本申請要求2014年4月25日提交的美國臨時申請?zhí)?1/984,216的權益，通過引用將其全文并入本文。背景哺乳動物的中樞神經系統(CNS)采用很多神經活性肽來實現腦和脊髓內的專用信號傳遞，包括神經活性肽生長激素釋放抑制因子、膽囊收縮素、VIP、P物質、腦啡肽、神經肽Y(NPY)、神經緊張素、TRH、CCK、以及強啡肽。(TheBiochemicalBasisofNeuropharmacology,Cooper,BloomandRoth,5thed.,OxfordUniversityPress,NewYork,1986)。對CNS內運轉的復雜信號途徑的仔細解析已導致了對這些神經活性肽調節(jié)的特異受體的鑒定，為與CNS相關的各種病癥提供了重要的治療靶標。N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體(NMDAR)是一種此類受體，引起了特別關注，由于其似乎牽涉了廣譜的CNS病癥。已發(fā)現NMDAR與神經退行性病癥(包括中風相關腦細胞死亡)、痙攣性病癥、以及學習和記憶有關聯。NMDAR還在中樞神經系統中調節(jié)正常的突觸傳遞、突觸可塑性、以及興奮毒性方面起作用。NMDAR還參與長期長時程增強(LTP)。LTP為持久的神經元連接強化，這構成了學習和記憶的基礎(參見BlissandCollingridge,1993,Nature361:31-39)。已經鑒定出幾種化合物，它們通過別構位點對該NMDA受體施加雙重(激動劑/拮抗劑)影響。這些化合物稱為“部分激動劑”。在主要位點配體存在下，部分激動劑置換一些配體，由此減少Ca++流經該受體。主要位點不存在或者水平較低時，該部分激動劑起到增加Ca++流經該受體的作用。最經，報道了一種改進的NMDAR部分激動劑，稱為GLYX-13或者rapastinel。GLYX-13由以下結構舉例說明：分子量：413.47，化學式：C18H31N5O6。GLYX-13顯現出益智、神經保護和抗傷害感受活性，并在體內增強學習、記憶和認知。盡管GLYX-13的數個治療益處已經被闡明，但仍亟需有效遞送GLYX-13的方式，以確保GLYX-13有效地穿過血腦屏障，并在所需的作用位點被吸收而實現對CNS病癥(如抑郁、神經性疼痛或焦慮)的改進的治療。另外，希望的是，遞送制劑在水性介質中是穩(wěn)定的(即，不發(fā)生降解)。概述本公開特征在于穩(wěn)定的組合物(例如，水性組合物)，它們適合于靜脈注射并包括GLYX肽和/或其衍生物和/或其鹽(例如，GLYX-13肽和/或其衍生物和/或其鹽；例如，具有下式的GLYX肽：或其鹽)。實施方案可包括一個或多個以下的優(yōu)點。在一些實施方案中，本文描述的組合物可增強該GLYX肽(例如，GLYX-13肽和/或其衍生物和/或其鹽；例如具有以上顯示的結構式的GLYX肽或其鹽)通過IV注射向循環(huán)系統的臨床遞送或給藥，由此導致該GLYX肽更有效地遞送至腦，并由此遞送至腦內與治療CNS病癥(如抑郁、神經性疼痛或焦慮)相關的一個或多個活性位點。在一些實施方案中，本文描述的組合物可顯現出增強的保存穩(wěn)定性，例如，使得該GLYX肽在水性介質中不易降解。本文描述的組合物還可包括一種或多種賦予該組合物一種或多種物理和/或化學性能的藥學上可接受的部分(例如，包括但不限于，緩沖劑、水混溶性溶劑、賦形劑、藥學上可接受的陰離子(例如，氯離子)和陽離子(例如，H+))。例如，該一種或多種藥學上可接受的部分可為酸(例如，鹽酸，例如解離的鹽酸)，其共軛堿(本文中有時稱為“緩沖劑”，例如，氯離子)，或者其組合，并且以足以維持特定pH的量存在。本領域技術人員還應理解的是，如果需要，本文描述的組合物可以另外含有兩種或更多種活性附加成分的組合。在一個方面，本公開特征在于適合于靜脈注射的穩(wěn)定的、水性組合物，包含下式表示的化合物：或其藥學上可接受的鹽。這些組合物還可包括一種或多種酸、一種或多種緩沖劑和/或一種或多種賦形劑。在一個方面，本公開特征在于適合于靜脈注射的穩(wěn)定的、水性組合物，包含：(i)60mg/mL至約200mg/mL(例如，約125mg/mL至約175mg/mL；例如，約150mg/mL或約75mg/mL)的具有下式的藥學活性化合物：或其藥學上可接受的鹽；(ii)注射用水；以及(iii)酸；其中該穩(wěn)定的、水性組合物在25℃具有約3.9至約5.5的pH。在另一方面，本公開特征在于含有一定量的任何本文描述的穩(wěn)定的、水性組合物的容器(例如，載藥注射器或小瓶)。在某些實施方案中，該量可分離為至少一個單一劑量。在某些實施方案中，該單一劑量可具有約1mL至約4mL的體積(例如，3mL)。在其它方面，本公開特征在于載藥注射器，其包括單一劑量的任何本文描述的穩(wěn)定的、水性組合物。在某些實施方案中，該單一劑量可具有約1mL至約4mL的體積(例如，3mL)。在一個方面，本公開特征在于組合物，其包括：(i)約150mg/mL的下式表示的化合物：(ii)注射用水；以及(iii)鹽酸，其中該組合物在25℃具有約4.1至約4.7的pH。在一個方面，本公開特征在于適合于注射的藥學上可接受的劑量，包含：(i)約450mg的下式表示的化合物：(ii)水；以及在該水性組合物中提供氯離子的酸，其中該劑量具有約4.5的pH和約3mL的體積。在某些實施方案中，該劑量可置于注射器或小瓶內。在一個方面，本公開特征在于適合于注射的藥學上可接受的劑量，包含：(i)約225mg的下式表示的化合物：注射用水；以及鹽酸，其中該劑量具有約4.5的pH和約3mL的體積。在某些實施方案中，該劑量可置于注射器或小瓶內。在另一方面，本公開特征在于適合于靜脈注射的穩(wěn)定的、水性組合物，包含約100mg/mL至約200mg/mL(例如，約125mg/mL至約175mg/mL、約140mg/mL至約160mg/mL或約150mg/mL)的具有下式的化合物：或其藥學上可接受的鹽；其中該組合物在25℃具有約3.5至約6.5的pH(例如，約3.5至約5.5、約3.9至約5.5、約4.0至約5.0、約4.2至約5.0、約4.2至約4.8、約4.0、約4.5)。在一些實施方案中，該水性組合物還可包括酸(例如，鹽酸)和/或緩沖劑(例如，氯離子)和/或一種或多種賦形劑。實施方案可包括一個或多個以下特征。該穩(wěn)定的、水性組合物可包括約200mg至約500mg(例如，約450mg；約375；或約225mg)的藥學活性化合物。該穩(wěn)定的、水性組合物可在25℃具有約4.5的pH。該穩(wěn)定的、水性組合物可包括以下的至少一種：H+、該藥學活性化合物的質子化形式和/或其組合。該酸可選自由以下組成的組：延胡索酸、蘋果酸、乳酸、鹽酸、氫溴酸、乙酸、檸檬酸、磷酸、硝酸、硫酸、以及抗壞血酸。在某些實施方案中，該酸在該水性組合物中提供氯離子(例如，鹽酸)。在某些實施方案中，在以包含約150mg/mL藥學活性化合物并具有約3mL體積的該穩(wěn)定的、水性液體組合物劑量向患者給藥后，在所述患者中獲得約800mOsmol/kg至約900mOsmol/kg的生理克分子滲透壓重量濃度。在其它實施方案中，在以包含約75mg/mL藥學活性化合物并具有約3mL體積的該穩(wěn)定的、水性液體組合物劑量向患者給藥后，在所述患者中獲得約375mOsmol/kg至約475mOsmol/kg的生理克分子滲透壓重量濃度。室溫下10天后或室溫下20天后，該組合物可具有最小量的一種或多種降解產物，每種降解產物選自由以下組成的組：環(huán)脯氨酸-蘇氨酸(哌嗪二酮)、Thr-Pro-Pro-Thr、Pro-Pro-Thr、Pro-Pro-Thr-NH2、Thr-Pro、Pro-Thr、Pro-Thr-NH2、脯氨酸和/或蘇氨酸。0℃或更低溫下1個月后，該組合物可具有最小量的一種或多種降解產物，每種降解產物選自由以下組成的組：哌嗪二酮、Thr-Pro-Pro-Thr、Pro-Pro-Thr、Pro-Pro-Thr-NH2、Thr-Pro、Pro-Thr、Pro-Thr-NH2、脯氨酸和/或蘇氨酸。在40℃下3個月后，該組合物可具有通過HPLC獲得的少于GLYX-13峰的約2%面積的哌嗪二酮和/或Pro-Thr-NH2。在40℃下3周后，該組合物可具有通過HPLC獲得的少于通過HPLC測得的GLYX-13峰的約1%或少于約0.5%面積的哌嗪二酮和/或Pro-Thr-NH2。該組合物可通過包括以下步驟的方法制備：(i)提供包含藥學活性化合物和水的第一組合；和(ii)讓該第一組合與足以獲得約3.9至約5.5的pH的量的鹽酸或鹽酸源接觸。實施方案可包括一個或多個以下特征。該組合物還可包括酸，其選自由以下組成的組：鹽酸、磷酸、以及硫酸。該組合物還可包括緩沖劑。在某些實施方案中，該緩沖劑選自由以下組成的組：氯離子、鈉離子、鉀離子、以及銨離子。在其它實施方案中，該緩沖劑選自由以下組成的組：乙酸、檸檬酸、磷酸、琥珀酸、碳酸、重碳酸、以及馬來酸和其鹽。該組合物在25℃可具有約3.9至約5.5(例如，4.5)的pH。