相關(guān)申請本申請要求2014年6月30日提交的美國臨時申請no.62/019,388和2014年8月11日提交的美國臨時申請no.62/036,097的權(quán)益。本申請還與以下文件相關(guān)：2011年11月2日提交的名稱為“用于治療ibs的方法和組合物(methodsandcompositionsfortreatingibs)”的美國臨時申請no.61/554,662；2011年11月14日提交的名稱為“用于治療ibs的方法和組合物(methodsandcompositionsfortreatingibs)”的美國臨時申請no.61/559,686；2011年11月15日提交的名稱為“用于治療腸易激綜合征(ibs)的方法和組合物(methodsandcompositionsfortreatingirritablebowelsyndrome(ibs))”的美國臨時申請no.61/560,133；2011年11月15日提交的名稱為“用于治療腸易激綜合征(ibs)的方法和組合物(methodsandcompositionsfortreatingirritablebowelsyndrome(ibs))”的美國臨時申請no.61/560,267；2011年11月16日提交的名稱為“用于治療腸易激綜合征(ibs)的方法和組合物(methodsandcompositionsfortreatingirritablebowelsyndrome(ibs))”的美國臨時申請no.61/560,788；2011年11月15日提交的名稱為“用于治療艱難梭菌感染(cdi)的方法(methodsfortreatingc.difficileinfection(cdi))”的美國臨時申請no.61/560,128；2011年11月15日提交的名稱為“用于治療艱難梭菌感染(cdi)的方法(methodsfortreatingc.difficileinfection(cdi))”的美國臨時申請no.61/560,273；2011年11月28日提交的名稱為“用于治療艱難梭菌感染(cdi)的方法(methodsfortreatingc.difficileinfection(cdi))”的美國臨時申請no.61/564,270；2011年11月22日提交的名稱為“減少肝性腦病中的常見感染的方法(methodsofreducingcommonlyoccurringinfectionsinhepaticencephalopathy)”的美國臨時申請no.61/563,033；和2012年2月18日提交的名稱為“用于治療ibs-d的方法(methodsfortreatingibs-d)”的美國臨時申請no.61/600,635；以及2012年11月2日提交的名稱為“用于治療腸易激綜合征(ibs)和感染的方法(methodsfortreatingirritablebowelsyndrome(ibs)andinfections)”的美國申請no.13/667,585。上文提及的申請的全部內(nèi)容以全文引用的方式并入本文中。
背景技術(shù)：
：：利福昔明(rifaximin)(inn；參見《默克索引(themerckindex)》，xiii版，8304)是一種屬于利福霉素類抗生素例如吡啶并-咪唑利福霉素的抗生素。利福昔明例如在胃腸道中針對引起感染性腹瀉、腸易激綜合征、小腸細菌過度生長、克羅恩病(crohn′sdisease)和/或胰腺功能不全的局部胃腸道細菌發(fā)揮其廣泛抗菌活性。已有報道，利福昔明的特征在于可忽略的全身吸收，原因在于其化學和物理特性(descombej.j.等，“pharmacokineticstudyofrifaximinafteroraladministrationinhealthyvolunteers”，《國際臨床藥理學研究雜志(intjclinpharmacolres)》，14(2)，51-56，(1994))。技術(shù)實現(xiàn)要素：本文提供選擇患有腸易激綜合征(ibs)的受試者以利用利福昔明進行重復治療的方法，其中所述方法包括鑒定先前用利福昔明治療且為應答者的受試者；并且其中所述受試者目前需要ibs治療。在一些實施方案中，所述受試者先前已經(jīng)歷ibs相關(guān)腹痛的治療成功。在一些實施方案中，所述受試者先前經(jīng)歷便硬的治療成功。在一些實施方案中，治療成功包括在四周治療中顯示至少兩周的ibs癥狀(例如，腹痛或便硬或其組合)改善的受試者。在一些實施方案中，先前已經(jīng)歷ibs相關(guān)腹痛的治療成功或先前經(jīng)歷便硬的治療成功的受試者被進一步施用利福昔明重復治療。在其它實施方案中，先前已經(jīng)歷ibs相關(guān)腹痛和便硬的治療成功的受試者被進一步施用利福昔明重復治療。在一些實施方案中，所述方法還包括向所述受試者施用利福昔明。在一個示例性實施方案中，所述受試者被施用550mg的利福昔明tid。在一些實施方案中，向所述受試者施用利福昔明導致關(guān)于ibs相關(guān)疼痛和/或便硬的romeiii評分改善。在一些實施方案中，所述治療成功是在4周時期內(nèi)持續(xù)至少3周。在一些實施方案中，所述受試者具有腹瀉主導型ibs(d-ibs，也稱為ibs-d)或非便秘型腸易激綜合征(非cibs)。在一些實施方案中，被選擇用利福昔明重復治療的受試者被施用利福昔明持續(xù)兩周，例如14天。在一些實施方案中，被選擇用利福昔明重復治療的受試者被施用利福昔明550mgtid持續(xù)兩周，例如14天。在一些實施方案中，在四周隨訪期內(nèi)監(jiān)測接受利福昔明重復治療的受試者。在一些實施方案中，在四周無治療隨訪期中監(jiān)測接受利福昔明重復治療的受試者。在一些實施方案中，鑒定對于ibs相關(guān)癥狀利用利福昔明重復治療有應答的受試者。在一些實施方案中，在重復治療后的隨訪期中鑒定對于ibs相關(guān)癥狀利用利福昔明重復治療有應答的受試者。在一些實施方案中，鑒定對于ibs相關(guān)癥狀腹痛和便硬利用利福昔明重復治療有應答的受試者。在一些實施方案中，鑒定對于ibs相關(guān)癥狀腹痛利用利福昔明重復治療有應答的受試者。在一些實施方案中，鑒定對于ibs相關(guān)癥狀便硬利用利福昔明重復治療有應答的受試者。在一些實施方案中，所述方法還包括對所述受試者測試ibs生物標志物。實施方案還針對選擇和治療具有d-ibs的受試者以利用利福昔明重復治療的方法，其中所述方法包括鑒定先前用利福昔明治療且為應答者的受試者；其中所述受試者需要d-ibs治療，并且向所述受試者施用利福昔明。在一些實施方案中，向所述受試者施用550mg的利福昔明tid。在一些實施方案中，所述受試者先前經(jīng)歷ibs相關(guān)腹痛和/或便硬的治療成功。在一些實施方案中，所述受試者在治療后保持至少3周無復發(fā)。實施方案還涉及治療具有ibs的受試者的方法，其中所述受試者先前已針對ibs進行治療，其包括向所述受試者施用有效量的利福昔明來治療ibs。在一些實施方案中，所述受試者先前已施用利福昔明來治療ibs。在一些實施方案中，所述受試者先前經(jīng)歷ibs相關(guān)腹痛和/或便硬的治療成功。在一些實施方案中，所述方法還包括鑒定所述受試者為應答者。在一些實施方案中，所述方法還包括向所述受試者施用550mg的利福昔明tid。在一些實施方案中，所述受試者被施用利福昔明持續(xù)14天。在一些實施方案中，所述受試者具有d-ibs或非cibs。本文還提供對先前已經(jīng)治療腸易激綜合征(ibs)的受試者進行重復治療的方法，其中所述方法包括向有需要的受試者施用550mg的利福昔明tid持續(xù)14天，從而重復治療腸易激綜合征(ibs)。在一些實施方案中，受試者將接受利福昔明550mgtid持續(xù)兩周，例如14天，接著是四周無治療隨訪。在一些實施方案中，將對那些受試者進行評估并且所選受試者將繼續(xù)另一個無治療隨訪期。在其它實施方案中，那些受試者將被評估并接受另一個療程的利福昔明。在一些實施方案中，受試者接受利福昔明550mgtid持續(xù)兩周，接著是無治療隨訪，例如1-52周。在一個實施方案中，隨訪是四周，或4周至16周，或兩周第一次治療結(jié)束至下次醫(yī)師訪視。在一些實施方案中，在無治療隨訪期間或之后對受試者進行評估并且所選受試者將繼續(xù)另一個無治療隨訪期。在其它實施方案中，在無治療隨訪期間或之后評估受試者，并且如果ibs癥狀恢復或持續(xù)，則所選受試者接受另一個(例如，第二個、第三個、第四個、第五個、第六個或更多個)療程的利福昔明。在一些實施方案中，受試者先前已對利福昔明治療有應答。在一些實施方案中，受試者的ibs-d復發(fā)。在一些實施方案中，受試者被施用利福昔明持續(xù)約14天至約24個月。在一些實施方案中，治療ibs包括改善ibs相關(guān)腹痛和便硬。在一些實施方案中，治療ibs包括改善ibs相關(guān)腹痛。在一些實施方案中，治療ibs包括改善便硬。在一些實施方案中，治療ibs包括改善ibs相關(guān)腹痛和便硬并且每周平均每日ibs癥狀改善至少1分。在一些實施方案中，治療一種或多種ibs癥狀是相比于基線癥狀的減少。在一些實施方案中，所述基線癥狀是在治療之前確立的。本文還提供對受試者重復治療ibs的方法，其中所述方法包括選擇在初始14天利福昔明治療后ibs復發(fā)的受試者；并且施用550mg利福昔明bid持續(xù)14天。在一些實施方案中，如果受試者在施用利福昔明后具有較少的ibs相關(guān)腹痛和較好的糞便硬度，則所述受試者被視為重復治療應答者。在一些實施方案中，如果受試者在施用利福昔明后具有較少的ibs相關(guān)腹痛，則所述受試者被視為重復治療應答者。在一些實施方案中，如果受試者在施用利福昔明后具有較好的糞便硬度，則所述受試者被視為重復治療應答者。在一些實施方案中，如果受試者在施用利福昔明后具有較少的ibs相關(guān)腹脹，則所述受試者被視為重復治療應答者。在一些實施方案中，應答者的應答包括每周平均每日ibs癥狀相比于基線改善至少1分。在一些實施方案中，應答者的應答包括腹脹相比于基線減少。在一些實施方案中，所述應答者包括在4周無治療隨訪期內(nèi)在兩種ibs主要癥狀方面顯示至少2周的改善的受試者。在一些實施方案中，所述ibs主要癥狀包括腹痛和便硬。在一些實施方案中，當所述受試者在4周隨訪期內(nèi)經(jīng)歷腹痛或便硬復發(fā)持續(xù)至少3周時，他們滿足復發(fā)標準。在一些實施方案中，當所述受試者在4周隨訪期內(nèi)經(jīng)歷腹痛復發(fā)持續(xù)至少3周時，他們滿足復發(fā)標準。在一些實施方案中，當所述受試者在4周隨訪期內(nèi)經(jīng)歷腹痛復發(fā)持續(xù)至少2周時，他們滿足復發(fā)標準。在一些實施方案中，當所述受試者在4周隨訪期內(nèi)經(jīng)歷腹痛復發(fā)持續(xù)4周時，他們滿足復發(fā)標準。在一些實施方案中，當所述受試者在4周隨訪期內(nèi)經(jīng)歷便硬復發(fā)持續(xù)至少3周時，他們滿足復發(fā)標準。在一些實施方案中，當所述受試者在4周隨訪期內(nèi)經(jīng)歷便硬復發(fā)持續(xù)至少2周時，他們滿足復發(fā)標準。在一些實施方案中，當所述受試者在4周隨訪期內(nèi)經(jīng)歷便硬復發(fā)持續(xù)4周時，他們滿足復發(fā)標準。在一些實施方案中，復發(fā)包括在連續(xù)四周中的至少三周內(nèi)不存在腹痛的治療成功或在連續(xù)四周中的至少三周內(nèi)不存在糞便硬度損失。在一些實施方案中，所述方法包括選擇在第二次14天利福昔明治療后第二次復發(fā)的受試者并且施用550mg利福昔明bid持續(xù)14天。在一些實施方案中，所述ibs是ibs-d。實施方案還針對對受試者重復治療ibs的方法，其包括：鑒定已施用550mg利福昔明bid持續(xù)14天的受試者；選擇在初始14天利福昔明治療后復發(fā)并且作為利福昔明治療應答者的受試者；鑒定已施用550mg利福昔明bid持續(xù)第二個14天時期并且作為利福昔明治療應答者的受試者；選擇在第二個14天治療期后復發(fā)的受試者；并且向所述受試者施用550mg利福昔明持續(xù)14天；從而對受試者重復治療ibs。在一些實施方案中，所述ibs是ibs-d。在一些實施方案中，如果受試者在施用利福昔明后具有較少的ibs相關(guān)腹痛和較好的糞便硬度，則所述受試者被視為重復治療應答者。在一些實施方案中，所述應答者的應答包括每周平均每日ibs癥狀相比于基線改善至少1分。在一些實施方案中，所述應答者的應答包括腹脹相比于基線減少。在一些實施方案中，所述應答者包括在4周無治療隨訪期內(nèi)在兩種ibs主要癥狀方面顯示至少2周的改善的受試者。在一些實施方案中，所述ibs主要癥狀包括腹痛和便硬。在一些實施方案中，當所述受試者在4周隨訪期內(nèi)經(jīng)歷腹痛或便硬復發(fā)持續(xù)至少3周時，他們滿足復發(fā)標準。在一些實施方案中，復發(fā)包括以下中的一種或多種：在連續(xù)四周中的至少三周內(nèi)不存在腹痛的治療成功和在連續(xù)四周中的至少三周內(nèi)不存在糞便硬度損失。本文還提供治療腹瀉主導型ibs(ibs-d)的方法，其中所述方法包括向有需要的受試者施用治療有效量的利福昔明，選擇在被治療約1周至約12周后對治療有應答的受試者，并且如果所述受試者經(jīng)歷ibs-d復發(fā)，則利用利福昔明治療對利福昔明有應答的受試者持續(xù)另外約1周至12周。在一些實施方案中，提供治療ibs-d的方法，其中所述方法包括向有需要的受試者施用550mg的利福昔明tid，從而治療ibs-d。在一些實施方案中，所述受試者被施用利福昔明持續(xù)兩周時期。在一些實施方案中，ibs-d癥狀包括總體ibs相關(guān)腹痛和便硬中的一種或多種。在一些實施方案中，ibs-d癥狀的充分緩解包括總體ibs相關(guān)腹痛和便硬的改善。在一些實施方案中，所述充分緩解包括總體ibs相關(guān)腹痛和便硬的改善，其中每周平均每日ibs癥狀相比于基線改善至少1分。在一些實施方案中，所述充分緩解包括腹脹改善。在一些實施方案中，基線癥狀是在治療之前確立的。在一些實施方案中，腹脹癥狀的充分緩解包括當詢問包括或類似于以下問題時來自受試者的‘是’應答：“在過去24小時內(nèi)，你的ibs-d癥狀腹脹是否有充分緩解？”在一些實施方案中，ibs-d癥狀的充分緩解包括如果詢問他們在過去24小時內(nèi)是否具有腹脹的充分緩解時來自受試者的肯定應答(例如.是)。在一些實施方案中，ibs相關(guān)腹痛的充分緩解包括當詢問包括或類似于以下問題時來自受試者的‘是’應答：“在過去24小時內(nèi)，你的ibs相關(guān)腹痛是否有充分緩解？”在一個實施方案中，ibs-d癥狀的充分緩解包括如果詢問他們在過去24小時內(nèi)是否具有腹脹的充分緩解時來自受試者的肯定應答(例如，是)。在一些實施方案中，ibs相關(guān)腹痛的充分緩解包括總體ibs相關(guān)腹痛和便硬的改善，其中每周平均每日ibs癥狀相比于基線改善至少1分。在一些實施方案中，在一個實施方案中，腹脹癥狀包括以下癥狀中的一種或多種：腹部飽脹感、腹脹、氣脹或膨脹。實施方案還涉及治療男性中的ibs-d的方法，其中所述方法包括向如本文所述的有需要的男性施用治療有效量的利福昔明。實施方案還針對治療女性中的ibs-d的方法，其中所述方法包括向如本文所述的有需要的女性施用治療有效量的利福昔明。在一些實施方案中，所述方法還包括基于臨床數(shù)據(jù)確定受試者是否將對治療有積極應答。在一些實施方案中，所述確定是基于受試者的年齡、受試者的bd持續(xù)時間、性別或ibs-d的基線嚴重程度中的一種或多種作出的。在一些實施方案中，所述臨床數(shù)據(jù)呈現(xiàn)在藥物產(chǎn)品上的標簽中。本文還提供鑒定或限定受試者為對于ibs的利福昔明治療的應答者的方法，其中所述方法包括基于關(guān)于腹痛和便硬的每周應答的每日問題來鑒定在對于ibs的4周利福昔明治療中的至少2周內(nèi)有積極應答的受試者，從而鑒定或限定應答者。在一些實施方案中，所述受試者具有每周平均腹痛評分的降低。在一些實施方案中，疼痛評分降低30％或更多。在一些實施方案中，所述受試者已經(jīng)歷每周根據(jù)bristol糞便量表至少1次糞便硬度大于或等于6的天數(shù)減少。某些方面和實施方案是針對治療細菌生態(tài)失調(diào)的方法，其中所述方法包括向受試者施用有效量的利福昔明以治療細菌生態(tài)失調(diào)，從而治療細菌生態(tài)失調(diào)。在一些實施方案中，所述受試者先前已施用利福昔明來治療ibs。在一些實施方案中，所述方法還包括向所述受試者施用550mg的利福昔明tid。在一些實施方案中，所述受試者被施用利福昔明持續(xù)14天。在一些實施方案中，已使用乳糖呼氣試驗或葡萄糖呼氣試驗鑒定具有ibs或細菌生態(tài)失調(diào)的受試者。在一些實施方案中，利福昔明治療導致腸易激綜合征合并腹瀉(ibs-d)的癥狀復發(fā)的急性處理。在一些實施方案中，本文提供通過施用利福昔明來治療ibs的方法，其中所述利福昔明施用導致腸道菌群改變。本文提供治療具有d-ibs的受試者的方法，其中所述方法包括向所述受試者施用550mg利福昔明tid持續(xù)14天，鑒定作為所施用利福昔明的應答者的受試者，鑒定所述應答者中的復發(fā)并且所述應答者需要d-ibs治療；并且向所述受試者施用550mg的利福昔明tid持續(xù)14天。在一些實施方案中，所述方法還包括鑒定第二次施用應答者。在一些實施方案中，所述方法還包括鑒定第二次施用應答者中的第二次復發(fā)并且向所述受試者施用550mg利福昔明tid持續(xù)14天。在一些實施方案中，治療應答率占被施用利福昔明的受試者的50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％或90％以上。在一些實施方案中，復發(fā)應答者的應答率占受試者的約30％至90％。在一些方面和實施方案中，提供所述方法或其它方法還包括在以下時間點中的一個或多個表征受試者的糞便：在施用利福昔明之前，在施用利福昔明期間，在施用利福昔明之后，在已鑒定復發(fā)后施用利福昔明之前，在已鑒定復發(fā)后施用利福昔明期間，在已鑒定復發(fā)后施用利福昔明之后。在一些實施方案中，糞便的表征包括表征糞便菌群。在一些實施方案中，所述糞便菌群的表征包括分析16srna。在一些實施方案中，所述糞便菌群的表征包括培養(yǎng)所述菌群。在一些實施方案中，所述方法還包括向所述受試者施用質(zhì)子泵抑制劑(ppi)。在一些實施方案中，已利用romeii或romeiii標準中的一種或多種來鑒定受試者。在一些實施方案中，所述方法還包括診斷具有d-ibs的受試者。在一些實施方案中，所述診斷步驟包括以下中的一種或多種：測量hpa軸、免疫激活標志物或糞便生物標志物，培養(yǎng)空腸內(nèi)容物和鑒定小腸細菌過度生長(sibo)。在一些實施方案中，所述免疫激活標志物包括細胞因子、粘膜淋巴細胞、粘膜肥大細胞或蛋白酶中的一種或多種。在一些實施方案中，所述糞便生物標志物包括鈣衛(wèi)蛋白(calprotectin)、人類中的一種或多種。在一些實施方案中，sibo的測量包括吸氣和空腸內(nèi)容物的直接培養(yǎng)，和/或呼氣試驗。在一些實施方案中，所述呼氣試驗包括呼氣試驗，例如乳果糖氫呼氣試驗和葡萄糖呼氣試驗。本文還提供治療具有d-ibs的受試者的方法，其中所述方法包括向受試者施用約5-550mg的利福昔明的可溶性固體分散體持續(xù)14天；鑒定作為所施用利福昔明的應答者的受試者；鑒定所述應答者中的復發(fā)并且所述應答者需要d-ibs治療；和向受試者施用約5-550mg的利福昔明的可溶性固體分散體持續(xù)14天。在一些實施方案中，施用約80mg的利福昔明的可溶性固體分散體。在一些實施方案中，施用約10mg的利福昔明的可溶性固體分散體。在一些實施方案中，施用約40mg的利福昔明的可溶性固體分散體。在一些實施方案中，作為應答者的受試者可能具有以下應答預測因子中的一種或多種：腹痛≥2.5；腹脹≥2.5；平均糞便硬度評分≥3.5；或令人煩惱的便急，其中令人煩惱的便急定義為具有便急≥3.5天。在一些實施方案中，應答者中的復發(fā)包括以下中的一種或多種：糞便硬度變化、腹痛變化或者糞便硬度變化和腹痛變化。在一些實施方案中，腹痛變化包括疼痛增加。本文提供治療ibs的方法，其中所述方法包括通過施用抗生素來改變腸道微生物組，從而改變腸道微生物組并治療受試者。在一些實施方案中，所述抗生素是利福昔明。在一些實施方案中，所述方法還包括鑒定具有ibs復發(fā)的受試者并通過第二次、第三次或后續(xù)次數(shù)施用利福昔明來改變微生物組。在一些實施方案中，所述受試者具有ibs-d。在一些實施方案中，改變腸道微生物組包括施用利福昔明持續(xù)7、10或14天。本文還提供治療具有ibs-d的受試者的方法，其中所述方法包括向所述受試者施用有效量的利福昔明來治療ibs-d，從而治療所述受試者。在一些實施方案中，所述方法還包括確定受試者是否是一個月應答受試者。在一些實施方案中，約37％的受試者將是一個月應答者。實施方案還涉及前述方法中的任一種，其中所述方法還包括對受試者測試艱難梭菌。在一些實施方案中，受試者被鑒定為具有艱難梭菌感染。在一些實施方案中，所述受試者基于具有艱難梭菌感染被選擇用于治療。在一些實施方案中，對所述受試者測試艱難梭菌毒素的存在或者艱難梭菌毒力或抗性突變的存在。本文還提供對受試者治療艱難梭菌感染的方法。在一些實施方案中，受試者被鑒定為具有艱難梭菌感染。在一些實施方案中，所述受試者基于具有艱難梭菌感染被選擇用于治療。在一些實施方案中，對所述受試者測試艱難梭菌毒素的存在或者艱難梭菌毒力或抗性突變的存在。本文還提供治療腸易激綜合征(ibs)的方法，其中所述方法包括向有需要的受試者施用550mg的利福昔明tid，其中存在ibs相關(guān)腹痛的至少25％減少并且糞便硬度評分＜4，從而治療ibs。在一些實施方案中，550mg利福昔明tid的施用導致平均每日ibs評分降低至少1分。在一些實施方案中，550mg利福昔明tid的施用導致ibs相關(guān)腹痛減少30％。在一些實施方案中，550mg利福昔明tid的施用導致ibs相關(guān)腹痛減少35％。在一些實施方案中，所述ibs是腹瀉主導型ibs。在一些實施方案中，所述ibs是交替主導型ibs。在一些實施方案中，所述受試者被施用利福昔明持續(xù)約14天至約24個月。在一些實施方案中，基線癥狀是在治療之前確立的。在一些實施方案中，被治療的受試者是白種人。在一些實施方案中，ibs相關(guān)腹痛減少至少25％和糞便硬度評分＜4是在用利福昔明治療后1個月的時間點。在一些實施方案中，ibs相關(guān)腹痛減少至少25％和糞便硬度評分＜4是在治療后2個月的時間點。在一些實施方案中，ibs相關(guān)腹痛減少至少25％和糞便硬度評分＜4是在治療后3個月的時間點。在一些實施方案中，所述方法還包括確定受試者的性別并向女性受試者施用治療有效量的利福昔明。在一些實施方案中，所述方法包括向所述受試者施用550mg的利福昔明tid持續(xù)14天。在一些實施方案中，施用550mg利福昔明tid導致至少25％的用利福昔明治療的受試者的ibs相關(guān)疼痛減少至少30％，糞便硬度評分＜4和平均每日ibs評分降低至少1分。在一些實施方案中，施用550mg利福昔明tid導致至少30％的用利福昔明治療的受試者的ibs相關(guān)疼痛減少至少30％，糞便硬度評分＜4和平均每日ibs評分降低至少1分。在一些實施方案中，施用550mg利福昔明tid導致至少35％的用利福昔明治療的受試者的ibs相關(guān)疼痛減少至少30％，糞便硬度評分＜4和平均每日ibs評分降低至少1分。實施方案還包括降低具有he的受試者產(chǎn)生感染的風險的方法，所述方法包括向所述受試者施用有效量的利福昔明，其中利福昔明的施用導致產(chǎn)生感染的風險降低。實施方案還涉及降低具有he的受試者住院治療的風險的方法，所述方法包括向所述受試者施用有效量的利福昔明，其中利福昔明的施用導致住院治療的風險降低。在一些實施方案中，住院治療是由于受試者中產(chǎn)生感染。實施方案還涉及降低具有he的受試者中由于感染而住院治療的風險的方法，所述方法包括向所述受試者施用有效量的利福昔明，其中利福昔明的施用導致由于感染而住院治療的風險降低。在一些實施方案中，提供降低具有he的群體中的感染的方法，所述方法包括向具有he的受試者施用有效量的利福昔明，其中利福昔明的施用導致感染降低。在一些實施方案中，提供降低具有he的群體中的住院治療發(fā)生率的方法，所述方法包括向具有he的受試者施用有效量的利福昔明，其中利福昔明的施用導致住院治療發(fā)生率降低。在一些實施方案中，住院治療是由于受試者中產(chǎn)生感染。在一些實施方案中，提供降低具有he的群體中由于感染而住院治療的發(fā)生率的方法，所述方法包括向具有he的受試者施用有效量的利福昔明，其中利福昔明的施用導致住院治療發(fā)生率降低。在一些實施方案中，利福昔明的施用導致感染率降低。在一些實施方案中，利福昔明的施用導致產(chǎn)生感染的頻率降低。在一些實施方案中，所述感染包括選自以下的群組中的一種或多種：蜂窩織炎、艱難梭菌感染、腹膜炎、肺炎、敗血癥、敗血性休克、泌尿道感染和腎臟感染。在一些實施方案中，利福昔明的施用隨時間保持不變或下降。在一些實施方案中，施用利福昔明持續(xù)三至六個月、六個月、12個月、24個月、36個月或直至受試者死亡。在一些實施方案中，施用利福昔明持續(xù)至少三個月、六個月、一年、兩年、三年或直至受試者死亡。在一些實施方案中，利福昔明的施用包括長期施用。在一些實施方案中，長期利福昔明施用包括3個月至6個月、3個月至12個月、3個月至24個月或3個月直至受試者死亡的施用持續(xù)時間。在一些實施方案中，利福昔明的長期施用導致肝硬化受試者中的常見感染的發(fā)生率下降或穩(wěn)定性。在一些實施方案中，長期利福昔明施用導致其它抗生素在受試者中的使用下降或穩(wěn)定性。在一些實施方案中，受試者使用的其它抗生素包括選自以下的群組中的一種或多種：氨基糖苷、酰胺醇、安沙霉素、β-內(nèi)酰胺、碳青霉烯、頭孢霉素、單環(huán)內(nèi)酰胺、氧頭孢烯、林肯酰胺、大環(huán)內(nèi)酯、多肽、四環(huán)素、2，4-二氨基嘧啶類抗生素、青霉素、新霉素、甲硝唑、萬古霉素、巴龍霉素、替硝唑、克拉霉素、阿莫西林、柳氮磺吡啶；奧沙拉秦；美沙拉嗪；強的松；硫唑嘌呤；巰基嘌呤；甲氨蝶呤；氨芐青霉素、克林霉素、利福平、氯霉素、壯觀霉素、氟喹諾酮抗生素和頭孢菌素抗生素。所述氟喹諾酮抗生素可為選自以下的群組中的至少一種：巴洛沙星、環(huán)丙沙星、二氟沙星、恩諾沙星、氟羅沙星、加替沙星、格帕沙星、左氧氟沙星、洛美沙星、馬波沙星、莫西沙星、那地沙星、諾氟沙星、氧氟沙星、奧比沙星、帕珠沙星、培氟沙星、蘆氟沙星、司帕沙星、特馬沙星和托氟沙星。所述頭孢菌素抗生素可為選自以下的群組中的至少一種：頭孢乙腈、頭孢氯嗪、頭孢克洛、頭孢羥氨芐、頭孢氨芐、頭孢來星、頭孢洛寧、頭孢洛侖、頭孢噻啶、頭孢噻吩、頭孢帕羅、頭孢匹林、頭孢曲嗪、頭孢氮氟、頭孢西酮、頭孢唑啉、頭孢拉宗、頭孢卡奈、頭孢卡品、頭孢克定、頭孢達肟、頭孢地尼、頭孢托侖、頭孢屈洛、頭孢吡酮、頭孢派姆、頭孢他美、頭孢三唑、頭孢維曲、頭孢克肟、頭孢瑞南、頭孢馬替林、頭孢甲肟、頭孢氯銨、頭孢美唑、頭孢米諾、頭孢地嗪、頭孢尼西、頭孢哌酮、頭孢噻利、頭孢噻肟、頭孢替坦、頭孢維星、頭孢噁唑、頭孢西丁、頭孢唑蘭、頭孢咪唑、頭孢匹羅、頭孢泊肟、頭孢羅齊、頭孢喹肟、頭孢拉定、頭孢羅替、頭孢沙定、頭孢舒米、頭孢洛林、頭孢他定、頭孢特侖、頭孢替唑、頭孢布烯、頭孢噻呋、頭孢噻林、頭孢噻氧、頭孢唑肟、頭孢曲松、頭孢呋汀、頭孢呋肟、頭孢唑南和氯碳頭孢。在一些實施方案中，其它抗生素包括經(jīng)口、經(jīng)靜脈內(nèi)或經(jīng)局部施用的一種或多種。本文公開預防、改善和/或治療艱難梭菌感染(cdi)的方法。一般而言，可能受益于利福霉素類抗生素(例如，利福昔明)治療的受試者包括易患上cdi的那些。還提供降低cdi復發(fā)可能性的方法。因此，本文提供治療艱難梭菌感染(cdi)的方法，其包括向有需要的受試者施用利福昔明，從而治療cdi。在一些實施方案中，所述治療包括治療cdi相關(guān)腹瀉。在一些實施方案中，至少50％的患者有應答。在一些實施方案中，治療有效量包括約25mg至約6000mg。在一些實施方案中，所述治療有效量包括400mgtid。在一些實施方案中，所述治療有效量包括550mgtid。在一些實施方案中，所述治療有效量包括1200毫克/天。在一些實施方案中，所述治療有效量包括1650毫克/天。在一些實施方案中，治療有效量包括約100mg至約6000mg；600mgtid；或600mgbid。