本發(fā)明涉及奧拉西坦，具體涉及一種制備奧拉西坦口腔膜劑的方法。
背景技術(shù)：
奧拉西坦(Oxiracetam)，化學名為4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，是由意大利史克比切姆公司于1974年首次合成的促智藥，是一種羥基氨基丁酸(GABOB)衍生物，能促進學習，增強記憶力，保護受損神經(jīng)細胞的中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物。其結(jié)構(gòu)如下：
自其投放市場以來，由于其效果良好、安全性高、適應(yīng)癥范圍廣、藥物相互作用少以及毒性低等特點，一直是治療癡呆藥物中的主導產(chǎn)品，注射劑、膠囊劑、片劑等劑型相繼開發(fā)上市。
CN104069074A公開了一種奧拉西坦注射凍干制劑，該制劑為先將奧拉西坦形成一定濃度的水溶液，然后加入甲醇凍干制得；該凍干制劑基本不含輔料，復(fù)溶迅速、質(zhì)量好、貯存穩(wěn)定。該類制劑直接注入組織或血管，無吸收過程或吸收過程很短，因而血液濃度可迅速到 達高峰發(fā)揮作用；但是其研制和生產(chǎn)過程復(fù)雜，由于注射劑要求無菌無熱原，生產(chǎn)過程嚴格，步驟較多需要較高的設(shè)備條件，而且注射劑中藥物一般均以分子狀態(tài)微米級的固體小粒子分散在水中，分散度很大，且要經(jīng)過高溫滅菌往往產(chǎn)生藥物水解、氧化、固體粒子聚結(jié)變大等穩(wěn)定性問題。同時由于注射劑直接迅速進入人體，無人體正常生理屏障的保護，因此若劑量不當或注射過快，或藥品質(zhì)量存在問題，均有可能給患者帶來危害，甚至造成無法挽回的后果。此外注射疼痛、不能由患者自己給藥、注射局部產(chǎn)生硬結(jié)以及靜脈注射引起血管炎癥都是臨床應(yīng)用時存在的問題。
CN101732251A公開了一種奧拉西坦脂質(zhì)體，由奧拉西坦、磷脂、膽固醇、吐溫80以及適量的滲透壓調(diào)節(jié)劑和緩沖溶液制得；該脂質(zhì)體穩(wěn)定性好、包封率高、毒副作用??；但是脂質(zhì)體制備工藝復(fù)雜，不適合大規(guī)模生產(chǎn)；更為重要的是脂質(zhì)體在人體內(nèi)的療效還有待進一步研究，目前國內(nèi)鮮有脂質(zhì)體制劑用于臨床。
CN103494790A公開了一種奧拉西坦膠囊，由木糖醇、潤滑劑和結(jié)晶形式的奧拉西坦制得；制得的奧拉西坦膠囊質(zhì)量穩(wěn)定性顯著提高、制備工藝簡單、生產(chǎn)成本降低。CN104739796A公開了一種奧拉西坦片劑，由一定量的奧拉西坦、填充劑、崩解劑、黏合劑和潤滑劑制得；該片劑服用，攜帶，運輸和貯存都比較方便。然而實際臨床中，膠囊劑、片劑時常發(fā)生嗆咳事件，而且智力低下的患者以老年人居多，這類病人常常對于藥物吞咽困難，服用奧拉西坦膠囊劑、片劑十分不便。
CN1555794A公開了一種奧拉西坦分散片，由奧拉西坦,崩解劑,潤滑劑及助流劑和粘合劑制得，該藥口服后能迅速地崩解成均勻分散的細微顆粒,有利于藥物溶出吸收；服用方便,可加水分散后口服,也可將其含于口中吮服或吞服?？诜稚⑵瑯哟嬖趩芸鹊膯栴}，而吮服分散片，其起效十分緩慢，而且存在砂礫感及苦味，不利于服用。
技術(shù)實現(xiàn)要素：
為了克服現(xiàn)有技術(shù)的缺點，根據(jù)本發(fā)明的第一方面，本發(fā)明提供一種制備奧拉西坦口腔膜劑的方法，該方法操作簡單，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
除特殊說明外，本發(fā)明百分比均為重量百分比。
本發(fā)明的目的是這樣實現(xiàn)的：
一種制備奧拉西坦口腔膜劑的方法，采用如下步驟：
1)將42-76％的成膜材料用去離子水溶解，脫去氣泡制得均勻的粘稠液；
2)將8-36％的增塑劑、10-38％的填充劑和1-5％的矯味劑用去離子水分散均勻成分散液；
