本發(fā)明涉及奧拉西坦，具體涉及一種左旋奧拉西坦膜劑及其制備方法。
背景技術：
奧拉西坦(Oxiracetam)，化學名為4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，是由意大利史克比切姆公司于1974年首次合成的促智藥，是一種羥基氨基丁酸(GABOB)衍生物，能促進學習，增強記憶力，保護受損神經細胞的中樞神經系統(tǒng)藥物。其結構如下：
自其投放市場以來，由于其效果良好、安全性高、適應癥范圍廣、藥物相互作用少以及毒性低等特點，一直是治療癡呆藥物中的主導產品，注射劑、膠囊劑、片劑等劑型相繼開發(fā)上市。
CN104069074A公開了一種奧拉西坦注射凍干制劑，該制劑為先將奧拉西坦形成一定濃度的水溶液，然后加入甲醇凍干制得；該凍干制劑基本不含輔料，復溶迅速、質量好、貯存穩(wěn)定。該類制劑直接注入組織或血管，無吸收過程或吸收過程很短，因而血液濃度可迅速到 達高峰發(fā)揮作用；但是其研制和生產過程復雜，由于注射劑要求無菌無熱原，生產過程嚴格，步驟較多需要較高的設備條件，而且注射劑中藥物一般均以分子狀態(tài)微米級的固體小粒子分散在水中，分散度很大，且要經過高溫滅菌往往產生藥物水解、氧化、固體粒子聚結變大等穩(wěn)定性問題。同時由于注射劑直接迅速進入人體，無人體正常生理屏障的保護，因此若劑量不當或注射過快，或藥品質量存在問題，均有可能給患者帶來危害，甚至造成無法挽回的后果。此外注射疼痛、不能由患者自己給藥、注射局部產生硬結以及靜脈注射引起血管炎癥都是臨床應用時存在的問題。
CN101732251A公開了一種奧拉西坦脂質體，由奧拉西坦、磷脂、膽固醇、吐溫80以及適量的滲透壓調節(jié)劑和緩沖溶液制得；該脂質體穩(wěn)定性好、包封率高、毒副作用?。坏侵|體制備工藝復雜，不適合大規(guī)模生產；更為重要的是脂質體在人體內的療效還有待進一步研究，目前國內鮮有脂質體制劑用于臨床。
CN103494790A公開了一種奧拉西坦膠囊，由木糖醇、潤滑劑和結晶形式的奧拉西坦制得；制得的奧拉西坦膠囊質量穩(wěn)定性顯著提高、制備工藝簡單、生產成本降低。CN104739796A公開了一種奧拉西坦片劑，由一定量的奧拉西坦、填充劑、崩解劑、黏合劑和潤滑劑制得；該片劑服用，攜帶，運輸和貯存都比較方便。然而實際臨床中，膠囊劑、片劑時常發(fā)生嗆咳事件，而且智力低下的患者以老年人居多，這類病人常常對于藥物吞咽困難，服用奧拉西坦膠囊劑、片劑十分不便。
CN1555794A公開了一種奧拉西坦分散片，由奧拉西坦,崩解劑,潤滑劑及助流劑和粘合劑制得，該藥口服后能迅速地崩解成均勻分散的細微顆粒,有利于藥物溶出吸收；服用方便,可加水分散后口服,也可將其含于口中吮服或吞服?？诜稚⑵瑯哟嬖趩芸鹊膯栴}，而吮服分散片，其起效十分緩慢，而且存在砂礫感及苦味，不利于服用。
技術實現(xiàn)要素：
為了克服現(xiàn)有技術的缺點，根據本發(fā)明的第一方面，本發(fā)明提供一種左旋奧拉西坦膜劑，該膜劑在口腔內用少量唾液即可溶解，不需用水送服即可用藥，用藥方便；且在舌上粘附后不易吐出，適合吞咽困難的患者。
除特殊說明外，本發(fā)明百分比均為重量百分比。
本發(fā)明的目的是這樣實現(xiàn)的：
一種左旋奧拉西坦膜劑，由4-22％的左旋奧拉西坦、42-76％的成膜材料、10-38％的填充劑、8-36％的增塑劑和1-5％的矯味劑制得；所述成膜材料為包含麥芽糊精和至少另一種高分子成膜材料；所述另一種高分子成膜材料選自羥丙基纖維素、支鏈淀粉、海藻酸鈉、普魯蘭多糖、聚維酮-乙酸乙烯或羧甲基纖維素鈉；所述增塑劑選自甘油、丙二醇、三乙酸甘油酯、枸櫞酸三乙酯、鄰苯二甲酸二丁酯、PEG400和PEG600中的一種或幾種組合；所述填充劑選自微晶纖維素、低取代羥丙基纖維素、預膠化淀粉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉中的一種或幾種組合；所述矯味劑為安賽蜜、阿巴斯甜、三氯蔗糖、香精、木糖醇中的一種或幾種混合。
發(fā)明人在研發(fā)過程中發(fā)現(xiàn)，制備的左旋奧拉西坦膜劑質量不穩(wěn)定，容易出現(xiàn)質軟、成膜性能差、難以脫模等問題。