在某些實施方案中，在該組合物給藥后，獲得約500mOsmol/kg至約1,000mOsmol/kg(例如，600mOsmol/kg至約950mOsmol/kg或850mOsmol/kg至約950mOsmol/kg)的生理克分子滲透壓重量濃度。室溫下10天后，該組合物可具有最小量的一種或多種降解產物，每種降解產物選自由以下組成的組：環(huán)脯氨酸-蘇氨酸(即哌嗪二酮)、脯氨酸-蘇氨酸-哌嗪二酮、Thr-Pro-Pro-Thr、Pro-Pro-Thr,Pro-Pro-Thr-NH2、Thr-Pro、Pro-Thr、Pro-Thr-NH2、脯氨酸和/或蘇氨酸。室溫下20天后，該組合物可具有最小量的一種或多種降解產物，每種降解產物選自由以下組成的組：環(huán)脯氨酸-蘇氨酸、Thr-Pro-Pro-Thr、Pro-Pro-Thr,Pro-Pro-Thr-NH2、Thr-Pro、Pro-Thr、Pro-Thr-NH2、脯氨酸和/或蘇氨酸。0℃或更低溫下1個月后，該組合物可具有最小量的一種或多種降解產物，每種降解產物選自由以下組成的組：環(huán)脯氨酸-蘇氨酸、Thr-Pro-Pro-Thr,Pro-Pro-Thr,Pro-Pro-Thr-NH2、Thr-Pro、Pro-Thr、Pro-Thr-NH2、脯氨酸和/或蘇氨酸。該組合物可具有最小量的哌嗪二酮和/或Pro-Thr-NH2。在另外方面，本公開特征在于載藥注射器，在約2mL至約6mL(例如，約2.5mL至約5mL、約2mL至約4mL、約2.5mL至約3.5mL、約2.7mL、約3mL、約4mL至約6mL、約4.5mL至約5.5mL、約5mL)的水溶液中包含約350mg至約800mg(例如，約400mg至約750mg、約350mg至約500mg、約350mg至約450mg、約400mg至約500mg、約400mg、約450mg、約600mg至約800mg、約700mg至約800mg、約750mg)的下式表示的化合物：或者其藥學上可接受的鹽。在一些實施方案中，該水性組合物還可包括酸(例如，鹽酸)和/或緩沖劑(例如，氯離子)和/或一種或多種賦形劑。實施方案可包括一個或多個以下特征。在某些實施方案中，該水性組合物可具有約400mg至約750mg的該化合物或鹽，并任選地，具有約2.5mL至約5mL的水溶液。在某些實施方案中，該水性組合物可具有約350mg至約500mg(例如，約350mg至約450mg或約400mg至約500mg)的該化合物或鹽，并任選地，具有約2mL至約4mL的水溶液。例如，該水性組合物可在約2.7mL的水溶液中具有約400mg的該化合物或鹽。作為另一實例，該水性組合物可在約3mL的水溶液中具有約450mg的該化合物或鹽。在其它實施方案中，該水性組合物可具有約600mg至約800mg(例如，約700mg至約800mg)的該化合物或鹽，并任選地，具有約4mL至約6mL的水溶液。例如，該水性組合物可在約5mL的水溶液中具有約750mg的該化合物或鹽。該水性組合物在25℃具有約3.9至約5.5(例如，4.5)的pH。室溫下10天后，該組合物可具有最小量的一種或多種降解產物，每種降解產物選自由以下組成的組：哌嗪二酮、脯氨酸-蘇氨酸-哌嗪二酮、Thr-Pro-Pro-Thr、Pro-Pro-Thr,Pro-Pro-Thr-NH2、Thr-Pro、Pro-Thr、Pro-Thr-NH2、脯氨酸和/或蘇氨酸。室溫下20天后，該組合物可具有最小量的一種或多種降解產物，每種降解產物選自由以下組成的組：脯氨酸-蘇氨酸-哌嗪二酮、Thr-Pro-Pro-Thr、Pro-Pro-Thr,Pro-Pro-Thr-NH2、Thr-Pro、Pro-Thr、Pro-Thr-NH2、脯氨酸和/或蘇氨酸。0℃或更低溫下1個月后，該組合物可具有最小量的一種或多種降解產物，每種降解產物選自由以下組成的組：哌嗪二酮、Thr-Pro-Pro-Thr,Pro-Pro-Thr,Pro-Pro-Thr-NH2、Thr-Pro、Pro-Thr、Pro-Thr-NH2、脯氨酸和/或蘇氨酸。該組合物可具有最小量的脯氨酸-蘇氨酸-哌嗪二酮和/或Pro-Thr-NH2。在一個方面，本公開提供了包含下式表示的化合物：水(例如，注射用水)；以及氯離子，其中該組合物具有約3.5至約6.5的pH(例如，在室溫下約3.5至約5.5、約3.9至約5.5、約3.5至約4.5、約4.0至約5.0、約4.2至約5.0、約4.2至約4.8、約4.0、約4.5)。實施方案可包括一個或多個以下特征。該組合物可包括約100mg/mL至約200mg/mL(例如，150mg/mL)的該化合物。在某些實施方案中，在40℃下21天后，少于2%的該化合物降解。在某些實施方案中，該組合物具有最小量的哌嗪二酮。在其它實施方案中，該組合物具有最小量的脯氨酸-蘇氨酸氨基化合物。所述水為注射用水。陽離子抗衡離子可為H+、該化合物的質子化形式或其組合。在另一方面，本公開提供了主要由和/或由下式表示的化合物：水(例如，注射用水)；以及氯離子組成的組合物，其中該組合物具有約3.5至約6.5的pH(例如，在室溫下約3.5至約5.5、約3.9至約5.5、約3.5至約4.5、約4.0至約5.0、約4.2至約5.0、約4.2至約4.8、約4.0、約4.5)。實施方案可包括一個或多個以下特征。該組合物可包括約100mg/mL至約200mg/mL(例如，150mg/mL)的該化合物。在某些實施方案中，在40℃下21天后，少于2%的該化合物降解。在某些實施方案中，該組合物具有最小量的哌嗪二酮。在其它實施方案中，該組合物具有最小量的脯氨酸-蘇氨酸氨基化合物。所述水為注射用水。陽離子抗衡離子可為H+、該化合物的質子化形式或其組合。在一個方面，本公開提供了適合于靜脈注射的穩(wěn)定的、水性組合物，其在水溶液中包含：下式表示的化合物：或其藥學上可接受的鹽；以及約0.5至約1.2摩爾百分比(例如，約0.6至約1.0摩爾百分比)的鹽，如氯化鈉。在另一方面，本公開提供了適合于靜脈注射的穩(wěn)定的、水性組合物，其包含：由下式表示的化合物：或其藥學上可接受的鹽；緩沖劑；以及任選地水混溶性共溶劑。實施方案可包括一個或多個以下特征。在某些實施方案中，該緩沖劑可選自由以下組成的組：乙酸、檸檬酸、磷酸、硫酸、琥珀酸、碳酸、重碳酸、精氨酸、以及馬來酸和其鹽。在其它實施方案中，該緩沖劑可為選自由以下組成的組：氯離子、硫酸根、磷酸根的陰離子。在另外的其它實施方案中，該緩沖劑為檸檬酸。該共溶劑可選自由以下組成的組：聚乙二醇、甘油、乙醇、聚丙二醇、以及N,N-二甲基乙酰胺(例如，分子量約200至約900Da的聚乙二醇或分子量約400Da的聚乙二醇)。該組合物的pH在25℃可為約4.5至約6.0。該組合物可在10天后具有少于0.5%重量比的哌嗪二酮或Pro-Thr-NH2(例如，10天后少于0.1%重量比的哌嗪二酮或Pro-Thr-NH2)。該組合物可在10天后具有少于0.5%重量比的Thr-Pro-Pro-NH2(例如，10天后少于0.1%重量比的Thr-Pro-Pro-NH2)。附圖簡述圖1顯示了所公開的組合物在不同pH下雜質(脯氨酸-蘇氨酸哌嗪二酮RRT0.43的%面積)的形成隨時間推移的變化圖2顯示了所公開的組合物在不同pH下雜質(脯氨酸-蘇氨酸-氨基化物RRT0.57的%面積)的形成隨時間推移的變化。詳述本公開部分地涉及穩(wěn)定的組合物(例如，水性組合物)，它們適合于靜脈注射并包括GLYX肽和/或其衍生物和/或其鹽(例如，GLYX-13肽和/或其衍生物和/或其鹽；例如，具有下式的GLYX肽：或其藥學上可接受的鹽)。實施方案可包括一個或多個以下的優(yōu)點。在一些實施方案中，本文描述的組合物可增強該GLYX肽(例如，GLYX-13肽和/或其衍生物或其鹽；例如，具有以上顯示的結構式的GLYX肽或其鹽)通過IV注射向循環(huán)系統的臨床遞送或給藥，由此導致該GLYX肽更有效地遞送至腦，并由此遞送至腦內與治療CNS病癥(如抑郁、神經性疼痛或焦慮)相關的一個或多個活性位點。在一些實施方案中，本文描述的組合物可顯現出增強的保存穩(wěn)定性，例如，使得該GLYX肽在水性介質中不易降解。在一些實施方案中，本文描述的組合物可包括一種或多種賦予該公開的組合物一種或多種物理和/或化學性能的藥學上可接受的物質(例如，包括但不限于，緩沖劑、水混溶性溶劑和/或賦形劑)。例如，可以形成所考慮的組合物的一部分的該一種或多種藥學上可接受的物質可選自由以下組成的組：酸(例如，鹽酸)，其共軛堿(本文中有時稱為“緩沖劑”，例如，氯離子)，或者其組合，并且可以足以維持特定pH的量存在。本領域技術人員還應理解的是，如果需要，本文描述的組合物可以另外含有兩種或更多種活性附加成分的組合。所公開的組合物的化學和物理穩(wěn)定性和/或藥物可接受性可以通過本領域技術人員公知的技術來確定。于是，例如，例如在產品長期保持后，成分的化學穩(wěn)定性可以通過HPLC測定和/或通過外觀顏色來確定。物理穩(wěn)定性數據可以從其它的傳統分析技術獲得。術語“約”用在本文是指大概地、在附近、粗略地或大約。當術語“約”與數值范圍聯合使用時，其通過將邊界延伸到所列出的數值之上和之下來修飾范圍。術語“包含”用在本文是指“包括，但不限于”。