-(4-甲基-6-((4-(嗎啉-4-羰基)苯基)氨基)-5-氧代-4,5-二氫-2-基)苯基)苯甲酰胺(cgi-1746)；7-芐基-1-(3-(哌啶-1-基)丙基)-2-(4-(吡啶-4-基)苯基)-1h-咪唑并[4,5-g]喹噁啉-6(5h)-酮(cta-056)；(r)-n-(3-(6-(4-(1,4-二甲基-3-氧代哌嗪-2-基)苯基氨基)-4-甲基-5-氧代-4,5-二氫-2-基)-2-甲基苯基)-4,5,6,7-四氫苯并[b]噻吩-2-甲酰胺(gdc-0834)；6-環(huán)丙基-8-氟-2-(2-羥基-3-{1-甲基-5-[5-(4-甲基-六氫吡嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1,6-二氫-吡啶-3-基}-苯基)-2h-異喹啉-1-酮(rn-486)；n-[5-[5-(4-乙?；哙?1-羰基)-4-甲氧基-2-甲基苯基]硫基-1,3-噻唑-2-基]-4-[(3,3-二甲基-2-基氨基)甲基]苯甲酰胺(bms-509744，hy-11092)；或n-(5-((5-(4-乙?；哙?1-羰基)-4-甲氧基-2-甲基苯基)硫基)噻唑-2-基)-4-(((3-甲基-2-基)氨基)甲基)苯甲酰胺(hy11066)。

在一些實(shí)施方案中，ack抑制劑是：

btk抑制劑

在一些實(shí)施方案中，ack抑制劑是btk抑制劑。本文所述的btk抑制劑化合物對(duì)于btk和在與btk中的半胱氨酸481的氨基酸序列位置同源的酪氨酸激酶的氨基酸序列位置具有半胱氨酸殘基的激酶具有選擇性。btk抑制劑化合物可與btk的cys481形成共價(jià)鍵(例如，通過邁克爾反應(yīng))。

在一些實(shí)施方案中，btk抑制劑是式(a)化合物，其具有以下結(jié)構(gòu)：

其中：

a是n；

r1是苯基-o-苯基或苯基-s-苯基；

r2和r3獨(dú)立地是h；

r4是l3-x-l4-g，其中，

l3是任選的，并且在存在時(shí)是鍵、任選地經(jīng)取代或未經(jīng)取代的烷基、任選地經(jīng)取代或未經(jīng)取代的環(huán)烷基、任選地經(jīng)取代或未經(jīng)取代的烯基、任選地經(jīng)取代或未經(jīng)取代的炔基；

x是任選的，并且在存在時(shí)是鍵、-o-、-c(＝o)-、-s-、-s(＝o)-、-s(＝o)2-、-nh-、-nr9-、-nhc(o)-、-c(o)nh-、-nr9c(o)-、-c(o)nr9-、-s(＝o)2nh-、-nhs(＝o)2-、-s(＝o)2nr9-、-nr9s(＝o)2-、-oc(o)nh-、-nhc(o)o-、-oc(o)nr9-、-nr9c(o)o-、-ch＝no-、-on＝ch-、-nr10c(o)nr10-、雜芳基-、芳基-、-nr10c(＝nr11)nr10-、-nr10c(＝nr11)-、-c(＝nr11)nr10-、-oc(＝nr11)-或-c(＝nr11)o-；

l4是任選的，并且在存在時(shí)是鍵、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的烷基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的環(huán)烷基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的烯基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的炔基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的芳基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜芳基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜環(huán)；

或者l3、x和l4一起形成含氮雜環(huán)；

g是其中，

r6、r7和r8獨(dú)立地選自h、鹵素、cn、oh、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的烷基或經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜烷基或經(jīng)取代或未經(jīng)取代的環(huán)烷基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜環(huán)烷基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的芳基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜芳基；

每一r9都獨(dú)立地選自h、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的低碳烷基以及經(jīng)取代或未經(jīng)取代的低碳環(huán)烷基；

每一r10都獨(dú)立地是h、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的低碳烷基、或經(jīng)取代或未經(jīng)取代的低碳環(huán)烷基；或

兩個(gè)r10基團(tuán)可一起形成5-、6-、7-或8元雜環(huán)；或

r10和r11可一起形成5-、6-、7-或8元雜環(huán)；或每一r11獨(dú)立地選自h或經(jīng)取代或未經(jīng)取代的烷基；或其藥學(xué)上可接受的鹽。在一些實(shí)施方案中，l3、x和l4一起形成含氮雜環(huán)。在一些實(shí)施方案中，含氮雜環(huán)是哌啶基團(tuán)。在一些實(shí)施方案中，g是在一些實(shí)施方案中，式(a)化合物是1-[(3r)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-基]丙-2-烯-1-酮。