根據本發(fā)明的一個實施方案，
一種左旋奧拉西坦膜劑，由8-20％的左旋奧拉西坦、45-70％的成膜材料、10-32％的填充劑、10-33％的增塑劑和1-5％的矯味劑制得；所述成膜材料為包含麥芽糊精和至少另一種高分子成膜材料；所述另一種高分子成膜材料選自羥丙基纖維素、支鏈淀粉、海藻酸鈉、普魯蘭多糖、聚維酮-乙酸乙烯或羧甲基纖維素鈉，其中羥丙基纖維素、支鏈淀粉、海藻酸鈉、普魯蘭多糖、聚維酮-乙酸乙烯或羧甲基纖維素鈉的用量分別為：5％～40％、10～15％、3～15％、1～5％、12～18％、5～18％。
根據本發(fā)明的一個實施方案，
一種左旋奧拉西坦膜劑，由包括8-20％的左旋奧拉西坦、45-65％的成膜材料、15-30％的填充劑、10-25％的增塑劑和1-5％的矯味劑制得；所述成膜材料為麥芽糊精和羥丙基纖維素組合而成，其中羥丙基纖維素用量為10％～30％；所述填充劑為微晶纖維素或低取代羥丙基纖維素；所述增塑劑為甘油、丙二醇或枸櫞酸三乙酯中的一種。
根據本發(fā)明的一個實施方案，
一種左旋奧拉西坦膜劑，由包括8-18％的左旋奧拉西坦、45-60％的成膜材料、15-25％的填充劑、10-25％的增塑劑和1-5％的矯味劑制得；所述成膜材料為麥芽糊精和支鏈淀粉組成，其中支鏈淀粉用量為11％～15％；所述填充劑為低取代羥丙基纖維素或預膠化淀粉；所述 增塑劑為丙二醇或鄰苯二甲酸二丁酯。
根據本發(fā)明的一個實施方案，
一種左旋奧拉西坦膜劑，由包括8-20％的左旋奧拉西坦、50-70％的成膜材料、10-25％的填充劑、10-25％的增塑劑和1-5％的矯味劑制得；所述成膜材料為麥芽糊精和海藻酸鈉組成，其中海藻酸鈉用量為8％～15％；所述填充劑為低取代羥丙基纖維素或交聯(lián)羧甲基纖維素鈉；所述增塑劑為甘油或鄰苯二甲酸二丁酯。
根據本發(fā)明的一個實施方案，
一種左旋奧拉西坦膜劑，由8-15％的左旋奧拉西坦、50-65％的成膜材料、10-25％的填充劑、15-20％的增塑劑和1-5％的矯味劑制得；所述成膜材料為麥芽糊精、羥丙基纖維素和羧甲基纖維素鈉組成，其中羥丙基纖維素用量為5％～20％，羧甲基纖維素鈉用量為5～15％；所述填充劑為微晶纖維素或交聯(lián)羧甲基纖維素鈉；所述增塑劑為丙二醇或枸櫞酸三乙酯中的一種。
根據本發(fā)明的一個實施方案，
一種左旋奧拉西坦膜劑，由9-15％的左旋奧拉西坦、45-55％的成膜材料、15-28％的填充劑、15-25％的增塑劑和1-5％的矯味劑制得；所述成膜材料為麥芽糊精、海藻酸鈉和聚維酮-乙酸乙烯組成，其中海藻酸鈉用量為3％～10％，聚維酮-乙酸乙烯用量為15～18％；所述填充劑為微晶纖維素或預膠化淀粉；所述增塑劑為三乙酸甘油酯或鄰苯二甲酸二丁酯。
根據本發(fā)明的一個實施方案，
一種左旋奧拉西坦膜劑，由10-20％的左旋奧拉西坦、45-60％的成膜材料、10-30％的填充劑、10-25％的增塑劑和1-5％的矯味劑制得；所述成膜材料為麥芽糊精、支鏈淀粉和海藻酸鈉組成，其中支鏈淀粉用量為12％～15％，海藻酸鈉用量為3％～10％；所述填充劑為預膠化淀粉或交聯(lián)羧甲基纖維素鈉；所述增塑劑為甘油或三乙酸甘油酯。
根據本發(fā)明的第二方面，本發(fā)明提供上述左旋奧拉西坦膜劑的制備方法，該方法操作簡單，適合工業(yè)化生產。
根據本發(fā)明的一個實施方案，上述左旋奧拉西坦膜劑的制備方法，采用如下步驟：
1)將成膜材料用無水乙醇溶解，脫去氣泡制得均勻的粘稠液；
2)將增塑劑、填充劑用無水乙醇分散均勻成分散液；
3)將步驟2)的分散液加入到步驟1)的粘稠液中，并加入左旋奧拉西坦分散均勻，然后靜置脫去氣泡；
4)將除去氣泡后的粘稠液用藥膜涂膜干燥機涂布、干燥、剝離即得。
上述步驟1)、步驟2)中無水乙醇的用量根據實際情況由本領域普通技術人員確定。
根據本發(fā)明的一個實施方案，
一種左旋奧拉西坦膜劑的制備方法，采用如下步驟：
1)將45-70％的成膜材料用無水乙醇溶解，脫去氣泡制得均勻的粘稠液；
2)將10-33％的增塑劑、10-32％的填充劑和1-5％的矯味劑用無 水乙醇分散均勻成分散液；
3)將步驟2)的分散液加入到步驟1)的粘稠液中，并加入8-20％的左旋奧拉西坦分散均勻，然后靜置脫去氣泡；
4)將除去氣泡后的粘稠液用藥膜涂膜干燥機涂布、干燥、剝離即得。