3)將步驟2)的分散液加入到步驟1)的粘稠液中，并加入4-22％的奧拉西坦分散均勻，然后靜置脫去氣泡；
4)將除去氣泡后的粘稠液用藥膜涂膜干燥機涂布、干燥、剝離即得。
為了增強患者適應(yīng)性，并合理控制本發(fā)明的崩解時限，本發(fā)明奧拉西坦口腔膜劑的厚度為80～120μm。
為了進一步提高本發(fā)明奧拉西坦口腔膜劑的質(zhì)量，上述藥膜干燥機的涂布速度為60-85cm/min,干燥溫度為70-90℃。
上述制備奧拉西坦口腔膜劑的方法，奧拉西坦為4-22％、成膜材料為42-76％、填充劑為10-38％、增塑劑為8-36％、矯味劑為1-5％；其中成膜材料為包含麥芽糊精和至少另一種高分子成膜材料；所述另一種高分子成膜材料選自羥丙基纖維素、支鏈淀粉、海藻酸鈉、普魯蘭多糖、聚維酮-乙酸乙烯或羧甲基纖維素鈉；所述增塑劑選自甘油、丙二醇、三乙酸甘油酯、枸櫞酸三乙酯、鄰苯二甲酸二丁酯、PEG400和PEG600中的一種或幾種組合；所述填充劑選自微晶纖維素、低取代羥丙基纖維素、預(yù)膠化淀粉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉中的一種或幾種組合；所述矯味劑為安賽蜜、阿巴斯甜、三氯蔗糖、香精、木糖醇中的一種或幾種混合。
發(fā)明人在研發(fā)過程中發(fā)現(xiàn)，制備的奧拉西坦口腔膜劑質(zhì)量不穩(wěn)定，容易出現(xiàn)質(zhì)軟、成膜性能差、難以脫模等問題。
根據(jù)本發(fā)明的一個實施方案，
上述制備奧拉西坦口腔膜劑的方法，由8-20％的奧拉西坦、45-70％的成膜材料、10-32％的填充劑、10-33％的增塑劑和1-5％的矯味劑制得；所述成膜材料為包含麥芽糊精和至少另一種高分子成膜材料；所述另一種高分子成膜材料選自羥丙基纖維素、支鏈淀粉、海藻酸鈉、普魯蘭多糖、聚維酮-乙酸乙烯或羧甲基纖維素鈉，其中羥丙基纖維素、支鏈淀粉、海藻酸鈉、普魯蘭多糖、聚維酮-乙酸乙烯或羧甲基纖維素鈉的用量分別為：5％～40％、10～15％、3～15％、1～5％、 12～18％、5～18％。
根據(jù)本發(fā)明的一個實施方案，
一種奧拉西坦口腔膜劑的制備方法，采用如下步驟：
1)將45-65％的成膜材料(麥芽糊精和羥丙基纖維素組成，其中羥丙基纖維素用量為10％～30％)用去離子水溶解，脫去氣泡制得均勻的粘稠液；
2)將10-25％的增塑劑(甘油、丙二醇或枸櫞酸三乙酯)、15-30％的填充劑(微晶纖維素或低取代羥丙基纖維素)和1-5％的矯味劑(安賽蜜、阿巴斯甜、三氯蔗糖、香精或木糖醇)用去離子水分散均勻成分散液；
3)將步驟2)的分散液加入到步驟1)的粘稠液中，并加入8-20％的奧拉西坦分散均勻，然后靜置脫去氣泡；
4)將除去氣泡后的粘稠液用藥膜涂膜干燥機涂布,涂布速度為60-85cm/min,然后以70-90℃干燥，剝離即得。
根據(jù)本發(fā)明的一個實施方案，
一種奧拉西坦口腔膜劑的制備方法，采用如下步驟：
1)將45-60％的成膜材料(麥芽糊精和支鏈淀粉組成，其中支鏈淀粉用量為11％～15％)用去離子水溶解，脫去氣泡制得均勻的粘稠液；
2)將10-25％的增塑劑(丙二醇或鄰苯二甲酸二丁酯)、15-25％的填充劑(低取代羥丙基纖維素或預(yù)膠化淀粉)和1-5％的矯味劑(安賽蜜、阿巴斯甜、三氯蔗糖、香精或木糖醇)用去離子水分散均勻成分散液；
3)將步驟2)的分散液加入到步驟1)的粘稠液中，并加入8-18％的奧拉西坦分散均勻，然后靜置脫去氣泡；
4)將除去氣泡后的粘稠液用藥膜涂膜干燥機涂布,涂布速度為60-80cm/min,然后以70-85℃干燥，剝離即得。
根據(jù)本發(fā)明的一個實施方案，
一種奧拉西坦口腔膜劑的制備方法，采用如下步驟：
1)將50-70％的成膜材料(麥芽糊精和海藻酸鈉組成，其中海藻酸鈉用量為8％～15％)用去離子水溶解，脫去氣泡制得均勻的粘稠液；
