本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種枸櫞酸莫沙必利片劑及其制備方法。

背景技術(shù)：

枸櫞酸莫沙必利(mosapridecitrate)，化學名為4-氨基-5-氯-2-乙氧基-n-[[4-(4-氟芐基)-2-嗎啉基]甲基]苯甲酰胺枸櫞酸鹽，為白色或類白色結(jié)晶性粉末，無臭，微苦。熔點143～145℃。易溶于二甲基甲酰胺和吡啶，微溶于甲醇，難溶于95％乙醇，不溶于水或乙醚。

枸櫞酸莫沙必利是新型的第三代胃動力藥，主要用于功能性消化不良伴有胃灼熱、噯氣、惡心、嘔吐、早飽、上腹脹等消化道癥狀。該藥能增強胃腸運動，但不影響胃酸分泌，同時無錐體外系反應和腹瀉等副作用，且耐受性良好。

口服固體制劑進入體內(nèi)后，均需經(jīng)過溶出過程，才能透過生物膜被機體吸收。但由于枸櫞酸莫沙必利為難溶性藥物，幾乎不溶于水，在枸櫞酸莫沙必利口服固體制劑的實際生產(chǎn)中經(jīng)常遇到溶出度低甚至不合格的問題；且由于枸櫞酸莫沙必利在制劑中的含量較低，在制備時難以充分混勻，在進行溶出度檢測時經(jīng)常存在有高有低、片間溶出差異較大的問題。在臨床迫切需要速效、高效制劑的時候，解決難溶性藥物因溶解度小、溶出慢而致生物利用度低的問題一直是制藥工業(yè)的一大難題。

cn101816639b公開了一種含有枸櫞酸莫沙必利的片劑及其制備方法。將枸櫞酸莫沙必利加入無水乙醇中，60℃～65℃水浴加熱至完全溶解后加入水溶性載體材料并攪拌使其溶解，然后將溶液轉(zhuǎn)至旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀中，60℃減壓蒸除乙醇，制成固體分散體，然后進行進一步加工成片劑，工藝較為復雜。

cn101273973b公開了一種用粉末直接壓片制備的含有枸櫞酸莫沙必利的藥物組合物及其制備方法。發(fā)明中要求片劑快速崩解，但對于難溶性藥物而言，快速崩解后，藥物也不一定能溶解于溶出介質(zhì)中。

cn104188927a公開了一種枸櫞酸莫沙必利片劑，將枸櫞酸溶解在乙醇中，加入枸櫞酸莫沙必利原料，攪拌使溶解，干燥，然后將此混合物與藥學上可接受的輔料混合，壓片。但是工藝相對繁瑣。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

現(xiàn)有技術(shù)中，對于提高枸櫞酸莫沙必利溶解度的問題，均未見報道，我們知道，對難溶性藥物枸櫞酸莫沙必利而言，只要能提高溶解度，溶出度自然會有相應的提高。而且，對應于胃酸分泌少的患者，溶出條件不應苛刻，發(fā)明人確定用25轉(zhuǎn)/min的轉(zhuǎn)速，而非更高的轉(zhuǎn)速，以模擬體外溶出條件。

而提高溶解度的方法，最常用的即是減小原料粒徑。發(fā)明人首先考慮到，將枸櫞酸莫沙必利粉碎，但即使粉碎到d90＝20微米，仍然難以快速溶出。發(fā)明人采用多次微粉化技術(shù)，粒徑粉碎到d90為450nm左右，對應于制劑的10min溶出度為90％，溶出仍不完全，仍不能快速起效。

在上述實驗基礎(chǔ)上，發(fā)明人意識到，單獨靠粉碎技術(shù)，很難將藥物溶出度再提高。現(xiàn)有技術(shù)中，有將莫沙必利溶解在枸櫞酸的乙醇溶液中，然后將此溶液干燥，再與藥學上可用的輔料上壓片，可能會提高溶出度，但是不可避免的增加了酸的用量，服用順應性差。

考慮到枸櫞酸莫沙必利在冰醋酸中易溶，發(fā)明人考慮可以在藥物的冰醋酸溶液中，加入堿性物質(zhì)，利用酸堿中和原理，將藥物析出，過濾，干燥即得到超細粉的枸櫞酸莫沙必利，實驗結(jié)果測得，細粉d90＝120nm，將細粉在輔料上制粒，然后再干燥，與潤滑劑混合，壓片，結(jié)果15min溶出度在94％。取得了較好的效果。但是，在放大實驗時，細粉粒徑明顯增加，發(fā)明人考慮可能是藥物聚集導致粒徑增加，因此，發(fā)明人擬選用一種載體材料以吸附枸櫞酸莫沙必利細粉，經(jīng)過大量實驗，發(fā)明人選用介孔二氧化硅作為載體材料，得到了快速溶出的枸櫞酸莫沙必利片劑。

具體而言，本發(fā)明是通過如下技術(shù)實現(xiàn)的：

本發(fā)明所述的一種枸櫞酸莫沙必利片劑，由如下方法制備，將枸櫞酸莫沙必利溶解在冰醋酸中，加入介孔二氧化硅，攪拌均勻，在攪拌條件下將氫氧化鈉水溶液加在此溶液中，枸櫞酸莫沙必利與介孔二氧化硅復合物析出，過濾，干燥，然后再與填充劑、崩解劑混合，制粒，干燥，干顆粒中加入潤滑劑，壓片而成。