為了增強患者適應性，并合理控制本發(fā)明的崩解時限，本發(fā)明左旋奧拉西坦膜劑的厚度為80～120μm。
為了進一步提高本發(fā)明左旋奧拉西坦膜劑的質量，上述藥膜干燥機的涂布速度為60-85cm/min,干燥溫度為70-90℃。
根據本發(fā)明的一個實施方案，
一種左旋奧拉西坦膜劑的制備方法，采用如下步驟：
1)將45-65％的成膜材料(麥芽糊精和羥丙基纖維素組合，其中羥丙基纖維素用量為10％～30％)用無水乙醇溶解，脫去氣泡制得均勻的粘稠液；
2)將10-25％的增塑劑(甘油、丙二醇或枸櫞酸三乙酯)、15-30％的填充劑(微晶纖維素或低取代羥丙基纖維素)和1-5％的矯味劑(安賽蜜、阿巴斯甜、三氯蔗糖、香精或木糖醇)用無水乙醇分散均勻成分散液；
3)將步驟2)的分散液加入到步驟1)的粘稠液中，并加入8-20％的左旋奧拉西坦分散均勻，然后靜置脫去氣泡；
4)將除去氣泡后的粘稠液用藥膜涂膜干燥機涂布,涂布速度為60-85cm/min,然后以70-90℃干燥，剝離即得。
根據本發(fā)明的一個實施方案，
一種左旋奧拉西坦膜劑的制備方法，采用如下步驟：
1)將45-60％的成膜材料(麥芽糊精和支鏈淀粉組合，其中支鏈淀粉用量為11％～15％)用無水乙醇溶解，脫去氣泡制得均勻的粘稠液；
2)將10-25％的增塑劑(丙二醇或鄰苯二甲酸二丁酯)、15-25％的填充劑(低取代羥丙基纖維素或預膠化淀粉)和1-5％的矯味劑(安賽蜜、阿巴斯甜、三氯蔗糖、香精或木糖醇)用無水乙醇分散均勻成分散液；
3)將步驟2)的分散液加入到步驟1)的粘稠液中，并加入8-18％的左旋奧拉西坦分散均勻，然后靜置脫去氣泡；
4)將除去氣泡后的粘稠液用藥膜涂膜干燥機涂布,涂布速度為60-80cm/min,然后以70-85℃干燥，剝離即得。
根據本發(fā)明的一個實施方案，
一種左旋奧拉西坦膜劑的制備方法，采用如下步驟：
1)將50-70％的成膜材料(麥芽糊精和海藻酸鈉組合，其中海藻酸鈉用量為8％～15％)用無水乙醇溶解，脫去氣泡制得均勻的粘稠液；
2)將10-25％的增塑劑(甘油或鄰苯二甲酸二丁酯)、10-25％的填充劑(低取代羥丙基纖維素或交聯(lián)羧甲基纖維素鈉)和1-5％的矯味劑(安賽蜜、阿巴斯甜、三氯蔗糖、香精或木糖醇)用無水乙醇分散均勻成分散液；
3)將步驟2)的分散液加入到步驟1)的粘稠液中，并加入8-20％的左旋奧拉西坦分散均勻，然后靜置脫去氣泡；
4)將除去氣泡后的粘稠液用藥膜涂膜干燥機涂布,涂布速度為60-78cm/min,然后以70-85℃干燥，剝離即得。
根據本發(fā)明的一個實施方案，
一種左旋奧拉西坦膜劑的制備方法，采用如下步驟：
1)將50-65％的成膜材料(麥芽糊精、羥丙基纖維素和羧甲基纖維素鈉組合，其中羥丙基纖維素用量為5％～20％，羧甲基纖維素鈉用量為5～15％)用無水乙醇溶解，脫去氣泡制得均勻的粘稠液；
2)將15-20％的增塑劑(丙二醇或枸櫞酸三乙酯)、10-25％的填充劑(微晶纖維素或交聯(lián)羧甲基纖維素鈉)和1-5％的矯味劑(安賽蜜、阿巴斯甜、三氯蔗糖、香精或木糖醇)用無水乙醇分散均勻成分散液；
3)將步驟2)的分散液加入到步驟1)的粘稠液中，并加入8-15％的左旋奧拉西坦分散均勻，然后靜置脫去氣泡；
4)將除去氣泡后的粘稠液用藥膜涂膜干燥機涂布,涂布速度為60-75cm/min,然后以70-85℃干燥，剝離即得。
根據本發(fā)明的一個實施方案，
一種左旋奧拉西坦膜劑的制備方法，采用如下步驟：
1)將45-55％的成膜材料(麥芽糊精、海藻酸鈉和聚維酮-乙酸乙烯組合，其中海藻酸鈉用量為3％～10％，聚維酮-乙酸乙烯用量為15～18％)用無水乙醇溶解，脫去氣泡制得均勻的粘稠液；
2)將15-25％的增塑劑(三乙酸甘油酯或鄰苯二甲酸二丁酯)、15-28％的填充劑(微晶纖維素或預膠化淀粉)和1-5％的矯味劑(安 賽蜜、阿巴斯甜、三氯蔗糖、香精或木糖醇)用無水乙醇分散均勻成分散液；
3)將步驟2)的分散液加入到步驟1)的粘稠液中，并加入9-15％的左旋奧拉西坦分散均勻，然后靜置脫去氣泡；
4)將除去氣泡后的粘稠液用藥膜涂膜干燥機涂布,涂布速度為60-80cm/min,然后以70-90℃干燥，剝離即得。
根據本發(fā)明的一個實施方案，