肽用在本文時，術語“GLYX肽”指具有NMDAR甘氨酸位點部分激動劑/拮抗劑活性的肽。GLYX肽可以通過公知的重組或合成方法獲得，例如美國專利5,763,393和4,086,196中描述的那些，通過引用并入本文。在一些實施方案中，所考慮的作為形成公開的制劑的一部分的示例性GLYX肽可以包括表1中列出的肽的一種或多種：表1“GLYX-13”由下式：以及以上化合物的多晶型物、立體異構體、水合物、溶劑化物、游離堿和/或適合的鹽形式來表示。例如，所公開的組合物可以在治療很多神經疾病(例如，阿爾茨海默病、帕金森病)、精神疾病以及顱內感染中證明是有效的。在一些實施方案中，本文描述的組合物在25℃具有約3.5至約7的pH。在某些實施方案中，本文描述的組合物在25℃下具有約4至約7的pH。(例如，在25℃下約3.5至約6.5、約3.5至約5.5、約4至約6、約3.9至約5.5、約4.0至約5.0、約4.2至約5.0、約4.2至約4.8、約4.0、約4.5)。在某些實施方案中,本文描述的組合物具有4.2至約5.0的pH(例如，約4.2至約4.8、約4.3至約4.7、約4.4至約4.6)。例如，所公開的組合物在本文描述的某些實施方案中具有約4.5的pH。在一些實施方案中，本文描述的組合物可包括少于約100mg/mL的GLYX肽和/或其衍生物和/或其鹽(例如，GLYX-13肽和/或其衍生物和/或其鹽；例如，具有下式的GLYX肽：或其鹽)。在某些實施方案中，本文描述的組合物包括約25mg/mL至約95mg/mL(例如，約25mg/mL至約75mg/mL或約25mg/mL至約55mg/mL)的GLYX肽(例如，GLYX-13肽和/或其衍生物；例如，具有以上顯示的結構式的GLYX肽)。在某些實施方案中，本文描述的組合物包括約30mg/mL至約50mg/mL的GLYX肽(例如，GLYX-13肽和/或其衍生物和/或其鹽；例如，具有以上顯示的結構式的GLYX肽或其鹽)。在某些實施方案中，本文描述的組合物包括約35mg/mL至約45mg/mL的GLYX肽(例如，GLYX-13肽和/或其衍生物和/或其鹽；例如，具有以上顯示的結構式的GLYX肽或其鹽)。在其它實施方案中，本文描述的組合物包括60mg/mL的GLYX肽(例如，GLYX-13肽和/或其衍生物和/或其鹽；例如，具有以上顯示的結構式的GLYX肽或其鹽)。在一些實施方案中，本文描述的組合物包括約100mg/mL至約500mg/mL的GLYX肽和/或其衍生物和/或其鹽(例如，GLYX-13肽和/或其衍生物和/或其鹽；例如，具有下式的GLYX肽：或其鹽)。在某些實施方案中，該組合物包括約100mg/mL至約300mg/mL(例如，約100mg/mL至約200mg/mL或約100mg/mL至約150mg/mL的該化合物，約100mg/mL至約125mg/mL)的GLYX肽(例如，GLYX-13肽和/或其衍生物和/或其鹽；例如，具有以上顯示的結構式的GLYX肽或其鹽)。在某些實施方案中，本文描述的組合物包括約100mg/mL至約200mg/mL(例如，約125mg/mL至約175mg/mL、約140mg/mL至約160mg/mL、約145mg/mL至約155mg/mL或約150mg/mL)的GLYX肽(例如，GLYX-13肽和/或其衍生物和/或其鹽；例如，具有以上顯示的結構式的GLYX肽或其鹽)。在某些實施方案中，本文描述的組合物包括約150mg/mL的該GLYX肽(例如，GLYX-13肽和/或其衍生物和/或其鹽；例如，具有以上顯示的結構式的GLYX肽或其鹽)，且在25℃具有約4至約5、例如約4.5的pH。這些組合物可例如為在臨床上IV使用可接受的(例如，在這些組合物給藥后，獲得或維持期望的生理克分子滲透壓重量濃度；參見，例如[0032]和[0036]至[0038]段中所描述的克分子滲透壓重量濃度參數)。在一些實施方案中，本文描述的組合物可具有約350mg至約800mg(例如，約400mg至約750mg、約350mg至約500mg、約350mg至約450mg、約400mg至約500mg、約400mg、約450mg、約600mg至約800mg、約700mg至約800mg、約750mg)的GLYX肽和/或其衍生物和/或其鹽(例如，GLYX-13肽和/或其衍生物和/或其鹽；例如，具有下式的GLYX肽：或其鹽)。在一些實施方案中，本文描述的組合物可具有約2mL至約6mL(例如，約2.5mL至約5mL、約2mL至約4mL、約2.5mL至約3.5mL、約2.7mL、約3mL、約4mL至約6mL、約4.5mL至約5.5mL、約5mL)的水溶液。在一些實施方案中，本文描述的組合物可在約2mL至約6mL(例如，約2.5mL至約5mL、約2mL至約4mL、約2.5mL至約3.5mL、約2.7mL、約3mL、約4mL至約6mL、約4.5mL至約5.5mL、約5mL)的水溶液中具有約350mg至約800mg(例如，約400mg至約750mg、約350mg至約500mg、約350mg至約450mg、約400mg至約500mg、約400mg、約450mg、約600mg至約800mg、約700mg至約800mg、約750mg)的GLYX肽和/或其衍生物和/或其鹽(例如，GLYX-13肽和/或其衍生物和/或其鹽；例如，具有下式的GLYX肽：或其鹽)。例如，本文描述的組合物可在約2mL至約4mL、約2.5mL至約3.5mL、約2.7mL、約3mL的水溶液中具有約350mg至約500mg(例如，約350mg至約450mg、約400mg至約500mg、約400mg、約450mg)的GLYX肽(例如，GLYX-13肽和/或其衍生物和/或其鹽；例如，具有以上顯示的結構式的GLYX肽或其鹽)(例如，約2.7mL水溶液中約400mg的該肽或鹽；或在約3mL的水溶液中約450mg的該肽或鹽)。在一些實施方案中，該組合物在25℃具有約4至約5、例如約4.5的pH，和/或該組合物給藥后，獲得或者維持了其它的生理克分子滲透壓重量濃度；參見，例如，[0032]和[0036]至[0038]段中所描述的克分子滲透壓重量濃度參數。作為另一實例，本文描述的組合物可在約4mL至約6mL、約4.5mL至約5.5mL、約5mL的水溶液中具有約600mg至約800mg(例如，約700mg至約800mg、約750mg)的GLYX肽(例如，GLYX-13肽和/或其衍生物和/或其鹽；例如，具有以上顯示的結構式的GLYX肽或其鹽)(例如，約5mL水溶液中約750mg的該肽或鹽)。在一些實施方案中，該組合物在25℃具有約4至約5、例如約4.5的pH，和/或該組合物給藥后，獲得或者維持了其它的生理克分子滲透壓重量濃度；參見，例如，[0032]和[0036]至[0038]段中所描述的克分子滲透壓重量濃度參數。在一些實施方案中，本文描述的組合物可保存在注射器中(例如，5mL的玻璃或塑料注射器)。本文所考慮的例如為包括所公開的化合物的注射器。在一些實施方案中，用在本文描述的組合物中的該GLYX肽(例如，GLYX-13肽和/或其衍生物和/或其鹽；例如，具有以上顯示的結構式的GLYX肽或其鹽)的濃度可以例如取決于給藥后獲得的生理克分子滲透壓重量濃度。例如，在較低的濃度下，例如低于約100mg/mL或低于約90mg/mL或約70mg/mL的GLYX肽，該組合物可以為低滲的(低于生理克分子滲透壓重量濃度)。低滲組合物可以在給藥后導致不利的患者反應，例如，可注射的低滲溶液可以引起血細胞膨脹并破裂，也稱為溶血。在較高濃度，例如，大于200mg/mL的GLYX肽，該組合物(例如，水溶液)可以為高滲的。高滲組合物可以在給藥后導致不利的患者反應，例如，引起血細胞皺縮，成為圓齒型的。在一些實施方案中，提供了給藥和/或治療病癥(例如，抑郁)的方法，其中在本文描述的組合物給藥后，維持或獲得了約200mOsmol/kg至約1000mOsmol/kg(例如，約200mOsmol/kg至約500mOsmol/kg、約500mOsmol/kg至約1,000mOsmol/kg、約600mOsmol/kg至約950mOsmol/kg、約800mOsmol/kg至約1,000mOsmol/kg、約850mOsmol/kg至約950mOsmol/kg或約800mOsmol/kg至約900mOsmol/kg)的生理克分子滲透壓重量濃度。在這些實施方案的一些中，給藥持續(xù)時間少于約8小時。在某些實施方案中，所公開的方法考慮每劑組合物的注射持續(xù)時間約1分鐘至約5分鐘。在另外的其它實施方案中，所公開的方法考慮注射持續(xù)時間少于1分鐘(例如，約1秒至約55秒、約5秒至約55秒、約5秒至約45秒、約5秒至約30秒、約5秒至約15秒)。本文所公開的例如為具有約60mg/mL至約200mg/mL或約100mg/mL至約200mg/mL(例如，約150mg/mL至約75mg/mL)的GLYX肽(例如，GLYX-13肽和/或其衍生物和/或其鹽；例如，具有以上顯示的結構式的GLYX肽或其鹽)濃度的組合物。