在一些實(shí)施方案中，式(a)的btk抑制劑化合物具有以下式(b)的結(jié)構(gòu)：

其中：

y是烷基或經(jīng)取代的烷基或4-、5-或6元環(huán)烷基環(huán)；

每一ra獨(dú)立地是h、鹵素、-cf3、-cn、-no2、oh、nh2、-la-(經(jīng)取代或未經(jīng)取代的烷基)、-la-(經(jīng)取代或未經(jīng)取代的烯基)、-la-(經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜芳基)或-la-(經(jīng)取代或未經(jīng)取代的芳基)，其中l(wèi)a是鍵、o、s、-s(＝o)、-s(＝o)2、nh、c(o)、ch2、-nhc(o)o、-nhc(o)或-c(o)nh；

g是其中，

r6、r7和r8獨(dú)立地選自h、低碳烷基或經(jīng)取代的低碳烷基、低碳雜烷基或經(jīng)取代的低碳雜烷基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的低碳環(huán)烷基、以及經(jīng)取代或未經(jīng)取代的低碳雜環(huán)烷基；

r12是h或低碳烷基；或

y和r12一起形成4-、5-或6元雜環(huán)；和

其藥學(xué)上可接受的活性代謝物、藥學(xué)上可接受的溶劑合物、藥學(xué)上可接受的鹽或藥學(xué)上可接受的前藥。

在一些實(shí)施方案中，g選自在一些實(shí)施方案中，選自

在一些實(shí)施方案中，式(b)的btk抑制劑化合物具有以下式(c)的結(jié)構(gòu)：

y是烷基或經(jīng)取代的烷基或4-、5-或6元環(huán)烷基環(huán)；

r12是h或低碳烷基；或

y和r12一起形成4-、5-或6元雜環(huán)；

g是其中，

r6、r7和r8獨(dú)立地選自h、低碳烷基或經(jīng)取代的低碳烷基、低碳雜烷基或經(jīng)取代的低碳雜烷基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的低碳環(huán)烷基、和經(jīng)取代或未經(jīng)取代的低碳雜環(huán)烷基；和

其藥學(xué)上可接受的活性代謝物、藥學(xué)上可接受的溶劑合物、藥學(xué)上可接受的鹽或藥學(xué)上可接受的前藥。

在一些實(shí)施方案中，式(a)、式(b)或式(c)中任一者的“g”基團(tuán)是用于定制分子的物理和生物學(xué)性質(zhì)的任何基團(tuán)。使用調(diào)節(jié)分子的邁克爾受體化學(xué)反應(yīng)性、酸度、堿度、親脂性、溶解度和其他物理性質(zhì)的基團(tuán)來實(shí)現(xiàn)這種定制/修飾。通過對(duì)g的這種修飾調(diào)節(jié)的物理和生物性質(zhì)包括(僅舉例來說)增強(qiáng)邁克爾受體基團(tuán)的化學(xué)反應(yīng)性、溶解度、體內(nèi)吸收和體內(nèi)代謝。此外，體內(nèi)代謝可包括(僅舉例來說)控制體內(nèi)pk性質(zhì)、脫靶活性、與cypp450相互作用相關(guān)的潛在毒性、藥物-藥物相互作用等。此外，對(duì)g的修飾允許通過調(diào)節(jié)(舉例來說)與血漿蛋白質(zhì)和脂質(zhì)的特異性和非特異性結(jié)合和體內(nèi)組織分布來調(diào)節(jié)化合物的體內(nèi)功效。

在一些實(shí)施方案中，btk抑制劑具有式(d)的結(jié)構(gòu)：

其中：

la是ch2、o、nh或s；

ar是任選地經(jīng)取代的芳香族碳環(huán)或芳香族雜環(huán)；

y是任選地經(jīng)取代的烷基、雜烷基、碳環(huán)、雜環(huán)或其組合；

z是c(o)、oc(o)、nhc(o)、c(s)、s(o)x、os(o)x、nhs(o)x，其中x是1或2；和

r6、r7和r8獨(dú)立地選自h、烷基、雜烷基、碳環(huán)、雜環(huán)或其組合。

在一些實(shí)施方案中，la是o。

在一些實(shí)施方案中，ar是苯基。

在一些實(shí)施方案中，z是c(o)。

在一些實(shí)施方案中，r1、r2和r3各自是h。

在一些實(shí)施方案中，本文提供式(d)化合物。式(d)如下：

其中：

la是ch2、o、nh或s；

ar是經(jīng)取代或未經(jīng)取代的芳基或經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜芳基；

y是選自以下的任選地經(jīng)取代的基團(tuán)：烷基、雜烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基和雜芳基；

z是c(＝o)、oc(＝o)、nhc(＝o)、c(＝s)、s(＝o)x、os(＝o)x、nhs(＝o)x，其中x是1或2；

r7和r8獨(dú)立地選自h、未經(jīng)取代的c1-c4烷基、經(jīng)取代的c1-c4烷基、未經(jīng)取代的c1-c4雜烷基、經(jīng)取代的c1-c4雜烷基、未經(jīng)取代的c3-c6環(huán)烷基、經(jīng)取代的c3-c6環(huán)烷基、未經(jīng)取代的c2-c6雜環(huán)烷基和經(jīng)取代的c2-c6雜環(huán)烷基；或

r7和r8一起形成鍵；

r6是h、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的c1-c4烷基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的c1-c4雜烷基、c1-c6烷氧基烷基、c1-c8烷基氨基烷基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的c3-c6環(huán)烷基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的芳基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的c2-c8雜環(huán)烷基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜芳基、c1-c4烷基(芳基)、c1-c4烷基(雜芳基)、c1-c4烷基(c3-c8環(huán)烷基)或c1-c4烷基(c2-c8雜環(huán)烷基)；和