2)將10-25％的增塑劑(甘油或鄰苯二甲酸二丁酯)、10-25％的填充劑(低取代羥丙基纖維素或交聯(lián)羧甲基纖維素鈉)和1-5％的矯味劑(安賽蜜、阿巴斯甜、三氯蔗糖、香精或木糖醇)用去離子水分散均勻成分散液；
3)將步驟2)的分散液加入到步驟1)的粘稠液中，并加入8-20％的奧拉西坦分散均勻，然后靜置脫去氣泡；
4)將除去氣泡后的粘稠液用藥膜涂膜干燥機涂布,涂布速度為60-78cm/min,然后以70-85℃干燥，剝離即得。
根據(jù)本發(fā)明的一個實施方案，
一種奧拉西坦口腔膜劑的制備方法，采用如下步驟：
1)將50-65％的成膜材料(麥芽糊精、羥丙基纖維素和羧甲基纖維素鈉組成，其中羥丙基纖維素用量為5％～20％，羧甲基纖維素鈉用量為5～15％)用去離子水溶解，脫去氣泡制得均勻的粘稠液；
2)將15-20％的增塑劑(丙二醇或枸櫞酸三乙酯)、10-25％的填 充劑(微晶纖維素或交聯(lián)羧甲基纖維素鈉)和1-5％的矯味劑(安賽蜜、阿巴斯甜、三氯蔗糖、香精或木糖醇)用去離子水分散均勻成分散液；
3)將步驟2)的分散液加入到步驟1)的粘稠液中，并加入8-15％的奧拉西坦分散均勻，然后靜置脫去氣泡；
4)將除去氣泡后的粘稠液用藥膜涂膜干燥機涂布,涂布速度為60-75cm/min,然后以70-85℃干燥，剝離即得。
根據(jù)本發(fā)明的一個實施方案，
一種奧拉西坦口腔膜劑的制備方法，采用如下步驟：
1)將45-55％的成膜材料(麥芽糊精、海藻酸鈉和聚維酮-乙酸乙烯組成，其中海藻酸鈉用量為3％～10％，聚維酮-乙酸乙烯用量為15～18％)用去離子水溶解，脫去氣泡制得均勻的粘稠液；
2)將15-25％的增塑劑(三乙酸甘油酯或鄰苯二甲酸二丁酯)、15-28％的填充劑(微晶纖維素或預(yù)膠化淀粉)和1-5％的矯味劑(安賽蜜、阿巴斯甜、三氯蔗糖、香精或木糖醇)用去離子水分散均勻成分散液；
3)將步驟2)的分散液加入到步驟1)的粘稠液中，并加入9-15％的奧拉西坦分散均勻，然后靜置脫去氣泡；
4)將除去氣泡后的粘稠液用藥膜涂膜干燥機涂布,涂布速度為60-80cm/min,然后以70-90℃干燥，剝離即得。
根據(jù)本發(fā)明的一個實施方案，
一種奧拉西坦口腔膜劑的制備方法，采用如下步驟：
1)將45-60％的成膜材料(麥芽糊精、支鏈淀粉和海藻酸鈉組成，其中支鏈淀粉用量為12％～15％，海藻酸鈉用量為3％～10％)用去離子水溶解，脫去氣泡制得均勻的粘稠液；
2)將10-25％的增塑劑(甘油或三乙酸甘油酯)、10-30％的填充劑(預(yù)膠化淀粉或交聯(lián)羧甲基纖維素鈉)和1-5％的矯味劑(安賽蜜、阿巴斯甜、三氯蔗糖、香精或木糖醇)用去離子水分散均勻成分散液；
3)將步驟2)的分散液加入到步驟1)的粘稠液中，并加入10-20％的奧拉西坦分散均勻，然后靜置脫去氣泡；
4)將除去氣泡后的粘稠液用藥膜涂膜干燥機涂布,涂布速度為60-80cm/min,然后以70-85℃干燥，剝離即得。
本發(fā)明具有以下有益效果：
本發(fā)明制備的奧拉西坦口腔膜劑，其在口腔內(nèi)用少量唾液即可溶解，不需用水送服即可用藥，用藥方便；且在舌上粘附后不易吐出，適合吞咽困難的患者，而且通過黏膜吸收，避免了首過消除效應(yīng)，提高了生物利用度，減少了藥用劑量，從而降低了藥物副作用。本發(fā)明選擇特定量的奧拉西坦、成膜材料、填充劑與增塑劑進行組合，并精心選擇麥芽糊精和至少另一種高分子材料(羥丙基纖維素、支鏈淀粉、海藻酸鈉、普魯蘭多糖、聚維酮-乙酸乙烯或羧甲基纖維素鈉)形成復(fù)合膜材，從而解決了奧拉西坦口腔膜劑容易出現(xiàn)質(zhì)軟、成膜性能差、難以脫模等技術(shù)問題，從而提高了產(chǎn)品質(zhì)量。本發(fā)明通過特定的復(fù)合膜材，增塑劑與填充劑的組合，從而解決了制備的奧拉西坦口腔膜劑機械性能不好、崩解時間長、膜劑有脆性，容易斷裂等技術(shù)問題，從 而保證了產(chǎn)品質(zhì)量。本發(fā)明使用藥膜涂膜機制備奧拉西坦口腔膜劑，并嚴格控制膜劑的厚度、涂布速度以及干燥溫度，從而穩(wěn)定了工藝，保證了產(chǎn)品的質(zhì)量，使得本發(fā)明的脆性、崩解時限以及溶化時間等方面更利于臨床應(yīng)用；而且本發(fā)明制備方法簡單，不需要大型工業(yè)設(shè)備，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