在一些實施方案中，所述利福霉素類抗生素包括式i化合物。在一些實施方案中，所述利福霉素類抗生素包括利福昔明。在一些實施方案中，受試者被治療約7天至約21天。在一些實施方案中，受試者被治療約7天至約兩周。在一些實施方案中，受試者被治療10天。在一些實施方案中，所述方法包括鑒定受試者具有cdi。在一些實施方案中，基于艱難梭菌糞便毒素測定法來鑒定受試者。在一些實施方案中，基于具有至少一種腸道感染征象(例如，發(fā)熱、惡心、食欲不振、嘔吐和嚴重腹痛/不適)來鑒定受試者。在一些實施方案中，治療被定義為在治愈檢驗(testofcure，toc)時不存在嚴重腹痛，或在toc時不存在發(fā)熱，或在toc時不成形大便＜3。在一些實施方案中，受試者在對利福霉素類抗生素有應答后被選擇。在一些實施方案中，通過艱難梭菌糞便毒素測定評分的改善來限定治療。在一些實施方案中，治療包括減少腹痛或不適、腹瀉或腹瀉中的一種或多種。本文還提供治療cdi的方法，其包括：提供包含利福霉素類抗生素的容器，其中所述容器包含印刷標簽，其描述治療具有cdi的受試者；和向受試者施用來自所述容器的利福昔明。實施方案還涉及治療cdi的方法，其包括：提供包含利福昔明的容器，其中所述容器包含印刷標簽，其描述施用說明；和向受試者施用來自所述容器的利福昔明以治療cdi。在一些實施方案中，所述利福霉素類抗生素包括利福昔明。在一些實施方案中，所述標簽描述利用利福霉素類抗生素的治療時長為7-28天。在一個實施方案中，所述標簽描述治療時長為10天。在前述實施方案中的任一個中，所述利福霉素類抗生素包括以下中的一種或多種：利福昔明或利福昔明的α型、β型、γ型、δ型、ε型、ζ型、η型、ι型、κ型、λ型、μ型、ο型、π型、θ型、ξ型、甲磺酸鹽形式或無定形形式和藥學上可接受的載體。所述利福昔明可配制成藥物組合物。在一些實施方案中，所述藥物組合物還包含賦形劑。在前述實施方案中的任一個中，利福昔明可包括以下中的一種或多種：利福昔明或利福昔明的α型、β型、γ型、δ型、ε型、ζ型、η型、ι型、κ型、λ型、μ型、ο型、π型、θ型、ξ型、甲磺酸鹽形式或無定形形式和藥學上可接受的載體。所述利福昔明可配制成藥物組合物。在一些實施方案中，所述藥物組合物還包含賦形劑。在一些實施方案中，所述賦形劑包括稀釋劑、粘合劑、潤滑劑、崩解劑、著色劑、調(diào)味劑或甜味劑中的一種或多種。在一些實施方案中，所述組合物被配制用于所選的包衣和未包衣片劑、硬和軟明膠膠囊、糖衣丸劑、錠劑、糯米紙囊片(wafersheets)、丸粒和密封包裝中的散劑。在一些實施方案中，所述組合物被配制用于局部使用。實施方案是針對治療具有腸病的受試者的方法，其中所述方法包括：鑒定具有腸病并被施用p-糖蛋白(pgp)抑制劑的受試者；和向所述受試者謹慎地施用包含利福昔明的組合物。在一些實施方案中，所述方法還包括確定用于受試者的利福昔明的治療劑量。在一些實施方案中，治療劑量的確定是基于以下中的至少一種：利福昔明的血漿水平、利福昔明的終末或處置清除率、利福昔明的終末或處置半衰期，和達到血漿中最大利福昔明濃度的時間。在一些實施方案中，如果相比于單獨施用的利福昔明，與p-糖蛋白抑制劑組合施用的利福昔明的藥理學參數(shù)的幾何平均比率(gmr)大于全身生物利用度的生物等效性范圍的125％，則對受試者謹慎地施用利福昔明。在一些實施方案中，所述藥理學參數(shù)是選自以下的群組中的至少一種：最大觀測血漿濃度(cmax)；血漿濃度相對于從給藥前到最后可定量血漿濃度時間點的時間曲線下的面積(auc0-t)；和血漿濃度相對于從給藥前到時間無窮大的時間曲線下的面積(auc0-∞)。在一些實施方案中，所述腸病選自以下的群組：炎癥性腸病(ibd)、肝性腦病(he)、腸炎、結(jié)腸炎、腸易激綜合征(ibs)、腹瀉主導型腸易激綜合征(d-ibs)、非便秘主導型腸易激綜合征(非cibs)、旅行者腹瀉(td)、艱難梭菌感染(cdi)、憩室病、纖維肌痛(fm)、慢性疲勞綜合征(cfs)、抑郁癥、注意力缺陷/多動障礙(adhd)、多發(fā)性硬化(ms)、全身性紅斑狼瘡(sle)、小腸細菌過度生長、慢性胰腺炎和胰腺功能不全。在一些實施方案中，所述炎癥性腸病是克羅恩病或潰瘍性結(jié)腸炎。在一些實施方案中，所述腸炎是由放射療法或化學療法引起的。在一些實施方案中，在施用組合物之前向受試者施用胃腸(gi)清潔劑。在一些實施方案中，在施用組合物之前施用所述胃腸清潔劑約1至約90天。在一些實施方案中，所述胃腸清潔劑的施用是在施用組合物之前約1至約60天內(nèi)；約1至約30天內(nèi)；約1至約24天內(nèi)；約1至約14天內(nèi)；約1至約10天內(nèi)；約1至約7天內(nèi)；約1至約5天內(nèi)；約1至約4天內(nèi)；約1至約3天內(nèi)；或約1至約2天內(nèi)。在一些實施方案中，所述胃腸清潔劑包含peg基組合物或磷酸鈉基組合物中的一種或多種。在一些實施方案中，所述胃腸清潔劑包含聚乙二醇(peg)、硫酸鈉、氯化鈉、氯化鉀和抗壞血酸。在一些實施方案中，所述胃腸清潔劑包含磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、微晶纖維素、膠體二氧化硅和硬脂酸鎂。實施方案還針對確定用于受試者的利福昔明的治療有效量的方法，其中所述方法包括：選擇需要用利福昔明治療的受試者；確定所述受試者是否被施用包含p-糖蛋白抑制劑的組合物；和考慮到以下中的至少一項來確定治療有效劑量：利福昔明的全身暴露增加、利福昔明的血漿濃度增加、利福昔明的終末或處置清除率(λz)降低、利福昔明的終末或處置半衰期(t1/2)增加，和達到最大利福昔明血漿濃度的時間(tmax)增加。實施方案還涉及增加利福昔明在受試者中的全身生物利用度的方法，其中所述方法包括向所述受試者施用包含利福昔明和p-糖蛋白(pgp)抑制劑的組合物。實施方案還涉及增加利福昔明在受試者中的血漿水平的方法，其中所述方法包括向所述受試者施用利福昔明與pgp抑制劑。在一些實施方案中，所述受試者罹患腸病或處于患上腸病的風險中，所述腸病選自以下的群組：炎癥性腸病(ibd)、肝性腦病(he)、腸炎、結(jié)腸炎、腸易激綜合征(ibs)、腹瀉主導型腸易激綜合征(d-ibs)、非便秘主導型腸易激綜合征(非cibs)、旅行者腹瀉(td)、艱難梭菌感染(cdi)、憩室病、纖維肌痛(fm)、慢性疲勞綜合征(cfs)、抑郁癥、注意力缺陷/多動障礙(adhd)、多發(fā)性硬化(ms)、全身性紅斑狼瘡(sle)、小腸細菌過度生長、慢性胰腺炎和胰腺功能不全。在一些實施方案中，所述炎癥性腸病是克羅恩病或潰瘍性結(jié)腸炎。在一些實施方案中，所述腸炎是由放射療法或化學療法引起的。實施方案還涉及治療受試者中的腸病的方法，其中所述方法包括：向罹患腸病的受試者施用利福昔明；和向所述受試者告知在服用p-糖蛋白抑制劑的受試者中相對于未服用p-糖蛋白抑制劑的受試者中的利福昔明全身暴露增加。實施方案還涉及治療受試者中的腸病的方法，其中所述方法包括：向所述受試者提供包含利福昔明的組合物；和向所述受試者或醫(yī)療護理工作者告知在服用p-糖蛋白抑制劑的受試者中相對于未服用p-糖蛋白抑制劑的受試者中的利福昔明全身暴露增加，并且向服用p-糖蛋白抑制劑的受試者施用利福昔明可能影響利福昔明的血漿濃度、安全性或功效。實施方案還針對一種試劑盒，其含有包含利福昔明的藥物組合物，和用于向被施用p-糖蛋白抑制劑的受試者謹慎地施用所述組合物的說明書。在一些實施方案中，所述pgp抑制劑是選自以下的群組中的至少一種：免疫抑制劑、大環(huán)內(nèi)酯抗生素、氟喹諾酮抗生素、鈣通道阻滯劑、化學治療劑、抗心律失常劑、抗真菌劑、抗寄生蟲劑和抗逆轉(zhuǎn)錄病毒劑。在一些實施方案中，所述pgp抑制劑是選自以下的群組中的至少一種：環(huán)孢菌素、他克莫司、阿奇霉素、克拉霉素、紅霉素、氧氟沙星、維拉帕米(也稱為地爾硫卓)、多西他賽、多柔比星、依托泊苷、伊立替康、太平洋紫杉醇、長春堿、長春新堿、奎尼丁、伊曲康唑、酮康唑、伊維菌素、甲氟喹、奎寧、茚地那韋、洛匹那韋、奈非那韋、利托那韋、沙奎那韋、胺碘酮、阿托伐他汀、西咪替丁、地高辛、非洛地平、非索非那定、利多卡因、洛哌丁胺、洛伐他汀、甲氨蝶呤、絲裂霉素c、嗎啡、納多洛爾、硝苯地平、普伐他汀、普羅帕酮、普萘洛爾、螺內(nèi)酯、替利洛爾和噻嗎洛爾。在一些實施方案中，所述pgp抑制劑是環(huán)孢菌素。在一些實施方案中，利福昔明是以每天約50mg至約6000mg的劑量施用的。在一些實施方案中，利福昔明是以550mg、600mg或1650mgtid、qd或bid的劑量施用的。在一些實施方案中，利福昔明是以約100mg至約6000mg、約50mg至約2500mgbid、約50mg至約2000mgtid、200mgtid、200mgbid或200mgqd的劑量施用的。在一些實施方案中，利福昔明被施用約1周至約24個月。在一些實施方案中，利福昔明被施用約2周至約24周。下文公開其它實施方案。附圖說明圖1示出在非治療隨訪期間ibs癥狀的持續(xù)充分緩解的圖。圖2示出在非治療隨訪期間腹脹癥狀的持續(xù)充分緩解的圖。圖3示出用利福昔明治療以顯示應答持久性的提議研究設計。圖4示出ibs癥狀的充分緩解的圖解結(jié)果。圖5示出腹脹癥狀的充分緩解的結(jié)果。圖6示出在用利福昔明治療后腹脹癥狀相比于基線的變化的結(jié)果。圖7示出第3至6周的ibs分析。圖8示出第3至6周的ibs腹脹數(shù)據(jù)。圖9示出第3至6周的ibs硬度數(shù)據(jù)。圖10示出整個3個月研究的ibs數(shù)據(jù)。圖11示出前4周的ibs癥狀緩解。圖12示出前兩個月的ibs癥狀緩解。圖13示出第1至12周的每日ibs癥狀。圖14示出ibs重復治療的研究設計。圖15是示出利福昔明的全身暴露相對于通常用于治療ibs和/或小腸腸道過度生長(sibo)的其它抗生素的全身暴露顯著較低的圖。圖16示出達到d-ibs患者中的cdi的利福昔明治療中的最后不成形大便分析的時間的圖。圖17示出在利福昔明治療的d-ibs患者中達到腹瀉解決分析的時間的圖。圖18是示出在d-ibs患者中cdi的利福昔明治療的每天不成形大便的平均次數(shù)的圖。圖19示出ibs重復治療的研究設計。具體實施方式利福昔明(usan、inn；參見《默克索引(themerckindex)》，xiii版，8304，casno.80621-81-4)((2s，16z，18e，20s，21s，22r，23r，24r，25s，26s，27s，28e)-5，6，21，23，25-五羥基-27-甲氧基-2，4，11，16，20，22，24，26-八甲基-2，7-(環(huán)氧基十五-(1，11，13)三烯亞氨基)苯并呋喃并(4，5-e)吡啶并(1，2-a)苯并咪唑-1，15(2h)-二酮，25-乙酸酯)是從利福霉素o制備的半合成抗生素。利福昔明是一種屬于利福霉素類抗生素例如吡啶并-咪唑利福霉素的分子。利福昔明例如在胃腸道中針對引起感染性腹瀉、腸易激綜合征、小腸細菌過度生長、克羅恩病和/或胰腺功能不全的局部胃腸道細菌發(fā)揮廣泛抗菌活性。利福昔明也在意大利專利it1154655和ep0161534中得以描述。ep專利0161534公開了使用利福霉素o作為原料制備利福昔明的方法(《默克索引(themerckindex)》，xiii版，8301)。us7,045,620b1公開了利福昔明的多晶型形式，ussn11/658,702；ussn61/031,329；ussn12/119,622；ussn12/119,630；ussn12/119,612；ussn12/119,600；ussn11/873,841；公開wo2006/094662；和ussn12/393012也是如此。本文提及的申請和專利出于所有目的以全文引用的方式并入本文中。利福霉素類抗生素例如是具有式i的結(jié)構(gòu)的化合物：其中a可為結(jié)構(gòu)a1：或結(jié)構(gòu)a2其中，-x-是共價化學鍵或零；r是氫或乙?；籸1和r2獨立地表示氫、(c1-4)烷基、芐氧基、單(c1-3)烷基氨基-(c1-4)烷基和二(c1-3)烷基氨基-(c1-4)烷基、(c1-3)烷氧基-(c1-4)烷基、羥基甲基、羥基-(c2-4)-烷基、硝基，或者r1和r2與吡啶核的兩個連續(xù)碳原子一起形成未被取代或被一個或兩個甲基或乙基基團取代的苯環(huán)；r3是氫原子或零；其條件是，當a是a1時，-x-是零并且r3是氫原子；其進一步條件是，當a是a2時，-x-是共價化學鍵并且r3是零。本文還描述了如上文所限定的化合物，其中a是如上所示的a1或a2，-x-是共價化學鍵或零，r是氫或乙?；瑀1和r2獨立地表示氫、(c1-4)烷基、芐氧基、羥基-(c2-4)烷基、二(c1-3)烷基氨基-(c1-4)烷基、硝基，或者r1和r2與吡啶核的兩個連續(xù)碳原子一起形成苯環(huán)并且r3是氫原子或零；其條件是，當a是a1時，-x-是零并且r3是氫原子；其進一步條件是，當a是a2時，-x-是共價化學鍵并且r3是零。本文還描述了如上文所限定的化合物，其中a是如上所示的a1或a2，-x-是共價化學鍵或零，r是乙?；?，r1和r2獨立地表示氫、(c1-4)烷基，或者r1和r2與吡啶核的兩個連續(xù)碳原子一起形成苯環(huán)并且r3是氫原子或零；其條件是，當a是a1時，-x-是零并且r3是氫原子；其進一步條件是，當a是a2時，-x-是共價化學鍵并且r3是零。本文還描述了如上文所限定的化合物，其為4-脫氧-4′-甲基-吡啶并[1′，2′-1，2]咪唑并[5，4-c]利福霉素sv。本文還描述了如上文所限定的化合物，其為4-脫氧-吡啶并[1′，2′:1，2]咪唑并[5，4-c]利福霉素sv。本文還描述了如上文所限定的化合物，其中a如上所述，-x-是共價化學鍵或零；r是氫或乙?；?；r1和r2獨立地表示氫、(c1-4)烷基、芐氧基、單(c1-3)烷基氨基(c1-4)烷基和二(c1-3)烷基氨基(c1-4)烷基、(c1-3)烷氧基-(c1-4)烷基、羥基甲基、羥基-(c2-4)-烷基、硝基，或者r1和r2與吡啶核的兩個連續(xù)碳原子一起形成未被取代或被一個或兩個甲基或乙基基團取代的苯環(huán)；r3是氫原子或零；其條件是，當a是a1時，-x-是零并且r3是氫原子；其進一步條件是，當a是a2時，-x-是共價化學鍵并且r3是零。利福昔明是具有式ii的結(jié)構(gòu)的化合物：在某些實施方案中，所述抗生素包括以下中的一種或多種：利福霉素、氨基糖苷、酰胺醇、安沙霉素、β-內(nèi)酰胺、碳青霉烯、頭孢菌素、頭孢霉素、單環(huán)內(nèi)酰胺、氧頭孢烯、林肯酰胺、大環(huán)內(nèi)酯、多肽、四環(huán)素或2，4-二氨基嘧啶類抗生素。這些種類的示例性抗生素為本領(lǐng)域技術(shù)人員所知。還包括在本申請?zhí)峤缓箝_發(fā)的抗生素和抗感染劑。如本文所用的“利福昔明”包括分子的溶劑化物和多晶型形式，包括例如利福昔明的α型、β型、γ型、δ型、ε型、ζ型、η型、ι型、κ型、θ型、μ型、ο型、π型、λ型、ξ型、甲磺酸鹽形式或無定形形式。這些形式例如在以下文獻中更詳細地描述：2005年3月03日提交的ep05004635.2；美國專利no.7,045,620；美國專利no.7,612,199；美國專利no.7,709,634；美國專利no.7,915,275；美國專利no.8,067,429；美國專利no.8,193,196；美國專利no.8,227,482；g.c.viscomi等，《晶體工程通訊(crystengcomm)》，2008，10，1074-1081(2008年4月)；美國專利公開no.2010/0174064；美國專利公開no.2009/0028940；美國專利公開no.2005/0272754和美國專利公開no.2012/0108620。這些參考文獻各自特此以全文引用的方式并入。藥物制劑可含有胃腸特異性抗生素以及下文討論的常用賦形劑。如本文所用的“多晶型物”或“多晶型形式”是指單一化合物在獨特水合物狀態(tài)(例如，一些化合物和絡合物的性質(zhì))存在的不同結(jié)晶形式。因此，多晶型物是共有相同分子式的獨特固體，但每種多晶型物可具有獨特的物理性質(zhì)。因此，單一化合物可產(chǎn)生多種多晶型形式，其中每種形式具有不同和獨特的物理性質(zhì)，例如溶解度概況、熔點溫度、吸濕性、顆粒形狀、密度、流動性、相容性和/或x射線衍射峰。每種多晶型物的溶解度可以改變，因此，鑒定藥物多晶型物的存在對于提供具有可預測的溶解度概況的藥物是必需的。希望研究藥物的所有固態(tài)形式，包括所有多晶型形式，并確定每種多晶型形式的穩(wěn)定性、溶解和流動性質(zhì)?？梢栽趯嶒炇抑型ㄟ^x射線衍射光譜和通過其它方法如紅外光譜法來區(qū)分化合物的多晶型形式。對于多晶型物的一般綜述和多晶型物的藥物應用，參見g.m.wall，《藥物制造(pharmmanuf.)》，3，33(1986)；j.k.haleblian和w.mccrone，《藥物科學雜志(jpharm.sci.)》，58，911(1969)；以及j.k.haleblian，《藥物科學雜志(jpharm.sci.)》，64，1269(1975)，其全部以引用的方式并入本文中。如本文所用，術(shù)語多晶型物有時用作關(guān)于利福昔明的形式的一般術(shù)語，并且在上下文內(nèi)包括本文公開的利福昔明的鹽、水合物、多晶型物和無定形形式。這種用法取決于上下文并且對于本領(lǐng)域技術(shù)人員將是清楚的。可用于本文描述的方法和試劑盒中的利福昔明的示例性多晶型形式在上述已公開專利申請中得以闡述。如本文所用的“gi特異性抗生素”和“gi抗生素”包括已知對gi疾病具有影響的抗生素。例如，利福霉素類抗生素(例如，利福昔明)、新霉素、甲硝唑、替考拉寧、環(huán)丙沙星、多西環(huán)素、四環(huán)素、奧格門汀、頭孢氨芐、青霉素、氨芐青霉素、卡那霉素、利福霉素、萬古霉素和其組合是有用的gi特異性抗生素。甚至更優(yōu)選的是具有低全身吸收的gi特異性抗生素，例如利福昔明。低全身吸收包括例如小于10％吸收、小于5％吸收、小于1％吸收和小于0.5％吸收。低全身吸收還包括例如約0.01-1％吸收、約0.05-1％吸收、約0.1-1％吸收、約1-10％吸收或約5-20％吸收?！案纳啤薄ⅰ案倪M”等是指例如在受試者中或在至少少數(shù)受試者中、例如在至少約2％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、40％、50％、60％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、98％、100％或這些值的大約任意兩個值之間的范圍的受試者中存在的可檢測改進或與改進一致的可檢測變化。相比于未用利福昔明治療的受試者，在被治療的受試者中可觀測到這種改進或變化，其中所述未被治療的受試者具有相同或類似的疾病、病狀、癥狀等或患上相同或類似的疾病、病狀、癥狀等。疾病、病狀、癥狀或測定參數(shù)的改善可主觀地或客觀地確定，例如，通過受試者的自我評估、通過臨床醫(yī)生的評估或通過進行適當?shù)臏y定或測量，包括例如生活質(zhì)量評估，疾病或病狀的進展減緩，疾病或病狀的嚴重程度降低，或生物分子、細胞的水平或活性的合適測定法或通過檢測受試者中的bd發(fā)作或感染。改善可以是短暫的、延長的或永久的，或者其可以在將gi特異性抗生素施用至受試者或用于本文所述或所引用參考文獻的測定法或其它方法中期間或之后，例如在下文描述的時間框架內(nèi)，或在施用或使用gi特異性抗生素之后約1小時至受試者已接受這種治療約7天、2周、28天或1、3、6、9個月或更長時間后在相關(guān)時間下可變。例如癥狀、分子的水平或生物活性等的“調(diào)節(jié)”是指例如所述癥狀或活性等可檢測地增加或降低。這種增加或降低可在被治療的受試者中相比于未用gi特異性抗生素治療的受試者中觀測到，其中所述未被治療的受試者具有相同或類似的疾病、病狀、癥狀等或患上相同或類似的疾病、病狀、癥狀等。這種增加或降低可為至少約2％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、40％、50％、60％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、98％、100％、150％、200％、250％、300％、400％、500％、1000％或更多或在這些值的任意兩個之間的任何范圍內(nèi)。調(diào)節(jié)可主觀地或客觀地確定，例如，通過受試者的自我評估、通過臨床醫(yī)生的評估或通過進行適當?shù)臏y定或測量，包括例如生活質(zhì)量評估或受試者內(nèi)的分子的水平或活性的合適測定法。調(diào)節(jié)可以是短暫的、延長的或永久的，或者其可以在將gi特異性抗生素施用至受試者或用于本文所述或所引用參考文獻的測定法或其它方法中期間或之后，例如在下文描述的時間內(nèi)，或在施用或使用gi特異性抗生素之后約1小時至受試者已接受gi特異性抗生素約2周、28天、3個月、6個月、9個月或更長時間后在相關(guān)時間下可變。術(shù)語“調(diào)節(jié)”還可能是指響應于gi特異性抗生素暴露的細胞活性的增加或降低，例如動物中細胞的至少子群體的增殖抑制和/或分化誘導，以便達到所希望的最終結(jié)果，例如，用于治療的gi特異性抗生素的治療結(jié)果在特定療程內(nèi)可增加或降低。術(shù)語“有效量”包括在達到所需結(jié)果、例如足以治療或預防如本文所述的疾病、病癥或感染所需的劑量和時期下有效的量。gi特異性抗生素的有效量可根據(jù)諸如以下因素而改變：受試者的疾病狀態(tài)、年齡和體重，以及gi特異性抗生素在受試者中引起所需應答的能力?？烧{(diào)整給藥方案以提供最佳治療應答。有效量也是其中g(shù)i特異性抗生素的治療有益作用超過其任何毒性或有害作用(例如，副作用)的量。類似地，術(shù)語化合物的“預防有效量”是指式i、式ii或本文以其它方式描述的化合物在單或多劑量施用至受試者后在預防或治療如本文所述的疾病、病癥或感染中有效的量。在一些實施方案中，所述疾病、病癥或感染可能是例如腸易激綜合征(ibs)、腹瀉主導型腸易激綜合征(d-ibs，也稱為ibs-d)、非便秘主導型腸易激綜合征(非cibs)、肝性腦病或艱難梭菌感染。如本文所用，“受試者”包括能夠罹患可通過如本文所述的利福霉素類抗生素(例如，利福昔明)治療的疾病、病癥或感染或者可以其它方式獲益于如本文所述的利福霉素類抗生素(例如，利福昔明)施用的生物體，例如人類和非人類動物。優(yōu)選的人類動物包括人類受試者。術(shù)語“非人類動物”包括所有脊椎動物，例如哺乳動物，例如嚙齒動物(例如小鼠)，和非哺乳動物，例如非人靈長類動物(例如綿羊、狗、牛、雞)、兩棲動物、爬行動物等。易患上腸道病癥意在包括處于患上腸道病癥的風險中的受試者或者處于從bd緩解的人或者可能從bd復發(fā)的人，例如，患有免疫抑制的受試者，已經(jīng)暴露于細菌感染的受試者，醫(yī)師，護士，旅行到已知具有引起旅行者腹瀉的細菌的偏遠地區(qū)的受試者，bd家族史，老年人，具有肝臟損傷的人，ibs緩解中的受試者，過去曾發(fā)生過he發(fā)作的受試者，具有輕度he的人，具有失控性腹瀉的受試者，具有d-ibs的受試者等。術(shù)語“施用”包括將gi特異性抗生素引入受試者以執(zhí)行其預期功能的途徑?？墒褂玫氖┯猛緩降膶嵗ㄗ⑸?、口服、吸入、經(jīng)陰道、經(jīng)直腸和透皮。藥物制劑可通過適合每種施用途徑的形式給予。例如，這些制劑是以片劑或膠囊形式施用；通過注射、吸入、眼用洗劑、滴眼劑、軟膏劑、栓劑等施用；通過注射、輸注或吸入施用；通過洗劑或軟膏劑局部施用；和通過栓劑經(jīng)直腸施用。口服施用是優(yōu)選的。注射可能是推注或者可能是連續(xù)輸注。取決于施用途徑，gi特異性抗生素可以用所選材料包覆或布置在所選材料中以保護其免受可能不利地影響其執(zhí)行其預期功能的能力的自然條件影響。gi特異性抗生素可以單獨施用，或者結(jié)合如上文所述的另一種或其它藥劑或者結(jié)合藥學上可接受的載體或兩者施用。gi特異性抗生素可以在施用其它藥劑之前、與所述藥劑同時或在施用所述藥劑之后施用。此外，gi特異性抗生素也可以前體形式施用，所述前體形式在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為其活性代謝物或活性更大的代謝物。與一種或多種另外的治療劑“組合”施用包括同時(并行)和以任何次序連續(xù)施用。與一種或多種其它治療劑“組合”施用包括同時(并行)和以任何次序連續(xù)施用。例如，與p-糖蛋白抑制劑組合的利福昔明可以在施用p-糖蛋白抑制劑之前、與p-糖蛋白抑制劑同時或在施用p-糖蛋白抑制劑之后施用。如本領(lǐng)域技術(shù)人員將顯而易見的是，待施用的有用體內(nèi)劑量和特定施用模式將根據(jù)年齡、體重和所治療的哺乳動物物種、所使用的特定化合物和/或使用這些化合物的特定用途而改變。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以使用常規(guī)藥理學方法來實現(xiàn)作為實現(xiàn)所希望的結(jié)果所需的劑量水平的有效劑量水平的確定。通常，產(chǎn)品的人類臨床應用開始于較低劑量水平，增加劑量水平直至達到所希望的效果。如在“獲得gi特異性抗生素”中的術(shù)語“獲得”旨在包括購買、合成或以其它方式獲得gi特異性抗生素。例如，獲得利福昔明可以包括購買、合成或以其它方式獲得利福昔明。如本文所用的術(shù)語“藥劑組合物”(或藥劑或藥物)是指當適當施用至患者時能夠誘導所希望的治療效果的化合物、組合物、藥劑或藥物。它未必需要多于一種類型的成分。如本文所用，“應答持久性”包括例如在排除治療后癥狀的充分緩解、在排除治療后癥狀的持續(xù)充分緩解，或大于或優(yōu)于安慰劑應答的應答。例如，如果受試者在排除治療后對利福霉素類抗生素(例如利福昔明)有應答，則他們的應答可視為持久的。應答的持續(xù)時間可為例如2天、7天、兩周、3周、4周、12周、約1周至約24周或更長時間。在一些實施方案中，應答持久性是在三個月時期中的至少兩個月內(nèi)觀測到的治療作用。應答可例如使用下文概述方法中的一種或多種來測量，包括例如受試者對其癥狀的主觀評估或者健康護理提供者或看護人對受試者癥狀的評估。如本文所用，“選擇有應答的受試者”、“有應答的受試者的選擇”等包括例如基于腸病(bd)或ibs癥狀的減少和/或遵循標簽說明施用產(chǎn)品(例如，利福霉素類抗生素)達特定一段時間等來確定受試者已對治療有應答。確定或選擇可能是基于標簽(例如，包裝或包裝插頁)說明書，或基于受試者對其癥狀的主觀評估或者健康護理提供者或看護人對受試者癥狀的評估。如本文所用，“應答者”是被施用利福昔明以治療如本文所述的疾病、病癥或感染的受試者，其通過經(jīng)歷癥狀緩解、不適或疼痛的減輕、或相對于基線的一般健康狀況改善而對治療有應答。例如，應答者可以是被施用利福昔明來治療ibs的受試者，其在4周中的至少2周內(nèi)基于腹痛和糞便硬度的每周應答的每日問題有積極應答。在一個實施方案中，應答者具有每周平均腹痛評分的降低和每周中至少1次糞便具有如通過romeiii標準所限定的大于或等于6的硬度(按照bristol糞便量表)的天數(shù)減少。在一些實施方案中，應答者可以鑒定為具有以下中的一種或多種的ibs-d受試者：具有中度腹脹和腹痛、稀便和/或令人煩惱的便急的受試者。例如，可以使用以下標準中的任一種來鑒定可能對利福昔明治療有應答的受試者：腹痛大于或等于例如2、2.5、3或3.5；腹脹大于例如2、2.5、3或3.5；平均糞便硬度評分大于或等于3、3.5、4、4.5的稀便；或令人煩惱的便急，例如便急大于或等于3.0、3.5、4.0或4.5天。可選地，可以使用上文鑒定的標準中的兩種或更多種來鑒定可能對利福昔明治療有應答的受試者。例如，腹痛和腹脹；腹痛和稀便；腹痛和令人煩惱的便急；腹痛、腹脹和稀便等。應答者還可以定義為：1)腹痛改善≥30％，糞便硬度＜4，和每日ibs癥狀降低≥1分；2)腹痛改善≥30％，和給定一周內(nèi)稀松/水樣便次數(shù)相比于基線降低≥50％；3)使用給定一周內(nèi)的最差3個每日條目，平均腹痛評分相比于基線降低≥30％；4)給定一周內(nèi)的便急天數(shù)相比于基線減少≥30％；5)所選的最差基線癥狀改善≥30％；或6)在所選的最差基線癥狀中，給定一周內(nèi)的至少50％的天數(shù)中每日應答者評分為0(完全不)或1(幾乎不)；或者給定一周內(nèi)的至少100％的天數(shù)中每日應答者評分為0(完全不)、1(幾乎不)或2(有一些)。在一個特定實施方案中，如果受試者已經(jīng)被施用利福昔明并且在治療后第2周被視為應答者，則所述受試者被定義為“一個月應答者”，其中治療包括施用利福昔明持續(xù)14天。如本文所用，當在4周時期內(nèi)的至少3周中不存在應答標準時，受試者被視為“復發(fā)”?？