一種左旋奧拉西坦膜劑的制備方法，采用如下步驟：
1)將45-60％的成膜材料(麥芽糊精、支鏈淀粉和海藻酸鈉組合，其中支鏈淀粉用量為12％～15％，海藻酸鈉用量為3％～10％)用無水乙醇溶解，脫去氣泡制得均勻的粘稠液；
2)將10-25％的增塑劑(甘油或三乙酸甘油酯)、10-30％的填充劑(預膠化淀粉或交聯(lián)羧甲基纖維素鈉)和1-5％的矯味劑(安賽蜜、阿巴斯甜、三氯蔗糖、香精或木糖醇)用無水乙醇分散均勻成分散液；
3)將步驟2)的分散液加入到步驟1)的粘稠液中，并加入10-20％的左旋奧拉西坦分散均勻，然后靜置脫去氣泡；
4)將除去氣泡后的粘稠液用藥膜涂膜干燥機涂布,涂布速度為60-80cm/min,然后以70-85℃干燥，剝離即得。
本發(fā)明具有以下有益效果：
本發(fā)明制備的左旋奧拉西坦膜劑，其在口腔內用少量唾液即可溶解，不需用水送服即可用藥，用藥方便；且在舌上粘附后不易吐出，適合吞咽困難的患者，而且通過黏膜吸收，避免了首過消除效應，提 高了生物利用度，減少了藥用劑量，從而降低了藥物副作用。本發(fā)明選擇特定量的左旋奧拉西坦、成膜材料、填充劑與增塑劑進行組合，并精心選擇麥芽糊精和至少另一種高分子材料(羥丙基纖維素、支鏈淀粉、海藻酸鈉、普魯蘭多糖、聚維酮-乙酸乙烯或羧甲基纖維素鈉)形成復合膜材，從而解決了左旋奧拉西坦膜劑容易出現(xiàn)質軟、成膜性能差、難以脫模等技術問題，從而提高了產品質量。本發(fā)明通過特定的復合膜材，增塑劑與填充劑的組合，從而解決了制備的左旋奧拉西坦膜劑機械性能不好、崩解時間長、膜劑有脆性，容易斷裂等技術問題，從而保證了產品質量。本發(fā)明使用藥膜涂膜機制備左旋奧拉西坦膜劑，并嚴格控制膜劑的厚度、涂布速度以及干燥溫度，從而穩(wěn)定了工藝，保證了產品的質量，使得本發(fā)明的脆性、崩解時限以及溶化時間等方面更利于臨床應用；而且本發(fā)明制備方法簡單，不需要大型工業(yè)設備，適合工業(yè)化生產。
實施例
為了使本發(fā)明的目的和技術方案更加清楚，下面對本發(fā)明的優(yōu)選實施例進行詳細的描述。要說明的是：以下實施例只用于對本發(fā)明進行進一步的說明，而不能理解為對本發(fā)明保護范圍的限制。本領域的技術人員根據本發(fā)明的上述內容做出的一些非本質的改進和調整均屬于本發(fā)明的保護范圍。
本發(fā)明所用原料與試劑均為市售產品。其中左旋奧拉西坦原料(含量99.9％，重慶東澤醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司提供，批號為：20150413)；羥丙甲纖維素(HPMC，美國陶氏化學公司，規(guī)格E50)； 羥丙纖維素(HPC，美國Ashland公司，規(guī)格LF)；海藻酸鈉(山東福瑞達生物科技有限公司)；聚乙二醇(PEG)400(湖南華日制藥有限公司)；甘油(湖南爾康制藥股份有限公司)；枸櫞酸三乙酯(TEC，蚌埠豐原醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司)；低取代羥丙基纖維素(L-HPC)、預膠化淀粉(安徽山河藥用輔料股份有限公司)；微晶纖維素(MCC，德國JRS公司，規(guī)格VIVAPUR 101)；乙腈、甲醇為色譜純，其他試劑為分析純。
本發(fā)明所用藥膜涂膜干燥機為市售產品，也可以參照CN201668734U自制，藥膜涂膜干燥機由主箱體、副箱體、蠕動泵、平板刮刀、主輥筒、副輥筒、傳送帶、加熱電板、吸風機和收卷機構組成。其作用原理為藥物漿液由蠕動泵加在傳送帶上，傳送帶在電機的帶動下，環(huán)繞主箱體運轉，平板刮刀將傳送帶上的藥液掛成薄膜，加熱電板空氣加熱，而吸風機將主箱體內的空氣抽走，使空氣在主箱體內流動，將藥液的溶劑揮去，干燥成型，收卷機構收集成型的藥膜。
實施例1
左旋奧拉西坦膜劑的制備，采用如下步驟：
1)將60g成膜材料(麥芽糊精和羥丙基纖維素組合，其中羥丙基纖維素用量為30g)用80mL無水乙醇溶解，脫去氣泡制得均勻的粘稠液；
2)將15g甘油、15g微晶纖維素和2g木糖醇用50mL無水乙醇分散均勻成分散液；
3)將步驟2)的分散液加入到步驟1)的粘稠液中，并加入8g 左旋奧拉西坦分散均勻，然后靜置脫去氣泡；
