專利名稱：莫沙必利在制備治療癲癇藥物中的應(yīng)用的制作方法
莫沙必利在制備治療癲癇藥物中的應(yīng)用技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種藥物的新用途，特別是莫沙必利在制備治療癲癇藥物中的應(yīng)用。背景技術(shù)：
癲癇(Epil印sy)，俗稱“羊癲瘋”、“羊角瘋”，是神經(jīng)系統(tǒng)中僅次于腦卒中的第二大常見(jiàn) 病，是由于大腦神經(jīng)元過(guò)度興奮導(dǎo)致突發(fā)的異常、過(guò)度的超同步放電而引起腦部功能紊亂 的綜合征，是一種由多種病因引起的慢性腦部疾病，以反復(fù)發(fā)作性和短暫性的中樞神經(jīng)系 統(tǒng)功能失常為特征，其特點(diǎn)是持續(xù)存在能產(chǎn)生癲癇發(fā)作的腦部改變。由于異常放電神經(jīng)元 的位置不同，放電擴(kuò)布的范圍不等，臨床常表現(xiàn)為發(fā)作性意識(shí)障礙，抽搐、感覺(jué)、運(yùn)動(dòng)、精神 異?；蛑参锷窠?jīng)功能障礙等，嚴(yán)重影響了患者的工作、學(xué)習(xí)和生活。癲癇發(fā)病率一般以每年 每10萬(wàn)人口中新增癲癇病人的分率計(jì)算，據(jù)流行病學(xué)調(diào)查，一般人群的年患病率為5%。
7%。，活動(dòng)性癲癇患病率(5年內(nèi)有發(fā)作)為4 6%。，我國(guó)現(xiàn)在癲癇患者約1000萬(wàn)，每年新 患癲癇40余萬(wàn)例，并已成為一種世界性多發(fā)病，尋找一種有效癲癇藥物成為一項(xiàng)世界性的 課題。目前，在臨床上有75%的病人采取藥物治療，有2/3的病人雖得到診治，卻沒(méi)有得 到正規(guī)的診斷和治療，而且即使規(guī)范的治療，仍然面臨著抗癲癇藥物治療效果不佳以及不 良反應(yīng)等問(wèn)題。目前我國(guó)大部分地區(qū)，癲癇治療的狀況還很不理想。即使藥物治療有效，也 只是暫時(shí)控制癥狀，且難免出現(xiàn)藥物的不良反應(yīng)。近年來(lái)，我國(guó)的癲癇外科已經(jīng)積極發(fā)展起 來(lái)。適宜的癲癇外科手術(shù)能夠減輕減少發(fā)作，并有機(jī)會(huì)完全控制發(fā)作，這已是國(guó)際上的共 識(shí)。但癲癇手術(shù)治療主要是針對(duì)于藥物難治性癲癇且病變位置局限的患者，大部分患者還 是要通過(guò)藥物來(lái)控制癲癇的發(fā)作，且經(jīng)過(guò)外科治療后仍需藥物治療的患者也占有一定的比 例。因此，一種毒副作用小的抗癲癇藥物還有待研究?，F(xiàn)有臨床藥物莫沙必利(Mosapride)(如新洛納、四川康弘5mg)是一種堿，當(dāng)它和 酸成鹽后更加穩(wěn)定，而所用酸以枸櫞酸居多(也有用鹽酸的)，故莫沙必利也叫枸櫞酸莫沙 必利(Mosapride Citrate)。該藥臨床用于治療和改善功能性消化不良伴有胃灼熱、噯氣、 惡心、嘔吐、早飽、上腹脹、上腹痛等消化道癥狀(成人口服給藥一次5mg，一日3次，飯前服 用)，也可用于胃食管反流性疾病、糖尿病性胃輕癱及胃部分切除患者的胃功能障礙。以往進(jìn)行的藥理研究證明，在藥效學(xué)方面，該藥為選擇性5-羥色胺4 (5-HT4)受體 激動(dòng)藥，能促進(jìn)乙酰膽堿的釋放，刺激胃腸道而發(fā)揮促動(dòng)力作用，從而改善功能性消化不良 患者的胃腸道癥狀，但不影響胃酸的分泌。該藥與大腦神經(jīng)細(xì)胞突觸膜上的多巴胺D2受 體、腎上腺素α 1受體、5-HT1及5-HT2受體無(wú)親和力，故不會(huì)引起錐體外系綜合征及心血管 不良反應(yīng)。在藥動(dòng)學(xué)方面，該藥口服后吸收迅速，在胃腸道及肝、腎局部組織中濃度較高，血 漿中次之，腦內(nèi)幾乎沒(méi)有分布。健康受試者服用本藥5mg，血藥濃度達(dá)峰時(shí)間(Tmax)為0.8 小時(shí)，血藥濃度峰值(Cmax)為30. 7ng/ml，半衰期為2小時(shí)，曲線下面積(AUC)為67 (ng -h) / ml，表觀分布容積(Vd)為3. 5L/kg，血漿蛋白結(jié)合率為99%，總清除率為80L/h。該藥在肝臟 由細(xì)胞色素P450 3A4代謝，代謝產(chǎn)物主要為脫4-氟芐基莫沙必利。主要以代謝產(chǎn)物形式 經(jīng)尿液和糞便排泄，原形藥在尿中僅占0. 1%。