蛇x地，“復發(fā)”可以定義為便硬、腹痛或者便硬和腹痛中的一種或多種的惡化。治療方法本文提供治療、預防或減輕疾病、病癥或感染的方法，其包括向有需要的受試者施用有效量的利福昔明。所述感染可能是例如由艱難梭菌引起的感染。所述疾病或病癥可能是例如腸道相關(guān)病癥。腸道相關(guān)病癥(例如腸病)包括以下中的一種或多種：腸易激綜合征(ibs)、交替主導型ibs、腹瀉主導型腸易激綜合征(d-ibs、ibs-d)、克羅恩病、旅行者腹瀉、潰瘍性結(jié)腸炎、腸炎、小腸細菌過度生長、慢性胰腺炎、胰腺功能不全、結(jié)腸炎、憩室病、肝性腦病、與ibs相關(guān)的腹痛和/或結(jié)腸袋炎。在一些實施方案中，所述腸道相關(guān)病癥是肝性腦病。在一些實施方案中，所述腸道相關(guān)病癥是ibs。在一個實施方案中，通過本文所述的方法治療的ibs是輕度、中度或重度的。在一個特定實施方案中，所述ibs是重度的。在另一個特定實施方案中，所述ibs是ibs-d。艱難梭菌感染艱難梭菌是革蘭氏陽性厭氧細菌，并且被認為是造成范圍從輕度腹瀉到爆發(fā)性偽膜性結(jié)腸炎(pmc)的一系列疾病的重要人類病原體。所述細菌在醫(yī)院中是地方性的，并且研究已表明，在急性護理醫(yī)療病房中約三分之一的接受抗生素治療的患者在醫(yī)院中時被艱難梭菌定殖(kyne，l.等，2002，《臨床傳染病(clin.infect.dis.)》，34(3)，第346-53頁，pmid：11774082)。罹患cdi的患者對于萬古霉素治療應答良好。然而，萬古霉素的使用是最后的手段之一，因為它造成若干問題。它不僅可能引起腎毒性、耳毒性、骨髓毒性和紅人綜合征，而且萬古霉素治療通常對于cdi治療無效。另外，有證據(jù)表明，艱難梭菌變得對萬古霉素至少部分耐藥，這表明在cdi治療中需要新的替代物。因此，本文提供治療、預防或減輕受試者中的艱難梭菌感染(cdi)的方法，其中所述方法包括向所述受試者施用有效量的利福昔明。在一些實施方案中，所述受試者是對于利用除利福昔明之外的抗生素進行的其它療法或治療沒有應答者。在一些實施方案中，所述受試者是對于萬古霉素治療沒有應答者。本文還提供治療、預防或減輕抗生素耐藥性艱難梭菌感染的方法，其包括向有需要的受試者施用利福昔明，其中利福昔明的施用在治療抗生素耐藥性cdi中有效。在本發(fā)明的實施方案中，提供預防cdi的方法，其中所述方法包括向需要針對病狀進行抗生素治療的受試者施用非全身抗生素。在一些實施方案中，所述病狀是選自以下的群組中的一種：克羅恩病、旅行者腹瀉、肝性腦病、輕微肝性腦病、腸易激綜合征、不寧腿綜合征、皮膚感染、小腸細菌過度生長、慢性胰腺炎、胰腺功能不全、憩室炎、腸炎和結(jié)腸炎、皮膚感染、粘膜病癥、結(jié)腸袋炎、陰道感染、肛裂、耳部感染、肺部感染、牙周病狀、紅斑痤瘡以及其它皮膚感染和/或其它相關(guān)病狀。在一些實施方案中，所述非全身抗生素是利福昔明。圖16和表40-41表明利福昔明用于治療cdi的功效。令人驚訝地顯示，利福霉素類抗生素(例如利福昔明)對于治療cdi(例如，與cdi相關(guān)的腹瀉)特別有效。此外，用所有抗生素治療可使受試者易患上cdi。利福昔明施用保留結(jié)腸菌群并且不太可能引起cdi。在利福昔明使用期間cdi發(fā)展的情形下，發(fā)現(xiàn)cdi繼續(xù)對利福昔明治療有應答。在一些實施方案中，提供通過使cdi相關(guān)腹痛和不適減少例如至少20％、25％、30％、35％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或更多來治療cdi的方法。另外，所述方法提供通過改善糞便硬度來治療受試者中的cdi的方法。利福昔明可以各種治療方案使用。這些方案可根據(jù)受試者和治療類型而改變。例如，利福昔明可例如每天兩次、每天三次或每天四次或按照需要更多次施用。利福昔明可以例如每天一次約25mg至約3000mgtid的劑量施用。例如，利福昔明可以約25mg、約30mg、約35mg、約40mg、約45mg、約50mg、約55mg、約60mg、約65mg、約70mg、約75mg、約80mg、約85mg、約90mg、約95mg或約100mg的日劑量施用。在一些實施方案中，利福昔明可以約125mg、約150mg、約175mg、約200mg、約225mg、約250mg、約275mg、約300mg、約325mg、約350mg、約375mg、約400mg、約425mg、約450mg、約475mg或約500mg的日劑量施用。在一些實施方案中，利福昔明可以約550mg、約600mg、約650mg、約700mg、約750mg、約800mg、約850mg、約900mg、約950mg或約1000mg的日劑量施用。在一些實施方案中，利福昔明可以約1100mg、約1200mg、約1300mg、約1400mg、約1500mg、約1600mg、約1700mg、約1800mg、約1900mg、約2000mg、約2100mg、約2200mg、約2300mg、約2400mg、約2500mg、約2600mg、約2700mg、約2800mg、約2900mg或約3000mg的日劑量施用。在一些實施方案中，利福昔明可以約25mgbid、約30mgbid、約35mgbid、約40mgbid、約45mgbid、約50mgbid、約55mgbid、約60mgbid、約65mgbid、約70mgbid、約75mgbid、約80mgbid、約85mgbid、約90mgbid、約95mgbid或約100mgbid的劑量施用。在一些實施方案中，利福昔明可以約125mgbid、約150mgbid、約175mgbid、約200mgbid、約225mgbid、約250mgbid、約275mgbid、約300mgbid、約325mgbid、約350mgbid、約375mgbid、約400mgbid、約425mgbid、約450mgbid、約475mgbid或約500mgbid的劑量施用。在一些實施方案中，利福昔明可以約550mgbid、約600mgbid、約650mgbid、約700mgbid、約750mgbid、約800mgbid、約850mgbid、約900mgbid、約950mgbid或約1000mgbid的劑量施用。在一些實施方案中，利福昔明可以約1100mgbid、約1200mgbid、約1300mgbid、約1400mgbid、約1500mgbid、約1600mgbid、約1700mgbid、約1800mgbid、約1900mgbid、約2000mgbid、約2100mgbid、約2200mgbid、約2300mgbid、約2400mgbid、約2500mgbid、約2600mgbid、約2700mgbid、約2800mgbid、約2900mgbid或約3000mgbid的劑量施用。在一些實施方案中，利福昔明可以約25mgtid、約30mgtid、約35mgtid、約40mgtid、約45mgtid、約50mgtid、約55mgtid、約60mgtid、約65mgtid、約70mgtid、約75mgtid、約80mgtid、約85mgtid、約90mgtid、約95mgtid或約100mgtid的劑量施用。在一些實施方案中，利福昔明可以約125mgtid、約150mgtid、約175mgtid、約200mgtid、約225mgtid、約250mgtid、約275mgtid、約300mgtid、約325mgtid、約350mgtid、約375mgtid、約400mgtid、約425mgtid、約450mgtid、約475mgtid或約500mgtid的劑量施用。在一些實施方案中，利福昔明可以約550mgtid、約600mgtid、約650mgtid、約700mgtid、約750mgtid、約800mgtid、約850mgtid、約900mgtid、約950mgtid或約1000mgtid的劑量施用。在一些實施方案中，利福昔明可以約1100mgtid、約1200mgtid、約1300mgtid、約1400mgtid、約1500mgtid、約1600mgtid、約1700mgtid、約1800mgtid、約1900mgtid、約2000mgtid、約2100mgtid、約2200mgtid、約2300mgtid、約2400mgtid、約2500mgtid、約2600mgtid、約2700mgtid、約2800mgtid、約2900mgtid或約3000mgtid的劑量施用。利福昔明可例如以片劑形式、粉狀形式、液體形式或膠囊形式施用。在一些實施方案中，利福昔明可以時間釋放制劑形式施用。在一些實施方案中，利福昔明以可溶性固體分散體形式施用。例如，利福昔明可以約5-550mg的利福昔明的可溶性固體分散體施用。在一些實施方案中，在約1周至約6周的持續(xù)時間、約8周至約12周的持續(xù)時間、或約1天至約21天的持續(xù)時間，將利福昔明施用至受試者。在一個實施方案中，將利福昔明施用10天。利福昔明可施用約1天至約1年、或1周至約52周。利福昔明可在療程期間間歇地或連續(xù)地施用。治療時長可根據(jù)疾病的類型和時長而改變并且適當?shù)闹委煏r長可由具有本公開權(quán)益的本領(lǐng)域技術(shù)人員容易地確定。對于實施方案中的任一者，利福昔明可例如每日一次、每日兩次、每日三次或每日四次(或?qū)τ谔囟ㄊ茉囌吒鶕?jù)需要更多次)施用至受試者。在一些實施方案中，所述方法包括每日一次施用利福昔明至受試者，因為它可能例如降低副作用并增加患者依從性。在一些實施方案中，利福昔明是每日兩次和/或三次施用的。根據(jù)某些優(yōu)選實施方案，劑量范圍為每日施用約50至約6000mg的利福昔明。例如，可每日三次施用400mg的劑量至受試者，或每日兩次施用550mg的劑量至受試者。用于如本文所公開方法的其它適當劑量可由健康護理專業(yè)人員或由受試者確定。每日施用的利福昔明量可根據(jù)受試者的體重、年齡、健康、性別或醫(yī)學病狀而增加或降低。本領(lǐng)域技術(shù)人員將能夠基于本公開來確定受試者的適當劑量。在一些實施方案中，利福昔明可與其它化合物組合施用，包括例如化學治療劑、抗炎劑、解熱劑、放射增敏劑、放射保護劑、泌尿系統(tǒng)藥劑、止吐劑和/或抗腹瀉劑。例如，順鉑、卡鉑、多西紫杉醇、太平洋紫杉醇、氟尿嘧啶、卡培他濱、吉西他濱、伊立替康、拓撲替康、依托泊苷、絲裂霉素、吉非替尼、長春新堿、長春堿、多柔比星、環(huán)磷酰胺、塞來昔布、羅非考昔、伐地考昔、布洛芬、萘普生、酮洛芬、地塞米松、潑尼松、潑尼松龍、氫化可的松、對乙酰氨基酚、米索硝唑、氨磷汀、坦洛新、非那吡啶、昂丹司瓊、格拉司瓊、阿洛司瓊、帕洛諾司瓊、異丙嗪、丙氯拉嗪、三甲氧苯酰胺、阿瑞匹坦、地芬諾酯與阿托品、和/或洛哌丁胺。肝性腦病肝性腦病(he)，也稱為肝性昏迷或門體分流性腦病(pse)，是一種與晚期肝病相關(guān)的嚴重、罕見、復雜、發(fā)作性、神經(jīng)精神綜合征。肝性腦病對患者、他/她的家庭和健康護理系統(tǒng)造成巨大負擔；并且目前的護理標準不足。在具有肝硬化的患者中，明顯的發(fā)作性he是常見的。這種情況在整個一般人群中的個體中是罕見的。明顯的he發(fā)作是令人衰弱的，能夠不加警告地呈現(xiàn)，使得患者不能自理，并且通常導致住院治療。在2003年，由于he而導致住院治療的頻率自1993年起增加至超過40,000名患者；并且在2004年，50,962名患者因主要診斷為he而住院治療。如本文所用的he包含例如發(fā)作性、持續(xù)性和輕微he。he表現(xiàn)為一連串的精神運動功能障礙、記憶受損、反應時間增加、感覺異常、注意力不足并且在嚴重形式中表現(xiàn)為昏迷?？捎^察到個性、意識、行為和神經(jīng)肌肉功能的改變。神經(jīng)學體征可包括反射亢進、僵直、肌陣攣和撲翼樣震顫(近似“撲動”肌肉震顫)。認知任務(例如用線條連接數(shù)字)可能是異常的?？赡艽嬖诟尾⌒钥诔?甜味氣息)。腦電圖(eeg)示蹤顯示非特異性緩慢，三相波活動主要在額葉區(qū)域上。凝血酶原時間可能延長并且不能用維生素k校正。頭部的計算機斷層掃描可能是正常的或者顯示一般性萎縮。最后，可能注意到肝病征象，例如黃疸和腹水。發(fā)現(xiàn)利福昔明相對于以前使用的抗生素在he治療中是有利的；例如，可忽略的全身吸收(＜0.4％)，不管是否有食物攝入或存在gi疾病，并且在高或重復劑量下不展現(xiàn)血漿積聚。缺乏全身吸收使得利福昔明安全和良好耐受，因此改善患者依從性并減少與目前已知治療相關(guān)的副作用。描述利福昔明相比于其它抗生素在治療he中的功效的結(jié)果例如在wo2010/040020和wo2011/005388中得到描述，所述文獻各自以全文引用的方式并入本文中。因此，在一些實施方案中，本文提供治療、預防或維持受試者從肝性腦病(he)緩解的方法，其中所述方法包括向所述受試者施用治療有效量的胃腸(gi)特異性抗生素。如本文所用的胃腸抗生素的實例包括利福霉素類抗生素，例如利福昔明。在一些實施方案中，利用gi特異性抗生素進行治療維持受試者中的he緩解。在一些實施方案中，胃腸(gi)特異性抗生素的治療有效量包含約1000毫克/天至約1200毫克/天。在一些實施方案中，gi特異性抗生素的治療有效量包含約1100毫克/天至約1200毫克/天。在一些實施方案中，gi特異性抗生素的治療有效量包含約1150毫克/天。在一些實施方案中，gi特異性抗生素的治療有效量包含每天兩次550mg。例如，治療有效量可包括550mg利福昔明bid(每天兩次)。在一些實施方案中，治療有效量是每天兩次一個膠囊或片劑制劑的給藥方案，其中每個片劑包含約550mg的gi特異性抗生素，例如利福昔明。在一些實施方案中，治療有效量是每天三次兩個膠囊或片劑的給藥方案，其中每個膠囊包含約200mg的gi特異性抗生素。在一些實施方案中，治療有效量是每天四次施用的275mggi特異性抗生素的劑量。在另一個實施方案中，275mg的gi特異性抗生素以每天兩次的兩種劑型施用。在一些實施方案中，將gi特異性抗生素每天施用至受試者持續(xù)至少約六個月、一年、兩年、三年或直至受試者死亡。在一些實施方案中，罹患肝性腦病(he)、易患上肝性腦病(he)或從肝性腦病(he)緩解的受試者可以被施用利福霉素類抗生素持續(xù)約24周至24個月。在治療he時，可將利福霉素類抗生素施用至受試者持續(xù)12個月和更長時間，例如持續(xù)受試者的整個壽命。在一些實施方案中，每天施用抗生素直至受試者死亡。在一些實施方案中，本文提供治療或預防受試者中的he的方法，其中所述方法包括每天向所述受試者施用1100mg的利福昔明持續(xù)28天以上。在一些實施方案中，本文提供維持受試者中的he緩解的方法，其中所述方法包括每天兩次(bid)向所述受試者施用550mg的利福昔明。在一些實施方案中，將gi特異性抗生素與乳果糖一起，在利用乳果糖治療之前或在利用乳果糖治療之后施用至受試者。在一些實施方案中，受試者或健康護理工作人員被建議施用gi特異性抗生素與乳果糖。在一些實施方案中，受試者或健康護理工作人員被藥物標簽或插頁建議施用gi特異性抗生素與乳果糖以維持he緩解，或降低明顯he發(fā)作的風險。在一些實施方案中，受試者或健康護理工作人員被建議每天兩次施用550mg利福昔明片劑與乳果糖。乳果糖用量可隨時間滴定，以使得所述受試者維持每天2-3次軟便排便。在一些實施方案中，乳果糖以15ml劑量施用，其中每個15ml劑量含有10mg乳果糖。在典型滴定中，受試者可以每天一個劑量或部分劑量起始，然后隨時間以15ml劑量上升，直至它們達到每天2-3次軟便排便的終點。在一些實施方案中，所述方法包括在受試者中降低乳果糖用量。這種方法包括：每天向利用乳果糖治療的受試者施用利福昔明，并且逐漸減少乳果糖消耗。例如，乳果糖消耗可相比于基線水平降低1、2、3、4、5、6或更多個單位劑量杯的乳果糖。在一些實施方案中，乳果糖用量可相比于基線水平降低5、10、15、20、25、30、34、40、45、50、55、60、65或70g乳果糖。在一些實施方案中，乳果糖的基線用量是不使用。在一些實施方案中，gi特異性抗生素與以下中的一種或多種一起施用：align、alinia、乳果糖、戊沙星、考來烯胺、沙丁胺醇、萬古霉素、乳糖、amitiza、flagyl、zegerid、prevacid或miralax。本文還提供降低具有he的受試者中產(chǎn)生感染的風險的方法，所述方法包括向所述受試者施用有效量的利福昔明，其中利福昔明的施用導致產(chǎn)生感染的風險降低。利福昔明的施用可以導致感染率本身降低。在一些實施方案中，提供降低具有he的群體中的感染的方法，所述方法包括向具有he的受試者施用有效量的利福昔明，其中利福昔明的施用導致感染減少。實施方案還涉及在具有he的受試者中降低住院治療風險的方法，所述方法包括向所述受試者施用有效量的利福昔明，其中利福昔明的施用導致住院治療的風險降低。在一些實施方案中，住院治療是由于受試者中產(chǎn)生感染或由受試者中產(chǎn)生感染引起的。在一些實施方案中，提供降低具有he的群體中的住院治療發(fā)生率的方法，所述方法包括向具有he的受試者施用有效量的利福昔明，其中利福昔明的施用導致住院治療的發(fā)生率降低。在一些實施方案中，住院治療是由于受試者中產(chǎn)生感染或由受試者中產(chǎn)生感染引起的。在一些實施方案中，所述感染包括選自以下的群組中的一種或多種：蜂窩織炎、艱難梭菌感染、腹膜炎、肺炎、敗血癥、敗血性休克、尿路感染和腎臟感染。在一些實施方案中，利福昔明施用保持不變或隨時間下降。在一些實施方案中，利福昔明施用包括長期施用。長期利福昔明施用可以包括約3個月至約6個月、約6個月、約12個月、約24個月或約36個月的施用持續(xù)時間。在一些實施方案中，長期利福昔明施用可以包括約3個月直至受試者死亡的施用持續(xù)時間。在一些實施方案中，長期利福昔明施用可以包括至少約三個月、六個月、一年、兩年、三年或直至受試者死亡的施用持續(xù)時間。利福昔明的長期施用可以導致肝硬化受試者中常見感染的發(fā)生率下降或穩(wěn)定性。在一些實施方案中，長期利福昔明施用導致受試者中其它抗生素的使用下降或穩(wěn)定性。受試者使用的其它抗生素可以包括選自以下的一種或多種：氨基糖苷，氟喹諾酮抗生素，頭孢菌素抗生素，氨基糖苷，酰胺醇，安沙霉素，β-內(nèi)酰胺，碳青霉烯，頭孢菌素，頭孢霉素，單酰胺菌素，氧頭孢烯，林肯酰胺，大環(huán)內(nèi)酯多肽，四環(huán)素類如賽克林(spicycline)、氯四環(huán)素、氯莫環(huán)素、地美環(huán)素、多西環(huán)素、胍甲環(huán)素、賴氨四環(huán)素、甲氯環(huán)素、甲烯環(huán)素、米諾環(huán)素、土霉素、青哌環(huán)素、匹哌環(huán)素、羅利環(huán)素、山環(huán)素、森諾西克林(senociclin)和四環(huán)素，硝基呋喃，喹諾酮，磺酰胺，砜，脂肽，酮內(nèi)酯和混雜抗生素如氯?？朔印⒑？宋鞫?hexedine)、爪蟾素、烏洛托品、脫水亞甲檸檬酸烏洛托品、馬尿酸烏洛托品、扁桃酸烏洛托品、磺基水楊酸烏洛托品、硝基喹啉、角鯊胺、希波酚(xibomol)、環(huán)絲氨酸、莫匹羅星和馬鈴薯球蛋白(tuberin)?？股乜梢园ㄐ陆_發(fā)的抗微生物和抗生素藥劑。在一些實施方案中，其它抗生素包含經(jīng)口、經(jīng)靜脈內(nèi)或經(jīng)局部施用的一種或多種。腸易激綜合征本文提供治療、預防或減輕腸易激綜合征(ibs)的方法，其包括向有需要的受試者施用有效量的利福昔明。在一個實施方案中，向受試者施用如實施例中所述的利福昔明。在另一個實施方案中，作為利福昔明治療應答者的受試者被施用利福昔明以治療ibs或其癥狀的復發(fā)。在一些實施方案中，ibs是腹瀉主導型ibs(ibs-d)或非便秘主導型ibs(非cibs)。本文還提供治療、預防或減輕ibs-d的方法，其包括向有需要的受試者施用有效量的利福昔明。在一個實施方案中，向受試者施用如實施例中所述的利福昔明。在另一個實施方案中，作為利福昔明治療應答者的受試者被施用利福昔明以治療ibs-d或其癥狀的復發(fā)。本文提供的方法允許在具有ibs-d的受試者已經(jīng)針對ibs-d治療一次或多次后對所述受試者進行重復治療，例如，其中所述受試者先前已利用利福昔明對ibs-d進行治療。在一個實施方案中，如果受試者先前對利福昔明治療有應答，則利用利福昔明重復治療所述受試者。下表1顯示基于性別、年齡和ibs類型對于利福昔明治療的差異應答。表2顯示對治療的應答與疾病持續(xù)時間相關(guān)。表1*p值＜0.05表2*p值＜0.05令人驚訝地顯示，利福霉素類抗生素(例如利福昔明)在男性中對于ibs治療特別有效。因此，本文提供通過將ibs相關(guān)腹痛和不適減少例如至少20％、25％、30％、35％或更多來治療ibs的方法。另外，所述方法提供通過改善糞便硬度(例如糞便硬度評分＜4)和使平均每日ibs評分改善至少1分來治療受試者中的ibs的方法。在相關(guān)實施方案中，至少25％、30％、35％、40％或更多的被施用利福昔明以治療ibs的受試者具有ibs相關(guān)腹部不適的至少30％減少，糞便硬度評分＜4，和平均每日ibs評分改善至少1分。下文闡述ibs藥物開發(fā)的新終點。對于ibs合并腹瀉，新終點使用共同主要終點，其包括兩種主要癥狀，腹痛和糞便硬度(表3)。這些終點被設計成相比于全局ibs構(gòu)建體終點更具癥狀特異性并且將根據(jù)romeiii的ibs常見定義稱為通過排便改善的腹痛或不適。表3.ibs合并腹瀉的終點來源：《工業(yè)指南(guidanceforindustry)》.irritablebowelsyndrome：clinicalevaluationofproductsfortreatment.fda藥物評價和研究中心(cder)和生物制劑評價和研究中心(cber)；2010年3月。上述終點可用于確定治療功效。本文還提供治療細菌生態(tài)失調(diào)的方法。細菌生態(tài)失調(diào)可以最好被視為定量或定性不平衡，其導致ibs癥狀，而不是感染本身。已經(jīng)出現(xiàn)流行病學、生理學和臨床證據(jù)，表明在ibs的發(fā)病機理中發(fā)生gi微生物群的生態(tài)失調(diào)并且其可以是治療的靶標。ibs患者中的gi微生物群被證明相比于健康受試者具有較小的多樣性和穩(wěn)定性。流行病學研究已將ibs發(fā)展與先前關(guān)于感染性gi事件(例如td或胃腸炎)的經(jīng)歷密切關(guān)聯(lián)；在高達30％的經(jīng)歷感染性腹瀉的急性事件的患者中，由沙門氏菌、志賀氏菌或彎曲桿菌引起的感染性腹瀉先于ibs發(fā)作。在這些情況下，初始病原體可導致滯留性生態(tài)失調(diào)和所產(chǎn)生的低度炎癥反應。另外，ibs癥狀與小腸中存在數(shù)量大于健康對照中所觀察到的細菌相關(guān)。這種細菌過度生長的消除或調(diào)節(jié)也已顯示與ibs癥狀改善相關(guān)。對小腸的微生物組的特異性，有證據(jù)指向ibs中對sibo的作用。小腸中細菌計數(shù)的增加可導致發(fā)酵增加，氣體產(chǎn)生和腸動力改變。已經(jīng)顯示sibo的存在在大量ibs患者中是普遍的，并且ibs癥狀與sibo癥狀類似，包括腹脹、腹部不適和腹瀉。有證據(jù)表明ibs可能與腸道微生物群中的微妙定性變化有關(guān)。這些變化可包括產(chǎn)生更多氣體和短鏈脂肪酸的物種的增殖，并且在膽汁酸的解偶聯(lián)中更具活性。膽汁酸的解偶聯(lián)可通過改變腸道中的水和電解質(zhì)運輸而深刻影響結(jié)腸動力。ibs患者中改變的腸道菌群和腸粘膜之間的相互作用也可能是重要的。有證據(jù)表明改變的腸道微生物群可導致免疫激活和結(jié)腸粘膜炎癥，其可促進或加重ibs癥狀。利福昔明的亞抑制濃度對腸道粘膜有益，并且因此利福昔明治療可用于治療具有ibs的受試者，其中由于改變的腸道微生物群而存在ibs癥狀的加重。因此，本文還提供用于治療腸道中具有改變的微生物群的受試者，從而治療ibs的方法?？苫谥甘緄bs的一種或多種生物標志物的存在，選擇受試者利用例如利福昔明對ibs進行治療或重復治療。例如，可基于應激反應生物標志物如hpa軸；免疫激活標志物如細胞因子、粘膜淋巴細胞、粘膜肥大細胞或蛋白酶；糞便生物標志物如鈣衛(wèi)蛋白，選擇人類受試者利用例如利福昔明對ibs進行治療或重復治療。另外，小腸細菌過度生長(sibo)的鑒定可用作ibs標志物。鑒定sibo的技術(shù)包括空腸內(nèi)容物的吸入和直接培養(yǎng)，以及呼氣試驗，例如乳果糖氫呼氣試驗和葡萄糖呼氣試驗。應答持久性實施方案涉及如下發(fā)現(xiàn)：本文所述的利福昔明的給藥方案導致有需要的受試者中的應答持久性和ibs癥狀的改善。一個實施方案是具有抗生素應答持久性的治療腸病(bd)的方法，其通過向有需要的受試者施用治療有效量的利福霉素類抗生素，選擇在被治療約1周至約24周后對治療有應答的受試者，并且從治療排除有應答受試者，其中在排除治療后存在應答持久性。選擇可由健康護理專業(yè)人員進行，通過自選進行或者通過在決定或辨別癥狀或診斷對抗生素的應答的狀態(tài)中選擇一個。排除治療包括例如停止施用，停止推薦施用抗生素，和/或建議有應答受試者停止服用抗生素。在一個實施方案中，在藥物產(chǎn)品的標簽上作出建議(例如選擇)，其指示所述產(chǎn)品應該被施用14天(例如兩周)。例如，對需要治療的受試者施用利福昔明550mgtid持續(xù)兩周并由標簽指示。在一個實施方案中，在藥物產(chǎn)品的標簽上作出建議(例如選擇)，其指示所述產(chǎn)品應該被施用兩周。例如，如由標簽所指示，對需要治療的受試者施用利福昔明550mgtid持續(xù)兩周。在一個實施方案中，選擇是遵循藥物產(chǎn)品的包裝插頁上的給藥說明。本文還描述了用于維持受試者中的腸病緩解的方法，其包括向有需要的受試者施用治療有效量的利福昔明持續(xù)至少25周。另一個方面涉及利用利福昔明治療有需要的受試者(例如，哺乳動物、人類、馬、狗、貓)的方法。鑒定需要這種治療的受試者可以是受試者或健康護理專業(yè)人員的判斷，并且可以是主觀的(例如主張)或客觀的(例如，可通過測試或診斷方法測量)。利福昔明可以多種治療方案使用。這些方案可根據(jù)受試者和治療類型而改變。利福昔明可以例如每天兩次、每天三次、或每天四次或根據(jù)需要更多次施用。利福昔明可以例如約25mgbid至約3000mgtid的劑量施用。利福昔明可以每天一次、兩次、三次或四次施用以達到所需治療。在示例性實施方案中，每天一次、兩次、三次或四次施用15、20、25、50、100、150、200、250、300、350、400、450、500、500、550、600、650、700或750mg的利福昔明以達到所需治療。另一個實例是施用約4.0克/天至約7.25克/天的利福昔明。利福昔明可例如以片劑形式、粉狀形式、液體或膠囊形式施用。如下文進一步公開，有需要的受試者包括具有bd或易患上bd的受試者，從bd緩解的受試者，具有長期疾病持續(xù)時間的男性和/或老年受試者。如本文所用，治療有效量是指當施用至人類或非人類受試者時可有效提供治療益處如癥狀改善的量，例如可有效降低ibs癥狀或維持ibs緩解的量。在某些實施方案中，將利福昔明以約1周至約6周的持續(xù)時間、約8周至約12周的持續(xù)時間、或1天至約7天的持續(xù)時間施用至受試者。利福昔明可被施用約1天至約1年、或1周至約24周。在特定實施方案中，將利福昔明施用1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21天或更多天。在示例性實施方案中，將利福昔明施用7天、10天或14天?？蓪⒗Ｎ裘魇┯美绯掷m(xù)受試者的余生。利福昔明可在療程期間間歇地或連續(xù)地施用。治療時長可根據(jù)疾病的類型和時長而改變并且適當?shù)闹委煏r長可由具有本公開權(quán)益的本領(lǐng)域技術(shù)人員容易地確定。在一個實施方案中，對受試者施用利福昔明持續(xù)14天。對于實施方案中的任一個，可例如每天一次、每天兩次、每天三次或每天四次(或?qū)τ谔囟ㄊ茉囌吒鶕?jù)需要更多次)施用利福昔明至受試者。在一些實施方案中，所述方法包括每天一次施用利福昔明至受試者，因為它可例如降低副作用并增加患者依從性。此外優(yōu)選的是利福昔明的每天兩次和三次施用。根據(jù)某些優(yōu)選實施方案，劑量范圍為每天施用約50至約6000mg的利福昔明。例如，可每天兩次施用550mg的劑量至受試者。對于本文所述方法的其它適當劑量可由健康護理專業(yè)人員或受試者確定?；谑茉囌叩捏w重、年齡、健康、性別或醫(yī)學病狀，每天施用的利福昔明量可增加或降低。本領(lǐng)域技術(shù)人員應能夠基于本公開確定受試者的適當劑量。