實施例
為了使本發(fā)明的目的和技術(shù)方案更加清楚，下面對本發(fā)明的優(yōu)選實施例進行詳細的描述。要說明的是：以下實施例只用于對本發(fā)明進行進一步的說明，而不能理解為對本發(fā)明保護范圍的限制。本領(lǐng)域的技術(shù)人員根據(jù)本發(fā)明的上述內(nèi)容做出的一些非本質(zhì)的改進和調(diào)整均屬于本發(fā)明的保護范圍。
本發(fā)明所用原料與試劑均為市售產(chǎn)品。其中奧拉西坦原料(含量99.8％，重慶東澤醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司提供，批號為：20150210)；羥丙甲纖維素(HPMC，美國陶氏化學公司，規(guī)格E50)；羥丙纖維素(HPC，美國Ashland公司，規(guī)格LF)；海藻酸鈉(山東福瑞達生物科技有限公司)；聚乙二醇(PEG)400(湖南華日制藥有限公司)；甘油(湖南爾康制藥股份有限公司)；枸櫞酸三乙酯(TEC，蚌埠豐原醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司)；低取代羥丙基纖維素(L-HPC)、預(yù)膠化淀粉(安徽山河藥用輔料股份有限公司)；微晶纖維素(MCC，德國JRS公司，規(guī)格VIVAPUR 101)；乙腈、甲醇為色譜純，其他試劑為分析純。
本發(fā)明所用藥膜涂膜干燥機為市售產(chǎn)品，也可以參照CN 201668734 U自制，藥膜涂膜干燥機由主箱體、副箱體、蠕動泵、平板刮刀、主輥筒、副輥筒、傳送帶、加熱電板、吸風機和收卷機構(gòu)組成。其作用原理為藥物漿液由蠕動泵加在傳送帶上，傳送帶在電機的帶動下，環(huán)繞主箱體運轉(zhuǎn)，平板刮刀將傳送帶上的藥液掛成薄膜，加熱電板空氣加熱，而吸風機將主箱體內(nèi)的空氣抽走，使空氣在主箱體內(nèi)流動，將藥液的溶劑揮去，干燥成型，收卷機構(gòu)收集成型的藥膜。
實施例1
奧拉西坦口腔膜劑的制備，采用如下步驟：
1)將60g成膜材料(麥芽糊精和羥丙基纖維素組成，其中羥丙基纖維素用量為30g)用80mL去離子水溶解，脫去氣泡制得均勻的粘稠液；
2)將15g甘油、15g微晶纖維素和2g木糖醇用50mL去離子水分散均勻成分散液；
3)將步驟2)的分散液加入到步驟1)的粘稠液中，并加入8g奧拉西坦分散均勻，然后靜置脫去氣泡；
4)將除去氣泡后的粘稠液用藥膜涂膜干燥機涂布,涂布速度為60cm/min,然后以75-77℃干燥，剝離即得。
實施例2
奧拉西坦口腔膜劑的制備，采用如下步驟：
1)將45g的成膜材料(麥芽糊精和羥丙基纖維素組成，其中羥丙基纖維素用量為10g)用50mL去離子水溶解，脫去氣泡制得均勻的粘稠液；
2)將15g丙二醇、20g低取代羥丙基纖維素和2g安賽蜜用60mL去離子水分散均勻成分散液；
3)將步驟2)的分散液加入到步驟1)的粘稠液中，并加入18g的奧拉西坦分散均勻，然后靜置脫去氣泡；
4)將除去氣泡后的粘稠液用藥膜涂膜干燥機涂布,涂布速度為80cm/min,然后以70-72℃干燥，剝離即得。
實施例3
奧拉西坦口腔膜劑的制備，采用如下步驟：
1)將50g的成膜材料(麥芽糊精和羥丙基纖維素組成，其中羥丙基纖維素用量為20g)用50mL去離子水溶解，脫去氣泡制得均勻的粘稠液；
2)將15g枸櫞酸三乙酯、19g微晶纖維素和1g阿巴斯甜用40mL去離子水分散均勻成分散液；
3)將步驟2)的分散液加入到步驟1)的粘稠液中，并加入15g的奧拉西坦分散均勻，然后靜置脫去氣泡；
4)將除去氣泡后的粘稠液用藥膜涂膜干燥機涂布,涂布速度為70cm/min,然后以83-85℃干燥，剝離即得。
