專利名稱：一種林可霉素與大觀霉素復(fù)方油混懸注射液及其制備方法和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于獸用抗生素技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種林可霉素與大觀霉素復(fù)方油 混懸注射液及其制備方法和應(yīng)用。
背景技術(shù)：
林可霉素(lincomycin)屬林可胺類抗生素，對大多數(shù)厭氧菌和革蘭氏陽性菌 有較強抗菌作用。大觀霉素(spectinomycin)屬氨基糖苷類抗生素，對革蘭氏陰性菌、陽性 菌及支原體均有抗菌作用。林可霉素與大觀霉素復(fù)方又稱利高霉素，二者配伍有協(xié)同作用， 有較廣的抗菌譜，作用快速，毒性小，治療量對雞、豬無不良影響。對仔豬腹瀉、豬的支原體 性肺炎以及雞毒支原體引起的雞慢性呼吸道病有很好的療效?，F(xiàn)有的林可霉素與大觀霉素復(fù)方劑型有預(yù)混劑、可溶性粉以及水性注射液。林可 霉素與大觀霉素二者內(nèi)服生物利用度低，注射給藥吸收良好。但是大觀霉素在水溶液中穩(wěn)定期短，容易降解生成大觀霉素酸，引起注射液pH值 的下降，對動物機體造成較大的刺激性。據(jù)J. Szimyog等報道，大觀霉素水溶液不穩(wěn)定。 在酸性環(huán)境下，大觀霉素水解為actinamine，失去生物活性。在堿性條件下，actinamine 與actinospectose結(jié)合部α -酮-半縮酮很容易斷裂、重排，形成降解產(chǎn)物大觀霉酸 (actinospectinoic acid)，效價、pH值均快速下降。溶于流動相的大觀霉素在24h后峰面 積只有之前的98%，而4 之后只有之前的96. 5%。所以，林可霉素與大觀霉素復(fù)方注射液 的穩(wěn)定性是困擾許多生產(chǎn)廠家的一個難題。且因為大觀霉素溶液PH值下降較快，肌肉注射 對動物機體刺激性較大。所以研制出一種穩(wěn)定、刺激性小、且給藥方便的林可霉素與大觀霉素復(fù)方注射液， 對于應(yīng)用推廣林可霉素與大觀霉素復(fù)方具有重要的意義，尤其是將在仔豬腹瀉、豬的支原 體性肺炎的防治將會發(fā)揮更大的作用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明旨在克服現(xiàn)有林可霉素與大觀霉素復(fù)方注射液的不足，提供一種穩(wěn)定的、 刺激性小且給藥方便的林可霉素與大觀霉素復(fù)方注射液(制劑)。本發(fā)明的另一個目的是提供所述注射液的制備方法。本發(fā)明還有一個目的是提供所述注射液在治療仔豬腹瀉、豬的支原體性肺炎等疾 病方面的應(yīng)用。為了實現(xiàn)以上目的，本發(fā)明提供以下技術(shù)方案提供一種林可霉素與大觀霉素復(fù)方混懸注射液，包括混合輔料溶媒、鹽酸林可霉素和 鹽酸大觀霉素；注射液中，所述鹽酸林可霉素的重量/體積百分比濃度為596，鹽酸大觀霉素 的重量/體積百分比濃度為10%，所述混合輔料溶媒體系包括注射用油或酯、助懸劑、乳化 劑、潤濕劑及抗氧劑；所述注射用油或酯的一部分用于制備凝膠溶媒體系，用于制備凝膠溶媒體系的注射用油或酯占制劑總體積的60% 80%，所述助懸劑占混合輔料溶媒體系中的 重量/體積百分比濃度為0% 3%，所述乳化劑占混合輔料溶媒體系中的重量/體積百分 比濃度為0% 0. 5% ；所述潤濕劑占混合輔料溶媒體系中的重量/體積百分比濃度為0% 1% ；所述抗氧化劑占混合輔料溶媒體系中的重量/體積百分比濃度為0. 005% 0. 2% ；最后 加入剩余注射用油或酯定容至總量。