所考慮的治療方法包括以這些組合物給藥，使得在例如約150mg/ml的GLYX-13給藥后，獲得約800至1100mOsmol/kg(或約820至880mOsmol/kg)的生理克分子滲透壓重量濃度，或者在例如約75mg/ml的GLYX-13給藥后，獲得約375至475mOsmol/kg的生理克分子滲透壓重量濃度。在其它實施方案中，所公開的組合物可以包括有機酸或其它酸，例如延胡索酸、蘋果酸、乳酸、鹽酸、氫溴酸、乙酸、檸檬酸、磷酸、硝酸、硫酸、抗環(huán)血酸、甲酸、丙酸、丁酸、戊酸、己酸、草酸、苯甲酸、碳酸、苯酚、尿酸、對甲苯磺酸、三氟甲磺酸或羧酸(其中，例如，所公開的組合物包括鹽酸)，其中該組合物在25℃具有約4至約7的pH(例如，約3.5至約6.5、約3.5至約5.5、約4至約6、約3.9至約5.5、約4.0至約5.0、約4.2至約5.0、約4.2至約4.8、約4.0、約4.5)。例如，所公開的組合物可以包括GLYX-13的水溶液，其中該組合物已通過制備為5N的酸(例如，5NHCl)調節(jié)至約pH4.5(或者，例如在25℃為4.1至約5.5)。所考慮的治療方法包括以這些組合物給藥，使得在給藥后獲得約480至約960mOsmol/kg的生理克分子滲透壓重量濃度。例如，本文所考慮的為具有120至150mg/mL濃度的GLYX-13、在給藥(每劑的給藥持續(xù)時間例如小于8小時、小于4小時，例如1分鐘至約8小時或約1至5分鐘)后具有約290至360mOsmol/kg克分子滲透壓重量濃度的組合物。本文還考慮包括例如緩沖劑(例如，酸，例如鹽酸或氯離子)并在25℃具有約4至約7的pH(例如，約3.5至約6.5、約3.5至約5.5、約4至約6、約3.9至約5.5、約4.0至約5.0、約4.2至約5.0、約4.2至約4.8、約4.0、約4.5)的組合物。提供了治療方法，其包括以這種組合物通過注射向患者給藥，使得注射/給藥時間為約5秒至約5分鐘(例如，約5秒至約2分鐘、約5秒至約1分鐘、約5秒至約55秒、約5秒至約45秒、約5秒至約30秒、約5秒至約15秒)，并且得到在約580至約720mOsmol/kg之間的生理克分子滲透壓重量濃度。本文所公開的例如為具有約100mg/mL至約200mg/mL(例如，約150mg/mL)濃度的GLYX肽(例如，GLYX-13肽和/或其衍生物和/或其鹽；例如，具有以上在例如[0027]段中顯示的結構式的GLYX肽或其鹽)的組合物。所考慮的治療方法包括以這些組合物給藥，使得給藥后獲得約500mOsmol/kg至約1,000mOsmol/kg(例如，約600mOsmol/kg至約950mOsmol/kg、約800mOsmol/kg至約1,000mOsmol/kg、約850mOsmol/kg至約950mOsmol/kg)的生理克分子滲透壓重量濃度。在一些實施方案中，本文描述的組合物包括諸如鹽酸的酸，并在25℃具有約4至約7的pH(例如，約3.5至約6.5、約3.5至約5.5、約4至約6、約3.9至約5.5、約4.0至約5.0、約4.2至約5.0、約4.2至約4.8、約4.0、約4.5)。所考慮的治療方法包括以這些組合物給藥，使得給藥后獲得約500mOsmol/kg至約1,000mOsmol/kg(例如，約600mOsmol/kg至約950mOsmol/kg、約800mOsmol/kg至約1,000mOsmol/kg、約850mOsmol/kg至約950mOsmol/kg)的生理克分子滲透壓重量濃度。例如，本文描述的組合物可具有約125mg/mL至約175mg/mL(例如，約150mg/mL)濃度的GLYX肽(例如，GLYX-13肽和/或其衍生物和/或其鹽；例如，具有以上在例如[0027]段中顯示的結構式的GLYX肽或其鹽)，在給藥后克分子滲透壓重量濃度約600mOsmol/kg至約950mOsmol/kg(例如，約800mOsmol/kg至約1,000mOsmol/kg、約850mOsmol/kg至約950mOsmol/kg)。在這些實施方案的某些中，該組合物以給藥持續(xù)時間例如小于8小時、小于4小時的給藥持續(xù)時間給藥；例如每劑從約1分鐘至約8小時、4小時、2小時、1小時或0.5小時；從約1分鐘至約8小時、4小時、2小時、1小時或0.5小時；從約1分鐘至約5分鐘，小于1分鐘，例如，從約1秒至約55秒、從約5秒至約55秒、從約5秒至約45秒、從約5秒至約30秒、從約5秒至約15秒。在一些實施方案中，本文描述的組合物包括例如緩沖劑(例如，酸，例如鹽酸或氯離子)并在25℃具有約3.5至約6的pH(例如，約3.9至約5.5、約4.0至約5.0、約4.2至約5.0、約4.2至約4.8、約4.0、約4.5)。提供了治療方法，其包括以這種組合物通過注射向患者給藥，使得注射/給藥時間為從約5秒至約5分鐘(例如，從約5秒至約2分鐘、從約5秒至約1分鐘，少于1分鐘，例如，從約1秒至約55秒、從約5秒至約55秒、從約5秒至約45秒、從約5秒至約30秒、從約5秒至約15秒)，并且得到約600mOsmol/kg至約950mOsmol/kg(例如，約800mOsmol/kg至約1,000mOsmol/kg、約850mOsmol/kg至約950mOsmol/kg)的生理克分子滲透壓重量濃度。所公開的水性組合物是穩(wěn)定的，由于該化合物在溶液中時不隨時間推移而快速降解或分解。因此，在某些實施方案中，室溫下10天或更多天后、30天或更多天后、40天或更多天后或60天或90天或更多天后，所公開的組合物具有最小量的一種或多種降解產物，每種降解產物選自由以下組成的組：環(huán)-Pro-Thr(脯氨酸-蘇氨酸-哌嗪二酮)、Thr-Pro-Pro-Thr,Pro-Pro-Thr,Pro-Pro-Thr-NH2、Thr-Pro、Pro-Thr、Pro-Thr-NH2、脯氨酸和/或蘇氨酸。在某些實施方案中，室溫下20天后，所公開的組合物具有最小量的一種或多種降解產物，每種降解產物選自由以下組成的組：環(huán)-Pro-Thr、Thr-Pro-Pro-Thr、Pro-Pro-Thr,Pro-Pro-Thr-NH2、Thr-Pro、Pro-Thr、Pro-Thr-NH2、脯氨酸和/或蘇氨酸。例如，所公開的組合物可以具有最小量的該化合物：在某些實施方案中，在約0℃至10℃(例如，約2℃至8℃、約5℃)3個月后，在約0℃至10℃(例如，約2℃至8℃、約5℃)6個月后，在約0℃至10℃(例如，約2℃至8℃、約5℃)9個月后，在約0℃至10℃(例如，約2℃至8℃、約5℃)12個月后，在約0℃至10℃(例如，約2℃至8℃、約5℃)5個月后，甚至在約0℃至10℃(例如，約2℃至8℃、約5℃)24個月或更長時間后，所公開的組合物具有最小量的一種或多種降解產物，每種降解產物選自由以下組成的組：環(huán)-Pro-Thr、Thr-Pro-Pro-Thr、Pro-Pro-Thr、Pro-Pro-Thr-NH2、Thr-Pro、Pro-Thr、Pro-Thr-NH2、脯氨酸和/或蘇氨酸。在某些實施方案中，該緩沖劑選自由以下組成的組：乙酸、檸檬酸、磷酸、琥珀酸、碳酸、重碳酸、以及馬來酸和其鹽。在另一實施方案中，該緩沖劑為選自由以下組成的組：氯化物、鈉、鉀、以及銨的鹽。在又另一實施方案中，該GLYX肽(例如，GLYX-13肽和/或其衍生物和/或其鹽；例如，具有下式的GLYX肽：或其鹽)可以本身起緩沖劑的作用(例如，具有約7至約7.5的pKa)。在這些實施方案中，本文描述的組合物包含GLYX肽(例如，GLYX-13肽和/或其衍生物和/或其鹽；例如，具有以上顯示的結構式的GLYX肽或其鹽)和選自由鹽酸、磷酸或硫酸組成的組的酸(例如，鹽酸)(例如，以獲得期望的pH)。在另一實施方案中，提供了水性組合物，其基本上由水、GLYX肽(例如，GLYX-13肽和/或其衍生物和/或其鹽；例如，具有以上顯示的結構式的GLYX肽或其鹽)和酸組成。在一些實施方案中，該組合物包括陽離子抗衡離子，其選自由以下組成的組：H+、質子化形式的該肽、一種或多種質子化形式的本文描述的任何一種或多種降解產物或其組合。在某些實施方案中，該陽離子抗衡離子選自由以下組成的組：H+和質子化形式的該肽或其組合。在某些實施方案中，該組合物基本上不含不同于以上列出的那些的陽離子源，例如金屬陽離子、外源質子化氨基酸或肽、四烷基銨離子、以及其它質子化酸清除劑。在某些實施方案中，該組合物基本上不含除氯離子外的陰離子，例如，基本上不含乙酸根和其它含羧酸根的部分、溴化物、碘化物、含硫酸根的部分、含亞磺酸根的部分、以及含磷酸根的部分。在某些實施方案中，共溶劑存在于所公開的組合物中，并選自由以下組成的組聚乙二醇、甘油、乙醇、聚丙二醇、以及N,N-二甲基乙酰胺。例如，在某些實施方案中，該共溶劑為分子量約200至約900Da的聚乙二醇。在某些實施方案中，該共溶劑為分子量約400Da、例如約400Da至約700Da(例如，200、300、400、500、500、700或800Da)的聚乙二醇。在某些實施方案中，在約2至約8℃下1周、10天、2周、3周、4周、2個月、3個月、4個月、5個月、6個月、9個月、1年、2年或更長時間后，所公開的組合物具有最小量的一種后多種降解產物，每種降解產物選自由以下組成的組：環(huán)-Pro-Thr、Thr-Pro-Pro-Thr、Pro-Pro-Thr、Pro-Pro-Thr-NH2、Thr-Pro、Pro-Thr、Pro-Thr-NH2、脯氨酸和/或蘇氨酸。