實施例4
奧拉西坦口腔膜劑的制備，采用如下步驟：
1)將60g的成膜材料(麥芽糊精和支鏈淀粉組成，其中支鏈淀粉用量為15g)用80mL去離子水溶解，脫去氣泡制得均勻的粘稠液；
2)將10g丙二醇、15g低取代羥丙基纖維素和3g三氯蔗糖用30mL 去離子水分散均勻成分散液；
3)將步驟2)的分散液加入到步驟1)的粘稠液中，并加入10g奧拉西坦分散均勻，然后靜置脫去氣泡；
4)將除去氣泡后的粘稠液用藥膜涂膜干燥機涂布,涂布速度為65cm/min,然后以70-72℃干燥，剝離即得。
實施例5
奧拉西坦口腔膜劑的制備，采用如下步驟：
1)將45g的成膜材料(麥芽糊精和支鏈淀粉組成，其中支鏈淀粉用量為11g)用去離子水溶解，脫去氣泡制得均勻的粘稠液；
2)將25g鄰苯二甲酸二丁酯、21g預(yù)膠化淀粉和1g木糖醇用60mL去離子水分散均勻成分散液；
3)將步驟2)的分散液加入到步驟1)的粘稠液中，并加入18g的奧拉西坦分散均勻，然后靜置脫去氣泡；
4)將除去氣泡后的粘稠液用藥膜涂膜干燥機涂布,涂布速度為70cm/min,然后以75-78℃干燥，剝離即得。
實施例6
奧拉西坦口腔膜劑的制備，采用如下步驟：
1)將50g的成膜材料(麥芽糊精和支鏈淀粉組成，其中支鏈淀粉用量為12g)用55mL去離子水溶解，脫去氣泡制得均勻的粘稠液；
2)將18g鄰苯二甲酸二丁酯、17g預(yù)膠化淀粉和3g安賽蜜用45mL去離子水分散均勻成分散液；
3)將步驟2)的分散液加入到步驟1)的粘稠液中，并加入12g 的奧拉西坦分散均勻，然后靜置脫去氣泡；
4)將除去氣泡后的粘稠液用藥膜涂膜干燥機涂布,涂布速度為80cm/min,然后以80-82℃干燥，剝離即得。
實施例7
奧拉西坦口腔膜劑的制備，采用如下步驟：
1)將65g的成膜材料(麥芽糊精和海藻酸鈉組成，其中海藻酸鈉用量為15g)用80mL去離子水溶解，脫去氣泡制得均勻的粘稠液；
2)將10g甘油、15g低取代羥丙基纖維素和2g阿巴斯甜用30mL去離子水分散均勻成分散液；
3)將步驟2)的分散液加入到步驟1)的粘稠液中，并加入8g的奧拉西坦分散均勻，然后靜置脫去氣泡；
4)將除去氣泡后的粘稠液用藥膜涂膜干燥機涂布,涂布速度為65cm/min,然后以76-78℃干燥，剝離即得。
實施例8
奧拉西坦口腔膜劑的制備，采用如下步驟：
1)將50g的成膜材料(麥芽糊精和海藻酸鈉組成，其中海藻酸鈉用量為8g)用65mL去離子水溶解，脫去氣泡制得均勻的粘稠液；
2)將16g鄰苯二甲酸二丁酯、15g交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和1g木糖醇用50mL去離子水分散均勻成分散液；
3)將步驟2)的分散液加入到步驟1)的粘稠液中，并加入18g的奧拉西坦分散均勻，然后靜置脫去氣泡；
4)將除去氣泡后的粘稠液用藥膜涂膜干燥機涂布,涂布速度為 70cm/min,然后以70-72℃干燥，剝離即得。
實施例9
奧拉西坦口腔膜劑的制備，采用如下步驟：
1)將60g的成膜材料(麥芽糊精和海藻酸鈉組成，其中海藻酸鈉用量為12g)用65mL去離子水溶解，脫去氣泡制得均勻的粘稠液；
2)將10g甘油、15g低取代羥丙基纖維素和3g阿巴斯甜用35mL去離子水分散均勻成分散液；
3)將步驟2)的分散液加入到步驟1)的粘稠液中，并加入12g的奧拉西坦分散均勻，然后靜置脫去氣泡；
4)將除去氣泡后的粘稠液用藥膜涂膜干燥機涂布,涂布速度為78cm/min,然后以83-85℃干燥，剝離即得。
實施例10
奧拉西坦口腔膜劑的制備，采用如下步驟：
1)將50g的成膜材料(麥芽糊精、羥丙基纖維素和羧甲基纖維素鈉組成，其中羥丙基纖維素用量為5g，羧甲基纖維素鈉用量為5g)用50mL去離子水溶解，脫去氣泡制得均勻的粘稠液；
2)將15g丙二醇、20g微晶纖維素和5g安賽蜜用50mL去離子水分散均勻成分散液；
3)將步驟2)的分散液加入到步驟1)的粘稠液中，并加入10g的奧拉西坦分散均勻，然后靜置脫去氣泡；