在本發(fā)明之前還沒(méi)有關(guān)于莫沙必利抗癲癇作用的報(bào)道。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供莫沙必利的一種新用途。本發(fā)明所述的莫沙必利用于制備治療癲癇的藥物。根據(jù)已有莫沙必利藥代動(dòng)力學(xué)相關(guān)數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)莫沙必利可以通過(guò)血腦屏障進(jìn)入腦 脊液。這就為莫沙必利應(yīng)用于抗癲癇的研究奠定了基礎(chǔ)。本發(fā)明通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，單一使 用莫沙必利對(duì)于部分動(dòng)物模型顯示出了一定的抗癲癇作用，并且確定可以通過(guò)血腦屏障。 在對(duì)于單一使用莫沙必利作為抗癲癇藥物效果不佳的實(shí)驗(yàn)中，其與丙戊酸鈉聯(lián)合用藥顯示 出了甚至比陽(yáng)性對(duì)照組更加優(yōu)越的效果。
具體實(shí)施方式
莫沙必利治療癲癇的機(jī)制研究
方法建立多種癲癇動(dòng)物模型，并用莫沙必利進(jìn)行模型篩選，在有效或相對(duì)有效模型中 重復(fù)以及進(jìn)行對(duì)照及與丙戊酸鈉聯(lián)合用藥實(shí)驗(yàn)，觀察動(dòng)物模型的發(fā)作率、發(fā)作頻率、發(fā)作程 度、發(fā)作潛伏時(shí)間、死亡率及死亡潛伏時(shí)間等。結(jié)果單一使用莫沙必利對(duì)于部分動(dòng)物模型顯示出了一定的抗癲癇作用，并且確 定可以通過(guò)血腦屏障。在對(duì)于單一使用莫沙必利作為抗癲癇藥物效果不佳的實(shí)驗(yàn)中，其與 丙戊酸鈉聯(lián)合用藥顯示出了甚至比陽(yáng)性對(duì)照組更加優(yōu)越的效果。莫沙必利對(duì)高劑量毛果蕓香堿致小鼠癲癇發(fā)作的影響(見(jiàn)下表)( X 土汶)(N=13)
權(quán)利要求
1.莫沙必利在制備治療癲癇藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明提供了莫沙必利的一種新用途。癲癇(Epilepsy)是神經(jīng)系統(tǒng)中僅次于腦卒中的第二大常見(jiàn)病。本發(fā)明利用5-HT4受體激動(dòng)劑的莫沙必利，同時(shí)又具有5-HT3受體的拮抗作用，在作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)后一定程度上抑制了癲癇的發(fā)作，其機(jī)制為通過(guò)拮抗分布于內(nèi)嗅皮質(zhì)、海馬CA1區(qū)、杏仁核、黑質(zhì)、腦干等部位的5-HT3受體，抑制Ach的釋放，進(jìn)而機(jī)制癲癇的發(fā)作。本發(fā)明將為癲癇的防治提供一種安全、有效和經(jīng)濟(jì)的新方法。
文檔編號(hào)A61P25/08GK102058600SQ20101060633
公開(kāi)日2011年5月18日 申請(qǐng)日期2010年12月27日 優(yōu)先權(quán)日2010年12月27日
發(fā)明者張建寧, 楊衛(wèi)東, 王邦茂, 陳晨 申請(qǐng)人:天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院