優(yōu)選地，本發(fā)明注射液(制劑)中，用于制備凝膠溶媒體系的注射用油或酯占 制劑總體積的70%，所述鹽酸林可霉素的重量/體積百分比濃度為596，鹽酸大觀霉素的重量 /體積百分比濃度為10%，最后加入剩余的注射用油或酯定容至100%。優(yōu)選地，在所述混合輔料溶媒體系中，助懸劑占混合輔料溶媒體系中的重量/體 積百分比濃度為0. 2% m ；乳化劑占混合輔料溶媒體系中的重量/體積百分比濃度為 0. 05% 0. 3% ；潤濕劑占混合輔料溶媒體系中的重量/體積百分比濃度為0. 15% 0. 5%所 述抗氧化劑占混合輔料溶媒體系中的重量/體積百分比濃度為0. 01% 0. 05%。所述注射用油選自注射用大豆油、棉籽油、花生油、玉米油、茶油或油酸乙酯中的 一種或兩種的混合物，優(yōu)選注射用大豆油；所述助懸劑選自單硬脂酸鋁或氫化蓖麻油中的一種或兩種的混合物； 所述乳化劑優(yōu)選大豆卵磷脂，所述潤濕劑選自Span系列中的一種； 所述抗氧化劑選自沒食子酸丙酯或維生素E中的一種。本發(fā)明同時提供了所述注射液的制備方法，是往高溫滅菌后的注射用油或酯中 加入助懸劑制成凝膠溶媒體系，依次加入乳化劑、潤濕劑以及抗氧劑，再加入鹽酸林可霉素 和鹽酸大觀霉素后用剩余的注射用油或酯定容至總量，經(jīng)膠體磨充分研磨即得到林可霉素 與大觀霉素復(fù)方油混懸注射液。具體包括以下步驟(1)將注射用油或酯高溫滅菌后，置于常溫下備用；所述注射用油高溫滅菌溫度優(yōu)選 150°C，時間為1 2小時；(2)向步驟(1)所得的滅菌注射用油中加入助懸劑，加熱并攪拌，制成透明的凝膠溶媒 體系；(3)于100°C左右時往步驟(2)所得凝膠溶媒體系中加入乳化劑，冷卻至30°C左右加入 潤濕劑和抗氧化劑，攪拌，制成混合輔料溶媒；(4)將鹽酸林可霉素與鹽酸大觀霉素加入步驟(3)所制得的混合輔料溶媒中并經(jīng)膠體 磨充分研磨，即得到林可霉素與大觀霉素的混懸注射液。本發(fā)明的有益效果是本申請人經(jīng)過長期大量的實驗以及創(chuàng)造性的分析總結(jié)得到本發(fā)明制備方法和配方，成 功采用油混懸方法制備得到穩(wěn)定、刺激性小、且給藥方便的林可霉素與大觀霉素復(fù)方注射 液，根據(jù)農(nóng)業(yè)部文件“獸藥穩(wěn)定性試驗技術(shù)規(guī)范(試行)”的要求，對該鹽酸林可霉素與鹽酸 大觀霉素油混懸注射液的外觀性狀、微粒大小、沉降體積比、重分散性、通針性試驗等項目 考察表明本發(fā)明得到的油混懸注射液沉降體積比、微粒大小符合要求，通針性、重分散性 良好。本發(fā)明有效地提高了大觀霉素的穩(wěn)定性，克服了林可霉素與大觀霉素內(nèi)服生物利用 度低的問題，減少肌注對機體的刺激性。且制備工藝簡單，可操作性強，具有較大的推廣價 值，尤其可應(yīng)用于治療仔豬腹瀉、豬的支原體性肺炎等疾病方面。
下面結(jié)合具體實施例對本發(fā)明做進一步詳細說明。下述實施例中所使用的試驗方 法如無特殊說明，均為常規(guī)方法；所使用的材料、試劑等，如無特殊說明，為可從商業(yè)途徑得 到的試劑和材料。實施例中所述百分比濃度如無特別說明均為重量/體積(w/ν)百分比濃 度或體積/體積(V/V)百分比濃度。實施例1按以下配方準(zhǔn)備各組分鹽酸林可霉素5g(已折算成純藥，下同)；10g(已折算成純藥，下同)； 2g；0. 15g ； 0. 