4)將除去氣泡后的粘稠液用藥膜涂膜干燥機涂布,涂布速度為60cm/min,然后以75-77℃干燥，剝離即得。
實施例2
左旋奧拉西坦膜劑的制備，采用如下步驟：
1)將45g的成膜材料(麥芽糊精和羥丙基纖維素組合，其中羥丙基纖維素用量為10g)用50mL無水乙醇溶解，脫去氣泡制得均勻的粘稠液；
2)將15g丙二醇、20g低取代羥丙基纖維素和2g安賽蜜用60mL無水乙醇分散均勻成分散液；
3)將步驟2)的分散液加入到步驟1)的粘稠液中，并加入18g的左旋奧拉西坦分散均勻，然后靜置脫去氣泡；
4)將除去氣泡后的粘稠液用藥膜涂膜干燥機涂布,涂布速度為80cm/min,然后以70-72℃干燥，剝離即得。
實施例3
左旋奧拉西坦膜劑的制備，采用如下步驟：
1)將50g的成膜材料(麥芽糊精和羥丙基纖維素組合，其中羥丙基纖維素用量為20g)用50mL無水乙醇溶解，脫去氣泡制得均勻的粘稠液；
2)將15g枸櫞酸三乙酯、19g微晶纖維素和1g阿巴斯甜用40mL無水乙醇分散均勻成分散液；
3)將步驟2)的分散液加入到步驟1)的粘稠液中，并加入15g 的左旋奧拉西坦分散均勻，然后靜置脫去氣泡；
4)將除去氣泡后的粘稠液用藥膜涂膜干燥機涂布,涂布速度為70cm/min,然后以83-85℃干燥，剝離即得。
實施例4
左旋奧拉西坦膜劑的制備，采用如下步驟：
1)將60g的成膜材料(麥芽糊精和支鏈淀粉組合，其中支鏈淀粉用量為15g)用80mL無水乙醇溶解，脫去氣泡制得均勻的粘稠液；
2)將10g丙二醇、15g低取代羥丙基纖維素和3g三氯蔗糖用30mL無水乙醇分散均勻成分散液；
3)將步驟2)的分散液加入到步驟1)的粘稠液中，并加入10g左旋奧拉西坦分散均勻，然后靜置脫去氣泡；
4)將除去氣泡后的粘稠液用藥膜涂膜干燥機涂布,涂布速度為65cm/min,然后以70-72℃干燥，剝離即得。
實施例5
左旋奧拉西坦膜劑的制備，采用如下步驟：
1)將45g的成膜材料(麥芽糊精和支鏈淀粉組合，其中支鏈淀粉用量為11g)用無水乙醇溶解，脫去氣泡制得均勻的粘稠液；
2)將25g鄰苯二甲酸二丁酯、21g預膠化淀粉和1g木糖醇用60mL無水乙醇分散均勻成分散液；
3)將步驟2)的分散液加入到步驟1)的粘稠液中，并加入18g的左旋奧拉西坦分散均勻，然后靜置脫去氣泡；
4)將除去氣泡后的粘稠液用藥膜涂膜干燥機涂布,涂布速度為 70cm/min,然后以75-78℃干燥，剝離即得。
實施例6
左旋奧拉西坦膜劑的制備，采用如下步驟：
1)將50g的成膜材料(麥芽糊精和支鏈淀粉組合，其中支鏈淀粉用量為12g)用55mL無水乙醇溶解，脫去氣泡制得均勻的粘稠液；
2)將18g鄰苯二甲酸二丁酯、17g預膠化淀粉和3g安賽蜜用45mL無水乙醇分散均勻成分散液；
3)將步驟2)的分散液加入到步驟1)的粘稠液中，并加入12g的左旋奧拉西坦分散均勻，然后靜置脫去氣泡；
4)將除去氣泡后的粘稠液用藥膜涂膜干燥機涂布,涂布速度為80cm/min,然后以80-82℃干燥，剝離即得。
實施例7
左旋奧拉西坦膜劑的制備，采用如下步驟：
1)將65g的成膜材料(麥芽糊精和海藻酸鈉組合，其中海藻酸鈉用量為15g)用80mL無水乙醇溶解，脫去氣泡制得均勻的粘稠液；
2)將10g甘油、15g低取代羥丙基纖維素和2g阿巴斯甜用30mL無水乙醇分散均勻成分散液；
3)將步驟2)的分散液加入到步驟1)的粘稠液中，并加入8g的左旋奧拉西坦分散均勻，然后靜置脫去氣泡；
4)將除去氣泡后的粘稠液用藥膜涂膜干燥機涂布,涂布速度為65cm/min,然后以76-78℃干燥，剝離即得。
實施例8
左旋奧拉西坦膜劑的制備，采用如下步驟：
1)將50g的成膜材料(麥芽糊精和海藻酸鈉組合，其中海藻酸鈉用量為8g)用65mL無水乙醇溶解，脫去氣泡制得均勻的粘稠液；
2)將16g鄰苯二甲酸二丁酯、15g交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和1g木糖醇用50mL無水乙醇分散均勻成分散液；
3)將步驟2)的分散液加入到步驟1)的粘稠液中，并加入18g的左旋奧拉西坦分散均勻，然后靜置脫去氣泡；
4)將除去氣泡后的粘稠液用藥膜涂膜干燥機涂布,涂布速度為70cm/min,然后以70-72℃干燥，剝離即得。
實施例9
左旋奧拉西坦膜劑的制備，采用如下步驟：