4)將除去氣泡后的粘稠液用藥膜涂膜干燥機涂布,涂布速度為60cm/min,然后以80-82℃干燥，剝離即得。
實施例11
奧拉西坦口腔膜劑的制備，采用如下步驟：
1)將50g的成膜材料(麥芽糊精、羥丙基纖維素和羧甲基纖維素鈉組成，其中羥丙基纖維素用量為20g，羧甲基纖維素鈉用量為15g)用80mL去離子水溶解，脫去氣泡制得均勻的粘稠液；
2)將16g枸櫞酸三乙酯、20g交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和4g阿巴斯甜用50mL去離子水分散均勻成分散液；
3)將步驟2)的分散液加入到步驟1)的粘稠液中，并加入10g的奧拉西坦分散均勻，然后靜置脫去氣泡；
4)將除去氣泡后的粘稠液用藥膜涂膜干燥機涂布,涂布速度為75cm/min,然后以70-72℃干燥，剝離即得。
實施例12
奧拉西坦口腔膜劑的制備，采用如下步驟：
1)將60g的成膜材料(麥芽糊精、羥丙基纖維素和羧甲基纖維素鈉組成，其中羥丙基纖維素用量為10g，羧甲基纖維素鈉用量為10g)用65mL去離子水溶解，脫去氣泡制得均勻的粘稠液；
2)將15g丙二醇、15g微晶纖維素和2g三氯蔗糖用40mL去離子水分散均勻成分散液；
3)將步驟2)的分散液加入到步驟1)的粘稠液中，并加入8g奧拉西坦分散均勻，然后靜置脫去氣泡；
4)將除去氣泡后的粘稠液用藥膜涂膜干燥機涂布,涂布速度為70cm/min,然后以75-78℃干燥，剝離即得。
實施例13
奧拉西坦口腔膜劑的制備，采用如下步驟：
1)將45g的成膜材料(麥芽糊精、海藻酸鈉和聚維酮-乙酸乙烯組成，其中海藻酸鈉用量為3g，聚維酮-乙酸乙烯用量為15g)用50mL去離子水溶解，脫去氣泡制得均勻的粘稠液；
2)將15g三乙酸甘油酯、25g微晶纖維素和3g木糖醇用50mL去離子水分散均勻成分散液；
3)將步驟2)的分散液加入到步驟1)的粘稠液中，并加入12g的奧拉西坦分散均勻，然后靜置脫去氣泡；
4)將除去氣泡后的粘稠液用藥膜涂膜干燥機涂布,涂布速度為80cm/min,然后以85-90℃干燥，剝離即得。
實施例14
奧拉西坦口腔膜劑的制備，采用如下步驟：
1)將63g的成膜材料(麥芽糊精、海藻酸鈉和聚維酮-乙酸乙烯組成，其中海藻酸鈉用量為10g，聚維酮-乙酸乙烯用量為18g)用70mL去離子水溶解，脫去氣泡制得均勻的粘稠液；
2)將10g鄰苯二甲酸二丁酯、15g預(yù)膠化淀粉用和2g木糖醇30mL去離子水分散均勻成分散液；
3)將步驟2)的分散液加入到步驟1)的粘稠液中，并加入10g的奧拉西坦分散均勻，然后靜置脫去氣泡；
4)將除去氣泡后的粘稠液用藥膜涂膜干燥機涂布,涂布速度為70cm/min,然后以85-88℃干燥，剝離即得。
實施例15
奧拉西坦口腔膜劑的制備，采用如下步驟：
1)將50g的成膜材料(麥芽糊精、海藻酸鈉和聚維酮-乙酸乙烯組成，其中海藻酸鈉用量為8g，聚維酮-乙酸乙烯用量為16g)用50mL去離子水溶解，脫去氣泡制得均勻的粘稠液；
2)將16g三乙酸甘油酯、21g預(yù)膠化淀粉和1g阿巴斯甜用50mL去離子水分散均勻成分散液；
3)將步驟2)的分散液加入到步驟1)的粘稠液中，并加入12g的奧拉西坦分散均勻，然后靜置脫去氣泡；
4)將除去氣泡后的粘稠液用藥膜涂膜干燥機涂布,涂布速度為70cm/min,然后以83-85℃干燥，剝離即得。
實施例16
奧拉西坦口腔膜劑的制備，采用如下步驟：
1)將45g的成膜材料(麥芽糊精、支鏈淀粉和海藻酸鈉組成，其中支鏈淀粉用量為12g，海藻酸鈉用量為3g)用50mL去離子水溶解，脫去氣泡制得均勻的粘稠液；
2)將15g三乙酸甘油酯、20g交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和5g木糖醇用30mL去離子水分散均勻成分散液；
3)將步驟2)的分散液加入到步驟1)的粘稠液中，并加入15g的奧拉西坦分散均勻，然后靜置脫去氣泡；
4)將除去氣泡后的粘稠液用藥膜涂膜干燥機涂布,涂布速度為65cm/min,然后以75-77℃干燥，剝離即得。