根據(jù)某些實施方案，利福昔明可與其它化合物組合施用，包括例如化學治療劑、抗炎劑、解熱劑、放射增敏劑、放射保護劑、泌尿系統(tǒng)藥劑、止吐劑和/或抗腹瀉劑。例如，順鉑、卡鉑、多西紫杉醇、太平洋紫杉醇、氟尿嘧啶、卡培他濱、吉西他濱、伊立替康、拓撲替康、依托泊苷、絲裂霉素、吉非替尼、長春新堿、長春堿、多柔比星、環(huán)磷酰胺、塞來昔布、羅非考昔、伐地考昔、布洛芬、萘普生、酮洛芬、地塞米松、潑尼松、潑尼松龍、氫化可的松、對乙酰氨基酚、米索硝唑、氨磷汀、坦洛新、非那吡啶、昂丹司瓊、格拉司瓊、阿洛司瓊、帕洛諾司瓊、異丙嗪、丙氯拉嗪、三甲氧苯酰胺、阿瑞匹坦、地芬諾酯與阿托品、和/或洛哌丁胺。在一個實施方案中，被施用利福昔明用于ibs治療的受試者具有持續(xù)應答。具體來說，對于任何四周時期，受試者具有持續(xù)應答。例如，無復發(fā)的受試者被定義為具有小于4的糞便硬度評分，腹痛減少至少30％或兩者。在特定實施方案中，至少70％、75％、80％或85％的被施用利福昔明的受試者對于試驗的任何滾動4周窗口已滿足糞便硬度終點并且無復發(fā)?？蛇x地，不到5％、4％、3％、2％或1％的受試者在4周時期內(nèi)復發(fā)(例如，糞便硬度大于4)。在另一個實施方案中，至少65％的受試者具有持續(xù)的持久性應答。在另一個特定實施方案中，至少35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％或70％的被施用利福昔明的受試者對于試驗的任何滾動4周窗口已滿足腹痛終點?？蛇x地，不到5％、4％、3％、2％或1％的受試者在4周時期內(nèi)復發(fā)(例如，腹痛沒有減少或減少小于30％)。在另一個實施方案中，至少35％的受試者具有持續(xù)的持久性應答。在另一個特定實施方案中，至少30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％或70％的被施用利福昔明的受試者對于試驗的任何滾動4周窗口已滿足腹痛和糞便硬度終點。在另一個實施方案中，至少30％的受試者具有持續(xù)的持久性應答。在其它實施方案中，本文提供通過利用利福昔明治療受試者來治療小腸細菌過度生長(sibo)的方法。在另一個實施方案中，本文提供通過改變腸道的微生物組來治療sibo的方法。風險選擇方法本文所述的方法還可進一步包括bd的遺傳風險的基因分析并選擇治療有風險的受試者。例如，有風險的受試者可通過遺傳篩選、家族史、生活方式、旅行計劃等而確定為處于腸病的風險中。遺傳篩選可以是例如顯示影響或預測腸病或腸病易感性的基因和表達譜或表觀遺傳修飾因子?？珊Y選的突變包括例如nod2、cftr或card15中的突變或多態(tài)性。nod2(在對細菌感染的免疫系統(tǒng)初始應答中涉及的基因)顯著增加克羅恩病的風險。cftr蛋白存在于消化系統(tǒng)、肺和汗腺內(nèi)襯細胞的表面。在正常細胞中，其充當將氯離子運輸進入和離開細胞的離子通道。它還控制調(diào)節(jié)流體和碳酸氫鹽通過細胞膜的其它運輸途徑的調(diào)節(jié)。單獨的dna序列變異(或突變)并不解釋cftr相關(guān)胃腸疾病模式；相反，表觀遺傳修飾因子或使基因的dna序列保持完整的變化影響cftr表達。例如，受試者可針對rs6822844和/或rs2305767分型以指示乳糜瀉風險。一項研究檢查了778名具有乳糜瀉的個體和1,422名健康對照。作者發(fā)現(xiàn)，rs6822844下的每個t使受試者的乳糜瀉風險降低約1.6倍。參見zhernakovaa等，(2007)“novelassociationinchromosome4q27regionwithrheumatoidarthritisandconfirmationoftype1diabetespointtoageneralrisklocusforautoimmunediseases.”《美國人類遺傳學雜志(amjhumgenet)》，81(6)：1284-8；和vanheelda等，(2007)“agenome-wideassociationstudyforceliacdiseaseidentifiesriskvariantsintheregionharboringil2andil21.”《自然：遺傳學(natgenet)》，39(7)：827-9。另一項研究檢查了463名具有乳糜瀉的個體和686名健康對照。作者發(fā)現(xiàn)，在兩種拷貝下具有c的人相比于具有tt基因型的人對于乳糜瀉的優(yōu)勢低2.3倍。參見huntka等，(2006)“l(fā)ackofassociationofmyo9bgeneticvariantswithcoeliacdiseaseinabritishcohort.”《消化道(gut)》，55(7)：969-72；c等，(2006)“noevidenceofassociationofthemyo9bpolymorphismswithceliacdiseaseinthespanishpopulation.”《組織抗原(tissueantigens)》，68(6)：489-92；cirillog等，(2007)“domyo9bgeneticvariantspredisposetocoeliacdisease？anassociationstudyinacohortofsouthitalianchildren.”《消化疾病與肝病(digliverdis)》，39(3)：228-31；cirillog等，(2007)“domyo9bgeneticvariantspredisposetocoeliacdisease？anassociationstudyinacohortofsouthitalianchildren.”《消化疾病與肝病(digliverdis)》，39(3)：228-31；cirillog等，(2007)“domyo9bgeneticvariantspredisposetocoeliacdisease？anassociationstudyinacohortofsouthitalianchildren.”《消化疾病與肝病(digliverdis)》，39(3)：228-31。例如，受試者可針對8q24區(qū)域；標志物：rs6983267分型以確定結(jié)腸癌風險。這種snp存在于被稱為loc727677的假設基因中。已經(jīng)提出，這種snp的更具風險的形式不僅與結(jié)腸直腸癌風險增加相關(guān)，而且與癌前腺瘤性息肉的形成相關(guān)。在一些研究中，這種snp的更具風險的形式也與前列腺癌有關(guān)，但需要更多的研究來證實這種關(guān)聯(lián)。參見haiman等，(2007)“acommongeneticriskfactorcolorectalandprostatecancer.”《自然遺傳學(natgenet)》，39(8)：954-6；和tomlinson等，(2007)“agenome-wideassociationscaboftagsnpsidentifiesasusceptibilityvariantforcolorectalcancerat8q24.21.”《自然遺傳學(natgenet)》，39(8)：984-988；和zanke等，(2007)“genome-wideassociationscanidentifiesacolorectalcancersusceptibilitylocusonchromosome8q24.”《自然遺傳學(natgenet)》，39(8)：989-994。例如，受試者可針對nod2(1)snp：rs2066844；nod2(2)snp：rs2066845；nod2(3)snp：rs2066847；il23r(1)snp：rs11209026；nkx2-3snp：rs11190140；5p13區(qū)域snp：rs17234657；ptpn2snp：rs1893217；mst1snp：rs3197999；irgmsnp：rs7714584；il23r(2)snp：rs11805303；和/或10q21區(qū)域snp：rs10761659分型以確定克羅恩病的風險。參見hugot等，(2001)“associationofnod2leucine-richrepeatvariantswithsusceptibilitytocrohn′sdisease.”《自然(nature)》，411(6837)：599-603；ogura等，(2001)“aframeshiftmutationinnod2associatedwithsusceptibilitytocrohn′sdisease.”《自然(nature)》，411(6837)：603-6；rioux等，(2007)“genome-wideassociationstudyidentifiesnewsusceptibilitylociforcrohndiseaseandimplicatesautophagyindiseasepathogenesis.”《自然：遺傳學(natgenet)》，39(5)：596-604；libioulle等，(2007)“novelcrohn′sdiseaselocusidentifiedbygenome-wideassociationmapstoagenedeserton5p13.1andmodulatesexpressionofptger4.”《plos遺傳學(plosgenet)》3(4)：e58；hampe等，(2007)“agenome-wideassociationscanofnon-synonymoussnpsidentifiesasusceptibilityvariantforcrohndiseaseinatg16l1.”《自然：遺傳學(natgenet)》，39(2)：207-11；duerr等，(2006)“agenome-wideassociationstudyidentifiesil23rasaninflammatoryboweldiseasegene.”《科學(science)》，314(5804)：1461-1463；vanlimbergen等，(2007)“il23rarg381glnisassociatedwithchildhoodonsetinflammatoryboweldiseaseinscotland.”《消化道(gut)》，56(8)：1173-4；wellcometrustcasecontrolconsortium(2007)“genome-wideassociationstudyof14,000casesofsevencommondiseasesand3,000sharedcontrols.”《自然(nature)》，447(7145)：661-78；parkes等，(2007)“sequencevariantsintheautophagygeneirgmandmultipleotherreplicatinglocicontributetocrohn′sdiseasesusceptibility.”《自然：遺傳學(natgenet)》，39(7)：830-2；sheibanie等，(2007)“theproinflammatoryeffectofprostaglandine2inexperimentalinflammatoryboweldiseaseismediatedthroughtheil-23--＞il-17axis.”《免疫學雜志(jimmunol)》，178(12)：8138-47；simoncic等，(2007)“thetcellproteintyrosinephosphataseisanegativeregulatorofjanusfamilykinases1and3.”《當今生物學(currbiol)》，12(6)：446-53；you-ten等，(1997)“impairedbonemarrowmicroenvironmentandimmunefunctionintcellproteintyrosinephosphatase-defcientmice.”《實驗醫(yī)學雜志(jexpmed)》，22(16)：5662-8；barrett等，(2008)“genome-wideassociationdefinesmorethan30distinctsusceptibilitylociforcrohn′sdisease.”《自然：遺傳學(natgenet)》，40(8)：955-62；goyette等，(2008)“gene-centricassociationmappingofchromosome3pimplicatesmst1inibdpathogenesis”《粘膜免疫學(mucosalimmunology)》，1：131-138；barrett等，(2008).“genome-wideassociationdefinesmorethan30distinctsusceptibilitylociforcrohn′sdisease.”《自然：遺傳學(natgenet)》，40(8)：955-62；mccarroll等，(2008)“deletionpolymorphismupstreamofirgmassociatedwithalteredirgmexpressionandcrohn′sdisease.”《自然：遺傳學(natgenet)》，40(9)：1107-1112；和singh等，(2006)“humanirgminducesautophagytoeliminateintracellularmycobacteria.”《科學(science)》，313(5792)：1438-41。重復治療本發(fā)明人已經(jīng)開發(fā)了一種重復治療方法，該方法基于評估利福昔明在ibs患者中重復治療的益處的研究，以及增加了利福昔明在這種適應癥中的功效和安全性的現(xiàn)有證據(jù)。該研究是在使用romeiii診斷標準證實具有非cibs的成人受試者中的多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照試驗。評估了在對初始利福昔明治療有應答的受試者中利用利福昔明550mgtid進行重復治療的功效。研究設計示于圖14中。因此，實施方案是針對治療具有ibs的受試者的方法，其中所述受試者先前已針對ibs進行治療，其中所述方法包括向所述受試者施用有效量的利福昔明以治療ibs。實施方案還針對選擇和治療具有ibs的受試者以利用利福昔明重復治療的方法，其中所述方法包括鑒定先前已經(jīng)用利福昔明有效治療并且需要ibs治療的受試者，并且向所述受試者施用利福昔明。在一些實施方案中，所述ibs是ibs-d(或d-ibs)。在一些實施方案中，所述受試者每天被施用1650mg利福昔明持續(xù)14天。在一些實施方案中，所述受試者被施用550mg利福昔明tid持續(xù)14天。實施方案還涉及針對先前關(guān)于ibs治療的受試者進行重復治療的方法，其中所述方法包括向所述受試者施用利福昔明，從而重復治療ibs。在一些實施方案中，所述受試者每天被施用1650mg利福昔明持續(xù)14天。在一些實施方案中，所述受試者被施用550mg利福昔明tid持續(xù)14天。實施方案還涉及對受試者重復治療ibs的方法，其中所述方法包括選擇在初始利福昔明治療后ibs復發(fā)的受試者，并且向所述受試者施用利福昔明。在一些實施方案中，所述受試者每天被施用1650mg利福昔明持續(xù)14天。在一些實施方案中，所述受試者被施用550mg利福昔明tid持續(xù)14天。在一些實施方案中，初始利福昔明治療包括550mg利福昔明tid持續(xù)14天。功效指標是腹痛和便硬的治療成功。應答被定義為在4周評估期間的4周中的至少2周內(nèi)、在4周評估期間的至少3周內(nèi)、在5周評估期間的至少3周內(nèi)、在6周評估期間的至少2周內(nèi)、在6周評估期間的至少3周內(nèi)、在6周評估期間的至少4周內(nèi)、在8周評估期間的至少3周內(nèi)、在8周評估期間的至少4周內(nèi)、在8周評估期間的至少5周內(nèi)或在8周評估期間的至少6周內(nèi)經(jīng)歷ibs相關(guān)腹痛和便硬的治療成功的受試者。當在4周評估期間的至少2周內(nèi)、在4周評估期間的至少3周內(nèi)、在5周評估期間的至少3周內(nèi)、在6周評估期間的至少2周內(nèi)、在6周評估期間的至少3周內(nèi)、在6周評估期間的至少4周內(nèi)、在8周評估期間的至少3周內(nèi)、在8周評估期間的至少4周內(nèi)、在8周評估期間的至少5周內(nèi)或在8周評估期間的至少6周內(nèi)不存在腹痛和便硬的治療成功時，受試者將被視為滿足復發(fā)標準(復發(fā)定義的另一種可能性將是在任意連續(xù)2周、任意連續(xù)3周、任意連續(xù)4周或任何連續(xù)5周內(nèi)不存在腹痛和便硬的治療成功)。取決于是否需要結(jié)腸鏡檢查，總研究持續(xù)時間可以是約20、24、28、30、32、36、40、44或48周。研究由以下階段組成：●篩選階段(至多30天)-潛在受試者經(jīng)歷篩選評估(必要時包括結(jié)腸鏡檢查)并完成至少7天的日記資格期(diaryeligibilityperiod)。在日記資格期內(nèi)，需要受試者對每日ibs癥狀相關(guān)問題作出應答?！癯跏贾委熾A段(4周)-合格的受試者接受2周療程的利福昔明550mgtid，和2周的無治療隨訪。在該初始治療和隨訪階段結(jié)束時，評估受試者的應答。作為應答者的受試者進入無治療維持階段(即，維持階段1)，而非應答者從研究中退出。●維持階段1-取決于是否存在ibs癥狀的復發(fā)，該階段對于受試者在持續(xù)時間上可變。對受試者持續(xù)評估持續(xù)應答以及在維持階段1中2周后開始的ibs癥狀復發(fā)。滿足復發(fā)標準的受試者進入雙盲、隨機(第一次重復)治療階段。使在維持階段1結(jié)束時仍不滿足復發(fā)標準的受試者繼續(xù)另外的12、14、16、18、20、22、24、26、28、30、32、34、36或38周直至他們經(jīng)歷復發(fā)；或直至在雙盲、隨機(第一次重復)治療階段中滿足入選?！耠p盲、隨機(第一次重復)治療階段和中期分析-在該階段，在維持階段1期間經(jīng)歷復發(fā)的受試者以1∶1隨機分配以接受利福昔明550mgtid或安慰劑tid持續(xù)2周，和2周無治療隨訪?！窬S持階段2-雙盲、隨機(第一次重復)治療階段中的應答者有資格進入維持階段2并繼續(xù)進行長達8、10、12、14、16、18、20、22或24周的額外的無治療隨訪期。經(jīng)歷復發(fā)的受試者立即轉(zhuǎn)入第二次重復治療階段。在8、10、12、14、16、18或20周維持階段2結(jié)束時不滿足復發(fā)標準的受試者從研究中退出?！竦诙沃貜椭委熾A段和研究結(jié)束-在維持階段2中具有復發(fā)的受試者有資格進入第二次重復治療階段，并接受利福昔明550mgtid或安慰劑tid的第二次重復治療持續(xù)2、3或4周，和2、3或4周無治療隨訪。在該階段中維持來自雙盲、隨機(第一次重復)治療階段的治療分配。在這個階段結(jié)束時，受試者經(jīng)歷研究評估結(jié)束。選擇納入的患者符合ibs-d的romeiii診斷標準。romeiii標準是在臨床環(huán)境中診斷ibs的公認當前標準并且符合fda指導。表4概述了使用romeiii對ibs進行診斷和分型的標準。另外，在日記資格期內(nèi)：-腹痛的平均評分≥3(量表：0-10，其中0表示無疼痛，10表示可想象到的最糟糕的疼痛)。-腹脹的平均評分≥3(量表：0-6，評定在過去24小時內(nèi)ibs相關(guān)腹脹有多么令人煩惱，0＝完全不；1＝幾乎不；2＝有一些；3＝中度；4＝許多；5＝很多；6＝非常多。)-在7天中的至少2天內(nèi)，使用bristol糞便性狀量表的糞便硬度評分為6或更大。受試者在篩選期間在ivrs中記錄ibs癥狀以確認合格性，并且在最近2年內(nèi)將進行結(jié)腸鏡檢查以排除炎癥性腸病或ibs癥狀的其它原因。合格的健康護理專業(yè)人員排除其它混雜的醫(yī)學病狀和藥物。表4.romeiii：ibs診斷和分型參考文獻：ersryd等、corazziari等和thompson等。a.bristol糞便性狀量表1-2[單獨的硬塊像堅果一樣(難以排出)或香腸狀但表面凹凸]。b.bristol糞便性狀量表6-7(具有粗糙邊緣的蓬松塊，糊狀便或水樣，無固體塊，完全是液體)。示例性重復治療研究本研究的目的是在對初始利福昔明療程有應答并且隨后經(jīng)歷復發(fā)的非cibs受試者中評估利用利福昔明550mgtid重復治療2周的功效。終點是在例如雙盲、隨機(第一次重復)治療階段期間的2周治療期間；2周無治療隨訪期間，在ibs相關(guān)腹痛和便硬方面作為重復治療應答者的受試者的比例。主要終點的每周應答是基于ibs癥狀相關(guān)問題來限定，如下：●ibs相關(guān)腹痛的每周治療成功被定義為基于受試者對如下每日問題的應答，每周平均腹痛評分相比于基線有30％或更大改善，例如：“關(guān)于你的具體ibs癥狀腹痛，在0-10的量表上，在過去24小時內(nèi)，你的最糟糕的ibs相關(guān)腹痛是什么？‘零’是指你完全不疼痛；‘十’是指你能夠想象到的最糟糕的可能的疼痛”?！癞敾谑茉囌吒鶕?jù)bristol糞便性狀量表對以下每日問題的應答，受試者在7天內(nèi)≥6天的糞便評分數(shù)相比于基線具有50％降低時，達到便硬的每周治療成功：“在1-7量表上，過去24小時內(nèi)你的排便總體性狀是什么？1＝單獨的硬塊，像堅果一樣(難以排出)；2＝香腸狀但表面凹凸；3＝像香腸一樣，但其表面有裂紋；4＝像香腸或蛇一樣，光滑柔軟；5＝具有明顯切割邊緣的軟塊(容易排出)；6＝具有粗糙邊緣的蓬松塊，糊狀便；7＝水樣便，無固體塊；完全是液體”。在雙盲、隨機(第一次重復)治療階段，研究的次要終點如下：●在2周治療；2周無治療隨訪期間對于以下作為應答者的受試者的比例：ibs相關(guān)腹痛；糞便硬度；ibs相關(guān)腹脹；和ibs癥狀(每日報道)?！衩恐軐τ谝韵孪啾扔诨€的變化：腹痛(11分評分系統(tǒng)，參見上文)；糞便硬度(7分評分系統(tǒng)，bristol糞便性狀量表，參見上文)；腹脹(7分評分系統(tǒng))；ibs癥狀(7分評分系統(tǒng))；便急感(基于是/否日記問題)?！裨陔p盲、隨機(第一次重復)治療階段和直至隨訪8周維持階段期間關(guān)于ibs相關(guān)腹痛和糞便硬度的研究相對于人次的復發(fā)事件數(shù)目。使用與以下類似的問題來評估ibs相關(guān)腹脹的每周治療成功：“關(guān)于你的具體ibs癥狀腹脹，在0-6的量表上，在過去24小時內(nèi)，你的ibs相關(guān)腹脹有多么令人煩惱？0＝完全不；1＝幾乎不；2＝有一些；3＝中度；4＝許多；5＝很多；6＝非常多”。當受試者在給定一周中的至少50％天數(shù)內(nèi)將他/她的每日ibs相關(guān)腹脹評定為0(完全不)或1(幾乎不)；或在給定一周中的至少100％天數(shù)內(nèi)將他/她的每日ibs相關(guān)腹脹評定為0(完全不)、1(幾乎不)或2(有一些)時，達到腹脹的治療成功。使用以下問題來評估ibs癥狀(每日報道)的每周治療成功：“關(guān)于你所有的ibs癥狀，在0-6的量表上，在過去24小時內(nèi)，你的ibs癥狀有多么令人煩惱？0＝完全不；1＝幾乎不；2＝有一些；3＝中度；4＝許多；5＝很多；6＝非常多”。當受試者在給定一周中的至少50％天數(shù)內(nèi)將他/她的每日ibs癥狀評定為0(完全不)或1(幾乎不)；或在給定一周中的至少100％天數(shù)內(nèi)將他/她的每日ibs癥狀評定為0(完全不)、1(幾乎不)或2(有一些)時，達到ibs癥狀的治療成功。研究的計劃探索終點包括以下：●在雙盲、隨機(第一次重復)治療階段后利福昔明應答者(是/否)比例相對于其在第二次重復治療階段中的應答概況(是/否)的描述性表征●將在研究期間進行生物標志物評估。pgp因此，實施方案是針對治療受試者中的腸道病癥或腸病的方法，其包括鑒定被施用p-糖蛋白抑制劑的具有腸病的受試者，并且向所述受試者謹慎地施用包含利福昔明的組合物。實施方案還涉及在受試者中使用利福昔明來治療腸病的方法，其包括向所述受試者施用包含利福昔明的組合物，和向所述受試者或醫(yī)療護理工作人員告知：在被施用p-糖蛋白抑制劑與利福昔明的患者中相對于僅被施用利福昔明的患者中的利福昔明全身血漿暴露增加，并且對同時服用p-糖蛋白抑制劑的患者施用利福昔明可影響利福昔明的血漿濃度、安全性或功效。實施方案還涉及治療罹患可通過利福昔明治療的適應癥的受試者的方法，其包括鑒定需要利福昔明治療的受試者，確定所述受試者是否也被施用p-糖蛋白抑制劑，并且向所述受試者謹慎地施用包含利福昔明的組合物。在一些實施方案中，謹慎地施用包括向受試者通知：在也被施用p-糖蛋白抑制劑的受試者中，相比于僅被施用利福昔明的受試者，利福昔明的全身血漿暴露增加。實施方案還針對確定利福昔明對受試者的治療有效劑量的方法，其包括選擇需要利福昔明治療的受試者，確定所述受試者是否正在被施用包含p-糖蛋白抑制劑的組合物，和考慮到以下中的至少一項來確定治療有效劑量：利福昔明的全身暴露增加、利福昔明的血漿濃度增加、利福昔明的終末或處置清除率(λz)降低、利福昔明的終末或處置半衰期(t1/2)增加，和達到血漿中最大利福昔明濃度的時間(tmax)增加。在一些實施方案中，所述方法包括考慮到藥理參數(shù)(例如cmax、auc0-t、auc0-∞、λz、t1/2、tmax)中的任一者的閾值幾何平均比率(gmr)來確定治療有效劑量。例如，可以考慮利福昔明加p-糖蛋白抑制劑相比于僅利福昔明的gmr大于80％至125％置信區(qū)間生物等效性范圍的約125％。本領(lǐng)域技術(shù)人員可使用常規(guī)藥理學方法來實現(xiàn)治療有效劑量的確定?！敖K末消除速率常數(shù)”是指描述利福昔明從受試者身體消除的一級速率常數(shù)。這是描述利福昔明通過包括排泄和代謝的所有消除過程除去的總消除速率常數(shù)。“血漿濃度”是指利福昔明在受試者的血漿中的濃度?？衫缡褂梅聪喔咝б合嗌V方法與串聯(lián)四級桿質(zhì)譜檢測(lc/ms/ms)來確定利福昔明的血漿濃度。穩(wěn)態(tài)下的最大血漿濃度在本文中被稱為cmax并且最小血漿濃度被稱為cmin?！扒宄省笔侵溉缭趩挝粫r間內(nèi)測量的完全清除藥物代謝物的生物流體的體積。消除作為腎臟、肝臟、唾液、汗液、腸、心臟、腦和其它位置中的代謝過程的結(jié)果而發(fā)生。利福昔明的謹慎施用可包括向待治療的受試者告知或通知：在也施用p-糖蛋白抑制劑的受試者中，相比于僅未施用利福昔明的受試者，利福昔明的全身血漿暴露增加。該信息提高了向受試者施用利福昔明的安全性水平?！案嬷被颉巴ㄖ卑ü_或口頭材料的轉(zhuǎn)介或提供。例如，這可包括向使用者提供具有公開材料的活性劑；或例如通過在研討會、會議或其它教育演示中呈現(xiàn)，通過藥品銷售代表與健康護理工作人員之間的對話，或通過健康護理工作人員與患者或受試者之間的對話，來口頭呈現(xiàn)信息；或出于理解目的向使用者展示預期信息。健康護理工作人員的實例包括醫(yī)師、護士和護師。在一些實施方案中，告知或通知包括向主治醫(yī)師和接受利福昔明治療的患者提供可用于最小化利福昔明的安全性擔憂的信息。例如，所提供的信息可以描述：在也被施用p-糖蛋白抑制劑的受試者中，相比于在不存在p-糖蛋白抑制劑的情況下被施用利福昔明的受試者，利福昔明的全身血漿暴露增加。在一些實施方案中，所述信息提供在標簽上。在一些實施方案中，當填寫利福昔明處方時，信息提供在給予患者的信息表上。在一些實施方案中，告知或通知包括向藥房(包括藥劑師)分發(fā)可處方劑量的利福昔明和向藥房(包括藥劑師)分發(fā)教育材料。所述教育材料可包括關(guān)于患者需要知道什么和患者必須做什么的信息，以避免在服用處方劑量時利福昔明的不利作用。在一些實施方案中，告知或通知包括向藥劑師或藥房提供患者關(guān)于患者需要知道什么和患者必須做什么的咨詢的指導以安全地施用其一個或多個利福昔明劑量。這還可以包括如下步驟：要求確認從藥劑師那里收到教育材料和指導和/或確認患者從藥劑師那里收到教育材料。p-糖蛋白抑制劑可為選自以下的群組中的至少一種：免疫抑制劑、大環(huán)內(nèi)酯抗生素、氟喹諾酮抗生素、鈣通道阻滯劑、化學治療劑、抗心律失常劑、抗真菌劑、抗寄生蟲劑和抗逆轉(zhuǎn)錄病毒劑。作為p-糖蛋白抑制劑的示例性免疫抑制劑包括(但不限于)環(huán)孢菌素、硝苯地平、奎尼丁和他克莫司。作為p-糖蛋白抑制劑的示例性大環(huán)內(nèi)酯抗生素包括(但不限于)阿奇霉素、克拉霉素和紅霉素。作為p-糖蛋白抑制劑的示例性氟喹諾酮抗生素包括(但不限于)氧氟沙星。