在另一實施方案中，在25℃下1周、10天、2周、3周、4周、2個月、3個月、4個月、5個月或6個月、12個月或更長時間后，所公開的組合物具有最小量的一種后多種降解產物，每種降解產物選自由以下組成的組：環(huán)-Pro-Thr、Thr-Pro-Pro-Thr、Pro-Pro-Thr、Pro-Pro-Thr-NH2、Thr-Pro、Pro-Thr、Pro-Thr-NH2、脯氨酸和/或蘇氨酸。在又另一實施方案中，在3個月后或6個月后或12個月或更長時間后，所公開的組合物具有少于0.5%重量比(或，例如，少于0.7%重量比或少于1%重量比、少于2%重量比、少于3%重量比、少于4%重量比，例如約1%至3%重量比)的Thr-Pro-Pro-Thr(GLYX-13的脫酰胺物)。在另一實施方案中，在約10天后或約20天后或約30天后，該組合物具有少于0.1%重量比的Thr-Pro-Pro-Thr。在又另一實施方案中，在8℃下3個月后或6個月后或12個月、24個月或更長時間后，所公開的組合物具有少于約0.5%或少于約0.6%重量比(或，例如，少于約1.2%重量比或少于約0.7%重量比、少于1%重量比、少于2%重量比、少于3%重量比、少于4%重量比、少于5%重量比、少于6%重量比、少于7%重量比，其中雜質的重量百分比為藥學活性化合物如GLYX-13的百分比)的環(huán)-Pro-Thr。在另一實施方案中，在40℃下約10天后或約20天后或約30天后，所公開的組合物具有少于約0.5%重量比的環(huán)-Pro-Thr。在又另一實施方案中，該組合物在給藥時可包括至多約5%重量比、例如約0.01%至約5%重量比、例如約4%至約5%重量比的哌嗪二酮。在又另一實施方案中，在10天后、20天后或30天或更長時間后，所公開的組合物具有少于約0.5%重量比(或，例如，少于約0.7%重量比或少于約1%重量比)的Pro-Thr-NH2。在另一實施方案中，在40℃下約10天后或約20天后或約30天后，該組合物具有少于約0.3%重量比的Pro-Thr-NH2。在某些實施方案中，在10天后或20天后或30天后，所公開的組合物具有少于約0.5%重量比(或，例如，少于約0.1%重量比或少于約0.4%重量比或少于約1%重量比)的Thr-Pro-Pro。在另一實施方案中，在40℃下約10天后或約20天后或約30天后，該組合物具有少于約0.1%重量比的Thr-Pro-Pro。所公開的組合物是穩(wěn)定的，由于該化合物在溶液中時不隨時間推移而快速降解或分解。在一些實施方案中，少于5%(例如，少于4%、少于3%、少于2%、少于1%、少于0.5%)的該化合物在溶液中于室溫下、低于或高于室溫下隨時間推移(例如，10天或更多天)快速降解或分解。在某些實施方案中，在高于室溫的溫度(例如，30℃、35℃、40℃、45℃；例如，40℃)下10天或更多天后、20天或更多天后、30天或更多天后、40天或更多天后、50天或更多天后、60天或更多天后或90天或更多天后(例如20天或更多天后)，少于5%(例如，少于4%、少于3%、少于2%、少于1%、少于0.5%)的該化合物在溶液中時快速降解或分解。在一實施方案中，在溶液中于40℃下21天后，少于5%(例如，少于4%、少于3%、少于2%、少于1%、少于0.5%)的該化合物快速降解或分解。在其它實施方案中，在室溫下10天或更多天后、30天或更多天后、60天或更多天后、90天或更多天后、6個月或更多月后或1年或更長時間后，少于5%(例如，少于4%、少于3%、少于2%、少于1%、少于0.5%)的該化合物在溶液中時快速降解或分解。在另外的其它實施方案中，在0℃或更低溫下1個月后、在0℃或更低溫下3個月后、在0℃或更低溫下6個月后、在0℃或更低溫下9個月后、在0℃或更低溫下12個月后、在0℃或更低溫下18個月后或在0℃或更低溫下24個月后，少于5%(例如，少于4%、少于3%、少于2%、少于1%、少于0.5%)的該化合物在溶液中時快速降解或分解。在某些實施方案中，本文描述的組合物可表現出以上列出的穩(wěn)定性特征的任何兩個或多個。在某些實施方案中，該組合物含有最小量的降解產物哌嗪二酮和脯氨酸-蘇氨酸氨基化物中的一種或兩種。在其它實施方案中，該組合物具有最小量的選自由哌嗪二酮、脯氨酸-蘇氨酸氨基化物組成的組的一種或多種降解產物、以及本文描述的其它降解產物的任何一種或多種。在某些實施方案中，在高于室溫的溫度(例如，30℃、35℃、40℃、45℃；例如，40℃)下10天或更多天后、20天或更多天后、30天或更多天后、40天或更多天后、50天或更多天后、60天或更多天后或90天或更多天后(例如20天或更多天后)，該組合物具有少于1%重量比(例如，少于0.7%重量比、少于0.5%重量比、少于0.4%重量比、少于0.3%重量比)的哌嗪二酮。在一實施方案中，40℃下21天后，該組合物具有少于0.7%重量比、少于0.4%重量比或少于0.3%重量比的哌嗪二酮。在又另一實施方案中，該組合物在給藥時可包括至多約5%重量比的哌嗪二酮。以上提供的重量百分比值由下面的等式確定：(雜質重量)/(剩余化合物重量)*100。在某些實施方案中，在高于室溫的溫度(例如，30℃、35℃、40℃、45℃；例如，40℃)下10天或更多天后、20天或更多天后、30天或更多天后、40天或更多天后、50天或更多天后、60天或更多天后或90天或更多天后(例如20天或更多天后)，該組合物具有少于1%重量比(或，例如，少于0.7%重量比、少于0.5%重量比、少于0.4%重量比、少于0.3%重量比、少于0.2%重量比或少于0.1%重量比)的脯氨酸-蘇氨酸氨基化物。在一實施方案中，在溶液中40℃下21天后，該組合物具有少于0.3%重量比或少于0.2%重量比的脯氨酸-蘇氨酸氨基化物。以上提供的重量百分比值由下面的等式確定：(脯氨酸-蘇氨酸氨基化物重量)/(剩余化合物重量)*100。在一些實施方案中，該組合物通過包括以下步驟的方法制備：(i)提供包含該化合物和水的第一組合；和(ii)讓該第一組合與足以獲得約3.5至約6.5的pH的量的鹽酸或鹽酸源接觸。實施方案可包括以上描述特征的任一個以及以上描述的特征的兩個或更多個的任何組合。方法本公開部分地涉及所公開的GLYX-13靜脈注射組合物用于治療各種其它神經狀況的用途，這些神經狀況預期可根據本公開的方法進行治療。示例性狀況包括，但不限于，學習障礙、自閉癥障礙、注意力缺陷多動障礙、焦慮、抑郁、偏頭痛、圖雷特綜合征、恐懼癥、創(chuàng)傷后應激障礙、癡呆、AIDS、癡呆、阿爾茨海默病、帕金森病、亨廷頓舞蹈病、僵直、肌陣攣、肌肉痙攣、雙相障礙、神經性疼痛、物質濫用障礙、尿失禁、中風、缺血、癲癇以及精神分裂癥。所考慮的方法包括在有需要的患者中治療自閉癥和/或自閉癥譜系障礙的方法，其包括以有效量的所公開的組合物(例如，上文描述的組合物)向該患者給藥。在一實施方案中，考慮了在有需要的患者中減少自閉癥癥狀的方法，其包括以有效量的所公開的組合物向該患者給藥。例如，給藥后，該組合物可以減少自閉癥的一個或多種癥狀(例如回避目光接觸、交流失敗、注意力缺陷、情緒不佳、多動、異常聲音靈敏度、不適當的講話中斷的睡眠、以及持續(xù)言語)的發(fā)病率。這種降低的發(fā)病率可以相對于未經治療的一個或多個個體來衡量。在一些實施方案中，患有自閉癥的患者還患有另一醫(yī)學狀況，例如脆性X染色體綜合征、結節(jié)性硬化、先天性風疹綜合征、以及未經治療的苯丙酮酸尿。在另一實施方案中，考慮了在有需要的患者中治療病癥的方法，其包括以所公開的化合物(例如，GLYX-13)給藥，其中該病癥選自由以下組成的組：癲癇、AIDS和/或AIDS癡呆、帕金森病、多系統萎縮癥、進行性核上性麻痹、弗里德賴希共濟失調、自閉癥、脆性X染色體綜合征、結節(jié)性硬化癥、注意力缺陷障礙、橄欖橋腦小腦萎縮、大腦性癱瘓、藥物誘導的視神經炎、外周神經病、脊髓病、缺血性視網膜病變、青光眼、心臟驟停、行為障礙、以及沖動控制障礙。本文還考慮了治療咳嗽(例如，不可控咳嗽)的方法，包括以GLYX-13組合物向有需要的患者給藥。例如，本文提供了治療良性運動性癲癇（Rolanicepilepsy）、額葉癲癇、嬰兒痙攣癥、青年型肌陣攣性癲癇、倫-加（Lennox-Gastaut）綜合征、蘭-克（Landau-Kleffner）綜合征、德拉韋（Dravet）綜合征、進行性肌陣攣性癲癇、反射性癲癇、拉斯穆森綜合征、顳葉癲癇、邊緣葉癲癇、癲癇持續(xù)狀態(tài)、腹型癲癇、大規(guī)模雙側肌陣攣、月經性癲癇、杰克遜氏發(fā)作癥、拉福拉病和/或光敏性癲癇的方法，包括以有效量的所公開的組合物給藥。在一實施方案中，本文考慮了在有需要的患者中治療注意力缺陷障礙，ADHD(注意力缺陷多動障礙)，精神分裂癥(例如，分裂情感障礙，妄想性障礙，例如，偏執(zhí)型、青春期癡呆型和/或緊張型精神分裂癥)，雙相障礙(包括雙相I型障礙、雙相II型障礙、環(huán)性心境障礙)，邊緣性人格障礙，焦慮(包括社交焦慮障礙、回避型人格障礙)，強迫癥，鴉片、尼古丁和/或乙醇成癮的改善(例如，治療這種成癮或改善戒除這種成癮的副作用的方法)、脊髓損傷糖尿病性視網膜病變、外傷性腦損傷、額顳癡呆、創(chuàng)傷后應激綜合征和/或亨廷頓舞蹈癥的方法，其包括以所公開的組合物給藥。