1)將60g的成膜材料(麥芽糊精和海藻酸鈉組合，其中海藻酸鈉用量為12g)用65mL無水乙醇溶解，脫去氣泡制得均勻的粘稠液；
2)將10g甘油、15g低取代羥丙基纖維素和3g阿巴斯甜用35mL無水乙醇分散均勻成分散液；
3)將步驟2)的分散液加入到步驟1)的粘稠液中，并加入12g的左旋奧拉西坦分散均勻，然后靜置脫去氣泡；
4)將除去氣泡后的粘稠液用藥膜涂膜干燥機涂布,涂布速度為78cm/min,然后以83-85℃干燥，剝離即得。
實施例10
左旋奧拉西坦膜劑的制備，采用如下步驟：
1)將50g的成膜材料(麥芽糊精、羥丙基纖維素和羧甲基纖維素 鈉組合，其中羥丙基纖維素用量為5g，羧甲基纖維素鈉用量為5g)用50mL無水乙醇溶解，脫去氣泡制得均勻的粘稠液；
2)將15g丙二醇、20g微晶纖維素和5g安賽蜜用50mL無水乙醇分散均勻成分散液；
3)將步驟2)的分散液加入到步驟1)的粘稠液中，并加入10g的左旋奧拉西坦分散均勻，然后靜置脫去氣泡；
4)將除去氣泡后的粘稠液用藥膜涂膜干燥機涂布,涂布速度為60cm/min,然后以80-82℃干燥，剝離即得。
實施例11
左旋奧拉西坦膜劑的制備，采用如下步驟：
1)將50g的成膜材料(麥芽糊精、羥丙基纖維素和羧甲基纖維素鈉組合，其中羥丙基纖維素用量為20g，羧甲基纖維素鈉用量為15g)用80mL無水乙醇溶解，脫去氣泡制得均勻的粘稠液；
2)將16g枸櫞酸三乙酯、20g交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和4g阿巴斯甜用50mL無水乙醇分散均勻成分散液；
3)將步驟2)的分散液加入到步驟1)的粘稠液中，并加入10g的左旋奧拉西坦分散均勻，然后靜置脫去氣泡；
4)將除去氣泡后的粘稠液用藥膜涂膜干燥機涂布,涂布速度為75cm/min,然后以70-72℃干燥，剝離即得。
實施例12
左旋奧拉西坦膜劑的制備，采用如下步驟：
1)將60g的成膜材料(麥芽糊精、羥丙基纖維素和羧甲基纖維素 鈉組合，其中羥丙基纖維素用量為10g，羧甲基纖維素鈉用量為10g)用65mL無水乙醇溶解，脫去氣泡制得均勻的粘稠液；
2)將15g丙二醇、15g微晶纖維素和2g三氯蔗糖用40mL無水乙醇分散均勻成分散液；
3)將步驟2)的分散液加入到步驟1)的粘稠液中，并加入8g左旋奧拉西坦分散均勻，然后靜置脫去氣泡；
4)將除去氣泡后的粘稠液用藥膜涂膜干燥機涂布,涂布速度為70cm/min,然后以75-78℃干燥，剝離即得。
實施例13
左旋奧拉西坦膜劑的制備，采用如下步驟：
1)將45g的成膜材料(麥芽糊精、海藻酸鈉和聚維酮-乙酸乙烯組合，其中海藻酸鈉用量為3g，聚維酮-乙酸乙烯用量為15g)用50mL無水乙醇溶解，脫去氣泡制得均勻的粘稠液；
2)將15g三乙酸甘油酯、25g微晶纖維素和3g木糖醇用50mL無水乙醇分散均勻成分散液；
3)將步驟2)的分散液加入到步驟1)的粘稠液中，并加入12g的左旋奧拉西坦分散均勻，然后靜置脫去氣泡；
4)將除去氣泡后的粘稠液用藥膜涂膜干燥機涂布,涂布速度為80cm/min,然后以85-90℃干燥，剝離即得。
實施例14
左旋奧拉西坦膜劑的制備，采用如下步驟：
1)將63g的成膜材料(麥芽糊精、海藻酸鈉和聚維酮-乙酸乙烯組 合，其中海藻酸鈉用量為10g，聚維酮-乙酸乙烯用量為18g)用70mL無水乙醇溶解，脫去氣泡制得均勻的粘稠液；
2)將10g鄰苯二甲酸二丁酯、15g預膠化淀粉用和2g木糖醇30mL無水乙醇分散均勻成分散液；
3)將步驟2)的分散液加入到步驟1)的粘稠液中，并加入10g的左旋奧拉西坦分散均勻，然后靜置脫去氣泡；
4)將除去氣泡后的粘稠液用藥膜涂膜干燥機涂布,涂布速度為70cm/min,然后以85-88℃干燥，剝離即得。
實施例15
左旋奧拉西坦膜劑的制備，采用如下步驟：
1)將50g的成膜材料(麥芽糊精、海藻酸鈉和聚維酮-乙酸乙烯組合，其中海藻酸鈉用量為8g，聚維酮-乙酸乙烯用量為16g)用50mL無水乙醇溶解，脫去氣泡制得均勻的粘稠液；
2)將16g三乙酸甘油酯、21g預膠化淀粉和1g阿巴斯甜用50mL無水乙醇分散均勻成分散液；
3)將步驟2)的分散液加入到步驟1)的粘稠液中，并加入12g的左旋奧拉西坦分散均勻，然后靜置脫去氣泡；
4)將除去氣泡后的粘稠液用藥膜涂膜干燥機涂布,涂布速度為70cm/min,然后以83-85℃干燥，剝離即得。