作為p-糖蛋白抑制劑的示例性鈣通道阻滯劑包括(但不限于)維拉帕米(也稱為地爾硫卓)。作為p-糖蛋白抑制劑的示例性化學治療劑包括(但不限于)多西他賽、多柔比星、依托泊苷、伊立替康、太平洋紫杉醇、長春堿和長春新堿。作為p-糖蛋白抑制劑的示例性抗心律不齊劑包括(但不限于)奎尼丁。作為p-糖蛋白抑制劑的示例性抗真菌劑包括(但不限于)伊曲康唑和酮康唑。作為p-糖蛋白抑制劑的示例性抗寄生蟲劑包括(但不限于)伊維菌素、甲氟喹和奎寧。作為p-糖蛋白抑制劑的示例性抗逆轉(zhuǎn)錄病毒劑包括(但不限于)茚地那韋、洛匹那韋、奈非那韋、利托那韋和沙奎那韋。所述p-糖蛋白抑制劑還可以是選自以下的至少一種：胺碘酮、阿托伐他汀、西咪替丁、地高辛、非洛地平、非索非那定、利多卡因、洛哌丁胺、洛伐他汀、甲氨蝶呤、絲裂霉素c、嗎啡、納多洛爾、硝苯地平、普伐他汀、普羅帕酮、普萘洛爾、螺內(nèi)酯、替利洛爾和噻嗎洛爾。利福昔明的實際劑量水平和施用時程可改變，以獲得對于特定受試者、組合物和施用模式可有效達到所需治療反應而對受試者無毒的活性成分量。示例性劑量范圍可為每天約25mg至約9000mg、或每天約50mg至約6000mg、或每天約100mg至約3000mg。在一些實施方案中，利福昔明的治療有效劑量是受試者可以耐受而不產(chǎn)生嚴重副作用的最大值。例如，利福昔明可以每千克體重約1mg至約200mg、每千克體重約10mg至約100mg、或每千克體重約40mg至約80mg的濃度施用。上述值的中間范圍也包括在實施方案中。在示例性實施方案中，每天1次、2次、3次或4次向受試者施用利福昔明。示例性劑量包括約100、200、300、400、500、550、600、700、800、900、1000、1100、1200、1300、1400、1500、1600、1650、1700、1800、1900或2000mg利福昔明的劑量。上述值的中間范圍也包括在實施方案中。利福昔明可以例如約25mgbid至約3000mgtid的劑量施用。在一些實施方案中，被施用至受試者的利福昔明的劑量為約50mg至約6000mg；約50mg至約3000mgbid；約50mg至約2000mgtid；約550mgtid；約550mgbid；約600mgtid；約600mgbid；約1650mgqd；約200mgtid、約200mgbid或約200mgqd。另一個實例是施用約4.0克/天至約7.25克/天的利福昔明。在一些實施方案中，向受試者施用每天約600mg的利福昔明。在一些實施方案中，向受試者施用每天三次200mg利福昔明片劑。在一些實施方案中，向受試者施用每天約1100mg的利福昔明。在一些實施方案中，向受試者施用550mg的利福昔明bid。在一些實施方案中，向受試者施用每天約1650mg的利福昔明。在一些實施方案中，向受試者施用550mg的利福昔明tid。在組合療法治療中，通過常規(guī)方法向受試者(例如哺乳動物、人類、男性或女性)施用利福昔明和另一種治療劑或藥劑(例如p-糖蛋白抑制劑)。藥劑可以單一劑型或分開的劑型施用。其它治療劑的有效量是本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的。然而，確定其它治療劑的最佳有效量范圍完全在本領(lǐng)域技術(shù)人員的能力范圍內(nèi)。在向動物施用另一種治療劑的一些實施方案中，利福昔明的有效量小于其在未施用其它治療劑時的有效量。在一些實施方案中，治療劑的有效量小于其在未施用利福昔明時的有效量。以這種方式，與高劑量的任一種藥劑相關(guān)的不希望的副作用可降到最小。其它潛在優(yōu)點(包括(但不限于)改進的給藥方案和/或降低的藥物成本)對本領(lǐng)域技術(shù)人員將是顯而易見的。在一些實施方案中，利福昔明和其它療法(或多種療法)的施用間隔不到5分鐘、間隔不到30分鐘、間隔1小時、間隔約1小時、間隔約1至約2小時、間隔約2小時至約3小時、間隔約3小時至約4小時、間隔約4小時至約5小時、間隔約5小時至約6小時、間隔約6小時至約7小時、間隔約7小時至約8小時、間隔約8小時至約9小時、間隔約9小時至約10小時、間隔約10小時至約11小時、間隔約11小時至約12小時、間隔約12小時至18小時、間隔18小時至24小時、間隔24小時至36小時、間隔36小時至48小時、間隔48小時至52小時、間隔52小時至60小時、間隔60小時至72小時、間隔72小時至84小時、間隔84小時至96小時、或間隔96小時至120小時。在一些實施方案中，在同一受試者的訪視內(nèi)施用利福昔明與至少一種其它治療劑。在一些實施方案中，循環(huán)施用利福昔明和一種或多種其它療法(例如，p-糖蛋白抑制劑)。循環(huán)療法涉及施用第一療法(例如，第一預防或治療劑)持續(xù)一段時間，接著施用第二療法(例如，第二預防或治療劑)持續(xù)一段時間，任選地接著施用第三療法(例如，預防或治療劑)持續(xù)一段時間等，并且重復這種依序施用(即循環(huán))以降低對療法之一的抗性的產(chǎn)生，以避免或減少療法之一的副作用，和/或改善療法的功效。在一些實施方案中，可重復同一化合物的施用并且施用可間隔至少約1天、2天、3天、5天、10天、15天、30天、45天、3周、4周、5周、6周、12周、2個月、75天、3個月或至少6個月。在一些實施方案中，可重復同一療法(例如，預防或治療劑)而非利福霉素類抗生素(例如，利福昔明)的施用并且施用可間隔至少至少1天、2天、3天、5天、10天、15天、30天、45天、2個月、75天、3個月或至少6個月。在一些實施方案中，在施用含有治療有效量的利福昔明的組合物之前向受試者施用胃腸(gi)清潔劑。在一些實施方案中，組合物的施用開始于gi清潔劑并且此后持續(xù)一段時間。在一些實施方案中，在施用含有治療有效量的利福昔明的組合物之后向受試者施用胃腸(gi)清潔劑。在一些實施方案中，在施用gi清潔劑之前和期間提供組合物。在一些實施方案中，在施用胃腸清潔劑之后對受試者進行結(jié)腸鏡檢查。結(jié)腸鏡檢查允許對結(jié)腸進行目測檢查，并且在一些情況下允許潛在癥狀的診斷或診斷確認。不希望受任何特定科學理論束縛，結(jié)腸鏡檢查可能通過造成結(jié)腸肌肉收縮而有益于治療。藥物制劑實施方案還涉及藥物組合物，其包含有效量的本文所述的利福霉素類抗生素(例如，利福昔明或利福昔明多晶型物)和藥學上可接受的載體。在另一個實施方案中，有效量可有效治療細菌感染，例如，小腸細菌過度生長、克羅恩病、肝性腦病、抗生素相關(guān)性結(jié)腸炎和/或憩室病。對于使用利福昔明和其制劑來治療旅行者腹瀉的實例，參見infanterm，ericssoncd，zhi-dongj，kes，steffenr，riopell，sackda，dupont，hl.enteroaggregativeescherichiacolidiarrheaintravelers：responsetorifaximintherapy.《臨床胃腸病學和肝病學(clinicalgastroenterologyandhepatology)》.2004；2：135-138；和steffenr，m.d.，sackda，m.d.，riopell，ph.d.，zhi-dongj，ph.d.，sturchlerm，m.d.，ericssoncd，m.d.，loweb，m.phil.，waiyakip，ph.d.，whitem，ph.d.，duponthl，m.d.therapyoftravelers′diarrheawithrifaximinonvariouscontinents.《美國胃腸病學雜志(theamericanjournalofgastroenterology)》.2003年5月，第98卷，第5期，所述文獻都以全文引用的方式并入本文中。一種實施方案涉及包含利福昔明或其任何多晶型形式和藥學上可接受的載體的藥物組合物。也就是說，制劑可含有僅一種多晶型物或可含有一種以上多晶型物的混合物。在本文中的多晶型物是指利福昔明的任何物理形式、水合物、酸、鹽等?？衫缁谒枞砦搅俊⑷艹銮€、待治療的消化道中的所需位置等來選擇混合物。所述藥物組合物還包含賦形劑，例如，稀釋劑、粘合劑、潤滑劑、崩解劑、著色劑、調(diào)味劑或甜味劑中的一種或多種?？蓪⒔M合物配制成所選包衣和未包衣片劑、硬和軟明膠膠囊、糖衣丸劑、口含錠、糯米紙囊片、丸劑和密封包裝中的散劑。例如，組合物可配制供口服使用，例如，軟膏劑、發(fā)膏劑(pomades)、乳膏劑、凝膠劑和洗劑。在一個實施方案中，使用藥學上可接受的制劑，例如在向受試者施用藥學上可接受的制劑后向所述受試者提供利福霉素類抗生素(例如利福昔明)的持續(xù)遞送達至少12小時、24小時、36小時、48小時、一周、兩周、三周或四周的所述藥學上可接受的制劑，向受試者施用利福霉素類抗生素(例如利福昔明)。在某些實施方案中，這些藥物組合物適合于向受試者局部或口服施用。在如下文詳細描述的其它實施方案中，本文所述的藥物組合物可以特別配制用于以固體或液體形式施用，包括適于以下的那些：(1)口服施用，例如，灌服劑(水性或非水性溶液或懸浮液)、片劑、大丸劑、散劑、顆粒劑、糊劑；(2)腸胃外施用，例如，通過例如以無菌溶液或懸浮液形式皮下、肌內(nèi)或靜脈內(nèi)注射；(3)局部施用，例如，以乳膏劑、軟膏劑或噴霧劑形式施用至皮膚；(4)例如以陰道栓、乳膏劑或泡沫劑形式經(jīng)陰道內(nèi)或經(jīng)直腸內(nèi)施用；或(5)氣霧劑，例如呈含有所述化合物的含水氣霧劑、脂質(zhì)體制劑或固體顆粒形式。短語“藥學上可接受的”是指在合理的醫(yī)學判斷范圍內(nèi)，適合用于與人類和動物的組織接觸而沒有過度的毒性、刺激、過敏反應或其它問題或并發(fā)癥，與合理的利益/風險比相稱的本文所述的那些利福霉素類抗生素(例如利福昔明)、含有這些化合物的組合物和/或劑型。短語“藥學上可接受的載體”包括藥學上可接受的材料、組合物或媒介物，例如液體或固體填充劑、稀釋劑、賦形劑、溶劑或包封材料，其涉及將主題化學物質(zhì)從身體的一個器官或部分運載或運輸?shù)缴眢w的另一個器官或部分。每種載體在與制劑的其它成分相容并且對患者無害的意義上必須是“可接受的”?？梢杂米魉帉W上可接受的載體的材料的一些實例包括：(1)糖類，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；(2)淀粉，例如玉米淀粉和馬鈴薯淀粉；(3)纖維素和其衍生物，例如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素和乙酸纖維素；(4)粉末狀黃蓍膠；(5)麥芽；(6)明膠；(7)滑石；(8)賦形劑，例如可可脂和栓劑蠟；(9)油類，例如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油和大豆油；(10)二醇類，例如丙二醇；(11)多元醇，例如甘油、山梨糖醇、甘露糖醇和聚乙二醇；(12)酯類，例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；(13)瓊脂；(14)緩沖劑，例如氫氧化鎂和氫氧化鋁；(15)海藻酸；(16)無熱原水；(17)等滲鹽水；(18)林格氏溶液；(19)乙醇；(20)磷酸鹽緩沖溶液；和(21)藥物制劑中使用的其它無毒相容性物質(zhì)。潤濕劑、乳化劑和潤滑劑，例如月桂基硫酸鈉和硬脂酸鎂，以及著色劑、脫模劑、包衣劑、甜味劑、調(diào)味劑和芳香劑、防腐劑和抗氧化劑也可以存在于組合物中。藥學上可接受的抗氧化劑的實例包括：(1)水溶性抗氧化劑，例如抗壞血酸、半胱氨酸鹽酸鹽、硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、亞硫酸鈉等；(2)油溶性抗氧化劑，例如抗壞血酸棕櫚酸酯、丁基化羥基苯甲醚(bha)、丁基化羥基甲苯(bht)、卵磷脂、沒食子酸丙酯、α-生育酚等；和(3)金屬螯合劑，例如檸檬酸、乙二胺四乙酸(edta)、山梨糖醇、酒石酸、磷酸等。含有利福霉素類抗生素(例如利福昔明)的組合物包括適合口服、經(jīng)鼻、經(jīng)局部(包括經(jīng)頰和舌下)、經(jīng)直腸、經(jīng)陰道、氣霧劑和/或腸胃外施用的那些。所述組合物可以方便地以單位劑型呈現(xiàn)并且可通過藥學領(lǐng)域中熟知的任何方法來制備?？梢耘c載體材料組合以產(chǎn)生單一劑型的活性成分的量將根據(jù)所治療的宿主、具體施用模式而改變。可以與載體材料組合以產(chǎn)生單一劑型的活性成分的量通常將是產(chǎn)生治療作用的化合物的量。通常，在一百份中，該量將在約1％至約99％、優(yōu)選地約5％至約70％、最優(yōu)選地約10％至約30％的活性成分的范圍內(nèi)。用于利福霉素類抗生素(例如利福昔明)的口服或直腸施用的液體劑型包括藥學上可接受的乳劑、微乳劑、溶液、混懸劑、糖漿劑和酏劑。除了活性成分之外，液體劑型還可含有本領(lǐng)域中通常使用的惰性稀釋劑，例如，水或其它溶劑；增溶劑和乳化劑，例如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸芐酯、丙二醇、1，3-丁二醇、油類(特別是棉籽油、落花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氫糠醇、聚乙二醇和脫水山梨糖醇的脂肪酸酯，和其混合物。除了惰性稀釋劑之外，口服組合物可包括佐劑，例如潤濕劑、乳化和懸浮劑、甜味劑、調(diào)味劑、著色劑、香味劑和防腐劑。除了活性利福霉素類抗生素(例如利福昔明)之外，懸浮液還可含有懸浮劑，如例如乙氧基化異硬脂醇、聚氧乙烯山梨糖醇和脫水山梨糖醇酯、微晶纖維素、偏氫氧化鋁、膨潤土、瓊脂和黃著膠，和其混合物。用于直腸或陰道施用的藥物組合物可以栓劑形式呈現(xiàn)，其可通過將一種或多種利福霉素類抗生素(例如利福昔明)與一種或多種合適的無刺激性賦形劑或載體混合來制備，所述賦形劑或載體包含例如可可脂、聚乙二醇、栓劑蠟或水楊酸鹽，并且其在室溫下為固體，但在體溫下為液體，因此將在直腸或陰道腔中熔融并釋放活性劑。適合陰道施用的組合物可以包括含有如本領(lǐng)域中已知為適當?shù)倪@類載體的陰道栓、棉塞劑、乳膏劑、凝膠劑、糊劑、泡沫劑或噴霧制劑。用于局部或透皮施用利福霉素類抗生素(例如利福昔明)的劑型可以包括散劑、噴霧劑、軟膏劑、糊劑、乳膏劑、洗劑、凝膠劑、溶液、貼劑和吸入劑?；钚岳Ｃ顾仡惪股?例如利福昔明)可在無菌條件下與藥學上可接受的載體以及與可能需要的任何防腐劑、緩沖劑或推進劑混合。除了利福霉素類抗生素(例如利福昔明)之外，軟膏劑、糊劑、乳膏劑和凝膠劑還可含有賦形劑，例如動物和植物脂肪、油、蠟、石蠟、淀粉、黃蓍膠、纖維素衍生物、聚乙二醇、硅酮、膨潤土、硅酸、滑石和氧化鋅，或其混合物。除了利福霉素類抗生素(例如利福昔明)之外，散劑和噴霧劑還可含有賦形劑，例如乳糖、滑石、硅酸、氫氧化鋁、硅酸鈣和聚酰胺粉末，或這些物質(zhì)的混合物。噴霧劑可以另外含有常用推進劑，例如氯氟烴和揮發(fā)性未取代的烴，例如丁烷和丙烷。利福霉素類抗生素(例如利福昔明)可以可選地通過氣霧劑施用。這例如通過制備含有所述化合物的含水氣霧劑、脂質(zhì)體制劑或固體顆粒來實現(xiàn)?？墒褂梅撬?例如，氟碳化合物推進劑)懸浮液。聲波噴霧器是優(yōu)選的，因為它們使藥劑對剪切的暴露最小化，這可導致化合物降解?？捎糜谒幬锝M合物中的合適的水性和非水性載體的實例可包括水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)和其合適的混合物；植物油，例如橄欖油；和可注射的有機酯，例如油酸乙酯?？梢岳缤ㄟ^使用包衣材料(例如卵磷脂)，通過在分散體的情況下維持所需粒度，和通過使用表面活性劑來維持適當?shù)牧鲃有?。這些組合物還可含有佐劑，例如防腐劑、潤濕劑、乳化劑和分散劑。可通過包含各種抗細菌劑和抗真菌劑，例如對羥基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚山梨酸等，來確保防止微生物作用。還可能需要在組合物中包括等滲劑，例如糖、氯化鈉等。此外，可通過包含延遲吸收的試劑如單硬脂酸鋁和明膠來產(chǎn)生可注射藥物形式的延長吸收。在一些情況下，為了延長藥物的效果，需要改變藥物的吸收。這可通過使用具有不良水溶性的結(jié)晶性、鹽或無定形材料的液體懸浮液來實現(xiàn)。然后藥物的吸收速率可取決于其溶解速率，而溶解速率又可取決于晶體尺寸和結(jié)晶形式?？蛇x地，通過將藥物溶解或懸浮在油媒介物中來實現(xiàn)藥物形式的延遲吸收。當利福霉素類抗生素(例如利福昔明)作為藥物施用至人類和動物時，它們可以本身或以含有例如0.1％至99.5％(更優(yōu)選地0.5％至90％)的活性成分與藥學上可接受的載體的藥物組合物形式給予。無論所選的施用途徑如何，通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)方法將可以合適的水合形式使用的利福霉素類抗生素(例如利福昔明)和/或藥物組合物配制成藥學上可接受的劑型。藥物組合物中的活性成分的實際劑量水平和施用時程可改變，以獲得對于特定患者、組合物和施用模式可有效達到所需治療反應而對患者無毒的活性成分量。示例性劑量范圍為每天25至3000mg。在組合療法治療中，通過常規(guī)方法向哺乳動物(例如，人類、男性或女性)施用所述化合物和其他藥劑。所述藥劑可以單一劑型或分開的劑型施用。其它治療劑的有效量是本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的。然而，確定其它治療劑的最佳有效量范圍完全在本領(lǐng)域技術(shù)人員的能力范圍內(nèi)。在向動物施用另一種治療劑的一個實施方案中，所述化合物的有效量小于其在未施用其它治療劑時的有效量。在另一個實施方案中，常規(guī)藥劑的有效量小于其在未施用所述化合物時的有效量。以這種方式，與高劑量的任一種藥劑相關(guān)的不希望的副作用可降到最小。其它潛在優(yōu)點(包括(但不限于)改進的給藥方案和/或降低的藥物成本)對本領(lǐng)域技術(shù)人員將是顯而易見的。在多個實施方案中，所述療法(例如，預防或治療劑)的施用間隔不到5分鐘，間隔不到30分鐘，間隔1小時、約1小時、約1至約2小時、約2小時至約3小時、約3小時至約4小時、約4小時至約5小時、約5小時至約6小時、約6小時至約7小時、約7小時至約8小時、約8小時至約9小時、約9小時至約10小時、約10小時至約11小時、約11小時至約12小時、約12小時至18小時，間隔18小時至24小時，間隔24小時至36小時，間隔36小時至48小時，間隔48小時至52小時，間隔52小時至60小時，間隔60小時至72小時，間隔72小時至84小時，間隔84小時至96小時，或間隔96小時至120小時。在優(yōu)選實施方案中，兩種或更多種療法是在同一患者的訪視期間施用的。在某些實施方案中，一種或多種利福霉素類抗生素(例如利福昔明)和一種或多種其它療法(例如，預防或治療劑)是循環(huán)施用的。循環(huán)療法包括施用第一療法(例如，第一預防或治療劑)持續(xù)一段時間，接著施用第二療法(例如，第二預防或治療劑)持續(xù)一段時間，任選地接著施用第三療法(例如，預防或治療劑)持續(xù)一段時間等，并且重復這種順序施用，即循環(huán)以降低對療法之一的抗性的產(chǎn)生，避免或減少療法之一的副作用，和/或改善療法的功效。在某些實施方案中，可重復同一化合物的施用并且所述施用可間隔至少約1天、2天、3天、5天、10天、15天、30天、45天、3周、4周、5周、6周、12周、2個月、75天、3個月或至少6個月。在其它實施方案中，可重復除利福霉素類抗生素(例如利福昔明)之外的相同療法(例如，預防或治療劑)的施用并且所述施用可間隔至少至少1天、2天、3天、5天、10天、15天、30天、45天、2個月、75天、3個月或至少6個月。在一個實施方案中，利福霉素類抗生素上的標簽可指示例如重復頻率不大于每6周。在另一個實施方案中，福霉素類抗生素上的標簽可指示例如重復頻率不大于每3周。在另一個實施方案中，福霉素類抗生素上的標簽可指示例如重復頻率不大于每3-12周。本文關(guān)于劑量或施用給出的范圍內(nèi)包括所述范圍內(nèi)的任何值。在某些實施方案中，重復治療與本文公開的方法組合是有效的。參見例如rifaximinversusotherantibioticsintheprimarytreatmentandretreatmentofbacterialovergrowthinibs，janetyang，hyo-ranglee，kimberlylow，soumyachatterjee和markpimentel，《消化道疾病與科學(digdissci)》，(2008)53：169-174。例如，如本文所述的方法還可包括確定受試者中的癥狀緩解，并且如果癥狀仍為解決，則施用第二療程的利福昔明。方法還可進一步包括例如確定受試者的性別并向男性受試者施用治療有效量。某些適應癥可能需要較長的治療時間。例如，旅行者腹瀉治療可能僅持續(xù)約12小時至約72小時，而克羅恩病治療可為約1天至約3個月并且肝性腦病治療可為1天至12個月。例如，he可能需要長期治療，持續(xù)受試者的余生?？肆_恩病受試者也可能需要長期治療。試劑盒本文還提供試劑盒，例如，在具有抗生素應答持久性的治療腸病(bd)的受試者中用于治療腸道病癥的試劑盒；在女性中治療腸病(bd)的方法；在男性中治療腸病(bd)的方法；在男性中治療由于bd引起的腹脹的方法；治療由于bd引起的腹脹的方法；治療具有bd的非白種人受試者的方法；和/或在老年受試者中治療bd的方法；在具有長期疾病持續(xù)時間的老年受試者中治療bd的方法；和/或預測針對bd的利福昔明治療的應答的方法。所述試劑盒可含有例如多晶型或無定形形式的利福昔明和使用說明書。所述使用說明書可含有處方信息、劑量信息、儲存信息等。本文還提供試劑盒，例如，在受試者中治療ibs-d的試劑盒；在女性中治療ibs-d的方法；在男性中治療ibs-d的方法；在男性中治療由于ibs-d引起的腹脹的方法；治療由于ibs-d引起的腹脹的方法。所述試劑盒可含有例如多晶型或無定形形式的利福昔明和使用說明書。所述使用說明書可含有處方信息、劑量信息、儲存信息等。此外，本文提供在先前罹患ibs的受試者中重復治療ibs的試劑盒。在一些實施方案中，受試者對通過施用利福昔明對先前罹患的ibs進行治療的應答良好。所述試劑盒可含有例如多晶型或無定形形式的利福昔明和使用說明書。所述使用說明書可含有處方信息、劑量信息、儲存信息等。本文還提供用于降低具有he的受試者中的常見感染的發(fā)生率的試劑盒。所述試劑盒可含有例如多晶型或無定形形式的利福昔明和使用說明書。所述使用說明書可含有處方信息、劑量信息、儲存信息等。本文還提供在受試者中用于治療艱難梭菌感染或用于治療cdi相關(guān)癥狀的試劑盒。所述試劑盒可含有例如多晶型或無定形形式的利福昔明和使用說明書。所述使用說明書可含有處方信息、劑量信息、儲存信息等。在一個實施方案中，標簽描述了包含以下中的一種或多種的不利事件：感染和侵染、胃腸道病癥、神經(jīng)系統(tǒng)病癥，以及肌肉骨骼和結(jié)締組織病癥。在一個實施方案中，標簽描述了利福霉素類抗生素的治療時長，從而如果健康護理專業(yè)人員根據(jù)標簽說明開具利福霉素類抗生素處方，則根據(jù)對治療的應答來選擇受試者。在一個實施方案中，標簽描述了利福霉素類抗生素的治療時長，從而如果健康護理專業(yè)人員根據(jù)標簽說明開具利福霉素類抗生素處方，則從治療中排除受試者。標簽說明可以包括例如為治療ibs而服用利福霉素類抗生素持續(xù)14天的說明書。所述說明書還可理解為，例如對于腸易激綜合征(ibs)的急性治療，服用1650毫克/天的利福昔明持續(xù)14天。標簽說明還可包括如下說明書：更高百分比的非白種人受試者、女性受試者和65歲或更高年齡的受試者具有ibs癥狀的充分緩解和/或ibs癥狀腹脹的充分緩解。還提供包裝組合物，并且其可包含治療有效量的利福昔明的無定形形式、α型、β型、γ型、δ型、ε型、ζ型、μ型、ο型、ξ型、κ型、ι型、λ型或η型多晶型物中的一種或多種以及藥學上可接受的載體或稀釋劑，其中所述組合物被配制用于治療罹患或易患上腸道病癥的受試者，并且與說明書一起包裝以治療罹患或易患上腸道病癥的受試者。在一些實施方案中，利福昔明以可溶性固體分散體形式施用。例如，利福昔明可以約5-550mg的利福昔明可溶性固體分散體施用。實施例應當了解，實施方案不應被理解為受到現(xiàn)在描述的實施例的限制；相反，實施方案應被理解為包括本文提供的任何和所有的應用以及在本領(lǐng)域普通技術(shù)人員的技能范圍內(nèi)的所有等效變化。實施例1本實施例涉及利福昔明在具有d-ibs的受試者中的研究。受試者每天接受安慰劑、利福昔明275mg、550mg或1100mg的bid劑量之一，持續(xù)14天。第五組受試者接受利福昔明550mgbid，持續(xù)28天的時期。存在所評估功效的兩種指標。對受試者詢問總體ibs癥狀和腹脹的緩解。評估ibs相關(guān)癥狀(sga)和ibs相關(guān)腹脹(ibs-b)的充分緩解，并且持續(xù)2周的550mgbid劑量顯示統(tǒng)計學顯著緩解。分析將成功定義為關(guān)于充分緩解的問題的“是”應答。應答分析的預測因子表明，在一些亞組之間的應答相似，但存在差異。對應答預測因子的分析表明，年齡(老年受試者和具有較長ibs持續(xù)時間的那些受試者)；性別(男性)和基線嚴重程度(輕度至中度癥狀)是應答的預測因子。研究中的所有亞群體都對療法有應答。在篩選腹痛/不適和腹脹以及排便次數(shù)、類型(正常、硬、稀松)和便急期間使用7點lickert量表確定基線嚴重程度。在隨訪期內(nèi)評估效果持續(xù)時間。對于在4周治療期內(nèi)有應答的受試者再追蹤3個月。安慰劑組中的受試者相比于550mgbid2周組具有更大的應答下降速率，這表明用利福昔明治療的受試者相比于其安慰劑治療對應者具有更好的維持癥狀緩解的可能性。具有ibs和腹脹癥狀的充分緩解的受試者的百分比治療對在治療階段(第1至4周)期間最后三周中的至少兩周內(nèi)報道ibs和腹脹癥狀的充分緩解的受試者的百分比的影響示于下表5-7和圖4-6中。在治療階段內(nèi)，52.4％的rfx550mgbid受試者滿足ibs癥狀應答者標準，相比之下安慰劑受試者為44.2％(優(yōu)勢比為1.6并且p值為0.0314)。類似地，550mgbid組中有46.1％的受試者滿足腹脹癥狀應答者標準，相比之下安慰劑組為39.6％(優(yōu)勢比為1.6并且p值為0.0402)。表5：具有ibs和腹脹癥狀的充分緩解的受試者的百分比-itt群體表6：具有ibs癥狀的充分緩解的周數(shù)的受試者的百分比-itt群體表7：具有腹脹癥狀的充分緩解的周數(shù)的受試者的百分比-itt群體每日癥狀評分受試者在整個研究持續(xù)時間內(nèi)記錄關(guān)于每日d-ibs癥狀的以下信息：●正常大便次數(shù)/天；●硬塊狀大便次數(shù)/天；●稀松或水樣便次數(shù)/天；●具有便急癥狀的稀松或水樣便次數(shù)/天；●腹痛和不適有多么令人煩惱？[7點應答量表：0(完全不)至6(非常多)]；●腹脹有多么令人煩惱？[7點應答量表：0(完全不)至6(非常多)]。對于每個每周總結(jié)評分計算相比于基線變量的變化。充分緩解的長期隨訪該研究評估12周隨訪對長期充分緩解的影響。在治療后階段追蹤直到第4周時仍具有充分緩解并在第5周保持無癥狀的受試者并示于圖1和圖2中。在12周治療后隨訪期內(nèi)保持相比于安慰劑的優(yōu)越性。ibs癥狀的結(jié)果是rfx550mgbid62.3％相比于安慰劑49.2％，而對于直至第16周的腹脹癥狀為rfx550mgbid59.3％相比于安慰劑50.9％。在評估隨訪數(shù)據(jù)時，對于rfx550mgbid相比于安慰劑，腹脹和ibs癥狀存在統(tǒng)計學顯著性(p＜0.05)。表8.表9.表10.所有治療組的基線疾病特征每日癥狀中值最小值，最大值排便總次數(shù)/天3.01,15稀松/水樣排便次數(shù)/天2.00,10有便急的稀松/水樣排便次數(shù)1.60,10腹痛/不適*3.40,6腹脹*3.40,6*詢問“有多么令人煩惱”的7點量表[0＝完全不至6＝非常多]獨立地評估功效的兩種指標。第一種是對于如下每周sga問題提供‘是’應答的受試者比例：“在過去7天內(nèi)，你的ibs癥狀中否有充分緩解？(是/否)”。第二個終點是對于如下每周個體癥狀問題提供‘是’應答的受試者比例：“在過去7天內(nèi)，你的腹脹癥狀是否有充分緩解？(是/否)”。持久性是基于在整個治療階段具有充分緩解的受試者的比例。表11.滿足腹脹不適緩解和ibs癥狀緩解的受試者之間的相關(guān)性的總結(jié)[1]對于問題“今天你的腹脹有多么令人煩惱？”