05g ； O.Olg ； IOOmL0鹽酸大觀霉素 單硬脂酸鋁 Span-80 大豆卵磷脂沒食子酸丙酯 注射用大豆油制備方法(1)將注射用大豆油70mL置于熱壓滅菌柜中加熱至150°C滅菌，時間為2小時；(2)取出步驟(1)所得的滅菌注射用大豆油，待其冷卻至60°C左右加入助懸劑單 硬脂酸鋁，后繼續(xù)放置于熱壓滅菌柜120°C加熱，攪拌，Ih 池后待其變成透明的凝膠溶媒 體系即可取出；(3)于100°C左右向步驟(2)所得的凝膠溶媒體系中加入乳化劑大豆卵磷脂，冷 卻至30°C左右加入潤濕劑Span-80及抗氧化劑沒食子酸丙酯，攪拌，制成混合輔料凝膠溶 媒體系；(4)加入鹽酸林可霉素與鹽酸大觀霉素并攪拌混合，注射用大豆油定容至IOOmL;所 得混合物膠體磨充分研磨，再經(jīng)分裝、充氮、密封等處理即得到林可霉素與大觀霉素的混懸 注射液。實施例2按以下配方準(zhǔn)備各組分 鹽酸林可霉素 5g ；鹽酸大觀霉素 IOg ； 氫化蓖麻油0. 5g ；Span-800. 5g ；大豆卵磷脂0. 2g ；沒食子酸丙酯 0. Olg ； 注射用大豆油 100mL。制備方法(1)將注射用大豆油70mL置于熱壓滅菌柜中加熱至150°C滅菌，時間為2小時；(2)取出步驟(1)所得的滅菌注射用大豆油，待其冷卻至60°C左右加入助懸劑氫 化蓖麻油，后繼續(xù)加熱，攪拌，待其變成透明的凝膠溶即可；(3)于100°C左右向步驟(2)所得的凝膠溶媒體系中加入乳化劑大豆卵磷脂，冷卻 至30°C左右加入潤濕劑Span-80及抗氧化劑沒食子酸丙酯，攪拌，制成混合輔料凝膠溶媒 體系；(4)加入鹽酸林可霉素與鹽酸大觀霉素并攪拌混合，注射用大豆油定容至IOOmL ；所得 混合物膠體磨充分研磨，再經(jīng)分裝、充氮、密封等處理即得到林可霉素與大觀霉素的混懸注 射液。實施例3按以下配方準(zhǔn)備各組分 鹽酸林可霉素 5g ；鹽酸大觀霉素 IOg ； 單硬脂酸鋁Ig ；Span-800. 4g ；大豆卵磷脂0. 15g ；維生素E0. Olg；注射用大豆油 100mL。制備方法(1)將注射用大豆油70mL置于熱壓滅菌柜中加熱至150°C滅菌，時間為2小時；(2)取出步驟(1)所得的滅菌注射用大豆油，待其冷卻至60°C左右加入助懸劑單 硬脂酸鋁，后繼續(xù)放置于熱壓滅菌柜120°C加熱，攪拌，Ih 池后待其變成透明的凝膠溶媒 體系即可取出；(3)于100°C左右向步驟(2)所得的凝膠溶媒體系中加入乳化劑大豆卵磷脂，冷 卻至30°C左右加入潤濕劑Span-80及抗氧化劑維生素E，攪拌，制成混合輔料凝膠溶媒體 系；(4)加入鹽酸林可霉素與鹽酸大觀霉素并攪拌混合，注射用大豆油定容至IOOmL ； 所得混合物膠體磨充分研磨，再經(jīng)分裝、充氮、密封等處理即得到林可霉素與大觀霉素的混 懸注射液。實施例4按以下配方準(zhǔn)備各組分 鹽酸林可霉素 5g ；鹽酸大觀霉素 IOg ； 單硬脂酸鋁2g ；Span-800. 3g ；大豆卵磷脂0. 3g ；丙二醇0. 2mL ；維生素E0. 05g ；注射用大豆油 100mL。制備方法(1)將注射用大豆油70mL置于熱壓滅菌柜中加熱至150°C滅菌，時間為2小時；(2)取出步驟(1)所得的滅菌注射用大豆油，待其冷卻至60°C左右加入助懸劑單硬 脂酸鋁，后繼續(xù)放置于熱壓滅菌柜120°C加熱，攪拌，Ih 池后待其變成透明的凝膠溶媒體 系即可取出；(3)于100°C左右向步驟(2)所得的凝膠溶媒體系中加入乳化劑大豆卵磷脂，冷卻 至30°C左右加入潤濕劑Span-80及抗氧化劑沒食子酸丙酯，攪拌，制成混合輔料凝膠溶媒 體系；(4)加入鹽酸林可霉素與鹽酸大觀霉素并攪拌混合，注射用大豆油定容至IOOmL ；所得 混合物膠體磨充分研磨，再經(jīng)分裝、充氮、密封等處理即得到林可霉素與大觀霉素的混懸注 射液。實施例5按以下配方準(zhǔn)備各組分 鹽酸林可霉素 5g ；鹽酸大觀霉素 IOg ； 氫化蓖麻油0. 