其藥物活性代謝物、或藥學(xué)上可接受的溶劑合物、藥學(xué)上可接受的鹽、或藥學(xué)上可接受的前藥。

對(duì)于任何和所有實(shí)施方案，取代基可選自所列出的替代物的子集。例如，在一些實(shí)施方案中，la是ch2、o或nh。在其他實(shí)施方案中，la是o或nh。在其他實(shí)施方案中，la是o。

在一些實(shí)施方案中，ar是經(jīng)取代或未經(jīng)取代的芳基。在其他實(shí)施方案中，ar是6元芳基。在一些其他實(shí)施方案中，ar是苯基。

在一些實(shí)施方案中，x是2。在其他實(shí)施方案中，z是c(＝o)、oc(＝o)、nhc(＝o)、s(＝o)x、os(＝o)x或nhs(＝o)x。在一些其他實(shí)施方案中，z是c(＝o)、nhc(＝o)或s(＝o)2。

在一些實(shí)施方案中，r7和r8獨(dú)立地選自h、未經(jīng)取代的c1-c4烷基、經(jīng)取代的c1-c4烷基、未經(jīng)取代的c1-c4雜烷基和經(jīng)取代的c1-c4雜烷基；或r7和r8一起形成鍵。在其他實(shí)施方案中，r7和r8各自是h；或r7和r8一起形成鍵。

在一些實(shí)施方案中，r6是h、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的c1-c4烷基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的c1-c4雜烷基、c1-c6烷氧基烷基、c1-c2烷基-n(c1-c3烷基)2、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的芳基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜芳基、c1-c4烷基(芳基)、c1-c4烷基(雜芳基)、c1-c4烷基(c3-c8環(huán)烷基)或c1-c4烷基(c2-c8雜環(huán)烷基)。在一些其他實(shí)施方案中，r6是h、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的c1-c4烷基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的c1-c4雜烷基、c1-c6烷氧基烷基、c1-c2烷基-n(c1-c3烷基)2、c1-c4烷基(芳基)、c1-c4烷基(雜芳基)、c1-c4烷基(c3-c8環(huán)烷基)或c1-c4烷基(c2-c8雜環(huán)烷基)。在其他實(shí)施方案中，r6是h、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的c1-c4烷基、-ch2-o-(c1-c3烷基)、-ch2-n(c1-c3烷基)2、c1-c4烷基(苯基)或c1-c4烷基(5-或6元雜芳基)。在一些實(shí)施方案中，r6是h、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的c1-c4烷基、-ch2-o-(c1-c3烷基)、-ch2-n(c1-c3烷基)2、c1-c4烷基(苯基)或c1-c4烷基(含有1或2個(gè)n原子的5-或6元雜芳基)或c1-c4烷基(含有1或2個(gè)n原子的5-或6元雜環(huán)烷基)。

在一些實(shí)施方案中，y是選自以下的任選地經(jīng)取代的基團(tuán)：烷基、雜烷基、環(huán)烷基和雜環(huán)烷基。在其他實(shí)施方案中，y是選自以下的任選地經(jīng)取代的基團(tuán)：c1-c6烷基、c1-c6雜烷基、4-、5-、6-或7元環(huán)烷基和4-、5-、6-或7元雜環(huán)烷基。在其他實(shí)施方案中，y是選自以下的任選地經(jīng)取代的基團(tuán)：c1-c6烷基、c1-c6雜烷基、5-或6元環(huán)烷基和含有1或2個(gè)n原子的5-或6元雜環(huán)烷基。在一些其他實(shí)施方案中，y是5-或6元環(huán)烷基或含有1或2個(gè)n原子的5-或6元雜環(huán)烷基。

本文涵蓋了上文針對(duì)各種變量闡述的基團(tuán)的任何組合。應(yīng)當(dāng)理解，本文提供的化合物上的取代基和取代模式可以由所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員選擇，以提供化學(xué)穩(wěn)定且可通過本領(lǐng)域已知技術(shù)合成的化合物以及本文所述的化合物。

在一些實(shí)施方案中，式(a)、式(b)、式(c)、式(d)的btk抑制劑化合物包括但不限于選自由以下組成的組的化合物：

在一些實(shí)施方案中，btk抑制劑化合物選自：

在一些實(shí)施方案中，btk抑制劑化合物選自：

1-(3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(化合物4)；(e)-1-(3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丁-2-烯-1-酮(化合物5)；1-(3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)乙烯砜(化合物6)；1-(3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-炔-1-酮(化合物8)；1-(4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(化合物9)；n-((1s,4s)-4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)環(huán)己基)丙烯酰胺(化合物10)；1-((r)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮(化合物11)；1-((s)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮(化合物12)；1-((r)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(化合物13)；1-((s)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(化合物14)；和(e)-1-(3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯-1-酮(化合物15)。

在整個(gè)說明書中，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以選擇其基團(tuán)和其取代基，以提供穩(wěn)定的部分和化合物。