例如，患有精神分裂癥、成癮(例如乙醇或鴉片)、自閉癥(和自閉癥譜系障礙)、亨廷頓舞蹈癥、外傷性腦損傷、脊髓損傷、創(chuàng)傷后應激綜合征和糖尿病性視網膜病變的患者可以都患有NMDA受體表達或功能改變。例如，本文提供了治療精神分裂癥(例如，患有精神分裂癥的患者中的精神分裂癥的陰性和認知癥狀)的方法，包括以治療上有效量的所公開的組合物給藥。本文考慮了再有需要的患者中治療中風和/或缺血(例如，缺血性中風、腦缺血、短暫性缺血發(fā)作、心肌缺血和/或心肌梗死)的方法，包括以藥學上有效量的所公開的組合物給藥。本文還提供了調節(jié)細胞中自閉癥靶基因表達的方法，包括讓細胞與有效量的所公開的組合物接觸。該自閉癥基因表達可以例如選自ABAT、APOE、CHRNA4、GABRA5、GFAP、GRIN2A、PDYN、以及PENK。在另一實施方案中，提供了在患有突觸可塑性相關障礙的患者中調節(jié)突觸可塑性的方法，包括以有效量的所公開的組合物向該患者給藥。在另一實施方案中，提供了在有需要的患者中治療阿爾茨海默病或例如治療例如伴隨早期阿爾茨海默病的記憶喪失的方法，其包括以所公開的組合物給藥。本文還提供了在體外或體內(例如細胞內)調節(jié)阿爾茨海默淀粉樣蛋白(例如，β-淀粉樣肽，例如亞型A1-42)的方法，包括讓該蛋白與有效量的所公開的組合物接觸。例如，在一些實施方案中，所公開的組合物可以阻斷這種淀粉樣蛋白在海馬薄片中抑制長時程增強以及凋亡性神經元細胞死亡的能力。在一些實施方案中，所公開的組合物可以在有需要的阿爾茨海默患者中提供神經保護性能，例如，可以對晚期阿爾茨海默相關的神經元細胞死亡提供治療作用。本文還考慮了所公開的GLYX-13組合物用于治療臨床上有關的抗抑郁藥和抗焦慮藥的用途以及大體上治療抑郁和焦慮的用途。在某些實施方案中，本發(fā)明至少部分地涉及所公開的GLYX-13組合物單獨地或者與一種或多種其它抗抑郁治療(例如，三環(huán)抗抑郁藥、MAO-I、SSRI、以及雙重和三重吸收抑制劑)和/或抗焦慮藥聯合在制備治療抑郁、焦慮和/或其它相關疾病(包括減輕抑郁、焦慮和防止抑郁和焦慮復發(fā))的藥物中的用途?？梢耘cGLYX肽聯合使用的示例性藥物包括安那芬尼、鹽酸多慮平、鹽酸去甲替林、阿米替林、地昔帕明、去甲替林、鹽酸地昔帕明、多慮平、三甲丙咪嗪、托法尼、普羅替林、苯環(huán)丙胺、苯乙肼、馬普蘭、西酞普蘭、依地普侖、蘭釋、帕羅西汀、百憂解、舍曲林、安非他酮、文拉法辛、瑞美隆、欣百達、氯哌三唑酮(曲拉唑酮)、以及馬普替林。應當理解，在一些實施方案中，所公開的GLYX-13組合物的給藥可以比共給藥的抗抑郁治療更快起作用，因此這種共給藥(例如，GLYX-13以急性或立即的方式給藥，而幾乎同時以另一種、較慢作用的抗抑郁藥起始一療法)在一般情況下可以是尤其有利的，其中該第二抗抑郁藥是較慢起作用的。本文還考慮了治療抑郁的方法，其包括將所公開的組合物給藥與其它非藥理學治療(例如精神療法、電驚厥療法、迷走神經刺激和/或經顱磁性刺激)聯用(例如同時地或順序地)。預期各種抑郁狀況可根據本公開的這個方面來治療，而不影響行為或運動協調，并且不誘導或促進癲癇發(fā)作。預期可根據本公開的這個方面來治療的示例性抑郁狀況包括，但不限于，重度抑郁癥、心境惡劣障礙、精神病性抑郁癥、產后抑郁、經前期綜合征、經前焦慮性障礙、季節(jié)性情感障礙(SAD)、焦慮、情緒障礙、諸如癌癥或慢性疼痛的慢性醫(yī)學狀況引起的抑郁、化療、慢性應激、創(chuàng)傷后應激障礙、自殺風險、以及雙相障礙(或躁郁癥)。應當理解，由雙相障礙引起的抑郁可以稱作雙相抑郁。另外，患有任何形式的抑郁的患者一般也經歷焦慮。各種與焦慮相關的癥狀包括恐懼、恐慌、心悸、氣促、疲勞、惡心、以及頭痛等。預期本發(fā)明的方法可用于治療焦慮或其任何癥狀。本文還提供了在耐藥患者中治療抑郁或治療難治性抑郁的方法，該患者例如為患有對至少一種或至少兩種其它抗抑郁化合物或治療劑的足夠長療程無應答和/或已經無應答的抑郁病癥。例如，本文提供了在耐藥患者中治療抑郁的方法，包括a)任選地鑒定該患者為耐藥的和b)以有效劑量的所公開的GLYX-13組合物向所述患者給藥。在一實施方案中，本文提供了在有需要的患者中急性治療抑郁癥狀的方法，包括以例如單一單元劑量中的有效量的GLYX-13例如靜脈內或皮下給藥。這些方法可以在所述給藥后減輕患者的至少一個抑郁癥狀約2周或更短時間、1周或更短時間、1天或更短時間或1小時或更短時間(例如15分鐘或更短時間、半小時或更短時間)。在一些實施方案中，這些方法可以在所述給藥后減輕患者至少一個抑郁癥狀約1天或更長時間、1周或更長時間或2周或更長時間。例如，本文提供了包括以有效量的GLYX-13向患有抑郁的患者給藥的方法，其中，與非GLYX-13抗抑郁化合物給藥的相同患者相比，所述患者在GLYX-13的首次給藥后明顯較早地大大減輕了至少一個抑郁癥狀。本領域技術人員應當理解，這些急性給藥的方法在醫(yī)院或者門診情況下可能是有利的。抑郁癥狀、以及抑郁癥狀的減輕可以由醫(yī)生或心理學家例如通過精神狀態(tài)檢查來確定。癥狀包括思想絕望、自殘或自殺和/或缺乏積極思想或計劃。在一些實施方案中，該患者為人，例如人兒科患者。在一些實施方案中，所考慮的方法涉及所公開的組合物單獨或者聯合一種或多種其它藥劑在制備用于治療抑郁或另一考慮的適應癥的藥物中的用途。GLYX-13可以提供高治療指數。例如，GLYX-13可以在約1至約10mg/kg的靜脈注射量范圍上為治療上有效的。在一些實施方案中，在例如500mg/kg的靜脈注射量下無共濟失調發(fā)生。在一實施方案中，所公開的方法包括以一劑或一劑或更多劑的所公開的組合物給藥。在一些實施方案中，患者在一次(單一)劑量給藥后的12小時后、1天后、1周后、2天后、3天后、4天后、5天后、6天后或甚至8天后有實質性改善。所公開的組合物用在治療中所需的治療上有效量隨所治療的狀況的性質、希望的治療時間長度、患者的年齡和狀況而變化，并最終由主治醫(yī)師來確定。但是，一般而言，用于成人治療的劑型通常在約10mg/ml至約70mg/ml或70至200mg/ml的范圍內。在一些實施方案中，所公開的劑型能夠每天向患者遞送約0.5至2gGLYX-13。眾多因素可以導致所公開的組合物在寬泛的劑量范圍上給藥。當與其它治療劑聯合施用時，所公開的組合物的劑量可以以相對較低的劑量施用。因而，所公開的組合物的劑型可以為約10mg/ml至約70mg/ml或例如，約70mg/mL至約200mg/ml。所公開的組合物的劑量可以為任何劑量，包括，但不限于，約10mg/ml、15mg/ml、20mg/ml、25mg/ml、30mg/ml、35mg/ml、40mg/ml、45mg/ml、50mgl/ml、55mg/ml、60mg/ml、65mg/ml或70mg/ml。更濃的溶液，包括80mgl/ml、100mg/ml、125mg/ml、150mg/ml或200mg/ml，也可公開為方便的劑型。所期望的劑量可以方便地以單一劑量給藥或者作為多劑量以適當的時間間隔給藥，例如作為每天兩個、三個、四個或更多個亞劑量。適合于胃腸外給藥的本公開的藥學組合物包含與一種或多種藥學上可接受的無菌等滲水性或非水溶液、分散液、懸浮液或乳液或可以在即將使用時重建為無菌可注射溶液或分散液的無菌粉末組合的主題組合物，這些溶液、分散液、懸浮液或乳液或粉末可以含有抗氧化劑、緩沖劑、抑菌劑、賦予制劑與預定接受者的血液等滲的溶質或懸浮劑或增稠劑?？梢杂迷诒竟_的藥學組合物中的適合的水性和非水載體的實例包括水，乙醇，多元醇(例如甘油、丙二醇、聚乙二醇等等)，以及其適當混合物；植物油，例如橄欖油；以及可注射有機酯，例如油酸乙酯，以及環(huán)糊精類。例如通過使用諸如卵磷脂的涂層材料、對于分散液的情況通過維持所需的粒徑、以及通過使用表面活性劑，可以維持適當的流動性?，F在已總體上描述了本發(fā)明，通過參考以下的實施例可更容易地理解，包括這些實施例僅是出于闡明本發(fā)明的某些方面和實施方案的目的，無意以任何方式限制本發(fā)明。實施例1GLYX-13，鹽水溶液中60mg/mL，pH6.5至7.0在USP注射用水(WFI)中制備90g/L的氯化鈉溶液。制備180mg/mlGLYX-13溶液向配制容器添加USP注射用水(WFI)，添加量等于最終QS重量的20%并記錄所添加的精確重量。開始混合溶液，并向配制容器添加計算量的USP乙酸。乙酸的量為配方批料中GLYX-13的目標量的0.9至1.0摩爾當量。向配制容器添加計算量的GLYX-13游離堿并記錄所添加的精確重量。持續(xù)攪拌15至30分鐘。停止攪拌并向配制容器添加計算量的90g/L鹽水溶液。NaCl的量必須等于在最終的制劑中達到9g/L所需的量。制備60mg/mlGLYX-13溶液將配制容器的全部內容物轉移進聚合物混合袋中或大不銹鋼混合容器中?