實施例16
左旋奧拉西坦膜劑的制備，采用如下步驟：
1)將45g的成膜材料(麥芽糊精、支鏈淀粉和海藻酸鈉組合，其 中支鏈淀粉用量為12g，海藻酸鈉用量為3g)用50mL無水乙醇溶解，脫去氣泡制得均勻的粘稠液；
2)將15g三乙酸甘油酯、20g交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和5g木糖醇用30mL無水乙醇分散均勻成分散液；
3)將步驟2)的分散液加入到步驟1)的粘稠液中，并加入15g的左旋奧拉西坦分散均勻，然后靜置脫去氣泡；
4)將除去氣泡后的粘稠液用藥膜涂膜干燥機涂布,涂布速度為65cm/min,然后以75-77℃干燥，剝離即得。
實施例17
左旋奧拉西坦膜劑的制備，采用如下步驟：
1)將60g的成膜材料(麥芽糊精、支鏈淀粉和海藻酸鈉組合，其中支鏈淀粉用量為15g，海藻酸鈉用量為10g)用70mL無水乙醇溶解，脫去氣泡制得均勻的粘稠液；
2)將10g甘油、17g預膠化淀粉和3g安賽蜜用30mL無水乙醇分散均勻成分散液；
3)將步驟2)的分散液加入到步驟1)的粘稠液中，并加入10g的左旋奧拉西坦分散均勻，然后靜置脫去氣泡；
4)將除去氣泡后的粘稠液用藥膜涂膜干燥機涂布,涂布速度為80cm/min,然后以83-85℃干燥，剝離即得。
實施例18
左旋奧拉西坦膜劑的制備，采用如下步驟：
1)將50g的成膜材料(麥芽糊精、支鏈淀粉和海藻酸鈉組合，其 中支鏈淀粉用量為13g，海藻酸鈉用量為7g)用55mL無水乙醇溶解，脫去氣泡制得均勻的粘稠液；
2)將15g甘油、20g交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和2g阿巴斯甜用45mL無水乙醇分散均勻成分散液；
3)將步驟2)的分散液加入到步驟1)的粘稠液中，并加入13g的左旋奧拉西坦分散均勻，然后靜置脫去氣泡；
4)將除去氣泡后的粘稠液用藥膜涂膜干燥機涂布,涂布速度為70cm/min,然后以75-78℃干燥，剝離即得。
實施例19
左旋奧拉西坦膜劑的制備，采用如下步驟：
1)將50g的麥芽糊精用55mL無水乙醇溶解，脫去氣泡制得均勻的粘稠液；
2)將15g甘油、20g交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和2g阿巴斯甜用45mL無水乙醇分散均勻成分散液；
3)將步驟2)的分散液加入到步驟1)的粘稠液中，并加入13g的左旋奧拉西坦分散均勻，然后靜置脫去氣泡；
4)將除去氣泡后的粘稠液用藥膜涂膜干燥機涂布,涂布速度為70cm/min,然后以75-78℃干燥，剝離即得。
實施例20
左旋奧拉西坦膜劑的制備，采用如下步驟：
1)將50g的成膜材料(羥丙基纖維素、支鏈淀粉和海藻酸鈉組合，其中羥丙基纖維素30g，支鏈淀粉用量為13g，海藻酸鈉用量為7g) 用55mL無水乙醇溶解，脫去氣泡制得均勻的粘稠液；
2)將15g甘油、20g交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和2g阿巴斯甜用45mL無水乙醇分散均勻成分散液；
3)將步驟2)的分散液加入到步驟1)的粘稠液中，并加入13g的左旋奧拉西坦分散均勻，然后靜置脫去氣泡；
4)將除去氣泡后的粘稠液用藥膜涂膜干燥機涂布,涂布速度為70cm/min,然后以75-78℃干燥，剝離即得。
實施例21
左旋奧拉西坦膜劑的制備，采用如下步驟：
1)將50g的成膜材料(麥芽糊精、支鏈淀粉和海藻酸鈉組合，其中支鏈淀粉用量為13g，海藻酸鈉用量為7g)用55mL無水乙醇溶解，脫去氣泡制得均勻的粘稠液；
2)將15g甘油、20g交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和2g阿巴斯甜用45mL無水乙醇分散均勻成分散液；
3)將步驟2)的分散液加入到步驟1)的粘稠液中，并加入13g的左旋奧拉西坦分散均勻，然后靜置脫去氣泡；
4)將除去氣泡后的粘稠液用藥膜涂膜干燥機涂布,涂布速度為20cm/min,然后以75-78℃干燥，剝離即得。
實施例22
左旋奧拉西坦膜劑的制備，采用如下步驟：