式(a)或式(b)或式(c)或式(d)中任何者的化合物可以不可逆地抑制btk，并可用于治療患有布魯頓氏酪氨酸激酶依賴性或布魯頓氏酪氨酸激酶介導(dǎo)的病狀或疾病，包括但不限于癌癥、自體免疫性疾病和其他炎性疾病的患者。

“依魯替尼”或“1-((r)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮”或“1-{(3r)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-基}丙-2-烯-1-酮”或“2-丙-1-酮、1-[(3r)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基-”或依魯替尼或任何其他合適的名稱是指具有以下結(jié)構(gòu)的化合物：

眾多種藥學(xué)上可接受的鹽是從依魯替尼形成并且包括：

-通過使依魯替尼與有機(jī)酸反應(yīng)形成的酸加成鹽，所述有機(jī)酸包括脂肪族單羧酸和二羧酸、苯基取代的烷酸、羥基烷酸、烷烴二酸、芳香族酸、脂肪族和芳香族磺酸、氨基酸等，并且包括例如乙酸、三氟乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、馬來酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、苦杏仁酸、甲磺酸、乙磺酸、對(duì)甲苯磺酸、水楊酸等；

-通過使依魯替尼與無機(jī)酸反應(yīng)形成的酸加成鹽，所述無機(jī)酸包括鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、氫碘酸、氫氟酸、磷酸等。

術(shù)語“藥學(xué)上可接受的鹽”在關(guān)于依魯替尼提及時(shí)是指依魯替尼的鹽，其不會(huì)對(duì)其所施用的哺乳動(dòng)物引起顯著的刺激，并且基本上不會(huì)消除化合物的生物活性和性質(zhì)。

應(yīng)當(dāng)理解，在提及藥學(xué)上可接受的鹽時(shí)包括溶劑加成形式(溶劑合物)。溶劑合物含有化學(xué)計(jì)量或非化學(xué)計(jì)量量的溶劑，并且是在產(chǎn)物形成或與藥學(xué)上可接受的溶劑分離期間形成，所述藥學(xué)上可接受的溶劑是例如水、乙醇、甲醇、甲基叔丁基醚(mtbe)、二異丙基醚(dipe)、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、異丙醇、甲基異丁基酮(mibk)、甲基乙基酮(mek)、丙酮、硝基甲烷、四氫呋喃(thf)、二氯甲烷(dcm)、二噁烷、庚烷、甲苯、茴香醚、乙腈等。在一個(gè)方面，溶劑合物是使用(但不限于)第3類溶劑形成。溶劑類別定義在例如以下中：國際人類使用藥物注冊(cè)技術(shù)要求協(xié)調(diào)會(huì)議(internationalconferenceonharmonizationoftechnicalrequirementsforregistrationofpharmaceuticalsforhumanuse)(ich)，“雜質(zhì)：殘留溶劑指南”q3c(r3)(2005年11月)。當(dāng)溶劑為水時(shí)形成水合物，或者當(dāng)溶劑為醇時(shí)形成醇化物。在一些實(shí)施方案中，依魯替尼或其藥學(xué)上可接受的鹽的溶劑合物在本文所述的工藝期間方便地制備或形成。在一些實(shí)施方案中，依魯替尼的溶劑合物是無水的。在一些實(shí)施方案中，依魯替尼或其藥學(xué)上可接受的鹽以非溶劑化形式存在。在一些實(shí)施方案中，依魯替尼或其藥學(xué)上可接受的鹽以非溶劑化形式存在并且是無水的。

在其他實(shí)施方案中，依魯替尼或其藥學(xué)上可接受的鹽以各種形式制備，所述形式包括但不限于非晶形相、結(jié)晶形式、碾磨形式和納米顆粒形式。在一些實(shí)施方案中，依魯替尼或其藥學(xué)上可接受的鹽是非晶形的。在一些實(shí)施方案中，依魯替尼或其藥學(xué)上可接受的鹽的非晶形和無水的。在一些實(shí)施方案中，依魯替尼或其藥學(xué)上可接受的鹽是晶體蛋白。在一些實(shí)施方案中，依魯替尼或其藥學(xué)上可接受的鹽是晶體蛋白且無水的。

在一些實(shí)施方案中，依魯替尼是如美國專利號(hào)7,514,444中所概述來制備。

在一些實(shí)施方案中，btk抑制劑是pci-45292、pci-45466、avl-101/cc-101(avilatherapeutics/celgene公司)、avl-263/cc-263(avilatherapeutics/celgene公司)、avl-292/cc-292(avilatherapeutics/celgene公司)、avl-291/cc-291(avilatherapeutics/celgene公司)、cnx774(avilatherapeutics)、bms-488516(bristol-myerssquibb)、bms-509744(bristol-myerssquibb)、cgi-1746(cgipharma/gileadsciences)、cgi-560(cgipharma/gileadsciences)、cta-056、gdc-0834(genentech)、hy-11066(也就是ctk4i7891、hms3265g21、hms3265g22、hms3265h21、hms3265h22、439574-61-5、ag-f-54930)、ono-4059(onopharmaceutical有限公司)、ono-wg37(onopharmaceutical有限公司)、pls-123(pekinguniversity)、rn486(hoffmann-laroche)、hm71224(hanmipharmaceutical有限公司)、lfm-a13、bgb-3111(beigene)、kbp-7536(kbpbiosciences)、acp-196(acertapharma)和jte-051(japantobacco公司)。