；旌?5至30分鐘。向溶液中添加足夠量的WFI以達到最終的目標終體積。通過HPLC測試GLYX-13的含量，并測試pH。如果該pH超出6.6至6.9的范圍，則用乙酸或NaOH調節(jié)pH。對于每升溶液，最終的批料將在0.9%氯化鈉中含有60g的GLYX-13和6至6.4g的乙酸；pH必須在6.5至7.0之間。滅菌和小瓶灌裝該溶液通過順序地無菌濾過以下三個濾器來滅菌：用0.45μm濾器預過濾，接著是兩個0.22μm濾器。每個小瓶灌裝20mL(20至20.5mL)的無菌本體溶液，給小瓶加塞和加蓋。每個小瓶在20mL溶液中含有1.2g的GLYX-13。實施例2緩沖溶液中GLYX-13A.在水中制備0.1M的Tris緩沖溶液(“TrisHCl-7.0”)，pH7.0，采用HCl調節(jié)pH。制備60mg/mlGLYX-13溶液向配制容器添加大約75%目標體積的TrisHCl-7.0緩沖液。對于每升目標批料體積，稱取60g的GLYX-13游離堿并添加至配制容器。混合15分鐘。測量pH。如果pH超出范圍(7.0±0.05)，則相應地用HCl或NaOH調節(jié)。添加足夠的TrisHCl-7.0以達到最終的批料體積。對于每升溶液，最終的本體溶液將在0.1M三羥甲基氨基甲烷/HCl緩沖液中含有60g的GLYX-13游離堿，pH7.0。滅菌和小瓶灌裝按上文描述濾器滅菌和灌裝小瓶。每個小瓶在20mL溶液中含有1.2克的GLYX-13(GLYX-1360mg/mL，三羥甲基氨基甲烷/HCl緩沖液。pH7.0)。B.檸檬酸鹽緩沖溶液中60mg/mL，pH5.6：制備0.1M檸檬酸三鈉水溶液，如需要，用HCl和NaOH將pH調節(jié)至5.6。制備60mg/mlGLYX-13溶液向配制容器添加大約75%目標批料體積的檸檬酸/檸檬酸鈉緩沖液，pH5.6。對于每升目標批料體積，稱取60g的GLYX-13游離堿并添加至配制容器。混合15分鐘。測量pH。如果pH超出范圍(5.6±0.05)，則相應地用HCl或NaOH調節(jié)。添加足夠的檸檬酸/檸檬酸鈉緩沖液(pH5.6)以達到最終的批料體積。對于每升溶液，最終的本體溶液將在0.1M檸檬酸/檸檬酸鈉緩沖液中含有60克的GLYX-13游離堿，pH5.6。C.滅菌和小瓶灌裝按上文描述濾器滅菌和灌裝小瓶。每個小瓶在20mL溶液中含有1.2g的GLYX-13。(檸檬酸/檸檬酸鈉緩沖液的GLYX-13，pH5.6)C.GLYX-13，Tris緩沖溶液中200mg/mL，pH7.5A.在水中制備0.1M的Tris緩沖溶液(“TrisHCl-7.5”)，pH7.5，采用HCl調節(jié)pH。B.制備200mg/mlGLYX-13溶液向配制容器添加大約50%目標體積的TrisHCl-7.5緩沖液。對于每升目標批料體積，稱取200g的GLYX-13游離堿并添加至配制容器。混合15分鐘。測量pH。如果pH超出范圍(7.5±0.05)，則相應地用HCl或NaOH調節(jié)。添加足夠的TrisHCl-7.5以達到最終的批料體積。對于每升溶液，最終的本體溶液將在0.1M三羥甲基氨基甲烷/HCl緩沖液中含有200克的GLYX-13游離堿，pH7.5。滅菌和小瓶灌裝按上文描述濾器滅菌和灌裝小瓶。每個小瓶灌裝5mL(4.85至5.15mL)的無菌本體溶液，給小瓶加塞和加蓋。每個小瓶在10mL溶液中含有1克的GLYX-13。(GLYX-13200mg/mL，三羥甲基氨基甲烷/HCl緩沖液，pH7.5)D.GLYX-13，Tris緩沖液和40%PEG400溶液中200mg/mL，pH7.5在水中制備0.1M的Tris緩沖溶液(“TrisHCl-7.5”)，pH7.5，采用HCl調節(jié)pH。制備200mg/mlGLYX-13溶液向配制容器添加大約20L的0.2MTrisHCl-7.5緩沖液。向容器中添加40L的PEG400并攪拌30min。稱取20kg的GLYX-13游離堿并添加至配制容器?；旌?.5至2小時。取樣并測量pH。如果pH超出范圍(7.5±0.05)，則相應地用HCl或NaOH調節(jié)。添加足夠的TrisHCl-7.5(大約30L)以達到最終的批料體積100L。對于每升溶液，最終的本體溶液將在0.1M三羥甲基氨基甲烷/HCl緩沖液和40%PEG400中含有200克的GLYX-13游離堿，pH7.5。滅菌和小瓶灌裝按上文描述濾器滅菌和灌裝小瓶。每個小瓶灌裝10ml(10至10.5mL)的無菌本體溶液，給小瓶加塞和加蓋。每個小瓶在10mL溶液中含有2克的GLYX-13。(GLYX-13200mg/mL，40%聚乙二醇400(PEG400)、三羥甲基氨基甲烷/HCl緩沖液中，pH7.5)實施例3GLYX-13靜脈注射液穩(wěn)定性采用以下條件通過HPLC測試GLYX-13的穩(wěn)定性。HPLC分析方法柱：RP-C18ODS2,(5μm,80A,4.6x250mm)洗脫液A：1600mL水中13.4g磷酸二氫鉀和4.4g1-庚烷磺酸鈉鹽。用正磷酸將pH調節(jié)至2.5。用水稀釋至2L。洗脫液B：1400mL甲醇和600mL水。梯度：25min內20%B至70%B；3min內70%B至20%B；0%B8min。流速：1mL/min。檢測器：UV(220nm)注射：20μL的1mg/mL溶液溫度：環(huán)境溫度GLYX-13的保留時間為12.0至12.8分鐘。Thr-Pro-Pro-Thr(TPPT=脫氨基GLYX-13)具有14.9至15.1分鐘的保留時間。Thr-Pro-Pro(TPP)具有4.8至5.2分鐘的保留時間。采用這種方法，雜質峰是相對于GLYX-13峰的面積百分比(%)而言來分析的，不是由重量/重量百分比表示。實施例4低pH制劑將GLYX-13配制為150mg/mL，并用乙酸或鹽酸調節(jié)至特定pH。然后讓該制劑經受加速的穩(wěn)定性條件(40℃下2個月)。表1提供了關鍵的穩(wěn)定性限制屬性相對于pH和抗衡離子(乙酸和HCl)的概述。表1.40℃下2個月的GLYX-13溶液的穩(wěn)定性1.研究開始時，%標示量為93%，總的雜質水平的1.6%。雜質報告為來自該樣品的GLYX-13峰的百分比?？傠s質包括所有的水平大于0.05%的各種雜質的總和。雜質1和2表示隨時間推移增加的兩種主要雜質。雜質形成速率取決于抗衡離子、pH、以及溫度。表1表明，HCl作為抗衡離子相對于乙酸穩(wěn)定了該制劑。在pH5.0時，與乙酸溶液相比，HCl溶液中雜質的水平低10倍，GLYX-13的%標示量(150mg)幾乎高50%(參見表格AA-5與HCl-5比較)。此外，較低的pH溶液比高pH溶液更穩(wěn)定：注意在HCl溶液中，低pH(4和5)與較高pH(8)溶液相比，雜質的水平顯著較低，且GLYX-13的%標示量(150mg)顯著較高(參見制劑HCl-4和HCl-5與表格HCl-8比較)。實施例5注射器/容器穩(wěn)定性研究本研究的目的是檢查灌裝進注射器和小瓶中的GLYX-13150mg/mL制劑的穩(wěn)定性。檢查了四個不同的注射器和塞子組合以及一個小瓶和塞子配置。表2容器閉塞物BD玻璃注射器HyPakSCF柱塞BD玻璃注射器Sterifill柱塞SchottTopPac注射器FM257柱塞SchottTopPac注射器Stelmi柱塞Schott玻璃小瓶13mm塞子校準配備有Flexicon管的Flexicon蠕動泵來基于藥物溶液密度遞送特定的灌裝體積。藥物溶液的密度在25℃為1.044g/mL。玻璃注射器灌裝5.1mL或5.32g溶液，聚合物注射器灌裝5.14mL或5.37g溶液。在每個注射器中包括進額外的溶液以將注射器/塞子組件殘留的不可用于遞送的體積計算在內。每個小瓶灌裝5.32g溶液，以將小瓶殘留的體積計算在內。將藥物溶液的穩(wěn)定性與灌裝進相同容器/閉塞物組合的空白對照劑溶液進行比較。樣品保存在-20℃、2至8℃、25℃、以及40℃，持續(xù)時間列在表3至6中。這些表的測試縮略語：樣品含有150mg/mL活性物質：A=pH，外觀，分析物/相關的物質，顏色，可遞送體積(每個時間點所有的測試需要1個注射器。)B=可遞送體積，HIAC，克分子滲透壓重量濃度，以及旋光度(每個時間點需要5個注射器。)含有空白對照劑的樣品：A=pH，外觀，分析物/相關的物質，顏色(每個時間點需要1個注射器。)B=可遞送體積，HIAC(每個時間點需要5個注射器。)表3:保存在-20℃的樣品的時間點和測試時間點測試T0A,B12周A,B表4:保存在2至8℃的樣品的時間點和測試時間點測試T0A,B4周A8周A,B12周A,B24周A,B表5:保存在25℃的樣品的時間點和測試時間點測試T0A,B4周A8周A,B12周A,B24周A,B表6:保存在40℃的樣品的時間點和測試時間點測試T0A,B2周A4周A6周A8周A,B12周A,B對于用于注射器的測試和細節(jié)，在以下所選的時間點對樣品進行測試。不是在每個時間點進行所有的測試：pH，外觀、分析物/相關的物質，顏色，可遞送體積，粒徑分布(HIAC)，克分子滲透壓重量濃度，以及旋光度。