1)將50g的成膜材料(羥丙基纖維素、支鏈淀粉和海藻酸鈉組合，其中羥丙基纖維素30g，支鏈淀粉用量為13g，海藻酸鈉用量為7g) 用55mL無水乙醇溶解，脫去氣泡制得均勻的粘稠液；
2)將15g甘油、20g交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和2g阿巴斯甜用45mL無水乙醇分散均勻成分散液；
3)將步驟2)的分散液加入到步驟1)的粘稠液中，并加入13g的左旋奧拉西坦分散均勻，然后靜置脫去氣泡；
4)將除去氣泡后的粘稠液用藥膜涂膜干燥機涂布,涂布速度為70cm/min,然后以50℃干燥，剝離即得。
實施例23
將實施例1-22制得的左旋奧拉西坦膜劑進行評價，包括外觀、厚度、體外崩解、機械性能方面的評價。
評價方式
外觀評價：觀察膜劑表面是否完整光潔，厚度是否一致，色澤是否均勻、有無明顯氣泡。
厚度測定：采用分辨率為0.001mm的數(shù)顯千分尺對膜劑進行厚度測量，在每塊膜劑的3個不同部位分別測定3次，記錄數(shù)據得到平均厚度。
體外崩解時間研究：通過測定膜劑的崩解時間考察膜的崩解性能及溶解能力。將50mL蒸餾水加入100mL的燒杯中置于磁力攪拌器上，37℃恒溫水浴，轉速100r/min，將測試膜夾在夾子上放入水浴中開始計時，記錄膜劑溶解的時間。在本實驗中，每塊膜劑均隨機裁剪3塊尺寸為1×1cm2的小膜測定，以三次測量結果的平均值作為測量結果。
機械性能評價：
本實驗使用了型號為3365萬能材料試驗機對膜的機械性能進行了評價。將大小為2×0.5cm2的膜放于相距5cm的兩個夾子之間。拉鉗以10mm/min的速度拉膜。膜劑的彈性模量(EM)，是指在彈性變形階段內，外加應力和應變力的比值，可以使用下面的公式進行計算：
彈性模量＝外加應力/應變力/橫斷面積。
膜劑的抗拉強度(TS)也叫強度極限，是指材料在拉斷前承受最大應力值，計算公式為：
抗拉強度＝外加應力/橫截面積。
膜劑的百分伸長率(E％)通過下式計算：
百分伸長率＝長度增加量/原來的長度×100。
實施例1-7的左旋奧拉西坦膜劑性能測試結果如下表：
注：1)厚度、質量和機械性能的n＝6，含量和含量均勻度的n＝10
以上試驗顯示，實施例1-7所制備的左旋奧拉西坦膜劑表面光滑，厚度均勻性較好，具備適宜的柔韌度和拉伸性能，方便脫模，崩解時間在20s左右，不超過22s。
實施例8-15的左旋奧拉西坦膜劑的測試結果如下：
注：1)厚度、質量和機械性能的n＝6，含量和含量均勻度的n＝10
以上試驗顯示，實施例8-15所制備的左旋奧拉西坦膜劑表面光 滑，厚度均勻性較好，具備適宜的柔韌度和拉伸性能，方便脫模，崩解時間在20s左右，不超過22s。
實施例16-22的左旋奧拉西坦膜劑的測試結果如下：
注：1)厚度、質量和機械性能的n＝6，含量和含量均勻度的n＝10
以上試驗顯示，實施例16-18所制備的左旋奧拉西坦膜劑表面光滑，厚度均勻性較好，具備適宜的柔韌度和拉伸性能，方便脫模，崩解時間在20s左右，不超過22s；實施例19的膜劑表面有凸起，脫模也較為困難，而且崩解時限也相對延長；實施例20的表面光滑，韌性較好，也容易脫模，但是崩解時間稍長；實施例21的膜劑表面有凸起，脫模也較為困難，而且崩解時限也相對延長；實施例22的 膜劑偏濕，有粘連現(xiàn)象，崩解時間稍長。
將實施例1-22制得的左旋奧拉西坦膜劑進行體外溶出度試驗，結果顯示：實施例1-18的左旋奧拉西坦膜劑在10s內即開始崩解，釋藥迅速，5min內溶出超過90％，10min基本溶出完全；實施例19-22制得的左旋奧拉西坦膜劑10s內即開始崩解，釋藥較為迅速，5min內溶出超過70％，10min內溶出超過90％，20min基本溶出完全；
實施例19和實施例20考察了成膜材料對本發(fā)明的影響，單用麥芽糊精作為成膜材料，崩解時間稍長，存在著成膜性略差的情況，會導致脫模困難(實施例19)；不用麥芽糊精而制得的膜劑，成膜性能較好，容易脫模，但是崩解時間較長(實施例20)。實施例21和實施例22考察了制膜過程中涂布速度和干燥溫度對膜劑的影響，其中涂布速度過快會導致偏濕，有粘連現(xiàn)象；涂布速度過慢會使得膜劑過干，從而使膜劑較脆。干燥溫度會同樣影響膜劑的脆度和濕度。
綜上，本發(fā)明左旋奧拉西坦膜劑外觀均勻完整，色澤均勻，厚薄一致，物理和化學性質穩(wěn)定，崩解時間短，溶出速度快，起效迅速。