在一些實(shí)施方案中，btk抑制劑是4-(叔丁基)-n-(2-甲基-3-(4-甲基-6-((4-(嗎啉-4-羰基)苯基)氨基)-5-氧代-4,5-二氫-2-基)苯基)苯甲酰胺(cgi-1746)；7-芐基-1-(3-(哌啶-1-基)丙基)-2-(4-(吡啶-4-基)苯基)-1h-咪唑并[4,5-g]喹噁啉-6(5h)-酮(cta-056)；(r)-n-(3-(6-(4-(1,4-二甲基-3-氧代哌嗪-2-基)苯基氨基)-4-甲基-5-氧代-4,5-二氫-2-基)-2-甲基苯基)-4,5,6,7-四氫苯并[b]噻吩-2-甲酰胺(gdc-0834)；6-環(huán)丙基-8-氟-2-(2-羥基-3-{1-甲基-5-[5-(4-甲基-六氫吡嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1,6-二氫-吡啶-3-基}-苯基)-2h-異喹啉-1-酮(rn-486)；n-[5-[5-(4-乙?；哙?1-羰基)-4-甲氧基-2-甲基苯基]硫基-1,3-噻唑-2-基]-4-[(3,3-二甲基-2-基氨基)甲基]苯甲酰胺(bms-509744，hy-11092)；或n-(5-((5-(4-乙?；哙?1-羰基)-4-甲氧基-2-甲基苯基)硫基)噻唑-2-基)-4-(((3-甲基-2-基)氨基)甲基)苯甲酰胺(hy11066)；或其藥學(xué)上可接受的鹽。

在一些實(shí)施方案中，btk抑制劑是：

或其藥學(xué)上可接受的鹽。

itk抑制劑

在一些實(shí)施方案中，ack抑制劑是itk抑制劑。在一些實(shí)施方案中，itk抑制劑共價(jià)結(jié)合到itk的半胱氨酸442。在一些實(shí)施方案中，itk抑制劑是wo2002/0500071中所述的itk抑制劑化合物，所述案件的全文以引用的方式并入。在一些實(shí)施方案中，itk抑制劑是wo2005/070420中所述的itk抑制劑化合物，所述案件的全文以引用的方式并入。在一些實(shí)施方案中，itk抑制劑是wo2005/079791中所述的itk抑制劑化合物，所述案件的全文以引用的方式并入。在一些實(shí)施方案中，itk抑制劑是wo2007/076228中所述的itk抑制劑化合物，所述案件的全文以引用的方式并入。在一些實(shí)施方案中，itk抑制劑是wo2007/058832中所述的itk抑制劑化合物，所述案件的全文以引用的方式并入。在一些實(shí)施方案中，itk抑制劑是wo2004/016610中所述的itk抑制劑化合物，所述案件的全文以引用的方式并入。在一些實(shí)施方案中，itk抑制劑是wo2004/016611中所述的itk抑制劑化合物，所述案件的全文以引用的方式并入。在一些實(shí)施方案中，itk抑制劑是wo2004/016600中所述的itk抑制劑化合物，所述案件的全文以引用的方式并入。在一些實(shí)施方案中，itk抑制劑是wo2004/016615中所述的itk抑制劑化合物，所述案件的全文以引用的方式并入。在一些實(shí)施方案中，itk抑制劑是wo2005/026175中所述的itk抑制劑化合物，所述案件的全文以引用的方式并入。在一些實(shí)施方案中，itk抑制劑是wo2006/065946中所述的itk抑制劑化合物，所述案件的全文以引用的方式并入。在一些實(shí)施方案中，itk抑制劑是wo2007/027594中所述的itk抑制劑化合物，所述案件的全文以引用的方式并入。在一些實(shí)施方案中，itk抑制劑是wo2007/017455中所述的itk抑制劑化合物，所述案件的全文以引用的方式并入。在一些實(shí)施方案中，itk抑制劑是wo2008/025820中所述的itk抑制劑化合物，所述案件的全文以引用的方式并入。在一些實(shí)施方案中，itk抑制劑是wo2008/025821中所述的itk抑制劑化合物，所述案件的全文以引用的方式并入。在一些實(shí)施方案中，itk抑制劑是wo2008/025822中所述的itk抑制劑化合物，所述案件的全文以引用的方式并入。在一些實(shí)施方案中，itk抑制劑是wo2011/017219中所述的itk抑制劑化合物，所述案件的全文以引用的方式并入。在一些實(shí)施方案中，itk抑制劑是wo2011/090760中所述的itk抑制劑化合物，所述案件的全文以引用的方式并入。在一些實(shí)施方案中，itk抑制劑是wo2009/158571中所述的itk抑制劑化合物，所述案件的全文以引用的方式并入。在一些實(shí)施方案中，itk抑制劑是wo2009/051822中所述的itk抑制劑化合物，所述案件的全文以引用的方式并入。在一些實(shí)施方案中，itk抑制劑是us20110281850中所述itk抑制劑化合物，所述案件的全文以引用的方式并入。在一些實(shí)施方案中，itk抑制劑是wo2014/082085中所述的itk抑制劑化合物，所述案件的全文以引用的方式并入。在一些實(shí)施方案中，itk抑制劑是wo2014/093383中所述的itk抑制劑化合物，所述案件的全文以引用的方式并入。在一些實(shí)施方案中，itk抑制劑是us8759358中所述的itk抑制劑化合物，所述案件的全文以引用的方式并入。在一些實(shí)施方案中，itk抑制劑是wo2014/105958中所述的itk抑制劑化合物，所述案件的全文以引用的方式并入。在一些實(shí)施方案中，itk抑制劑是us2014/0256704中所述的itk抑制劑化合物，所述案件的全文以引用的方式并入。在一些實(shí)施方案中，itk抑制劑是us20140315909中所述的itk抑制劑化合物，所述案件的全文以引用的方式并入。在一些實(shí)施方案中，itk抑制劑是us20140303161中所述的itk抑制劑化合物，所述案件的全文以引用的方式并入。在一些實(shí)施方案中，itk抑制劑是wo2014/145403中所述的itk抑制劑化合物，所述案件的全文以引用的方式并入。