實施例17
奧拉西坦口腔膜劑的制備，采用如下步驟：
1)將60g的成膜材料(麥芽糊精、支鏈淀粉和海藻酸鈉組成，其中支鏈淀粉用量為15g，海藻酸鈉用量為10g)用70mL去離子水溶解，脫去氣泡制得均勻的粘稠液；
2)將10g甘油、17g預(yù)膠化淀粉和3g安賽蜜用30mL去離子水分散均勻成分散液；
3)將步驟2)的分散液加入到步驟1)的粘稠液中，并加入10g的奧拉西坦分散均勻，然后靜置脫去氣泡；
4)將除去氣泡后的粘稠液用藥膜涂膜干燥機涂布,涂布速度為80cm/min,然后以83-85℃干燥，剝離即得。
實施例18
奧拉西坦口腔膜劑的制備，采用如下步驟：
1)將50g的成膜材料(麥芽糊精、支鏈淀粉和海藻酸鈉組成，其中支鏈淀粉用量為13g，海藻酸鈉用量為7g)用55mL去離子水溶解，脫去氣泡制得均勻的粘稠液；
2)將15g甘油、20g交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和2g阿巴斯甜用45mL去離子水分散均勻成分散液；
3)將步驟2)的分散液加入到步驟1)的粘稠液中，并加入13g的奧拉西坦分散均勻，然后靜置脫去氣泡；
4)將除去氣泡后的粘稠液用藥膜涂膜干燥機涂布,涂布速度為70cm/min,然后以75-78℃干燥，剝離即得。
實施例19
奧拉西坦口腔膜劑的制備，采用如下步驟：
1)將50g的麥芽糊精用55mL去離子水溶解，脫去氣泡制得均勻的粘稠液；
2)將15g甘油、20g交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和2g阿巴斯甜用45mL去離子水分散均勻成分散液；
3)將步驟2)的分散液加入到步驟1)的粘稠液中，并加入13g的奧拉西坦分散均勻，然后靜置脫去氣泡；
4)將除去氣泡后的粘稠液用藥膜涂膜干燥機涂布,涂布速度為70cm/min,然后以75-78℃干燥，剝離即得。
實施例20
奧拉西坦口腔膜劑的制備，采用如下步驟：
1)將50g的成膜材料(羥丙基纖維素、支鏈淀粉和海藻酸鈉組成，其中羥丙基纖維素30g，支鏈淀粉用量為13g，海藻酸鈉用量為7g)用55mL去離子水溶解，脫去氣泡制得均勻的粘稠液；
2)將15g甘油、20g交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和2g阿巴斯甜用45mL去離子水分散均勻成分散液；
3)將步驟2)的分散液加入到步驟1)的粘稠液中，并加入13g的奧拉西坦分散均勻，然后靜置脫去氣泡；
4)將除去氣泡后的粘稠液用藥膜涂膜干燥機涂布,涂布速度為70cm/min,然后以75-78℃干燥，剝離即得。
實施例21
奧拉西坦口腔膜劑的制備，采用如下步驟：
1)將50g的成膜材料(麥芽糊精、支鏈淀粉和海藻酸鈉組成，其中支鏈淀粉用量為13g，海藻酸鈉用量為7g)用55mL去離子水溶解，脫去氣泡制得均勻的粘稠液；
2)將15g甘油、20g交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和2g阿巴斯甜用45mL去離子水分散均勻成分散液；
3)將步驟2)的分散液加入到步驟1)的粘稠液中，并加入13g的奧拉西坦分散均勻，然后靜置脫去氣泡；
4)將除去氣泡后的粘稠液用藥膜涂膜干燥機涂布,涂布速度為20cm/min,然后以75-78℃干燥，剝離即得。
實施例22
奧拉西坦口腔膜劑的制備，采用如下步驟：
1)將50g的成膜材料(羥丙基纖維素、支鏈淀粉和海藻酸鈉組成，其中羥丙基纖維素30g，支鏈淀粉用量為13g，海藻酸鈉用量為7g)用55mL去離子水溶解，脫去氣泡制得均勻的粘稠液；
2)將15g甘油、20g交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和2g阿巴斯甜用45mL去離子水分散均勻成分散液；
3)將步驟2)的分散液加入到步驟1)的粘稠液中，并加入13g的奧拉西坦分散均勻，然后靜置脫去氣泡；
4)將除去氣泡后的粘稠液用藥膜涂膜干燥機涂布,涂布速度為70cm/min,然后以50℃干燥，剝離即得。