所述的枸櫞酸莫沙必利片劑，枸櫞酸莫沙必利與冰醋酸的重量比為1:3-5；優(yōu)選地，重量比為1:4。

所述的枸櫞酸莫沙必利片劑，枸櫞酸莫沙必利與介孔二氧化硅的重量比為1:0.3-0.5；優(yōu)選地，重量比為1:0.4。

所述的填充劑為乳糖、甘露醇、微晶纖維素、淀粉、預膠化淀粉、淀粉乳糖復合物中 的一種或多種。

所述的崩解劑為羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮、低取代羥丙基纖維素中的一種或多種。

所述的潤滑劑為硬脂酸鎂、硬脂富馬酸鈉、硬脂酸鋅中的一種或多種。

與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明制備工藝簡單，藥物溶出迅速，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

具體實施方式

以下實施例進一步描述本發(fā)明的有益效果，實施例僅用于例證的目的，不限制本發(fā)明的范圍，同時本領(lǐng)域普通技術(shù)人員根據(jù)本發(fā)明所做的顯而易見的改變和修飾也包含在本發(fā)明范圍之內(nèi)。

實施例1

制備工藝：

將枸櫞酸莫沙必利溶解在冰醋酸中，加入介孔二氧化硅，攪拌均勻，在攪拌條件下將氫氧化鈉水溶液加在此溶液中，枸櫞酸莫沙必利與介孔二氧化硅復合物析出，過濾，60℃干燥，然后與微晶纖維素和羧甲基淀粉鈉的混粉混合均勻，加入硬脂酸鎂混合，壓片。

實施例2

制備工藝：

將枸櫞酸莫沙必利溶解在冰醋酸中，加入介孔二氧化硅，攪拌均勻，在攪拌條件下將氫氧化鈉水溶液加在此溶液中，枸櫞酸莫沙必利與介孔二氧化硅復合物析出，過濾，65℃干燥，然后與微晶纖維素和交聯(lián)聚維酮的混粉混合均勻，加入硬脂酸鎂混合，壓片。

實施例3

制備工藝：

將枸櫞酸莫沙必利溶解在冰醋酸中，加入介孔二氧化硅，攪拌均勻，在攪拌條件下將氫氧化鈉水溶液加在此溶液中，枸櫞酸莫沙必利與介孔二氧化硅復合物析出，過濾，60℃干燥，然后與微晶纖維素和羧甲基淀粉鈉的混粉混合均勻，加入硬脂酸鎂混合，壓片。

對比實施例1

制備工藝：

將枸櫞酸莫沙必利溶解在冰醋酸中，攪拌均勻，在攪拌條件下將氫氧化鈉水溶液加在此溶液中，枸櫞酸莫沙必利與介孔二氧化硅復合物析出，過濾，60℃干燥，然后與微晶纖維素和羧甲基淀粉鈉的混粉混合均勻，加入硬脂酸鎂混合，壓片。

對比實施例2

制備工藝：

枸櫞酸莫沙必利過150目篩，處方量稱取，然后與微晶纖維素和交聯(lián)聚維酮的混粉混合均勻，加入硬脂酸鎂混合，壓片。

對比實施例3

制備工藝：

處方量稱取枸櫞酸溶解在乙醇中，加入處方量的枸櫞酸莫沙必利原料，攪拌使溶解，55℃減壓干燥該溶液，得到含有枸櫞酸和枸櫞酸莫沙必利的混合物；將此混合物過20目篩，然后與微晶纖維素和交聯(lián)聚維酮的混粉混合均勻，加入硬脂酸鎂混合，壓片。

驗證實施例各實施例測定結(jié)果

溶出度測定。色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以0.05mol/l的枸櫞酸溶液(用2mol/l的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)ph值至4.0)-乙腈(65∶35)為流動相，檢測波長為274nm，理論板數(shù)按莫沙必利峰計算不低于2000。

取本品，照溶出度測定法(中國藥典2010年版二部附錄ⅹc第一法)，以磷酸鹽緩沖液(ph6.8)900ml為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為每分鐘25轉(zhuǎn)，依法操作，經(jīng)5min、30min時，分別取溶液適量，濾過，棄去10ml初濾液，取續(xù)濾液作為供試品溶液；另取枸櫞酸莫沙必利對照品適量，精密稱定，加甲醇溶解并定量稀釋制成每1ml中約含0.28mg的溶液，精密量取1ml，置50ml量瓶中，用溶出介質(zhì)稀釋至刻度，搖勻，作為對照品溶液。精密量取供試品溶液與對照品溶液各100μl，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖。按外標法以峰面積計算每袋的溶出量。限度為標示量的70％，應符合規(guī)定。

表實施例測定結(jié)果

從表中可知，本發(fā)明實施例藥物溶出迅速，5min基本溶出完全；對比實施例1，不添加介孔硅膠，溶出度效果差；對比實施例2，采用現(xiàn)有技術(shù)，將原料過篩，因藥物溶解度差，因此溶出最慢；對比實施例3，采用現(xiàn)有技術(shù)，溶出較實施例慢。