表3:保存在-20℃的樣品的時間點和測試時間點起點(T0)12周表4:保存在2至8℃的樣品的時間點和測試時間點起點(T0)4周8周12周24周表5:保存在25℃的樣品的時間點和測試表6:保存在40℃的樣品的時間點和測試時間點起點(T0)2周4周6周8周12周穩(wěn)定性研究中用于注射器和小瓶的測試和說明列在表7中。在起點以及4、8、12和24周后進行測試。冷凍來自2周時間點的樣品，并與4周的樣品同時測試。冷凍來自6周時間點的樣品，并與8周的樣品同時測試。將注射器保存在袋子中，以使得它們在保存期間保持水平。大約65個小瓶以直立姿態(tài)保存，55個小瓶倒立保存。在每種條件下保存4、8、12和24周后取出倒立的樣品。在每個時間點包括進額外的注射器。表7:藥物溶液的測試和說明在注射器/閉塞物配制方面沒有顯著差異。在外觀、鑒定、分析物、指出的相關物質、總相關物質、pH(活性物質)、顆粒物(活性物質)、以及每個容器的體積方面，所有的容器/閉塞物配置都符合接受標準。對于所有的容器/閉塞物配置，在4和8周后的一些情況下各個未指出的相關物質和總的未指出相關物質不符合接受標準。實施例6穩(wěn)定性研究測試和對照物GLYX-13藥物物質；5M鹽酸溶液；甲醇；帶有20mm開口的10mL小瓶；20mmDaikyo溶液塞子；針筒式濾器，0.2μmMillex-GVHPLC方法柱：WatersSpherisorbODS2,3μm,4.6x250mm,部件號PSS832115流動相A:2.2g/L庚烷磺酸，6.7g/L磷酸二氫鉀，pH2.5流動相B:70/30甲醇/水針頭洗滌：水柱溫：40±1℃樣品溫度：4±1℃波長：210nm運行時間：50min流速：1.0mL/min梯度：時間%B0035504070410050研究制備了4種制劑來檢查藥物的分解(表2)。每種制劑制備為35mL，含有5.25gGLYX-13。表8：用于pH研究的制劑通過將藥物添加至燒杯并采用純化水調整體積至大約26mL來制備每種制劑。采用以小增量添加的5MHCl調節(jié)pH。在每次調節(jié)后將溶液混合10分鐘，在達到期望的pH后混合30分鐘。30分鐘后檢查溶液的pH，需要的話進行調節(jié)。采用純化水將溶液調整至35mL，這時不再觀察到pH的偏移。將每種制劑灌裝進小瓶(2.5mL/小瓶)，用塞子密封，蓋上蓋子。將制劑在40℃保存3周，每周取樣。對所有的每周樣品檢查外觀，測試pH、含量并采用HPLC測定法測定相關物質。表9：GLYX-13溶液在40℃下3周的穩(wěn)定性1.研究開始時，%標示量為104%，總的雜質水平的1.2%。雜質報告為來自該樣品的GLYX-13峰的面積百分比?？傠s質包括所有的水平大于0.05%的各種雜質的總和。雜質1和2表示隨時間推移增加的兩種主要雜質。采用為分析物和雜質HPLC方法設計的適當軟件來分析數據。表3提供了在3周測試點時的穩(wěn)定性數據總結。雜質1(RRT0.43)為環(huán)-脯氨酸-蘇氨酸(“哌嗪二酮”)。雜質2(RRT0.57)為脯氨酸-蘇氨酸氨基化物。圖1顯示了不同pH下雜質1(RRT0.43)的形成隨時間推移的變化。圖2顯示了不同pH下雜質2(RRT0.57)的形成隨時間推移的變化。所有的數據都報告為GLYX-13峰的面積百分比—不是基于重量/重量%）。以上的實施例表明，維持在低pH和中性pH的溶液比維持在高pH的那些更穩(wěn)定。例如，GLYX-13的%(150mg)在低pH(4和5)下比在較高pH(7)溶液下顯著穩(wěn)定(參見表格HCl-4和HCl-5與HCl-7比較)；兩種指出的雜質的水平隨pH的升高顯著增加，在40℃下在pH4的低pH保存3周的GLYX-13溶液的總雜質水平比pH7溶液低3倍。這些結果顯示GLYX-13溶液的穩(wěn)定性與pH成反比。pH7時雜質形成的速率比pH4時的速率大概高6倍。相對于中性pH(6-8，例如7)，在低pH的HCl(例如約4至約5)中肽的這種改善的穩(wěn)定性是令人驚訝的，部分地是因為肽通常在低pHHCl中水解。另外，用HCl制備的制劑在穩(wěn)定性測試期間觀察到的GLYX-13濃度的降低/GLYX-13降解產物的增加小于用乙酸制備的那些。實施例6酸研究本研究的目的是測試用于pH調節(jié)的酸的類型對rapastinel(GLYX-13)150mg/ml的穩(wěn)定性的影響。將rapastinel粉末溶解在水中來制備Rapastinel150mg/ml溶液，采用5NHCl將pH調節(jié)至4.5。本規(guī)程描述了Rapastinel150mg/ml溶液的制備，采用10種不同類型的酸將pH調節(jié)至4.5，這些酸都制備為5N，除非下文另有說明。表10.用于制劑測試的材料、供應商。表11：設備清單。I.酸制備A.5NHCI溶液本研究將采用之前制備的5NHCI溶液。B.延胡索酸溶液延胡索酸的分子量=116.07x5N=580.35mg/mLx250mL=145087.5mg。延胡索酸在水中溶解度低，所以該溶液制備為接近其最大溶解度，并將rapastinel濃縮溶液(450mg/mL)用于促進pH調節(jié)。C.蘋果酸溶液蘋果酸的分子量=134.09x5N=670.45mg/mLx250mL=167612.5mg。蘋果酸的分子量=116.07x5N=580.35mg/mLx250mL=145087.5mg。蘋果酸在水中溶解度低，所以該溶液制備為接近其最大溶解度，并將rapastinel濃縮溶液(450mg/mL)用于促進pH調節(jié)。D.乳酸溶液該溶液制備為接近其最大溶解度，并將rapastinel濃縮溶液(450mg/mL)用于促進pH調節(jié)。E.5N乙酸溶液(250mL)乙酸的分子量=60.05x5N=300.25x250mL=75062.5mg。1.將75.06g乙酸添加至250ml容量瓶。2.采用純化水定量至250mL并充分混合。F.5N檸檬酸溶液(250mL)檸檬酸的分子量=192.12x5N=960.6x250mL=240150mg。1.將240.15g檸檬酸添加至250容量瓶。2.采用純化水定量至250mL并充分混合。G.5N磷酸溶液(250ml)磷酸的分子量=98x5N=490x250ml=122500mg。1.將122.5g磷酸添加至250ml容量瓶。2.采用純化水定量至250ml并充分混合。H.5N硝酸溶液(250ml)硝酸的分子量=63.01x5N=315.05x250ml=78762.5mg。1.將78.76g硝酸添加至250ml容量瓶。2.采用純化水定量至250ml并充分混合。I.5N硫酸溶液(250ml)硫酸的分子量=98.08x5N=490.4x250ml=122600mg。1.將122.6g硫酸添加至250ml容量瓶。2.采用純化水定量至250ml并充分混合。J.5N抗壞血酸溶液(250ml)抗壞血酸的分子量=176.12x5N=880.6x250ml=220150mg。1.將220.15g抗壞血酸添加至250ml容量瓶。2.采用純化水定量至250ml并充分混合。II.Rapastinel150mg/ml制備每次制備Rapastinel150mg/ml溶液250ml。所需的rapastinel理論上的量為每250ml溶液37.5g。rapastinel的實際重量將基于效價、殘留水分、總雜質、殘留溶劑、以及燃燒殘余來進行調整(表12)。表12.用于調整Rapastinel總量的數據。100+1.52+3.3+0.3632=105.1837.5gx1.0518=39.44g；效價調整：100-99.1=0.9;39.44x1.009=39.79g所需的Rapastinel/250ml批料。1.通過將39.79g的Rapastinel溶解在大約180ml純化水中來制備10種不同的150mg/ml溶液。2.測試并記錄藥物溶液的pH。3.對每種批料采用不同的酸來調節(jié)每種溶液的pH至4.5。a.逐步地添加酸并針對每次增加記錄所添加的酸的體積。b.在每次添加酸后記錄溶液的pH。4.在達到pH4.5后混合溶液1小時。5.1小時后測試并記錄pH。6.如果需要，采用用于該溶液的各自的酸將pH調節(jié)至4.5。記錄所添加的酸的體積和最終的pH。7.采用純化水將溶液定量至250ml，充分混合，并記錄pH。8.用帶有0.21-lm濾器的真空過濾系統過濾每種溶液。9.將每種溶液的一個樣品作為T=0樣品用于HPLC測定。10.將每種溶液保存在40℃并在保存2周和4周后從每個批料取一個樣品。冷凍該2周和4周樣品，直至它們可一起測試。11.對樣品進行pH、外觀、分析物/相關物質、顏色、可遞送體積、粒徑分布(HIAC)、克分子滲透壓重量濃度、以及旋光度測試。等同物本領域技術人員僅采用常規(guī)試驗就會意識到或者能夠確定本文描述的本發(fā)明的特定實施方案的很多等同物。這些等同物旨在涵蓋在所附權利要求書范圍內。將本文引用的所公布的專利、申請、以及參考文獻通過引用并入本文，就如同每個都明確地和單個地通過引用而并入。若有矛盾，以包括定義在內的本公開為準。此外，所述材料、方法、以及實施例僅是闡釋性的，無意進行限制。當前第1頁1 2 3