在一些實(shí)施方案中，itk抑制劑具有選自以下的結(jié)構(gòu)：

實(shí)施例

實(shí)施例1

pci-32765(也稱為依魯替尼)，一種新穎的布魯頓氏酪氨酸激酶(btk)抑制劑，是胰島素瘤小鼠模型中有效的全身性肥大細(xì)胞阻斷劑。因此，在pdac的臨床前模型中研究依魯替尼和依魯替尼和其他治療劑的組合。

免疫組織化學(xué)和膠原染色

對(duì)于免疫組織化學(xué)分析來說，將組織樣品在中性ph緩沖的福爾馬林(formalin)中固定過夜，包埋于石蠟中并切片(5μm)。然后將切片脫石蠟，然后將切片在0.01m檸檬酸鹽緩沖液(ph6.0)中脫石蠟，再水合并微波處理1min，以進(jìn)行抗原修復(fù)。在封閉緩沖液(2.5％bsa、5％山羊血清和0.3％曲通(triton)x-100，于pbs中)中施加一級(jí)抗體(大鼠單克隆抗cd11b(克隆m1/70)，ebioscience；兔單克隆抗ki67(克隆sp6)，neomarkers)2小時(shí)，隨后施加維他司他(vectastain)abc試劑盒和dab試劑(vectorlaboratories)。使用axioverts100tv倒置熒光顯微鏡(zeiss)和openlab3.5.1軟件或配備有hamamatsuorca數(shù)碼相機(jī)的axiovert100倒置顯微鏡(zeiss)獲得圖像。使用溶于乙醇的1％甲苯胺藍(lán)鑒定肥大細(xì)胞。根據(jù)制造商的說明，使用天狼星紅染色試劑盒(polysciences公司)對(duì)i型和iii型膠原進(jìn)行染色。

流式細(xì)胞術(shù)

在切除后，將從pbs灌注的小鼠分離的pdac腫瘤立即置于冰冷的pbs中，然后使用剪刀進(jìn)行手動(dòng)切碎，并于37℃下在連續(xù)攪拌下用1.25mg/mliv型膠原酶(roche)、0.1％胰蛋白酶抑制劑和50u/mldnasei(roche)在無血清的杜貝克氏改良鷹氏培養(yǎng)基(dulbecco'smodifiedeagle'smedium，dmem)(invitrogen)中進(jìn)行20min酶消化。然后通過將組織通過70μm尼龍濾過器(bdbiosciences)制備單細(xì)胞懸浮液。在4℃下將細(xì)胞在pbs中與大鼠抗小鼠cd16/cd32mab(1:250，克隆2.4g2，bdbioscience)一起培育30min，所述pbs還含有l(wèi)ive/deadaqua染料(1:250，invitrogen)以區(qū)分活細(xì)胞和死細(xì)胞。然后將細(xì)胞在含有1.0％bsa(sigma)和2mmedta的pbs中與100μl熒光團(tuán)綴合的抗小鼠抗體(稀釋；克隆)一起培育30min：pe-cy7-cd45(1:800；30-f11)、percp-cy5.5-cd3e(1:400；145-2c11)、percp-cy5.5-cd19(1:200；6d5)、percp-cy5.5-cd49b(1:400；dx5)、alexa700-cd11b(1:400；m1/70)、apc780-cd11c(1:200；n418)、efluor450-mhcii(1:800；m5/114.15.2)、apc-ly6c(1:800；hk1.4)、pe-ly6g(1:400；1a8)和pe-cy5-f4/80(1:400；bm8)(ebioscience或biolegend)。然后將細(xì)胞在含有1.0％bsa(sigma)和2mmedta的pbs中洗滌一次，然后在冰上用bd賽特菲克斯(bdcytofix)固定30min。在最后洗滌后，將細(xì)胞儲(chǔ)存在4℃下，直到使用facsdiva軟件(bdbiosciences)使用lsrii獲取數(shù)據(jù)。使用flowjo軟件程序(treestar公司)進(jìn)行分析。