的應答包括：0＝完全不，1＝幾乎不，2＝有一些，3＝中度，4＝許多，5＝很多，6＝非常多；緩解為0或1的評分。[2]應答者被定義為ibs癥狀緩解。表12.功效分析：在治療階段結(jié)束時ibs癥狀和腹脹的充分緩解__________[1]如果受試者在最后3周治療中的2周內(nèi)報道通過ivr系統(tǒng)引起對關(guān)于ibs癥狀的任何一個問題的應答為‘是’(即充分緩解或控制)，則他們達到成功。[2]如果受試者在最后3周治療中的2周內(nèi)報道通過ivr系統(tǒng)引起對關(guān)于腹脹癥狀的任何一個問題的應答為‘是’(即充分緩解或控制)，則他們達到成功。當考慮較輕的疾病嚴重程度(例如，腹脹、腹痛/不適和排便)時，治療效果更明顯。實施例2研究(圖3)被設計來評價14天療程的口服550mgtid利福昔明在四周內(nèi)提供腹瀉相關(guān)ibs(d-ibs)癥狀的充分緩解中的功效。功效的指標是基于受試者在與其ibs癥狀有關(guān)的4周研究持續(xù)時間內(nèi)對于每周受試者全面評估(sga)問題的回答。所述sga問題每周詢問如下：“在過去7天內(nèi)，你的ibs癥狀是否有充分緩解？”(是/否)。服用口服利福昔明的治療組中的受試者相比于未服用口服利福昔明的受試者更多地應答為“是”。功效的另一種指標是基于受試者在與其ibs癥狀腹脹有關(guān)的4周研究持續(xù)時間內(nèi)關(guān)于每周受試者全面評估(sga)問題的回答。所述sga問題每周詢問如下：“在過去7天內(nèi)，你的ibs癥狀腹脹是否有充分緩解？”(是/否)。服用口服利福昔明的治療組中的受試者相比于未服用口服利福昔明的受試者更多地應答為“是”。功效的其它指標包括在研究中從基線到4周中的每周的d-ibs癥狀變化(例如，腹痛和不適、腹脹、每天大便次數(shù)、便硬、具有稀松或水樣便的便急)。實施例3生活質(zhì)量的改善研究表明，在腹瀉主導型ibs(d-ibs或ibs-d)患者中，每天兩次利福昔明550mg(bid)相比于安慰劑顯著改善ibs癥狀。來自該研究的分析評價了利福昔明在dibs患者中對于改善生活質(zhì)量(qol)指標的功效。診斷患有d-ibs(romeii標準)的成人接受利福昔明550mgbid或安慰劑持續(xù)14天。在初始2周治療后，兩組都再接受安慰劑14天。在基線和起始治療后第4周利用34項ibs-qol問卷評估生活質(zhì)量。每一項在5點量表上評分(1＝完全不；2＝輕微；3＝中度；4＝相當多；和5＝極多或非常多)。將組成和子量表評分的結(jié)果轉(zhuǎn)換成范圍從0至100的量表，評分越高表示qol越好。治療總共388名患者；在2周初始治療時期內(nèi)，191名患者接受利福昔明并且197名患者接受安慰劑。相比于安慰劑，利用利福昔明在第4周時的總qol評分相比于基線的平均改善顯著更大(表11)。相比于安慰劑，利福昔明組中的患者在關(guān)于煩躁不安、身體形象、健康擔憂、社會反應和關(guān)系子量表的qol評分中報道了相比于基線的顯著更大平均改善(表11)。利福昔明耐受良好，與安慰劑相比，不利事件發(fā)生率相似。在ibs-d患者中，相比于安慰劑，利福昔明1100mg/d持續(xù)14天顯著改善qol指標。這些發(fā)現(xiàn)表明利福昔明550mgbid對于改善ibs-d患者中的癥狀和qol的潛在治療作用并且總結(jié)于表13中。表13.在第4周時ibs-qol評分相比于基線的平均變化相比于安慰劑，2周療程的利福昔明(1100毫克/天)顯著改善生活質(zhì)量(qol)指標。在研究中，191名通過romeii標準診斷具有腹瀉主導型ibs(d-ibs)的成人患者被隨機分配以接受每天兩次利福昔明550mg(bid)并且197名患者被隨機分配以安慰劑。在2周初始治療期后，兩組患者都再接受安慰劑達14天。在基線和起始治療后第4周經(jīng)由34項ibs-qol問卷來評估生活質(zhì)量。每一項在5點量表上評分(1＝完全不；2＝輕微；3＝中度；4＝相當多；和5＝極多或非常多)；將組成和子量表評分的結(jié)果轉(zhuǎn)換成范圍從0至100的量表，評分越高表示qol越好。在第4周，相比于安慰劑，利用利福昔明在總qol評分中相比于基線的平均改善顯著更大(分別為20.4比15.8；p＝0.020)。相比于安慰劑，利福昔明組中的患者也在關(guān)于以下的qol子量表評分中報道相比于基線的顯著更大平均改善：煩躁不安(坐立不安或焦躁，24.8比19.8；p＝0.027)、身體形象(20.1比14.6；p＝0.012)、健康擔憂(16.0比12.2；p＝0.047)、社會反應(17.3比13.2；p＝0.047)和關(guān)系(14.9比10.7；p＝0.030)。利福昔明在研究中耐受良好，相比于安慰劑，不利事件的發(fā)生率相似。實施例4作為臨床應答預測因子的基線癥狀的嚴重程度本文中報道，腹痛和腹脹的基線癥狀的嚴重程度影響對利福昔明治療的應答。這項分析中的共主要終點評估對關(guān)于全面ibs癥狀和ibs相關(guān)腹脹的充分緩解的問題的每周是/否應答?；€ibs癥狀的嚴重程度被評價為臨床應答的潛在混雜因素，并且基于腹脹和腹痛的平均評分為≤4比＞4(在7點量表上)被分類為輕度/中度或重度。相比于安慰劑治療的患者，顯著較大百分比的用利福昔明治療的患者報道全面ibs癥狀(52％比44％(關(guān)于安慰劑)；p＝0.03)和腹脹(46％比40％；p＝0.04)的充分緩解。在具有輕度/中度腹痛的患者中，相比于安慰劑，利福昔明在全面ibs癥狀(分別為50％比39％；p＝0.04)和腹脹(44％比35％；p＝0.09)中產(chǎn)生更大程度的改善。類似地，在具有輕度/中度腹脹的患者中，相比于安慰劑，利福昔明治療在全面ibs癥狀(分別為56％比41％；p＝0.006)和腹脹(47％比36％；p＝0.03)中產(chǎn)生更大改善。這表明具有輕度/中度ibs癥狀的患者相比于具有重度疾病的患者更可能利用利福昔明達到癥狀緩解。這些結(jié)果表明，利福昔明改善與ibs相關(guān)的胃腸(gi)癥狀。在利福昔明相比于安慰劑的該研究中，研究了腹瀉主導型ibs(ibs-d)患者，補充分析研究了基線ibs癥狀嚴重程度與利福昔明臨床應答之間的關(guān)聯(lián)。比較涉及2組成人ibs-d患者(romeii)，其接受每天兩次利福昔明550mg或安慰劑持續(xù)14天，接著在兩組中再接受14天安慰劑。評估了對關(guān)于全面ibs癥狀和ibs相關(guān)腹脹的充分緩解的問題的每周是/否應答。臨床應答定義為最后3個治療周(第2、3或4周)中的2周充分緩解?；€ibs癥狀的嚴重程度評價為臨床應答的潛在混雜因素，并且基于腹脹和腹痛的平均評分為≤4比＞4(在7點量表上(0＝不令人煩惱；6＝非常令人煩惱))而分類為輕度/中度或重度。顯著較大百分比的接受利福昔明相比于安慰劑的患者報道了全面ibs癥狀(分別為52％比44％；p＝0.03)和腹脹(分別為46％比40％；p＝0.04)的充分緩解。在具有輕度/中度腹痛的患者中，利福昔明相比于安慰劑在ibs癥狀(分別為50％比39％；p＝0.04)和腹脹(分別為44％比35％；p＝0.09)中產(chǎn)生更大程度的改善。在具有輕度/中度腹脹的患者中，利福昔明相比于安慰劑也在全面ibs癥狀(分別為56％比41％；p＝0.006)和腹脹(分別為47％比36％；p＝0.03)中達到更大改善。腹痛和腹脹的基線癥狀的嚴重程度影響對利福昔明1100mg/d持續(xù)14天的應答。具有輕度/中度ibs癥狀的患者相比于具有重度ibs癥狀的個體具有更大的利用利福昔明治療達到全面ibs相關(guān)癥狀緩解的可能性。實施例5在進行以評價14天療程的口服550mgtid利福昔明的功效的研究中，證明所施用的劑量在四周內(nèi)提供腹瀉主導型ibs(d-ibs)癥狀的充分緩解。功效的指標是基于受試者在4周研究持續(xù)時間內(nèi)對與其ibs癥狀有關(guān)的每周受試者全面評估(sga)問題的回答。所述sga問題每周詢問如下：“在過去7天內(nèi)，你的ibs癥狀是否有充分緩解？”(是/否)。服用口服利福昔明的治療組中的受試者相比于未服用口服利福昔明的受試者更多地應答為“是”。功效的另一種指標是基于受試者在4周研究持續(xù)時間內(nèi)對于與其ibs癥狀腹脹有關(guān)的每周受試者全面評估(sga)問題的回答。所述sga問題每周詢問如下：“在過去7天內(nèi)，你的ibs癥狀腹脹是否有充分緩解？”(是/否)。服用口服利福昔明的治療組中的受試者相比于未服用口服利福昔明的受試者更多地應答為“是”。功效的其它指標包括在研究中從基線到4周中的每周的d-ibs癥狀變化(例如，腹痛和不適、腹脹、每天大便次數(shù)、便硬、具有稀松或水樣便的便急)。隨機、雙盲、安慰劑對照、多中心試驗被設計來評價利福昔明550mgtid在治療非便秘型腸易激綜合征(非cibs)患者中的功效和安全性。在試驗中，利福昔明相比于安慰劑治療的患者顯示如在完成14天療程(第1周和第2周)后的一個月(第3、4、5和6周)內(nèi)所評估的ibs癥狀充分緩解的主要終點的統(tǒng)計學顯著改善。與每次試驗中的主要終點一致，ibs相關(guān)腹脹緩解的關(guān)鍵次要終點也證明了在每次試驗中利福昔明相比于安慰劑的統(tǒng)計學顯著性。利福昔明(1650毫克/天)相比于安慰劑在由診斷患有非便秘型ibs(例如腹瀉主導型ibs或交替型ibs)的18歲和年齡更大的男性和女性構(gòu)成的廣泛群體中的550mgtid給藥方案的臨床功效和安全性的評估。所述研究的主要功效終點是在10周隨訪階段的前4周中的至少2周內(nèi)達到ibs癥狀的充分緩解的受試者的比例。對于12周的研究持續(xù)時間，受試者每天三次(tid)接受550mg的利福昔明持續(xù)14天，然后隨訪10周。評估功效的兩種指標。對受試者詢問總體ibs癥狀和腹脹的緩解。評估了ibs相關(guān)癥狀(sga)和ibs相關(guān)腹脹(ibs-b)的充分緩解，并且550mgtid15持續(xù)2周的劑量顯示統(tǒng)計學顯著緩解。分析將成功定義為對關(guān)于充分緩解的問題應答為“是”。功效的指標是基于受試者在4周研究持續(xù)時間內(nèi)對與其ibs癥狀有關(guān)的每周受試者全面評估(sga)問題的回答。所述sga問題每周詢問如下：“在過去7天內(nèi)，你的20ibs癥狀是否有充分緩解？”(是/否)。服用口服利福昔明的治療組中的受試者相比于未服用口服利福昔明的受試者更多地應答為“是”。功效的另一種指標是基于受試者在4周研究持續(xù)時間內(nèi)對于與其ibs癥狀腹脹有關(guān)的每周受試者全面評估(sga)問題的回答。所述sga問題每周詢問如下：“在過去7天內(nèi)，你的ibs癥狀腹脹是否有充分緩解？”(是/否)。服用口服利福昔明的治療組中的受試者相比于未服用口服利福昔明的受試者更多地應答為“是”。研究中的所有子群體都對療法有應答。在篩選腹痛/不適和腹脹以及排便次數(shù)、類型(正常、硬、稀松)和便急期間確定基線嚴重程度。在十周隨訪期內(nèi)評估效果的持續(xù)時間。治療組群體的人口統(tǒng)計學顯示于表16、17和18中。觀察到在具有ibs的受試者中的利福昔明暴露與健康受試者中的暴露水平相似，比利福平暴露低520倍以上，并且比新霉素暴露低66倍以上。如申請人先前所公開，健康受試者中的利福昔明暴露相比于具有肝性腦病的受試者中的暴露水平顯著更低。具有ibs和腹脹癥狀的充分緩解的受試者的百分比在該研究中評價的主要和次要終點是治療對報道ibs充分緩解和ibs癥狀腹脹充分緩解的受試者的百分比的影響。這些結(jié)果示于表17、18、19和20中。數(shù)據(jù)表明更多的服用利福昔明的受試者具有ibs癥狀和腹脹的充分緩解。為了進一步評價研究結(jié)果，評價利福昔明治療對研究參與者的子群體的功效。獨立地評價了男性和女性群體的主要和次要終點。這項分析指示，更高百分比的服用利福昔明的女性受試者具有ibs癥狀和ibs癥狀腹脹的充分緩解。參見表23?；谀挲g對研究參與者的子群體評價主要和次要終點。小于65歲的受試者和65歲及更高年齡的受試者的分析表明，更高百分比的被施用利福昔明的65歲或更高年齡的受試者具有ibs癥狀腹脹的充分緩解。參見表24。白種人和非白種人研究參與者的利福昔明治療功效表明，更高百分比的被施用利福昔明的非白種人參與者具有ibs癥狀的充分緩解。參見表25。此外評價了利福昔明治療對于具有腹瀉主導型ibs和交替主導型ibs的受試者的功效。數(shù)據(jù)表明，相比于腹瀉主導型受試者，更高百分比的具有交替主導型ibs的受試者具有ibs癥狀的充分緩解和ibs癥狀腹脹的充分緩解。參見表26。該研究也評價了利福昔明施用對每個受試者的每天大便平均次數(shù)相比于基線值的影響。數(shù)據(jù)表明，對于研究中的受試者，利福昔明使大便頻率每周均值有效降低至少1。特別是，當與施用安慰劑的受試者相比時，研究的最后四周顯示被施用利福昔明的受試者的大便頻率顯著降低。參見表14。表14.大便頻率(sf)周數(shù)安慰劑，sf降低％利福昔明(550mgtid)，sf降低％p值116.914.4.3853221.620.6.7562323.122.2.7677424.121.6.4464521.325.7.1901623.422.9.8402723.823.8.9945820.924.4.3029924.725.4.85811021.626.7.13601124.125.4.69941225.327.0.6390有趣的是，被施用550mg利福昔明tid的受試者顯示相比于安慰劑組的皮膚和皮下組織病癥的減少。3.8％的安慰劑組具有皮膚或皮下組織病癥，相比之下利福昔明治療組為1.3％。表15.治療組群體的受試者部署：隨機化受試者注釋：百分比計算是基于隨機化受試者的數(shù)目。[1]意向治療群體包括攝入至少一個劑量的研究藥物的所有隨機化受試者。表16.治療組的人口統(tǒng)計學概述：群體：itt表17.治療組群體itt的人口統(tǒng)計學概述注釋：百分比是基于每個治療組中的itt群體中的受試者數(shù)目。[1]如果檢查一個以上的種族，則受試者僅包括在‘其他’類別中。表18.治療組群體itt的人口統(tǒng)計學概述表19.根據(jù)治療組的ibs癥狀和ibs癥狀腹脹的充分緩解注釋：使用末次觀測值結(jié)轉(zhuǎn)法(lastobservationcarriedforward，locf)來處理缺失的應答?；€應答不結(jié)轉(zhuǎn)。[1]p值獲自具有固定效果治療組和分析中心的邏輯回歸模型。[2]如果受試者在隨訪期間的前4周(即第3至6周)中的至少2周內(nèi)，對于每周sga問題‘在過去7天內(nèi)，你的ibs癥狀是否有充分緩解’的回答為‘是’，則他們達到成功。[3]如果受試者在隨訪期間的前4周(即第3至6周)中的至少2周內(nèi)，對于每周sga問題‘在過去7天內(nèi)，你的ibs癥狀腹脹是否有充分緩解’的回答為‘是’，則他們達到成功。表20.根據(jù)治療組的ibs癥狀和ibs癥狀腹脹的充分緩解群體：pp注釋：從該表格中排除不滿足納入標準3、4、5或排除標準1或8的受試者。注釋：使用末次觀測值結(jié)轉(zhuǎn)法(locf)來處理缺失的應答?；€應答不結(jié)轉(zhuǎn)。[1]p值獲自具有固定效果治療組和分析中心的邏輯回歸模型。[2]如果受試者在隨訪期間的前4周(即第3至6周)中的至少2周內(nèi)，對于每周sga問題‘在過去7天內(nèi)，你的ibs癥狀是否有充分緩解’的回答為‘是’，則他們達到成功。[3]如果受試者在隨訪期間的前4周(即第3至6周)中的至少2周內(nèi)，對于每周sga問題‘在過去7天內(nèi)，你的ibs癥狀腹脹是否有充分緩解’的回答為‘是’，則他們達到成功。表21.治療組群體itt的基于每日指標的ibs癥狀和ibs癥狀腹脹的充分緩解注釋：[1]p值獲自具有固定效果治療組和分析中心的邏輯回歸模型。[2]如果受試者在隨訪期間的前4周(即第3至6周)中的至少2周內(nèi)，對于每周sga問題‘在過去7天內(nèi)，你的ibs癥狀是否有充分緩解’的回答為‘是’，則他們達到成功。[3]如果受試者在隨訪期間的前4周(即第3至6周)中的至少2周內(nèi)，對于每周sga問題‘在過去7天內(nèi)，你的ibs癥狀腹脹是否有充分緩解’的回答為‘是’，則他們達到成功。表22.治療組群體pp的基于每日指標的ibs癥狀和ibs癥狀腹脹的充分緩解注釋：[2]如果受試者在隨訪期間的前4周(即第3至6周)中的至少2周內(nèi)，對于每周sga問題‘在過去7天內(nèi)，你的ibs癥狀是否有充分緩解’的回答為‘是’，則他們達到成功。[3]如果受試者在隨訪期間的前4周(即第3至6周)中的至少2周內(nèi)，對于每周sga問題‘在過去7天內(nèi)，你的ibs癥狀腹脹是否有充分緩解’的回答為‘是’，則他們達到成功。每項試驗的結(jié)果表明，ibs相關(guān)癥狀腹脹和腹痛的每日指標中的每一個顯示在初步評價期(第3-6周)中的顯著緩解以及在所有時間段內(nèi)的一致結(jié)果。這個發(fā)現(xiàn)為利福昔明對ibs的持久作用所知增加了一些關(guān)鍵的觀察結(jié)果。也就是說，降低據(jù)推測是主要和關(guān)鍵次要終點的一部分的回憶偏差的每日問題證明了顯著且有力的發(fā)現(xiàn)。其次，這些發(fā)現(xiàn)與主要和關(guān)鍵次要的結(jié)果顯著相關(guān)，產(chǎn)生非常強烈的類間相關(guān)性，其指示構(gòu)建體有效性(例如，每日指標顯示ibs疾病活動與每周sga的強烈關(guān)系和驗證指標)。第三，每日指標都彼此高度相關(guān)(相關(guān)系數(shù)為至少80％)?？偟膩碚f，癥狀腹脹和腹痛的主要、關(guān)鍵次要、每日指標的結(jié)果強烈支持用作研究中的終點的這些結(jié)果的可靠性、有效性、應答性和效用，表明這些問卷中的每一個都驗證了來自另一個的結(jié)果。此外，使用在試驗的整個3個月內(nèi)評估效果的主要終點，在每個試驗中，相比于安慰劑治療患者，在利福昔明治療患者中的全面ibs癥狀的充分緩解分別都是優(yōu)越的。該終點先前經(jīng)過測試并且被評審部門所接受，特別是用lotronex，也就是說，在整個研究持續(xù)時間內(nèi)具有ibs癥狀充分緩解的月數(shù)(典型的應答包括0個月、1個月、2個月或3個月充分緩解)。該方法使用所述時期(12周/3個月)內(nèi)的所有數(shù)據(jù)并且證明2周的治療提供3個月的緩解。兩項研究獨立地證明，在初步評價期(第15-42天)內(nèi)，利福昔明550mgtid持續(xù)14天提供ibs癥狀的統(tǒng)計學顯著緩解，如在以下中所測量：每周ibs全面癥狀(主要終點)；每周ibs癥狀腹脹(關(guān)鍵次要終點)；ibs每日癥狀評估；每日ibs全面癥狀；每日ibs癥狀腹脹；和每日ibs癥狀腹痛。此外，兩項研究獨立地證明，在全部3個月內(nèi)，利福昔明550mgtid持續(xù)14天提供ibs癥狀的統(tǒng)計學顯著緩解，如由以下所證明：每周全面ibs癥狀；和每日全面ibs癥狀。表23.亞群分析：根據(jù)根據(jù)治療組和性別的ibs癥狀和ibs癥狀腹脹的充分緩解注釋：使用末次觀測值結(jié)轉(zhuǎn)法(locf)來處理缺失的應答?；€應答不結(jié)轉(zhuǎn)。[2]如果受試者在隨訪期間的前4周(即第3至6周)中的至少2周內(nèi)，對于每周sga問題‘在過去7天內(nèi)，你的ibs癥狀是否有充分緩解’的回答為‘是’，則他們達到成功。[3]如果受試者在隨訪期間的前4周(即第3至6周)中的至少2周內(nèi)，對于每周sga問題‘在過去7天內(nèi)，你的ibs癥狀腹脹是否有充分緩解’的回答為‘是’，則他們達到成功。表24.亞群分析：根據(jù)治療組和年齡組的ibs癥狀和ibs癥狀腹脹的充分緩解[2]如果受試者在隨訪期間的前4周(即第3至6周)中的至少2周內(nèi)，對于每周sga問題‘在過去7天內(nèi)，你的ibs癥狀是否有充分緩解’的回答為‘是’，則他們達到成功。[3]如果受試者在隨訪期間的前4周(即第3至6周)中的至少2周內(nèi)，對于每周sga問題‘在過去7天內(nèi)，你的ibs癥狀腹脹是否有充分緩解’的回答為‘是’，則他們達到成功。表25.亞群分析：根據(jù)治療組和種族的ibs癥狀和ibs癥狀腹脹的充分緩解[2]如果受試者在隨訪期間的前4周(即第3至6周)中的至少2周內(nèi)，對于每周sga問題‘在過去7天內(nèi)，你的ibs癥狀是否有充分緩解’的回答為‘是’，則他們達到成功。[3]如果受試者在隨訪期間的前4周(即第3至6周)中的至少2周內(nèi)，對于每周sga問題‘在過去7天內(nèi)，你的ibs癥狀腹脹是否有充分緩解’的回答為‘是’，則他們達到成功。表26.亞群分析：根據(jù)治療組和ibs亞型的ibs癥狀和ibs癥狀腹脹的充分緩解ibs亞型：腹瀉主導型[2]如果受試者在隨訪期間的前4周(即第3至6周)中的至少2周內(nèi)，對于每周sga問題‘在過去7天內(nèi)，你的ibs癥狀是否有充分緩解’的回答為‘是’，則他們達到成功。[3]如果受試者在隨訪期間的前4周(即第3至6周)中的至少2周內(nèi)，對于每周sga問題‘在過去7天內(nèi)，你的ibs癥狀腹脹是否有充分緩解’的回答為‘是’，則他們達到成功。實施例6.3個月后的兩項研究的分析研究被設計來評價口服550mgtid利福昔明在三個月內(nèi)提供腹瀉主導型ibs(dibs)癥狀的充分緩解的功效。功效的指標是基于受試者在研究持續(xù)時間內(nèi)對于與其ibs癥狀有關(guān)的每周受試者全面評估(sga)問題的回答。兩項研究獨立地證明利福昔明550mgtid持續(xù)14天在初步評價期間和施用期結(jié)束后的10周監(jiān)測期間提供統(tǒng)計學顯著的ibs癥狀緩解。結(jié)果呈現(xiàn)于下表27中。表27.終點表28：腹痛終點(相比于基線的變化)表29.定義所述研究的研究終點是在研究期間的全面ibs癥狀和腹痛auc。所測量的其它終點是：腹痛均值相比于基線降低1分；腹痛均值相比于基線降低2分；腹痛均值相比于基線降低3分；每日腹痛均值相比于基線＜2；中值每周腹痛均值相比于基線總體降低＞＝25％；中值每周腹痛均值相比于基線總體降低＞＝50％；中值每周腹痛均值相比于基線總體降低＞＝75％；腹痛均值相比于基線降低1分；腹痛均值相比于基線降低2分；腹痛均值相比于基線降低3分；每日腹痛均值相比于基線＜2；中值每周腹痛均值相比于基線總體降低＞＝25％；中值每周腹痛均值相比于基線總體降低＞＝50％；中值每周腹痛均值相比于基線總體降低＞＝75％；ibs癥狀腹脹；在三個月研究期間的持久應答全面ibs癥狀(每周)；ibs癥狀腹脹(每周)；腹痛(每日)。具有充分緩解的受試者的比例闡述于表27-29中。兩項研究證明，利福昔明550mgtid持續(xù)14天在三個月時期內(nèi)提供統(tǒng)計學顯著的ibs癥狀緩解，如通過評價主要和次要終點所證明。在該研究中評價的主要和次要終點是治療對報道全面ibs癥狀充分緩解、腹痛減少和ibs癥狀腹脹充分緩解的受試者的百分比的影響。這些結(jié)果示于附錄中。數(shù)據(jù)表明，更多的服用利福昔明的受試者具有全面ibs癥狀、腹痛和腹脹的充分緩解。實施例7.腹痛緩解和ibs癥狀每日平均評分的降低研究被設計來評價口服550mgtid利福昔明在三個月內(nèi)在提供ibs癥狀充分緩解的功效。功效的指標是基于受試者在研究持續(xù)時間內(nèi)對于與其ibs癥狀有關(guān)的每周受試者全面評估(sga)問題的回答。進行分析來確定具有ibs相關(guān)腹痛和不適減少的患者隨時間變化的函數(shù)。此外，鑒定具有糞便硬度評分＜4并且平均每日ibs評分降低至少1分的受試者。結(jié)果呈現(xiàn)于表30-33中并且描繪受試者具有糞便硬度評分＜4，腹痛減少至少30％并且ibs癥狀評分降低至少1。因此，本文提供治療腸易激綜合征(ibs)的方法，其中所述方法包括向有需要的受試者施用550mg的利福昔明tid，其中ibs相關(guān)腹痛減少至少25％并且糞便硬度評分＜4，從而治療ibs。在一些實施方案中，施用550mg利福昔明tid導致平均每日ibs評分降低至少1分。在一些實施方案中，施用550mg利福昔明tid導致ibs相關(guān)腹痛減少30％。在一些實施方案中，施用550mg利福昔明tid導致ibs相關(guān)腹痛減少35％。在一些實施方案中，所述ibs是腹瀉主導型ibs。在一些實施方案中，所述ibs是交替主導型ibs。在一些實施方案中，所述受試者被施用利福昔明持續(xù)約14天至約24個月。在一些實施方案中，基線癥狀是在治療之前確立的。在一些實施方案中，被治療的受試者是白種人。在一些實施方案中，ibs相關(guān)腹痛減少至少25％和糞便硬度評分＜4是在用利福昔明治療后1個月的時間點。在一些實施方案中，ibs相關(guān)腹痛減少至少25％和糞便硬度評分＜4是在治療后2個月的時間點。在一些實施方案中，ibs相關(guān)腹痛減少至少25％和糞便硬度評分＜4是在治療后3個月的時間點。在一些實施方案中，所述方法還包括確定受試者的性別并向女性受試者施用治療有效量的利福昔明。在一些實施方案中，所述方法包括向受試者施用550mg利福昔明tid持續(xù)14天。在一些實施方案中，施用550mg利福昔明tid導致至少25％的用利福昔明治療的受試者具有ibs相關(guān)疼痛的至少30％減少，糞便硬度評分＜4并且平均每日ibs評分降低至少1分。在一些實施方案中，施用550mg利福昔明tid導致至少30％的用利福昔明治療的受試者具有ibs相關(guān)疼痛的至少30％減少，糞便硬度評分＜4并且平均每日ibs評分降低至少1分。在一些實施方案中，施用550mg利福昔明tid導致至少35％的用利福昔明治療的受試者具有ibs相關(guān)疼痛的至少30％減少，糞便硬度評分＜4并且平均每日ibs評分降低至少1分。表30表31表32表33實施例8.利用利福昔明在患者中重復治療ibs-d本發(fā)明人開發(fā)了一種重復治療方法。當開發(fā)本文所述的新穎和創(chuàng)造性重復治療方法時，本發(fā)明人考慮到了表34(下文)中的數(shù)據(jù)。該研究是在使用romeiii診斷標準確認患有非cibs的成人受試者中進行的多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照試驗。主要研究目的是評價在對初始利福昔明治療有應答的受試者中利用利福昔明550mgtid重復治療的功效。示例性研究設計示于圖14中。表34.在ibs中重復使用利福昔明的現(xiàn)有數(shù)據(jù)縮寫：ibs＝腸易激綜合征；非cibs＝非便秘型ibs；ibs-d＝腹瀉主導型ibs；rfx＝利福昔明；和tid＝每天3次。該研究由幾個治療階段組成，并且在篩選/治療1期用安慰劑導入治療起始。所述安慰劑導入包括在設計中，如果受試者在篩選/治療1期結(jié)束時不再滿足ibs癥狀相關(guān)入選標準(例如，自發(fā)改善)，則取消他們的入選資格。滿足入選標準的患者被納入開放標簽治療2期，其中所有受試者都將接受利福昔明550mgtid持續(xù)2周，并且將通過4周無治療隨訪期追蹤。在四周隨訪期中的至少兩周內(nèi)在ibs相關(guān)腹痛和便硬方面達到治療成功的受試者被分類為應答者并進入無治療維持階段1。非應答者中從研究中退出，以提供對利福昔明治療有應答的受試者的富集群體。無治療維持階段1在時間上可變(總共長達18周)并且取決于復發(fā)(例如，在ibs相關(guān)腹痛或便硬方面不存在治療成功)。受試者仍對治療1期間接受的安慰劑不知情。復發(fā)的受試者進入dbr治療3期。將受試者以1∶1隨機分配以接受利福昔明550mgtid或安慰劑tid持續(xù)2周，和4周無治療隨訪，然后進入第二個無治療階段持續(xù)長達6周(維持階段2)。來自維持階段2的所有受試者都進入srt治療4期，其中他們接受與先前分配相同的治療(利福昔明550mgtid或安慰劑tid持續(xù)2周，和4周無治療隨訪)。圖14闡述了具體的重復治療研究。治療的“應答者”被定義為在4周無治療隨訪期中在ibs的兩種主要癥狀(例如，腹痛和便硬)方面顯示至少2周的改善的受試者。當受試者在4周隨訪期間的至少3周內(nèi)經(jīng)歷腹痛或便硬復發(fā)時，他們被視為已滿足復發(fā)標準或已“復發(fā)”。對于先前研究，對于“復發(fā)”的以下兩種定義，在pep期間滿足應答者定義的受試者中注意到類似的“復發(fā)”率：例如，當復發(fā)被定義為在連續(xù)四周中的至少三周內(nèi)不存在腹痛治療成功；或定義為在連續(xù)四周中的至少三周內(nèi)不存在糞便硬度損失。因此，不需要兩種癥狀的復發(fā)來定義“復發(fā)”。