2g ；Span-800. 15g ；大豆卵磷脂0. 05g ；維生素E0. 05g ；油酸乙酯20mL ；注射用大豆油 80mL。制備方法(1)將注射用大豆油80mL與油酸乙酯20mL混勻，取混合溶媒70mL置于熱壓滅菌柜 中加熱至150°C滅菌，時間為2小時；(2)取出步驟(1)所得的滅菌注射用混合溶煤，待其冷卻至60°C左右加入助懸劑 氫化蓖麻油，攪拌，待其溶解；(3)于100°C左右向步驟(2)所得的凝膠溶媒體系中加入乳化劑大豆卵磷脂，冷卻 至30°C左右加入潤濕劑Span-80及抗氧化劑維生素E，攪拌，制成混合輔料凝膠溶媒體系；(4)加入鹽酸林可霉素與鹽酸大觀霉素并攪拌混合，注射用大豆油定容至IOOmL； 所得混合物膠體磨充分研磨，再經(jīng)分裝、充氮、密封等處理即得到林可霉素與大觀霉素的混 懸注射液。實施例6按以下配方準(zhǔn)備各組分 鹽酸林可霉素 5g ；鹽酸大觀霉素 IOg ； 單硬脂酸鋁Ig ；氫化蓖麻油0. 2g ；Span-800. 15g ；大豆卵磷脂0. 05g ；維生素E0. 05g ；注射用大豆油 100mL。制備方法(1)將注射用大豆油70mL置于熱壓滅菌柜中加熱至150°C滅菌，時間為2小時；(2)取出步驟(1)所得的滅菌注射用大豆油，待其冷卻至60°C左右加入助懸劑硬 脂酸鋁與氫化蓖麻油，后繼續(xù)放置于熱壓滅菌柜120°C加熱，攪拌，Ih 池后待其變成透明 的凝膠溶媒體系即可取出；(3)于100°C左右向步驟(2)所得的凝膠溶媒體系中加入乳化劑大豆卵磷脂，冷 卻至30°C左右加入潤濕劑Span-80及抗氧化劑維生素E，攪拌，制成混合輔料凝膠溶媒體 系；(4)加入鹽酸林可霉素與鹽酸大觀霉素并攪拌混合，注射用大豆油定容至IOOmL ；所得 混合物膠體磨充分研磨，再經(jīng)分裝、充氮、密封等處理即得到林可霉素與大觀霉素的混懸注 射液。根據(jù)農(nóng)業(yè)部文件“獸藥穩(wěn)定性試驗技術(shù)規(guī)范(試行)”的要求和檢測方法，林可霉 素采用獸藥典規(guī)定的方法進行檢測，大觀霉素的檢測方法參考國內(nèi)外相關(guān)文獻使用衍生 化-高效液相色譜法，對上述實施例制備得到的鹽酸林可霉素與鹽酸大觀霉素油混懸注射 液的外觀性狀、藥物含量、沉降體積比、重分散性、通針性試驗等項目進行檢測考察，結(jié)果見 表1，由表1結(jié)果可知，本發(fā)明制備得到的油混懸注射液沉降體積比符合要求，通針性、重分 散性良好。表 權(quán)利要求
1.一種所述林可霉素與大觀霉素復(fù)方混懸注射液，其特征在于包括混合輔料溶媒、鹽 酸林可霉素和鹽酸大觀霉素；注射液中，所述鹽酸林可霉素的重量/體積百分比濃度為5%， 鹽酸大觀霉素的重量/體積百分比濃度為10%，所述混合輔料溶媒體系包括注射用油或酯、 助懸劑、乳化劑、潤濕劑及抗氧劑；所述注射用油或酯的一部分用于制備凝膠溶媒體系，用 于制備凝膠溶媒體系的注射用油或酯占制劑總體積的60% 80%，所述助懸劑占混合輔料 溶媒體系中的重量/體積百分比濃度為0% 3%，所述乳化劑占混合輔料溶媒體系中的重量 /體積百分比濃度為0% 0. 5% ；所述潤濕劑占混合輔料溶媒體系中的重量/體積百分比濃 度為0% 1% ；所述抗氧化劑占混合輔料溶媒體系中的重量/體積百分比濃度為0. 005% 0. 2% ；最后加入剩余注射用油或酯定容至總量。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述林可霉素與大觀霉素復(fù)方混懸注射液，其特征在于所述注射液 中，用于制備凝膠溶媒體系的注射用油或酯占制劑總體積的70% ；所述鹽酸林可霉素的重 量/體積百分比濃度為5%，鹽酸大觀霉素的重量/體積百分比濃度為10%。