動(dòng)物研究

根據(jù)加利福尼亞大學(xué)舊金山分校(ucsf)的機(jī)構(gòu)動(dòng)物照護(hù)和使用委員會(huì)(institutionalanimalcareandusecommittee，iacuc)和巴塞羅那希伯倫大學(xué)腫瘤學(xué)研究所(valld’hebroninstituteofoncology，vhio)的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物使用倫理委員會(huì)(ceea，ethicalcommitteefortheuseofexperimentalanimals)批準(zhǔn)的方案，對(duì)小鼠進(jìn)行圈養(yǎng)和治療。

對(duì)于所有實(shí)驗(yàn)，將8周齡雄性和雌性p53^er/er；lslkras^g12d；混合c57bl/6-fvb/n背景的pdx1-cre小鼠隨機(jī)分為兩組：治療和對(duì)照。向經(jīng)治療動(dòng)物的飲用水中添加依魯替尼(0.16mg/ml，具有1％2-羥基-β-環(huán)糊精(hp-β-cd))，并且對(duì)照動(dòng)物僅接受含有媒劑的水(1％hp-β-cd)。腹膜內(nèi)注射吉西他濱(75mg/kg)，每周2次，共3周，隨后休息1周。將色甘酸鈉(10/kg)溶解于鹽水溶液中并腹膜內(nèi)注射，并且僅用媒劑治療對(duì)照小鼠。除了由腫瘤負(fù)荷引起的一般發(fā)病率和嗜睡之外，終點(diǎn)標(biāo)準(zhǔn)定義為20％體重減輕。從生存研究中排除由于由外源性kras^g12d表達(dá)引起的腸化生或粘膜皮膚乳頭狀瘤進(jìn)行安樂死的小鼠。

nod/scid小鼠購自查爾斯河實(shí)驗(yàn)室(charlesriverlaboratory)。所使用的匿名人類樣品是瓦爾德希伯隆大學(xué)附屬醫(yī)院(universityhospitalvalld’hebron)的組織生物學(xué)材料的一部分。樣品與患者同意書一起采集，并且其使用已由醫(yī)院倫理委員會(huì)(cei)批準(zhǔn)。在可用的患者樣品中隨機(jī)選擇樣品。異位異種移植物是從在瓦爾德希伯隆大學(xué)附屬醫(yī)院進(jìn)行胰臟切除術(shù)的患者的腫瘤活檢中產(chǎn)生的：當(dāng)切除胰臟的常規(guī)病理學(xué)整體檢查導(dǎo)致腺癌的檢測(cè)時(shí)，將厚度為1-2mm的切片轉(zhuǎn)移到含有抗生素-抗霉菌(gibco)的rpmi1640培養(yǎng)基中并保持在冰上；在大約30min內(nèi)，將組織樣品在無菌條件下切成15mm³的片，懸浮在基質(zhì)膠(matrigel)(bdbiosciences)中并運(yùn)送到動(dòng)物設(shè)施的spf區(qū)域。將腫瘤片皮下植入2-3只雌性6周齡nod/scid小鼠的側(cè)腹。當(dāng)成功移植的腫瘤達(dá)到約750mm³的大小時(shí)，將其移植。將用于本文描述的研究的異種移植物在第4代移植到6周齡的nod/scid雌性，其在6周后產(chǎn)生了12只具有可通過卡尺測(cè)量的腫瘤的小鼠的隊(duì)列。將動(dòng)物隨機(jī)分為2組，一組用依魯替尼治療，并且另一組未經(jīng)治療。每周通過卡尺測(cè)量和使用下列公式計(jì)算的腫瘤體積評(píng)估腫瘤大?。?/p>

當(dāng)腫瘤體積達(dá)到1500mm³時(shí)，將動(dòng)物安樂死并收集腫瘤并在中性ph緩沖的福爾馬林中固定過夜。

所有的動(dòng)物研究都是按照arrive指南和“替代、減少和細(xì)化”的3rs原則進(jìn)行的。

統(tǒng)計(jì)學(xué)

統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用雙尾曼妮-惠特尼(mann-whitney)檢驗(yàn)(ihc計(jì)數(shù))，兩尾非配對(duì)t檢驗(yàn)(流式細(xì)胞術(shù)數(shù)據(jù))和對(duì)數(shù)秩檢驗(yàn)(卡普蘭-邁耶(kaplan-meier)生存曲線)進(jìn)行。標(biāo)準(zhǔn)誤差(±sem)和標(biāo)準(zhǔn)偏差(±sd)在圖中進(jìn)行表示或遵循所有測(cè)量的平均值，如附圖簡要說明中所述。使用graphpadprism4進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。