治療1期：篩選階段-在治療1期間，受試者接受單盲安慰劑tid持續(xù)至多13天并且需要對每日ibs癥狀相關(guān)問題作出應答持續(xù)至少7天。必要時，潛在受試者也可進行結(jié)腸鏡檢查。這種安慰劑導入包括在試驗中以便取消經(jīng)歷自發(fā)改善的受試者并減少在ibs試驗中通?？梢姷母甙参縿稹Ｔ诿看卧\所就診期間進行定期安全性監(jiān)測。治療2期：初始治療階段-合格受試者接受兩周療程的利福昔明550mgtid，和四周的無治療隨訪。在這種初始治療和隨訪階段結(jié)束時，評估受試者的應答。作為應答者的受試者進入無治療維持階段(即維持階段1)，而非應答者從研究中退出。維持階段1-取決于是否存在ibs癥狀的復發(fā)，這個階段對于受試者在持續(xù)時間上可變。持續(xù)評估受試者的持續(xù)應答以及在維持階段1中2周后開始的ibs癥狀復發(fā)。滿足復發(fā)標準的受試者進入雙盲、隨機(第一次重復)治療階段。使直到維持階段1結(jié)束時仍不滿足復發(fā)標準的受試者再繼續(xù)12周，直到他們經(jīng)歷復發(fā)；或直到在雙盲、隨機(第一次重復)治療階段中滿足入選。治療3期：雙盲、隨機(第一次重復)治療階段和中期分析-在這個階段中，在維持階段1中經(jīng)歷復發(fā)的受試者以1∶1隨機分配以接受利福昔明550mgtid或安慰劑tid持續(xù)2周，和四周無治療隨訪。在治療3(dbr治療)階段結(jié)束時進行主要功效分析。維持階段2-雙盲、隨機(第一次重復)治療階段中的應答者有資格進行維持階段2并且繼續(xù)進行長達8周的額外無治療隨訪期。經(jīng)歷復發(fā)的受試者立即轉(zhuǎn)入第二次重復治療階段。直到8周維持階段2結(jié)束時仍不滿足復發(fā)標準的受試者從研究中退出。治療4期：第二次重復治療階段和研究結(jié)束-在維持階段2中復發(fā)的受試者有資格進入第二次重復治療階段，并接受利福昔明550mgtid或安慰劑tid持續(xù)2周的第二次重復治療，和四周無治療隨訪。在這個階段維持雙盲、隨機(第一次重復)治療階段的治療分配(即進入治療4期的受試者將繼續(xù)接受與治療3中相同的治療)。在這個階段結(jié)束時，受試者經(jīng)歷研究評估結(jié)束。選擇納入的患者滿足ibs-d的romeiii診斷標準。所述romeiii標準是用于在臨床環(huán)境中診斷ibs的公認當前標準并且符合fda指導。表4概述了使用romeiii對ibs進行診斷和分型的標準。此外，在日記資格期間，在進入所提出的研究設計中的所有類別中都需要以下平均每日ibs癥狀評分：-腹痛平均評分≥3(量表：0-10，其中0表示無疼痛，而10表示可想象到的最糟糕的疼痛)。-腹脹平均評分≥3(量表：0-6，評定在過去24小時內(nèi)ibs相關(guān)腹脹有多么令人煩惱，0＝完全不；1＝幾乎不；2＝有一些；3＝中度；4＝許多；5＝很多；6＝非常多)。-在7天中的至少2天內(nèi)使用bristol糞便性狀量表的糞便硬度評分為6或更大(注釋：如果受試者在資格期間經(jīng)歷硬或塊狀便[bristol量表類型1或2，與便秘一致]，則他們將沒有資格進入研究)。排除標準包括以下：與便秘主導型ibs一致的患者病史；炎癥性腸病(ibd)、糖尿病、不穩(wěn)定甲狀腺疾病、以前的腹部手術(shù)、hiv、腎臟或肝臟疾病的患者病史；和/或目前使用以下藥物/藥劑中的至少一種：阿洛司瓊、替加色羅、魯比前列酮、抗精神病藥、抗痙攣藥、抗抑郁劑(穩(wěn)定劑量tca或ssri除外)、華法林、抗腹瀉劑、益生菌、麻醉劑、之前14天內(nèi)用過抗生素，和/或在之前60天內(nèi)用過利福昔明。受試者在篩選期間在ivrs中記錄ibs癥狀以確認資格并且在過去2年內(nèi)具有結(jié)腸鏡檢查以排除炎癥性腸病或ibs癥狀的其它原因。合格的健康護理專業(yè)人員排除其它混雜的醫(yī)療條件和藥物。終點該研究的目的是：(1)評價在對初始利福昔明550mgtid治療有應答的具有ibs-d的受試者中利用利福昔明550mgtid重復治療的功效，和(2)評價利福昔明550tid在具有ibs-d的受試者中的安全性。主要終點是在雙盲重復(dbr)治療階段中的4周無治療隨訪期(或初步評價期[pep])內(nèi)在ibs相關(guān)腹痛和便硬方面作為重復治療應答者的受試者的比例。次要終點包括：●在dbr治療階段中在pep期間，在ibs相關(guān)腹痛和/或便硬方面作為重復治療應答者的受試者的比例，其中每周平均每日ibs癥狀相比于基線改善至少1分；●在dbr治療階段中在pep期間，在腹脹方面作為重復治療應答者的受試者的比例；●在dbr治療階段中在pep期間基于以下作為應答者的受試者的比例：-ibs相關(guān)腹痛-便硬-ibs癥狀-便急●在治療2期內(nèi)對于以下達到復發(fā)并直至隨訪維持階段1的時間：-ibs相關(guān)腹痛或便硬-ibs相關(guān)腹痛-便硬●在dbr治療階段期間對于以下達到復發(fā)并直至隨訪維持階段2的時間：-ibs相關(guān)腹痛或便硬-ibs相關(guān)腹痛-便硬●在所有研究階段每周對于以下相比于基線的變化：-腹痛-便硬-腹脹-ibs癥狀-便急●基于ibs生活質(zhì)量(ibs-qol)問卷在生活質(zhì)量方面相比于基線的變化●在dbr治療階段后在pep期間的利福昔明應答者比例相比于其在第二次重復治療(srt)階段中在4周無治療隨訪期間的應答概況(是/否)●在srt階段中在4周無治療隨訪期間基于以下作為應答者的受試者的比例：-ibs相關(guān)腹痛-便硬-ibs癥狀-便急●基于以下每周bss(bristol糞便性狀量表)糞便的總數(shù)：類型1＝單獨的硬塊，像堅果一樣(難以排出)或類型2＝香腸形但表面凹凸的糞便功效終點定義治療成功基于ibs癥狀相關(guān)問題定義主要終點的每周應答，如下：●ibs相關(guān)腹痛的每周治療成功被定義為每周平均腹痛評分相比于基線有30％或更大的改善，基于受試者對于以下每日問題的應答：“關(guān)于你的具體ibs癥狀腹痛，在0-10的量表上，在過去24小時內(nèi)，你的最糟糕的ibs相關(guān)腹痛是什么？‘0’意味著你完全沒有疼痛；‘10’意味著你能夠想象到的最糟糕的可能的疼痛”。●根據(jù)受試者基于bristol糞便性狀量表對以下每日問題的應答，當受試者在7天內(nèi)評分≥6的大便次數(shù)相比于基線降低50％時，達到便硬的每周治療成功：“在1-7的量表上，在過去24小時內(nèi)，你的總體排便形式是什么？1＝單獨的硬塊，像堅果一樣(難以排出)；2＝香腸狀但表面凹凸；3＝像香腸一樣但其表面有裂紋；4＝像香腸或蛇一樣，光滑柔軟；5＝具有明顯切割邊緣的軟塊(容易排出)；6＝具有粗糙邊緣的蓬松塊，糊狀便；7＝水樣便，無固體塊；完全是液體”。應答者是在施用利福昔明后經(jīng)歷以下的患者：(1)“在過去24小時內(nèi)的最糟糕的疼痛”的每周平均評分相比于基線水平降低≥30％，和(2)每周至少一次大便根據(jù)bristol糞便性狀量表的硬度≥類型6的天數(shù)相比于基線減少≥50％。使用以下問題評估ibs相關(guān)腹脹的每周治療成功：“關(guān)于你的具體ibs癥狀腹脹，在0-6的量表上，在過去24小時內(nèi)，你的ibs相關(guān)腹脹有多么令人煩惱？0＝完全不；1＝幾乎不；2＝有一些；3＝中度；4＝許多；5＝很多；6＝非常多”。當受試者在給定一周內(nèi)的至少50％的天數(shù)將他/她的每日ibs相關(guān)腹脹評定為0(完全不)或1(幾乎不)或者在給定一周內(nèi)的100％的天數(shù)評定為0(完全不)、1(幾乎不)或2(有一些)時，達到腹脹的治療成功。使用以下問題評估ibs癥狀(每日報道)的每周治療成功：“關(guān)于你所有的ibs癥狀，在0-6的量表上，在過去24小時內(nèi)，你的ibs癥狀有多么令人煩惱？0＝完全不；1＝幾乎不；2＝有一些；3＝中度；4＝許多；5＝很多；6＝非常多”。當受試者在給定一周內(nèi)的至少50％的天數(shù)將其每日ibs癥狀評定為0(完全不)或1(幾乎不)或者在給定一周內(nèi)的100％的天數(shù)評定為0(完全不)、1(幾乎不)或2(有一些)時，達到ibs癥狀的治療成功。便急的每周治療成功被定義為基于受試者對于以下每日問題：“你今天的任何排便是否感到或經(jīng)歷便急感？(是/否)”的應答，便急天數(shù)的百分比相比于基線具有30％或更大的改善。如果患者在4周中的≥2周內(nèi)有積極應答，則他們是給定月中的應答者。當在4周評估期中的至少三周內(nèi)不存在腹痛或便硬的治療成功時，患者將被視為滿足復發(fā)標準。研究的計劃探索終點包括以下：●在雙盲、隨機(第一次重復)治療階段后利福昔明應答者的比例相比于其在第二次重復治療階段中的應答概況(是/否)的描述性表征?！裆飿酥疚镌u估安全性終點將包括ae的監(jiān)測和評估、臨床實驗室參數(shù)、生命體征和身體檢查。分析群體和功效終點三個分析群體計劃用于功效評估：●itt群體將包括攝入至少一個劑量的研究藥物的所有隨機化受試者?！耠p盲、隨機(第一次重復)治療群體將包括對初始治療有應答并且在第一次重復治療階段中隨機分配并接受至少一個劑量的研究藥物的受試者。這將充當主要分析群體?！竦诙沃貜椭委熑后w將包括對初始重復治療有應答并且在第二次重復治療階段中接受至少一個劑量的研究藥物的受試者。將對雙盲、隨機(第一次重復)治療群體進行主要功效分析并且將在雙盲、隨機(第一次重復)治療階段結(jié)束時進行。該分析將利用針對分析中心進行調(diào)整的cochran-mantel-haenszel法(sas/stat中的procfreq)。當受試者完成＜4日記天數(shù)時，每周應答將被設定為非應答。受試者的治療配制和供應研究藥物以含有利福昔明或匹配安慰劑的片劑形式供應。每個利福昔明片劑含有550mg利福昔明，和以下非活性成分：膠體二氧化硅、依地酸二鈉、棕櫚酸硬脂酸甘油酯、羥丙甲纖維素、微晶纖維素、丙二醇、氧化鐵紅、羥基乙酸淀粉鈉、滑石和二氧化鈦。提供匹配安慰劑。給藥和給藥方案向每個受試者不知情地提供研究藥物。所有受試者接受：●在治療1期間安慰劑tid持續(xù)13天，和●利福昔明550mgtid持續(xù)2周和4周隨訪。繼續(xù)dbr治療階段的受試者以1∶1隨機分配到下列組：●利福昔明550mgtid持續(xù)2周和4周隨訪，或●安慰劑tid持續(xù)2周和4周隨訪。在dbr治療/治療3期和srt/治療4期內(nèi)，在dbr治療第1天和srt第1天向每個受試者提供研究藥物。進入srt階段的受試者繼續(xù)接受與先前在dbr治療階段所分配相同的治療。治療2第1天/基線滿足所有資格標準以參與研究的受試者應該完成以下：●評估對平均每日ibs癥狀問題的應答。進入研究需要ibs癥狀具有以下平均每日評分：(1)腹痛的平均評分大于或等于3，(2)腹脹的平均評分大于或等于3，和(3)使用bss，最近一周內(nèi)有至少2天的糞便硬度為類型6(具有粗糙邊緣的蓬松塊，糊狀便)或類型7(水樣便，無固體塊；完全是液體)。●也可進行糞便樣品收集以鑒定腸道感染(例如小腸結(jié)腸炎耶爾森菌(yersiniaenterocolitica)、空腸彎曲桿菌(campylobacterjejuni)、沙門氏菌(salmonella)、志賀氏菌(shigella)、蟲卵和寄生蟲和/或艱難梭菌)的存在以及施用ibs-qol。維持階段i維持階段1由對非應答者評估的電話呼叫組成。將進行對平均每日ibs癥狀問題的應答的評估。如果受試者復發(fā)，則所述受試者應該被安排進行治療3。治療3期應該完成以下：●評估對平均每日ibs癥狀問題的應答；收集糞便樣品；進行癥狀導向的身體檢查；和施用ibs-qol。治療3期結(jié)束完成以下評估：(1)收集糞便樣品，和(2)評估對每日ibs癥狀問題的應答。維持階段2維持階段2包括隨訪和復發(fā)評估和ibs-qol施用。治療4期完成以下：(1)評估依從性和對平均每日ibs癥狀問題的應答，和(2)施用ibs-qol。治療4期結(jié)束完成以下評估：(1)進行癥狀導向的身體檢查，和(2)評估對每日ibs癥狀問題的應答。研究隨訪階段結(jié)束eos訪視由以下組成：進行身體檢查；施用ibs-qol和收集糞便樣品。功效評估收集每日ibs癥狀并分析功效評估。ibs每日問題包括：●在過去24小時內(nèi)你有多少次排便？●在1-7的量表上，在過去24小時內(nèi)你的最不成形排便的評分是什么？-1＝單獨的硬塊，像堅果一樣(難以排出)-2＝香腸狀但表面凹凸；-3＝像香腸一樣但其表面有裂紋；-4＝像香腸或蛇一樣，光滑柔軟；-5＝具有明顯切割邊緣的軟塊(容易排出)；-6＝具有粗糙邊緣的蓬松塊，糊狀便；-7＝水樣便，無固體塊；完全是液體?！裨谶^去24小時內(nèi)你在任何排便時是否感到或經(jīng)歷便急感？是/否●關(guān)于你的具體ibs癥狀腹痛，在0-10的量表上，在過去24小時內(nèi)你的最糟糕的ibs相關(guān)腹痛是什么？‘0’意味著你完全沒有疼痛；‘10’意味著你能夠想象到的最糟糕的可能的疼痛。關(guān)于你的具體ibs癥狀腹脹，在0-6的量表上，在過去24小時內(nèi)你的ibs相關(guān)腹脹有多么令人煩惱？-0＝完全不，4＝許多-1＝幾乎不，5＝很多-2＝有一些，6＝非常多-3＝中度●關(guān)于你的所有ibs癥狀，在0-6的量表上，在過去24小時內(nèi)你的ibs癥狀有多么令人煩惱？-0＝完全不，4＝許多-1＝幾乎不，5＝很多-2＝有一些，6＝非常多-3＝中度因此，本文描述了在整個美國約250個地點進行的隨機、雙盲、安慰劑對照研究。主要終點是在雙盲重復(或dbr)治療階段中在4周無治療隨訪(初步評價期或pep)期間在ibs相關(guān)腹痛和便硬方面作為重復治療應答者的受試者的比例。關(guān)鍵次要終點是：1)在dbr治療階段中在pep期間在ibs相關(guān)腹痛和便硬方面作為重復治療應答者且每周平均每日ibs癥狀相比于基線具改善至少1分的受試者的比例，和2)在dbr治療階段中在pep期間在腹脹方面作為重復治療應答者的受試者的比例。實施例9在初步評價期后從第7周至第12周癥狀復發(fā)的持續(xù)應答的治療效果在實施例5-7中描述的研究中在初步評價期后進行入選受試者的評價。被施用利福昔明用于治療ibs的受試者具有持續(xù)應答。具體來說，對于任何四周試驗窗口，受試者具有持續(xù)應答。無復發(fā)的受試者被定義為糞便硬度評分小于4，腹痛減少至少30％或兩者。結(jié)果示于表35和表36中。表35表36.第一次和第二次研究的結(jié)果實施例10.接受長期利福昔明治療的肝硬化患者中的常見感染率的穩(wěn)定性或下降肝硬化患者可能具有增加的感染和后續(xù)住院治療的風險，導致死亡率增加。在隨機、雙盲、安慰劑對照試驗(rct)后的開放標簽維持試驗(olm)中，在肝硬化患者中觀察到利用利福昔明550mgbid(rfx)的長期治療顯示針對肝性腦病(he)的持續(xù)保護，并且提供降低的住院治療風險。olm和rct的描述可見于wo2011/005388，″methodsoftreatinghepaticencephalophthy″中，其以全文引用的方式并入本文中。在下文分析中，研究了長期rfx治療對感染率和抗生素使用的影響。具有肝硬化并且在12個月內(nèi)有≥2次明顯he發(fā)作的患者入選rct(rfx＝140；安慰劑[pbo]＝159)；除了從rct返回的70名rfx和82名pbo患者之外，170名新患者入選olm。在兩項研究中，“所有rfx組”(n＝392)都由rfx治療患者組成。比較rct和所有rfx組之間的每人每年暴露(pey)的感染率，并且研究了抗生素使用隨時間的變化。在6個月rct中，rfx暴露為50pey比46pey(pbo組)。長期rfx暴露中值＝427(2-1427)天，或510pey。相比于pbo和rfxrct兩組，發(fā)現(xiàn)在使用長期rfx的患者中的總感染率較低。觀察到肝硬化患者中的常見感染率下降或長期保持穩(wěn)定(表37)?？偠灾股?口服和靜脈內(nèi))的使用保持不變或隨時間下降。表37：靜脈氨濃度的曲線下面積和時間加權(quán)均值(itt群體)*比率以受試者數(shù)目/pey計。結(jié)果說明在具有he的肝硬化患者中利用利福昔明550mgbid進行長期治療沒有不利地影響感染率或增加抗生素使用。實施例11.艱難梭菌感染的治療進行了利福昔明400mgtid比萬古霉素125mgqid的雙盲、隨機、10天治療，這是用于治療艱難梭菌的非劣效性試驗。入選標準進入試驗的標準是：●年齡＞＝18歲；●在篩選時具有定義為在過去24小時內(nèi)＞＝3次不成形大便的急性腹瀉和至少一種腸道感染征象(發(fā)熱、惡心、食欲不振、嘔吐、嚴重腹痛/不適)；和●陽性艱難梭菌糞便毒素測定終點：研究的主要功效終點被定義為達到臨床成功的受試者的比例。具體來說，臨床成功被定義為在治愈檢驗(toc)時不存在嚴重腹痛，在toc時不存在發(fā)熱(＜38℃)和在toc時連續(xù)兩天的不成形大便＜3次。主要終點的非劣效性界值定義為95％ci的下限為δ高于-15％。該研究招收238名受試者，其中一半被施用利福昔明(400mgtid)并且其中一半被施用萬古霉素(125mgqid)。表38闡述了入選受試者的人口統(tǒng)計學。表38入選群體的基線特征示于表39中。表39如表38和表39中所示，各組之間的人口統(tǒng)計學和基線特征類似；大多數(shù)受試者(92.7％)具有輕度cdi。利用利福昔明治療cdi的臨床成功示于表40中。臨床成功被定義為：在toc時不存在嚴重腹痛，在toc時不存在發(fā)熱(＜38℃)和在toc時連續(xù)兩天的不成形大便＜3次。治愈檢驗定義為14天+/-1天。表40表41示出在toc時的腸道癥狀概述。表41表42和表43示出在toc時腹瀉的亞群分析。表42表43表44列出確定具有cdi復發(fā)的受試者的百分比的分析結(jié)果。復發(fā)被定義為在初始臨床成功后出現(xiàn)的腹瀉和陽性艱難梭菌糞便毒素測定。表44具有腹瀉的全面治愈的受試者示于表45中。腹瀉的全面治愈被定義為在toc時腹瀉治愈而在隨訪時無復發(fā)的受試者。表45表46示出每人每年的cdi復發(fā)率。表46具有持續(xù)疾病的受試者示于表47中：表47表48示出針對伴隨藥物使用而調(diào)整的功效。表48表49示出在治療期間的不成形大便次數(shù)。表49.[1]anova模型包括治療和中心作為主要作用。[2]混合作用模型包括治療、中心和研究日作為固定作用。達到最后不成形大便分析的時間圖16示出在開始雙盲治療與達到臨床成功之前的最后不成形大便之間的天數(shù)。在第14天審查完成研究而未達到臨床成功的受試者。達到腹瀉解決分析的時間開始雙盲治療與定義為在第10天之前持續(xù)至少48小時無不成形大便的腹瀉解決之間的天數(shù)示于圖17中。圖18列出研究每天的不成形大便的平均次數(shù)。該研究的結(jié)果證明利福昔明可有效治療cdi和cdi復發(fā)。此外，結(jié)果證明利福昔明對于治療cdi與萬古霉素類似。在進行以測定施用利福昔明來治療罹患肝性腦病(he)的患者的安全性和功效的研究中也觀察到支持這種作用的證據(jù)。在he研究中，觀察到在用利福昔明治療的患者中，相對于用乳果糖治療的患者，艱難梭菌感染發(fā)生率顯著更低(p＜0.007)。實施例12利用利福昔明進行重復治療的功效和安全性的分析本文描述了在具有腸易激綜合征合并腹瀉(ibs-d)的受試者中利用利福昔明550mgtid進行重復治療的功效和安全性的分析。該研究是在具有非cibs的成人受試者中進行的多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照試驗。研究持續(xù)時間長達51周，約600名患者。這包括328名接受利福昔明的受試者的意向治療群體(itt)和308名接受安慰劑的受試者。第二次重復治療階段包括295名接受利福昔明的受試者和283名接受安慰劑的受試者。示例性研究設計示于圖19中。本文描述了該研究的成功結(jié)果的示范，其確定了在對利福昔明550mgtid持續(xù)14天的初始療程有應答的具有腸易激綜合征合并腹瀉或ibs-d的受試者中，利用利福昔明550mgtid(每天三次)持續(xù)14天重復治療的功效和安全性。在該研究中，如通過在雙盲重復治療階段中的4周無治療隨訪期(初步評價期或pep)內(nèi)的ibs相關(guān)腹痛和糞便硬度的終點所評估，統(tǒng)計學顯著的更大比例的利福昔明治療受試者(與安慰劑相比)對重復治療有應答。治療1或篩選階段是在研究第1天之前的7-13天。在一項研究中，治療的“應答者”被定義為在4周無治療隨訪期中在兩種ibs主要癥狀(例如，腹痛和便硬)方面顯示至少2周改善的受試者。在另一項研究中，治療的“應答者”被定義為在4周無治療隨訪期中在任一種ibs主要癥狀(例如，腹痛和便硬)方面顯示至少2周改善的受試者。在治療階段2中的應答者入選維持階段1并評估安全性、功效和復發(fā)持續(xù)18周。非應答者退出并進入研究結(jié)束(eos)隨訪階段。研究目的是評價在對初始利福昔明治療有應答的受試者中利用利福昔明550mgtid重復治療的安全性和功效。在治療3期的dbr(雙盲重復)中的4周無治療隨訪(初步評價期，pep)期間評價在ibs相關(guān)腹痛和便硬方面作為重復治療應答者的受試者的比例。此外，在治療3期的dbr(雙盲重復)中的4周無治療隨訪(初步評價期，pep)期間評價對ibs相關(guān)腹痛和便硬顯示有應答的受試者的比例。此外，評價了在dbr治療3期中的pep期間在ibs相關(guān)腹痛和便硬方面顯示積極應答并且無復發(fā)直至維持階段2結(jié)束并且持續(xù)應答而無復發(fā)直至dbr治療4期的第6周結(jié)束的受試者的比例。這項分析表明預防ibs相關(guān)腹痛和便硬的功效。在這種分析中，當在滾動連續(xù)4周評估期中的至少3周內(nèi)腹痛或便硬組成部分不存在每周應答時；受試者被視為復發(fā)。此外，評估了在dbr治療3期中的pep期間在ibs相關(guān)腹痛和便硬方面作為重復治療應答者并且無復發(fā)直至維持階段2結(jié)束的受試者的比例。發(fā)現(xiàn)這些受試者具有持續(xù)的ibs癥狀緩解。此外，評估在dbr治療3期中的pep期間對于ibs相關(guān)腹脹作為重復治療應答者的受試者的比例。通過研究不利事件(ae)的發(fā)生率、強度和類型，例如，實驗室參數(shù)(血液學、臨床化學、尿分析)相比于基線的變化、生命體征測量相比于基線的變化和身體檢查相比于基線的變化，來評估安全性。安全性群體包括參與研究并在治療2期攝入至少一個劑量的研究藥物的受試者。意向治療(itt)群體包括在治療3/dbr治療階段隨機分配并接受至少一個劑量的研究藥物的受試者。這些受試者充當主要分析群體。對itt群體進行功效分析。安全性評價是基于ae的發(fā)生率、強度和類型，以及生命體征的臨床顯著變化和臨床實驗室結(jié)果。下表50-53顯示利福昔明在第一次重復治療階段中以及在進入第二次重復治療階段的受試者中可有效治療ibs相關(guān)腹痛和便硬癥狀。表50-53也顯示利福昔明在第一次重復治療階段中以及在進入第二次重復治療階段的受試者中可有效治療ibs相關(guān)腹痛癥狀。表51顯示利福昔明在第一次重復治療階段中以及在進入第二次重復治療階段的受試者中可有效治療ibs相關(guān)便硬癥狀。表50.功效分析：在雙盲第一次重復治療階段中的初步評價期(第3至6周)內(nèi)通過治療對ibs相關(guān)腹痛和便硬的應答者(％)-群體：itt表51.在雙盲第一次重復治療階段中的初步評價期(第3至6周)內(nèi)根據(jù)治療對ibs相關(guān)腹痛和便硬的應答者(％)(locf分析)-群體：itt表52.在第二次重復治療階段中的第3至6周內(nèi)根據(jù)治療和終點的ibs癥狀應答者(％)(最差情況分析)群體：進入第二次重復治療階段的受試者表53.在第二次重復治療階段中的第3至6周內(nèi)根據(jù)治療和終點的ibs癥狀應答者(％)(locf分析)群體：進入第二次重復治療階段的受試者在該研究中，通過通常低于安慰劑的不利事件率證明了利福昔明重復治療的安全性。在一些情況下，不利事件率低于安慰劑水平。實施例13通過體外p-糖蛋白抑制劑來抑制利福昔明外排轉(zhuǎn)運利福昔明是體外p-糖蛋白在caco-2細胞(一種人類上皮結(jié)腸直腸腺癌細胞系)中和膜囊中的底物。其底物狀態(tài)可能有助于其在口服施用后的最小全身暴露。在研究利福昔明是否是人外排轉(zhuǎn)運體p-糖蛋白在caco-2細胞中的底物和/或抑制劑的研究中，利福昔明在所研究的所有3種濃度(0.5、5和50μm或0.4、4、40μg/ml)下顯示頂端至基底外側(cè)(吸收)滲透性遠遠低于基底外側(cè)至頂端(外排)滲透性，這表明在利福昔明通過caco-2單層的外排轉(zhuǎn)運中涉及一種或多種轉(zhuǎn)運體。在吸收方向上的凈滲透性是最小的，約1×10-6厘米/秒，這提供證據(jù)證明了利福昔明在口服施用后在人類中的低全身暴露主要由其通過腸壁的有限轉(zhuǎn)移來驅(qū)動。因此，也在兩種有效的p糖蛋白抑制劑gf120918和維拉帕米的存在下研究了利福昔明的雙向滲透性。表54示出單獨利福昔明以及與gf12918和維拉帕米組合的利福昔明在體外在caco-2細胞中的平均外排比率(er)。er是外排滲透性(基底外側(cè)至頂端，b-a)與吸收滲透性(頂端至基底外側(cè)，a-b)的比率，并且值＞1表示外排大于吸收。通過在第一次實驗(第1回合)中的平均外排比率(er)為135和在第二次實驗(第2回合)中的平均er為79證明了利福昔明(5μm)在caco-2細胞中的高程度的外排滲透性。在p-糖蛋白抑制劑gf120918(elacridar，0.5μm)和維拉帕米(60μm)存在下，利福昔明(5μm)在第1回合中使利福昔明er降低8至12倍并且在第2回合中降低3至6倍。表54.p-糖蛋白特異性抑制劑對利福昔明在caco-2細胞中轉(zhuǎn)運的抑制注釋：外排比率(er)是外排滲透性(基底外側(cè)至頂端，b-a)與吸收滲透性(頂端至基底外側(cè)，a-b)的比率?？s寫：1.er利福昔明＝在與利福昔明一起溫育期間的外排比率2.er利福昔明+維拉帕米＝在維拉帕米(p-糖蛋白抑制劑)存在下與利福昔明一起溫育期間的外排比率3.er利福昔明+gf120918＝在gf120918(p-糖蛋白抑制劑)存在下與利福昔明一起溫育期間的外排比率4.pgp＝p-糖蛋白5.sd＝標準偏差。在兩種抑制劑存在下，以基底外側(cè)至頂端(b-a)滲透性除以頂端至基底外側(cè)(a-b)滲透性計算出的利福昔明外排比率降低，這表明通過p-糖蛋白抑制作用將改變利福昔明滲透性，但僅觀測到部分抑制作用。在維拉帕米60μm和30μm存在下以及在gf1209180.5μm存在下，達到最大觀測外排比率(b-a/a-b)為12。在p-糖蛋白(其將預期為在這些濃度下的任一種抑制劑)的完全抑制作用存在下，所述比率將會降至約1。此外，在所述抑制劑存在下，外排滲透性(b-a)不會改變或僅輕微降低。由于維拉帕米的p-糖蛋白抑制作用引起的利福昔明外排滲透性的最大抑制在caco-2細胞中是12倍；因此，如果這種體外作用預測p-糖蛋白抑制作用對利福昔明體內(nèi)藥代動力學的影響，則在禁食健康受試者中單次550mg劑量后的預計cmax將增加至49.2ng/ml，或低于在利福昔明藥代動力學的臨床研究中所觀測到的最大暴露。由于利福昔明在體外的高外排滲透性的發(fā)現(xiàn)，提出了一項研究來評價外排轉(zhuǎn)運抑制對利福昔明體內(nèi)血漿濃度的影響。實施例14施用p-糖蛋白抑制劑對口服施用的利福昔明的藥代動力學的影響進行研究來評價在健康志愿者中口服施用的環(huán)孢菌素對口服施用的利福昔明的藥代動力學的影響。該研究的目的是確定口服環(huán)孢菌素600mg是否改變單次劑量的口服施用的利福昔明550mg在健康男性和女性受試者中的藥代動力學。由于伴隨的環(huán)孢菌素施用導致的利福昔明藥代動力學改變指示由于p-糖蛋白抑制作用引起的部署改變。在體外研究(實施例1)中，在p-糖蛋白抑制作用存在下觀察到的外排比率改變的范圍為約3至12倍。如果體外外排比率的最大12倍改變預示p-糖蛋白抑制作用對利福昔明體內(nèi)藥代動力學的影響，則在禁食健康受試者中單次550mg劑量后的預計cmax將從4.1ng/ml增加至49.2ng/ml，或低于在利福昔明藥代動力學臨床研究中觀測到的最大暴露。因此，在健康受試者中單次550mg利福昔明劑量預計在p-糖蛋白抑制作用存在下是安全的。這是關(guān)于在健康受試者中口服環(huán)孢菌素600mg對單次口服劑量的利福昔明550mg的藥代動力學的影響的單階段、單中心、開放標簽、隨機、雙向、2期交叉藥代動力學藥物相互作用研究。