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述林可霉素與大觀霉素復(fù)方混懸注射液，其特征在于在所述混合 輔料溶媒體系中，助懸劑占混合輔料溶媒體系中的重量/體積百分比濃度為ο. 2% m ；乳 化劑占混合輔料溶媒體系中的重量/體積百分比濃度為0. 05% 0. 3% ；潤濕劑占混合輔料 溶媒體系中的重量/體積百分比濃度為0. 15% 0. 5%所述抗氧化劑占混合輔料溶媒體系 中的重量/體積百分比濃度為0. 01% 0. 05%。
4.根據(jù)權(quán)利要求1、2或3所述林可霉素與大觀霉素復(fù)方混懸注射液，其特征在于所述 注射用油選自注射用大豆油、棉籽油、花生油、玉米油、茶油或油酸乙酯中的一種或兩種的 混合物；所述助懸劑選自單硬脂酸鋁或氫化蓖麻油中的一種或兩種的混合物；所述乳化劑優(yōu)選大豆卵磷脂，所述潤濕劑選自Span系列中的一種；所述抗氧化劑選自沒食子酸丙酯或維生素E中的一種。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述林可霉素與大觀霉素復(fù)方混懸注射液，其特征在于所述注射用 油為注射用大豆油。
6.一種權(quán)利要求1、2或3所述林可霉素與大觀霉素復(fù)方混懸注射液的制備方法，其 特征在于是往高溫滅菌后的注射用油或酯中加入助懸劑制成凝膠溶媒體系，依次加入乳化 劑、潤濕劑及抗氧劑，再加入鹽酸林可霉素和鹽酸大觀霉素后用剩余的注射用油或酯定容 至總量，經(jīng)膠體磨充分研磨即得到林可霉素與大觀霉素復(fù)方油混懸注射液。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于包括以下步驟(1)將注射用油或酯高溫滅菌后，置于常溫下備用；(2)向步驟(1)所得的滅菌注射用油中加入助懸劑，加熱并攪拌，制成透明的凝膠溶媒 體系；(3)于100°C左右時往步驟(2)所得凝膠溶媒體系中加入乳化劑，冷卻至30°C左右加入 潤濕劑及抗氧化劑，攪拌，制成混合輔料溶媒；(4)將鹽酸林可霉素與鹽酸大觀霉素加入步驟(3)所制得的混合輔料溶媒中，加入剩余 的注射用油或酯定容至總量，并經(jīng)膠體磨充分研磨，即得到林可霉素與大觀霉素的混懸注 射液。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于步驟(1)所述注射用油高溫滅菌溫度優(yōu)選150°C，時間為1 2小時。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種林可霉素與大觀霉素復(fù)方油混懸注射液及其制備方法和應(yīng)用。本發(fā)明注射液包括混合輔料溶媒、鹽酸林可霉素和鹽酸大觀霉素，所述混合輔料溶媒體系包括注射用油或酯、助懸劑、乳化劑、潤濕劑及抗氧劑；本發(fā)明是往高溫滅菌后的注射用油或酯中加入助懸劑制成凝膠溶媒體系，依次加入乳化劑、潤濕劑及抗氧劑，再加入鹽酸林可霉素和鹽酸大觀霉素后經(jīng)膠體磨充分研磨即得到林可霉素與大觀霉素復(fù)方油混懸注射液。本發(fā)明可以有效地提高大觀霉素的穩(wěn)定性，減少使用時對動物機體的刺激性，且制備工藝簡單，可操作性強，具有較大的推廣價值。
文檔編號A61K9/107GK102048748SQ20101060614
公開日2011年5月11日 申請日期2010年12月27日 優(yōu)先權(quán)日2010年12月27日
發(fā)明者丁煥中, 曾振靈, 王 忠, 王立琦, 賀利民, 黃顯會 申請人:華南農(nóng)業(yè)大學(xué)