依魯替尼影響pdac中的腫瘤微環(huán)境

使用p53^er/er；lslkras^g12d；pdx1-cre小鼠模型，其攜帶插入內(nèi)源性kras基因座的cre活化的krasg12d等位基因與胰臟特異性pdx-1驅(qū)動(dòng)的cre重組酶活性的組合。trp53信號(hào)傳導(dǎo)的破壞與kras突變的組合導(dǎo)致典型特征為僅在8周內(nèi)發(fā)生人類胰臟腺癌的快速腫瘤形成和組織病理學(xué)特征。在這個(gè)階段，將動(dòng)物用依魯替尼治療，劑量為25mg/kg/天，添加到其飲用水中，或者用媒劑對(duì)照進(jìn)行治療。4周后對(duì)動(dòng)物進(jìn)行安樂死，并收獲其胰臟用于分析。肥大細(xì)胞被招募到腫瘤間質(zhì)，但是其脫粒被依魯替尼治療有效地抑制。后一種作用是利用觀察到甲苯胺藍(lán)染色的胰臟是完整的并顯示濃縮、強(qiáng)烈的染色來證實(shí)。在染色的媒劑處理的肥大細(xì)胞中，破碎細(xì)胞邊界并釋放其顆粒的內(nèi)容物。此外，用依魯替尼治療的腫瘤顯示增殖率降低(圖1a；未治療動(dòng)物中為67.8±29.5％，而經(jīng)治療的動(dòng)物中為14.9±7.0％)。其間質(zhì)也尤其在cd11b陽性細(xì)胞方面受到影響，如通過免疫組織化學(xué)所示(圖1b)和通過facs分析證實(shí)(圖1c，左圖)。后一分析也顯示f4/80陽性巨噬細(xì)胞顯著減少(圖1c，右圖)。這種現(xiàn)象的原因可包括以下事實(shí)：已知由肥大細(xì)胞產(chǎn)生的幾種趨化因子(如il6)是單核細(xì)胞遷移和巨噬細(xì)胞活化的有效刺激物，因此抑制肥大細(xì)胞可阻止其招募。此外，用依魯替尼治療降低了腫瘤中存在的膠原的量(圖1d)。

依魯替尼的抗纖維變性作用具有肥大細(xì)胞依賴性

為了證實(shí)對(duì)纖維化的這種作用尤其是由于肥大細(xì)胞干擾，進(jìn)行了兩次獨(dú)立的對(duì)照實(shí)驗(yàn)。在第一個(gè)實(shí)驗(yàn)中，使用色甘酸鈉(色甘酸)，一種良好表征的肥大細(xì)胞脫粒和發(fā)炎釋放的阻斷劑。從8周齡開始，以每天注射10mg/kg(體重)的色甘酸腹膜內(nèi)(i.p.)治療p53^er/er；lslkras^g12d；pdx1-cre小鼠。4周后將動(dòng)物安樂死并分析其胰臟。用色甘酸鈉治療重現(xiàn)了由依魯替尼展示的抗纖維變性作用(圖2a)。此外，這一發(fā)現(xiàn)表明，肥大細(xì)胞可加大pdac中發(fā)現(xiàn)的腫瘤微環(huán)境的細(xì)胞和細(xì)胞外動(dòng)力學(xué)。

在第二個(gè)實(shí)驗(yàn)中，使用nod/scid小鼠中患者來源的腫瘤的皮下異種移植物(pdx)(圖2b)。這些小鼠對(duì)b和t細(xì)胞功能都有缺陷。用依魯替尼治療導(dǎo)致組織纖維化得到減輕(圖2b)，不包括b和t細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)調(diào)節(jié)作為依魯替尼在這種情況下的主要作用機(jī)制。

這兩個(gè)實(shí)驗(yàn)顯示，肥大細(xì)胞參與刺激膠原沉積，此與顯示肥大細(xì)胞類胰蛋白酶可通過促進(jìn)星狀細(xì)胞增殖和膠原合成維持肝纖維化的數(shù)據(jù)一致，并且與肥大細(xì)胞可能為各種纖維變性疾病中的罪魁禍?zhǔn)椎母拍钜恢隆?/p>

依魯替尼是pdac中有效的療法，并改善標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理的效果

在pdac中，密集的基質(zhì)纖維化是標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理的相當(dāng)大的障礙。進(jìn)行兩個(gè)獨(dú)立的存活率實(shí)驗(yàn)以檢驗(yàn)單獨(dú)的依魯替尼的治療影響，并評(píng)估依魯替尼與吉西他濱的組合。與未治療的對(duì)照相比，依魯替尼作為單一療法賦予經(jīng)治療的小鼠顯著的存活率優(yōu)勢(shì)(圖3a)。在依魯替尼+吉西他濱組合治療中，與單獨(dú)吉西他濱相比，存活率優(yōu)勢(shì)也得到提高(圖3b)，證實(shí)通過添加依魯替尼可以改善標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理結(jié)果。

雖然本文已經(jīng)示出和描述了本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案，但是對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的是，這些實(shí)施方案僅以示例的方式提供。在不脫離本發(fā)明的情況下，本領(lǐng)域技術(shù)人員將會(huì)想到許多變化、改變和取代。應(yīng)當(dāng)理解，本文所述的本發(fā)明的實(shí)施方案的各種替代形式可用于實(shí)踐本發(fā)明。以下權(quán)利要求旨在界定本發(fā)明的范圍，并且其中涵蓋在這些權(quán)利要求和其等效物的范圍內(nèi)的方法和結(jié)構(gòu)。