實施例23
將實施例1-22制得的奧拉西坦口腔膜劑進行評價，包括外觀、厚度、體外崩解、機械性能方面的評價。
評價方式
外觀評價：觀察膜劑表面是否完整光潔，厚度是否一致，色澤是否均勻、有無明顯氣泡。
厚度測定：采用分辨率為0.001mm的數(shù)顯千分尺對膜劑進行厚度測量，在每塊膜劑的3個不同部位分別測定3次，記錄數(shù)據(jù)得到平均厚度。
體外崩解時間研究：通過測定膜劑的崩解時間考察膜的崩解性能及溶解能力。將50mL蒸餾水加入100mL的燒杯中置于磁力攪拌器上，37℃恒溫水浴，轉(zhuǎn)速100r/min，將測試膜夾在夾子上放入水浴中開始計時，記錄膜劑溶解的時間。在本實驗中，每塊膜劑均隨機裁剪3塊尺寸為1×1cm2的小膜測定，以三次測量結(jié)果的平均值作為測量結(jié)果。
機械性能評價：
本實驗使用了型號為3365萬能材料試驗機對膜的機械性能進行了評價。將大小為2×0.5cm2的膜放于相距5cm的兩個夾子之間。拉鉗以10mm/min的速度拉膜。膜劑的彈性模量(EM)，是指在彈性變形階段內(nèi)，外加應(yīng)力和應(yīng)變力的比值，可以使用下面的公式進行計算：
彈性模量＝外加應(yīng)力/應(yīng)變力/橫斷面積。
膜劑的抗拉強度(TS)也叫強度極限，是指材料在拉斷前承受最大應(yīng)力值，計算公式為：
抗拉強度＝外加應(yīng)力/橫截面積。
膜劑的百分伸長率(E％)通過下式計算：
百分伸長率＝長度增加量/原來的長度×100。
實施例1-7的奧拉西坦口腔膜劑性能測試結(jié)果如下表：
注：1)厚度、質(zhì)量和機械性能的n＝6，含量和含量均勻度的n＝10
以上試驗顯示，實施例1-7所制備的奧拉西坦口腔膜劑表面光滑，厚度均勻性較好，具備適宜的柔韌度和拉伸性能，方便脫模，崩解時間在20s左右，不超過24s。
實施例8-15的奧拉西坦口腔膜劑的測試結(jié)果如下：
注：1)厚度、質(zhì)量和機械性能的n＝6，含量和含量均勻度的n＝10
以上試驗顯示，實施例8-15所制備的奧拉西坦口腔膜劑表面光滑，厚度均勻性較好，具備適宜的柔韌度和拉伸性能，方便脫模，崩解時間在20s左右，不超過24s。
實施例16-22的奧拉西坦口腔膜劑的測試結(jié)果如下：
注：1)厚度、質(zhì)量和機械性能的n＝6，含量和含量均勻度的n＝10
以上試驗顯示，實施例16-18所制備的奧拉西坦口腔膜劑表面光滑，厚度均勻性較好，具備適宜的柔韌度和拉伸性能，方便脫模，崩解時間在20s左右，不超過24s；實施例19的膜劑表面有凸起，脫模也較為困難，而且崩解時限也相對延長；實施例20的表面光滑，韌性較好，也容易脫模，但是崩解時間稍長；實施例21的膜劑表面有凸起，脫模也較為困難，而且崩解時限也相對延長；實施例22的膜劑偏濕，有粘連現(xiàn)象，崩解時間稍長。
將實施例1-22制得的奧拉西坦口腔膜劑進行體外溶出度試驗，結(jié)果顯示：實施例1-18的奧拉西坦口腔膜劑在10s內(nèi)即開始崩解，釋藥迅速，5min內(nèi)溶出超過90％，10min基本溶出完全；實施例19-22制得的奧拉西坦口腔膜劑10s內(nèi)即開始崩解，釋藥較為迅速，5min內(nèi)溶出超過70％，10min內(nèi)溶出超過90％，20min基本溶出完全；
實施例19和實施例20考察了成膜材料對本發(fā)明的影響，單用麥芽糊精作為成膜材料，崩解時間稍長，存在著成膜性略差的情況，會導致脫模困難(實施例19)；不用麥芽糊精而制得的膜劑，成膜 性能較好，容易脫模，但是崩解時間較長(實施例20)。實施例21和實施例22考察了制膜過程中涂布速度和干燥溫度對膜劑的影響，其中涂布速度過快會導致偏濕，有粘連現(xiàn)象；涂布速度過慢會使得膜劑過干，從而使膜劑較脆。干燥溫度會同樣影響膜劑的脆度和濕度。
綜上，本發(fā)明奧拉西坦口腔膜劑外觀均勻完整，色澤均勻，厚薄一致，物理和化學性質(zhì)穩(wěn)定，崩解時間短，溶出速度快，起效迅速。