合格的受試者是18至45歲的健康男性和女性。受試者僅接受單劑量的口服利福昔明550mg片劑或接受單劑量的口服利福昔明550mg片劑與單次口服劑量的環(huán)孢菌素600mg(以100mg膠囊形式提供)。然后將受試者以1∶1隨機分配到第1組(第1天：僅利福昔明；第8天：利福昔明+環(huán)孢菌素)或第2組(第1天：利福昔明+環(huán)孢菌素；第8天：僅利福昔明)。2個給藥時期間隔7天。在給藥前(給藥前不久)以及在第1天和第8天給藥后0.25、0.5、0.75、1、1.25、1.5、1.75、2、3、4、6、8、12、16、20、24、32、48小時采集用于利福昔明血漿濃度的藥代動力學分析的血樣，窗口為±0.05小時直至給藥后6小時，從6小時時間點至24小時時間點為±0.25小時，并且對于32至48小時時間點為±2小時，以確定利福昔明和環(huán)孢菌素血漿濃度。受試者在給藥前以及給藥后4小時進行監(jiān)督禁食過夜(≥8小時)，但允許隨意飲水。受試者從第0天至第3天早晨以及從第7天至第10天留在臨床研究單位。在出院后3(+1)天進行隨訪電話聯(lián)系，結(jié)束他們在研究中的參與。研究持續(xù)時間長達35天，包括21天篩選窗口，第1天給藥，7天清除期，第8天給藥，第10天從診所出院，和出院后3(+1)天隨訪期。研究設計的示意圖提供于圖1中。該研究計劃測定利福昔明的以下藥代動力學參數(shù)：●auc0-t：從時間0(給藥前)到最后可定量濃度-時間點的血漿濃度對時間的曲線下面積?！馻uc0-∞：從時間0(給藥前)到時間無窮大的血漿濃度對時間的曲線下面積?！馽max：最大觀測血漿濃度?！馽l/f：表觀口服清除率，以劑量/auc0-∞計算。●λz：終末或處置率常數(shù)。●tmax：達到cmax的時間●t1/2：終末或處置半衰期安全性終點如下：●根據(jù)身體系統(tǒng)、與研究藥物的關(guān)系和嚴重程度分組的治療緊急不利事件(ae)和嚴重ae(sae)的發(fā)生率?！裨诘?0天臨床實驗室評估(血液學、臨床化學、尿分析)相比于基線的變化，或退出?！裰钡降?0天生命體征相比于基線的變化，或退出。●身體檢查結(jié)果。30名受試者接受至少1個劑量的研究藥物，其中27名受試者完成研究并且包括在藥代動力學可評價群體中。表55總結(jié)了在僅利福昔明550mg后和利福昔明550mg+環(huán)孢菌素600mg后的單劑量利福昔明藥代動力學參數(shù)。相比于僅利福昔明，在利福昔明與環(huán)孢菌素共同施用后，利福昔明cmax、auc0-t和auc0-∞的算術(shù)平均值明顯更高。例如，在單劑量的利福昔明加環(huán)孢菌素后，平均cmax為40.0ng/ml并且平均auc0-∞為314ng*hr/ml。相比之下，在僅單劑量利福昔明后，平均cmax為0.48ng/ml并且平均auc0-∞為2.53ng*hr/ml。因為t1/2等于ln2/λz，所以各治療之間的利福昔明的λz差異反映利福昔明t1/2的差異。利福昔明+環(huán)孢菌素與僅利福昔明之間的λz差異具統(tǒng)計學顯著性。因此，相比于僅利福昔明(t1/2＝2.86小時)，在利福昔明+環(huán)孢菌素(t1/2＝6.61小時)后的利福昔明t1/2顯著更長。也發(fā)現(xiàn)在利用利福昔明+環(huán)孢菌素(tmax＝2小時)相比于僅利福昔明(tmax＝1小時)治療后，利福昔明中值tmax顯著更長。表55[[]].在單次口服劑量的利福昔明550mg或利福昔明550mg+環(huán)孢菌素600mg后的利福昔明藥代動力學參數(shù)a以中值和范圍表示。b以基于jackknife方差的調(diào)和平均值和偽標準偏差表示。c600mg口服環(huán)孢菌素與利福昔明共同施用。縮寫：1.auc0-t＝從時間0(給藥前)到最后可定量濃度-時間點的血漿濃度對時間的曲線下面積2.auc0-∞＝從時間0(給藥前)到時間無窮大的auc3.cl/f＝表觀口服清除率4.cmax＝最大觀測血漿濃度5.λz＝終末或處置率常數(shù)6.na＝不可用7.rsq＝根據(jù)λz的線性回歸計算確定系數(shù)8.t1/2＝終末或處置半衰期9.tmax＝達到cmax的時間。作為比較方法，向禁食和進食的健康受試者施用單次550mg口服劑量導致從時間0(給藥前)到時間無窮大的血漿濃度對時間的曲線下面積(auc)均值(auc0-∞)分別為11.1ng.h/ml和22.5ng.h/ml。在健康受試者中的多劑量每天兩次(bid)或每天3次(tid)方案導致平均auc值分別為12.3ng.h/ml(aucτ，穩(wěn)態(tài))和9.3ng.h/ml(aucτ，穩(wěn)態(tài))。具有非c型ibs的受試者在單劑量和多次tid劑量后分別具有9.69ng.h/ml和16.0ng.h/ml的平均aucτ值，這反映了累積比(rc；多劑量aucτ/單劑量aucτ)為1.77。在具有肝臟損傷的受試者中，全身暴露高于在健康受試者或具有非便秘型腸易激綜合征的受試者中所觀察到的，但仍然較低。在肝臟損傷受試者中以550mgbid方案重復給藥后，在child-pugha、childpughb和child-pughc受試者中觀測到平均穩(wěn)態(tài)aucτ值分別為118ng.h/ml、161ng.h/ml和246ng.h/ml。表56呈現(xiàn)測試相比于參考治療(即利福昔明加環(huán)孢菌素[測試]相比于僅利福昔明[參考])的cmax、auc0-t和auc0-∞的幾何平均比率(gmr)以及gmr的90％ci；以及在單劑量的僅利福昔明相比于利福昔明+環(huán)孢菌素后的利福昔明參數(shù)差異的統(tǒng)計檢驗結(jié)果。相比于僅利福昔明，在利福昔明+環(huán)孢菌素共同施用后，利福昔明的全身暴露顯著增加。利福昔明+環(huán)孢菌素(測試)相比于僅利福昔明(參考)的幾何平均比率表明，環(huán)孢菌素共同施用使利福昔明cmax、auc0-t和auc0-∞分別增加88倍、239倍和149倍。此外，如表5中所示，在利福昔明加環(huán)孢菌素(測試)相比于僅利福昔明(參考)后，利福昔明cmax、auc0-t和auc0-∞gmr(測試/參考比率)的90％置信區(qū)間(ci)的上限都大于80％至125％ci生物等效性范圍的上限的125％。因此，根據(jù)80％-125％生物等效性規(guī)則，環(huán)孢菌素600mg增加利福昔明的全身暴露；結(jié)果與環(huán)孢菌素介導的p-糖蛋白介導的利福昔明從胃腸上皮細胞外排轉(zhuǎn)運的抑制作用一致(實施例2)。表56.幾何平均比率(gmr，利福昔明+環(huán)孢菌素[測試]相比于僅利福昔明[參考])和gmr的90％置信區(qū)間a幾何最小二乘均值。b利福昔明+環(huán)孢菌素(測試)與僅利福昔明(參考)的幾何平均比率；以百分比表示。c使用2個單側(cè)t檢驗程序和對具有固定治療效果的方差模型的分析用于檢驗利福昔明+環(huán)孢菌素(測試)與僅利福昔明(參考)之間的自然對數(shù)轉(zhuǎn)換參數(shù)差異的p值。d以百分比表示?？s寫：1.cmax＝最大觀測血漿濃度2.auc0-∞＝從時間0(給藥前)到時間無窮大的血漿濃度對時間的曲線下面積3.auc0-t＝從時間0(給藥前)到最后可定量血漿濃度-時間點的auc?？傊?，在該研究中在利福昔明與環(huán)孢菌素共同施用后，利福昔明的全身暴露(如通過血漿cmax和auc0-∞所量測)增加。總共27名受試者(90％)在研究期間經(jīng)歷teae。大多數(shù)受試者在利福昔明+環(huán)孢菌素治療期內(nèi)具有teae(29名受試者中的27名；93％)。相比之下，僅7名受試者(25％)在利福昔明治療期內(nèi)經(jīng)歷teae。最常見的teae(＞10％的受試者)感到熱(53％)、惡心(47％)、頭痛(33％)、喉嚨刺激(27％)、血管穿刺部位疼痛(17％)、嘔吐(17％)、腹部不適(13％)、頭暈(13％)和感覺異常(13％)。大部分teae出現(xiàn)在利福昔明+環(huán)孢菌素治療期內(nèi)。在這個治療期內(nèi)觀察到的ae的模式與在先前利用環(huán)孢菌素的臨床試驗中觀察到的ae的模式一致。研究人員評估研究中的大多數(shù)teae為藥物相關(guān)的，并且與所有teae一樣，在利福昔明+環(huán)孢菌素治療期內(nèi)更頻繁地出現(xiàn)藥物相關(guān)的teae?？傮w而言，在該研究中沒有嚴重的teae、sae或死亡，并且大多數(shù)事件的強度為輕度。在研究期間對于受試者僅觀測到實驗室測試結(jié)果的微小變化并且在任一個治療期中不存在臨床上顯著的趨勢。研究人員認為沒有實驗室測試結(jié)果是teae。體外數(shù)據(jù)表明，在臨床環(huán)境中p-糖蛋白抑制作用的影響可能很小。此外，由于在口服施用后利福昔明的全身暴露較低，因此p-糖蛋白抑制作用的任何影響將預期局限于腸內(nèi)腔處的相互作用，而不是全身作用。然而，來自單次口服600mg環(huán)孢菌素劑量的體內(nèi)p-糖蛋白抑制作用導致利福昔明全身暴露顯著增加?？偟膩碚f，這項研究的結(jié)果表明，單次600mg口服劑量的環(huán)孢菌素顯著增加利福昔明在單次550mg劑量后的全身暴露(cmax和auc)以及終末半衰期。在健康受試者中，利福昔明具有最小的全身暴露；在環(huán)孢菌素存在下，平均cmax和auct-∞值分別為40ng/ml和314ng*h/ml。這些暴露與在具有肝損傷的受試者中觀察到的那些類似(平均穩(wěn)態(tài)cmax和aucτ值分別為39.7ng/ml和257ng*h/ml，在接受利福昔明550mgbid的child-pughc受試者中)。此外，在環(huán)孢菌素存在下利福昔明在血漿中的半衰期(6.61小時)高于在健康受試者中所觀測到的半衰期并且與在child-pughc受試者中的6.35小時平均半衰期類似。這些比較表明，體內(nèi)p-糖蛋白抑制的最大作用與在肝損傷中所觀測到的作用類似。由于利福昔明的作用位點在胃腸腔內(nèi)，因此p-糖蛋白抑制作用預期不會對功效產(chǎn)生影響。此外，所產(chǎn)生的暴露增加預期不會對利福昔明的安全性概況產(chǎn)生不利影響；然而，可對同時服用作為已知p-糖蛋白抑制劑的物質(zhì)的受試者建議謹慎施用利福昔明。在當前研究中在p-糖蛋白抑制作用存在下觀測到的不良作用與探針抑制劑環(huán)孢菌素的標記和臨床觀測作用一致。另外，多項研究已表明p-糖蛋白和cyp3a4對底物處置的協(xié)調(diào)作用(benet等，2004.《國際制藥學雜志(intjpharm)》，277(1-2)：3-9)。因為已報道環(huán)孢菌素抑制cyp3a4介導的代謝以及p-糖蛋白轉(zhuǎn)運，所以其對利福昔明暴露的影響大小可能通過這種途徑的抑制以及p-糖蛋白抑制來介導(amundsen等，2012.《藥物代謝和處置(drugmetabolismanddisposition)》，40(4)：655-661)。實施例15利福昔明與p-糖蛋白抑制劑的同時使用利福昔明與作為p-糖蛋白抑制劑的藥物的同時施用可以實質(zhì)上增加利福昔明的全身暴露。當需要同時使用利福昔明和p-糖蛋白抑制劑(例如環(huán)孢菌素)時，應謹慎行事。在具有肝損傷的患者中，代謝減少和伴隨的p-糖蛋白抑制劑的潛在加和作用可進一步增加利福昔明的全身暴露。如下所述，體外研究證明利福昔明是p-糖蛋白的底物。此外，環(huán)孢菌素(一種有效的p-糖蛋白抑制劑)與利福昔明的共同施用導致健康受試者中的利福昔明平均cmax和auc增加83倍和124倍。體外研究也表明，利福昔明在2至200ng/ml范圍內(nèi)的濃度下不會抑制細胞色素p450同工酶1a2、2a6、2b6、2c9、2c19、2d6、2e1和cyp3a4。利福昔明在體外不會抑制這些酶。體內(nèi)研究表明，利福昔明誘導cyp3a4，然而在肝功能正常的患者中，利福昔明預期不會誘導cyp3a4。然而，在具有升高的利福昔明濃度的肝功能降低受試者中，在與cyp34a底物同時施用利福昔明時應該考慮到這個問題。為了減少耐藥細菌的發(fā)展并維持利福昔明和其它抗菌藥物的有效性，利福昔明應該僅用于治療或預防被證實或強烈懷疑由細菌引起的感染。如本文所述，利福昔明應用于治療12歲和更高年齡的患者。此外，利福昔明不應施用于對利福昔明、利福霉素抗微生物劑或任何利福昔明組分具有過敏史的受試者。在其它實施方案中，在具有嚴重肝損傷的患者中的全身暴露增加，因此，當對具有嚴重肝損傷的患者(childpughc)施用利福昔明時應謹慎行事。在導致體重增加減少的劑量水平下向懷孕的大鼠和兔子施用利福昔明導致大鼠和兔子胎兒的眼睛畸形。在胎兔中觀察到另外的畸形，包括腭裂、腰椎脊柱側(cè)凸、短頜、室間隔缺損和大心房。在施用高劑量的懷孕大鼠的研究中觀察到胎大鼠畸形，所述劑量導致腹瀉患者的治療劑量為16倍或肝性腦病患者的治療劑量為1倍(基于血漿auc比較)。從施用中劑量和高劑量的懷孕兔子觀察到胎兔畸形，基于血漿auc比較，所述劑量導致腹瀉患者的治療劑量為1或2倍或者肝性腦病患者中的劑量小于0.1倍。在從妊娠至產(chǎn)后第20天的時期內(nèi)，在來自以最高劑量給藥的懷孕/哺乳期雌性大鼠的大鼠幼崽中未觀察到產(chǎn)后發(fā)育作用，所述劑量導致旅行者腹瀉的人類治療劑量為約16倍(基于auc)或肝性腦病患者的治療劑量產(chǎn)生的auc為約1倍。在用于肝性腦病的利福昔明550mg的對照試驗中，19.4％為65歲及以上，而2.3％為75歲及以上。在這些受試者與年輕受試者之間未觀察到安全性或有效性的總體差異，并且其他報道的臨床經(jīng)驗尚未鑒定老年患者與年輕患者之間的應答差異，但不能排除一些老年個體的更大的敏感性。實施例16：這些終點評價了在第一次重復治療階段中的初步評價期(pep)內(nèi)的癥狀緩解和在以下期間的后續(xù)癥狀復發(fā)(在具有癥狀緩解的受試者中)的避免：研究的雙盲階段(應答類型-持久和維持)：在第一次重復雙盲安慰劑對照治療階段中的pep期間對在ibs相關(guān)腹痛和便硬方面緩解的復合fda終點有應答并且在第二次重復雙盲安慰劑對照治療后直至第6周結(jié)束持續(xù)應答而無復發(fā)的比例。結(jié)果表明，與安慰劑治療的受試者相比，顯著更大比例的利福昔明治療的受試者滿足這個終點(p＝0.0068)。雙盲重復治療和隨訪(應答類型-持久)：與任何額外治療無關(guān)，在第一次重復雙盲安慰劑對照治療階段中的pep期間對在ibs相關(guān)腹痛和便硬方面緩解的復合fda終點有應答并且直至第12周結(jié)束仍持續(xù)應答而無復發(fā)的比例。結(jié)果表明，與安慰劑治療的受試者相比，顯著更大比例的利福昔明治療的受試者滿足這個終點(p值＝0.0419)。總體而言，數(shù)據(jù)表明，在具有ibs-d的受試者中利用利福昔明重復治療長達3個治療周期后，功效得以維持，沒有證據(jù)表明對病原體出現(xiàn)、病原體易感性或糞便或皮膚拭子樣品中的一般微生物群體的顯著影響。實施例17：利福昔明規(guī)定用于治療≥18歲的患者中的腸易激綜合征合并腹瀉(ibs-d)。ibs-d中最常見的不良反應(≥2％)：惡心和腹痛。利福昔明可用于重復治療。550mg利福昔明片劑可在進食或禁食的情況下每天三次口服，持續(xù)14天。復發(fā)發(fā)作：用于治療復發(fā)性ibs-d發(fā)作的利福昔明550mg的推薦劑量是每天三次口服一個片劑，持續(xù)14天。應該在ibs相關(guān)腹痛的征象或癥狀復發(fā)或者一周內(nèi)每日稀松或水樣便次數(shù)增加50％后起始治療。腸易激綜合征合并腹瀉(ibs-d)在952名患者中評價每天三次服用利福昔明550mg用于治療ibs合并腹瀉的安全性，其中96％的患者在三次安慰劑對照研究中接受至少14天的利福昔明治療。在兩項研究中，624名患者僅接受一次14天治療。第三項研究評價了在328名患者中在其至少一種ibs-d癥狀復發(fā)、腹痛惡化或一周內(nèi)具有稀松或水樣硬度的大便次數(shù)增加50％后，在初始利福昔明治療后進行重復治療的安全性。所研究的群體具有46.6(范圍：18-88)歲的平均年齡，其中約11％的患者≥65歲，72％為女性并且88％為白種人，9％為黑人并且12％為西班牙人。在三項3期安慰劑對照試驗中在治療期間利用利福昔明550mg或安慰劑出現(xiàn)的頻率≥2％的不良反應提供于表57中。(這些包括可能歸因于潛在疾病的不良反應。)表57.在三項3期安慰劑對照研究中至少2％的接受利福昔明的患者在高于或等于安慰劑的發(fā)生率下經(jīng)歷的不良反應在利福昔明或安慰劑重復治療期間的最常見不良反應(≥2％)是：alt增加(利福昔明2％、安慰劑1％)，和惡心(利福昔明2％、安慰劑1％)。此外在三項安慰劑對照臨床試驗中在≥0.5％[或者5名或更多名]服用利福昔明的患者中已報道了通過身體系統(tǒng)呈現(xiàn)的以下不良反應，其中對于ibs合并腹瀉，每天三次服用550mg片劑。以下包括不考慮與藥物暴露的因果關(guān)系的不良反應。胃腸病癥：腹部脹氣、腹部壓痛、便秘、腹瀉、消化不良、腸胃氣脹、嘔吐感染和侵染：流感、鼻咽炎、上呼吸道感染、尿路感染研究：丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶增加、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶增加肌肉骨骼和結(jié)締組織病癥：關(guān)節(jié)痛神經(jīng)系統(tǒng)病癥：頭暈、頭痛血管病癥：高血壓伴隨的oatp抑制劑體外研究已顯示，利福昔明是oatp1a2、oatp1b1、oatp1b3的底物和弱抑制劑，但不是oatp2b1的底物或抑制劑。利福昔明預計不具有臨床上顯著的體內(nèi)oatp抑制作用。在利用利福昔明550mg用于肝性腦病的對照試驗中，19.4％為65歲及以上，而2.3％為75歲及以上。在利用利福昔明550mg用于腸易激綜合征合并腹瀉的對照試驗中，11％的患者為65歲及以上，而2％為75歲及以上。對于任一種適應癥，在這些受試者與年輕受試者之間未觀察到安全性或有效性的總體差異，并且其它報道的臨床經(jīng)驗沒有鑒定老年患者與年輕患者之間的應答差異，但不能排除一些老年個體的更大的敏感性。沒有關(guān)于利福昔明的過量治療的具體信息。在劑量高于推薦劑量(對于旅行者腹瀉為＞600毫克/天，對于肝性腦病為＞1100毫克/天或?qū)τ趇bs-d為＞1650毫克/天)的臨床研究中，在接受劑量高于推薦劑量和安慰劑的受試者中的不良反應類似。在過量的情況下，停用利福昔明，對癥治療，并根據(jù)需要采取支持措施。腸易激綜合征合并腹瀉(ibs-d)在每天三次施用利福昔明550mg后評價利福昔明在具有活動性腸易激綜合征合并腹瀉(ibs-d)的患者中的pk。在單次劑量和多次劑量(14天)后測量藥代動力學參數(shù)。在該研究中通過auc和cmax測量的利福昔明全身暴露較低，并且相比較的ibs-d受試者與健康受試者之間的藥代動力學參數(shù)一般相當(表58)。表58.利福昔明550mgtid的平均(±sd)藥代動力學參數(shù)ibs-d患者和健康受試者a中值(范圍)b數(shù)據(jù)以調(diào)和平均值(偽sd)呈現(xiàn)在39名健康女性受試者中的開放標簽口服避孕藥研究評價了每天三次口服施用利福昔明550mg持續(xù)7天對單劑量的含有0.025mg乙炔基雌二醇[ee]和0.25mg諾孕酯[ng]的口服避孕藥的藥代動力學影響。結(jié)果顯示每個oc組分的cmax值略低并且ng的cmax和auc值略低，這表明利福昔明是cyp3a4的弱誘導劑。在利福昔明存在下最小cmax(ee、ng)和auc(ng)降低的臨床相關(guān)性是未知的。在利用每天三次口服施用利福昔明550mg持續(xù)至少14天治療的ibs-d患者中研究了利福昔明對胃腸微生物群的影響。當患者不間斷地接受利福昔明時，在開放標簽延期治療中長達42個月可見明顯he復發(fā)和住院治療的風險持續(xù)降低。腸易激綜合征合并腹瀉(ibs-d)在成人患者中在3項隨機、多中心、雙盲、安慰劑對照試驗中確定每天三次經(jīng)口服用利福昔明550mg持續(xù)14天用于治療ibs-d的功效。在相同設計的前兩項試驗(target1和2)中，總共1,258名滿足romeii標準的ibs患者完成≥7天的資格期并接受利福昔明550mg(n＝624)或安慰劑(n＝634)持續(xù)14天，然后追蹤10周。target3評價了在滿足romeiii標準的具有ibs-d的成人(18歲和更高年齡)中的重復治療。總共2579名受試者接受開放標簽利福昔明持續(xù)14天，在初始治療后的癥狀復發(fā)后，將患者隨機分配以接受利福昔明或安慰劑，持續(xù)兩次重復治療，間隔10周。所研究的ibs群體的平均年齡為46.6(范圍：18-88)歲，其中約11％的患者≥65歲，72％是女性并且88％是白種人。在target1和2中，主要終點是在14天治療后的一個月4周中的至少2周內(nèi)達到ibs癥狀充分緩解的患者的比例。充分緩解被定義為對于以下每周受試者全面評估(sga)問題的應答為“是”：“關(guān)于你的ibs癥狀，與你開始研究藥物治療之前的感覺方式相比，在過去7天內(nèi)，你的ibs癥狀是否有充分緩解？[是/否]”。在2周治療后的一個月內(nèi)，相比于接受安慰劑的患者，顯著更多的接受利福昔明的患者經(jīng)歷ibs癥狀的充分緩解(sga-ibs每周結(jié)果：41％比31％，p＝0.0125[target1]；41％比32％，p＝0.0263[target2])(參見表59)。關(guān)鍵次要終點是在2周治療后的一個月4周中的至少2周內(nèi)達到ibs相關(guān)腹脹的充分緩解的患者的比例。ibs相關(guān)腹脹的充分緩解被定義為對以下每周(每7天)sga問題的應答為“是”：“關(guān)于你的ibs癥狀腹脹，與你開始研究藥物治療之前的感覺方式相比，在過去7天內(nèi)，你的ibs癥狀腹脹是否有充分緩解？[是/否]”。在2周治療后的一個月內(nèi)，相比于接受安慰劑的患者，顯著更多的接受利福昔明的患者經(jīng)歷ibs相關(guān)腹脹的充分緩解(40％比29％，p＝0.0045[target1]；41％比32％，p＝0.0167[target2])(參見表59)。表59.在兩周治療后的一個月內(nèi)ibs癥狀和ibs相關(guān)腹脹的充分緩解所述試驗研究了通過ibs相關(guān)腹痛和糞便硬度指標限定應答者的復合終點。如果患者在2周治療后的一個月內(nèi)經(jīng)歷≥2周的腹痛相比于基線減少≥30％，則他們是應答者。如果患者在初步評價期內(nèi)有≥2周的每周糞便硬度評分均值＜4(稀便)，則他們是便硬應答者。如果患者每個月有≥2周滿足腹痛和糞便硬度標準，則他們是每月應答者。在target1(47％比39％，p＝0.0401)中以及在target2(47％比36％，p＝0.0077)中，顯著更多的每天三次接受利福昔明550mg的患者是腹痛和便硬的每月應答者(參見表60)。表60.在兩周治療后的一個月內(nèi)target1和target2ibs相關(guān)腹痛/不適嚴重程度和便硬應答者在target3中，2579名患者最初用開放標簽利福昔明550mgtid治療14天，接著是4周的無治療隨訪。在第6周結(jié)束時，評估患者對治療的應答?；诿咳諉栴}：“關(guān)于你的具體ibs癥狀腹痛，在0-10的量表上，在過去24小時內(nèi)，你的最糟糕的ibs相關(guān)腹痛是什么？‘0’意味著你完全沒有疼痛；‘10’意味著你能夠想象到的最糟糕的可能的疼痛”，如果患者的每周平均腹痛評分相比于基線達到≥30％改善，和/或一周內(nèi)每日糞便硬度為bristol糞便量表類型6或7的天數(shù)相比于基線減少至少50％，則他們被視為應答者。然后對應答者追蹤其ibs相關(guān)癥狀的復發(fā)，長達18周。存在1074名(41.6％)對初始治療有應答的患者，具有腹痛和/或便硬的改善。表61：利用開放標簽利福昔明的ibs癥狀應答者總體而言，利福昔明和安慰劑治療組在隨機分配時具有類似的基線ibs癥狀評分，但在每個組中這些評分在隨機分配基線時不如在試驗的開放標簽階段中在初始治療之前的基線嚴重。下面是試驗的雙盲階段的平均基線ibs癥狀評分的概述，以及在試驗的每個階段之前的癥狀評分的比較(開放標簽基線相比于雙盲基線)。呈現(xiàn)每種癥狀的平均評分，具有相關(guān)的95％置信區(qū)間。與來自研究的篩選階段的ol基線相比，對于進入db重復治療階段的患者，在復發(fā)時的ibs癥狀評分一直較不嚴重。如下文所示，每個平均癥狀評分的95％置信區(qū)間對于ol和db基線時間點不重疊，其中例外為每日排便平均次數(shù)。對于用于研究的經(jīng)歷復發(fā)標準的受試者，這些癥狀嚴重程度的降低表明，在治療2期中利用開放標簽利福昔明的初始治療對ibs癥狀具有有益的殘留效應。雖然這些受試者在維持階段1中經(jīng)歷ibs癥狀的惡化，但由于初始利福昔明治療，他們從未達到癥狀嚴重程度的開放標簽基線水平。在636名隨機患者中，利福昔明或安慰劑組中僅54名患者的腹痛和便硬癥狀評分恢復至在初始治療之前所取的基線。下面是雙盲基線ibs癥狀評分相比于開放標簽基線ibs癥狀評分的概述(進入db階段的受試者)。表62縮寫：ol＝開放標簽，和db＝雙盲。通過中值復發(fā)周數(shù)將達到復發(fā)的時間分成2類。當在滾動4周連續(xù)評估期中的至少3周內(nèi)不存在腹痛或便硬的每周應答時，患者滿足復發(fā)標準。當腹痛和便硬都沒有每周應答時，患者完全復發(fā)。不考慮實際應答日期，從引入抗生素或限制藥物的日期起，需要起始抗生素或服用2個劑量以上的限制藥物的受試者被視為非應答者。使用最差情況分析方法來處理缺失數(shù)據(jù)，其中在給定一周內(nèi)報道不到4天的日記數(shù)據(jù)的受試者被視為該周的非應答者。當患者對其ibs-d癥狀中的至少一種沒有應答，也就是說，滾動4周時期中的至少3周內(nèi)腹痛或便硬沒有每周應答時，他們被隨機分配到安慰劑對照的重復治療階段。在有應答的受試者中，382名在初始治療后的22周內(nèi)沒有ibs相關(guān)癥狀腹痛或便硬的復發(fā)。在初始14天治療后達到ibs相關(guān)癥狀復發(fā)的中值時間是8周?？偣?36名被隨機分配(328名利福昔明；308名安慰劑)到研究的重復治療階段。試驗的雙盲、安慰劑對照部分中的主要終點是在利用利福昔明的第一次重復治療后的4周內(nèi)在如上文所定義的ibs相關(guān)腹痛和便硬方面作為重復治療應答者的患者的比例。在target3中，顯著更多的接受每天三次利福昔明550mg的患者是腹痛和便硬的每月應答者(33％比25％，p＝0.0232)(參見表63)。表63.在重復治療之后兩周后的一個月內(nèi)的target3ibs相關(guān)腹痛/不適嚴重程度和便硬應答者**使用最差情況分析此外通過兩種關(guān)鍵次要終點評價利福昔明重復治療：預防第一次重復治療后的ibs復發(fā)和重復治療的持續(xù)應答。如果患者滿足主要終點并且在4周無治療隨訪期后的6周維持期(10周)再加上第二次14天利福昔明治療和另外4周無治療(總共20周)持續(xù)無癥狀復發(fā)，則他們被視為ibs相關(guān)腹痛和便硬預防應答者。相比于分析中的安慰劑治療患者，顯著更多的利福昔明治療患者達到腹痛復發(fā)的預防和便硬改善(13％比7％，p＝0.0068)(參見表64)。如果患者對第一次重復治療有應答并且直至維持期(在重復治療之后10周)都不具有ibs相關(guān)癥狀的復發(fā)，則他們被分類為持續(xù)應答者?？傮w而言，顯著更多的被隨機分配到利福昔明重復治療的患者相比于安慰劑治療患者顯示對腹痛和便硬的持續(xù)應答(17％比12％，p＝0.0419)(參見表65)。表64：復發(fā)的預防：直至第二次重復治療階段結(jié)束時無復發(fā)的腹痛和便硬重復治療應答者(群體：所有進入第二次重復治療階段的受試者)縮寫：db＝雙盲重復和tid＝每天三次表65：在治療后持續(xù)10周無復發(fā)的腹痛和便硬重復治療應答者(itt群體)縮寫：itt＝意向治療和tid＝每天三次以引用的方式并入在整個本申請中引用的所有參考文獻、專利、未決專利申請和公開專利的內(nèi)容特此以引用的方式明確地并入。等同物本領(lǐng)域技術(shù)人員將認識到或能夠僅使用常規(guī)實驗來確定本文所述發(fā)明的具體實施方案的許多等同物。這些等同物旨在被以下權(quán)利要求所涵蓋。當前第1頁12當前第1頁12