本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，涉及一種包含單硝酸異山梨酯和伊伐布雷定的組合物的新用途，具體涉及包含單硝酸異山梨酯和伊伐布雷定的組合物用于制備治療舒張性心力衰竭藥物中的用途。

背景技術(shù)：

傳統(tǒng)心力衰竭的概念是心臟收縮功能減退，不能有效排出靜脈回流的血液，導(dǎo)致靜脈系統(tǒng)淤血，外周組織缺血。從傳統(tǒng)的心力衰竭概念中分出舒張性心力衰竭(diastolic heart failure，DHF)是最近20年來(lái)心力衰竭研究的一大進(jìn)步。舒張性心力衰竭這一概念由Kessle在1988年首先提出，用來(lái)描述一種具有心力衰竭的癥狀和體征而左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)正常，以舒張功能異常為特征的臨床綜合征。DHF占臨床HF患者的一半以上，相比收縮性心力衰竭(SHF)患者，DHF患者年齡更大，女性更多見(jiàn)，多患有高血壓、糖尿病或心房顫動(dòng)等疾病。Framingham研究顯示隨著年齡的增加，左心室壁厚度進(jìn)行性增加，女性及患有糖尿病與左心室壁厚度增加更為相關(guān)。

DHF因其高發(fā)病率、較高的死亡率和醫(yī)療負(fù)擔(dān)，已成為一個(gè)不容忽視的重要的公共健康問(wèn)題。DHF的治療主要是經(jīng)驗(yàn)性治療，新近指南推薦的治療方案也多為C級(jí)證據(jù)，包括:(1)控制高血壓；(2)控制心房顫動(dòng)患者的心室率；(3)利尿藥控制肺充血及外周性水腫。目前尚無(wú)循證依據(jù)證明有對(duì)DHF特別有效的治療方案。

伊伐布雷定適用于一些禁用或?qū)Ζ伦钄鄤┠褪苄院懿睢⒏]性心律正常的患有慢性穩(wěn)定型心絞痛的患者，是臨床首個(gè)特異性心臟起搏電流(If)具有選擇性抑制作用的藥物。伊伐布雷定的作用機(jī)制決定了其在減慢心率的同時(shí)不影響心肌收縮力和左心室收縮功能；治療劑量下不影響QTc，無(wú)尖端扭轉(zhuǎn)性室性心動(dòng)過(guò)速的風(fēng)險(xiǎn)，不影響PR間期和QRS間期，也不干擾心肌工作細(xì)胞和傳導(dǎo)細(xì)胞的不應(yīng)期和傳導(dǎo)功能；對(duì)支氣管平滑肌、血脂、血糖、血壓無(wú)干擾的特點(diǎn)。其獨(dú)特的生物學(xué)效應(yīng)為其在心血管疾病中的應(yīng)用奠定了基礎(chǔ)。

單硝酸異山梨酯是新一代抗心絞痛藥物，用于血管擴(kuò)張和緩解、預(yù)防心絞痛，也用于充血性心力衰竭。實(shí)驗(yàn)證明，其與硝酸甘油有類(lèi)似的擴(kuò)張血管和平滑肌的作用，但效果比硝酸甘油顯著，且持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，能明顯的增加冠脈流量，降低血壓。單硝酸異山梨酯無(wú)肝 臟首過(guò)效應(yīng)，經(jīng)胃腸道吸收完全而迅速，生物利用度幾乎達(dá)100％，因此具有療效快、持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)、副作用小等優(yōu)點(diǎn)。

現(xiàn)有技術(shù)中有關(guān)單硝酸異山梨酯和伊伐布雷定聯(lián)合用藥用于疾病治療方面的報(bào)道較少。中國(guó)專(zhuān)利CN100556457C公開(kāi)了含有單硝酸異山梨酯和伊伐布雷定的藥物組合物用于心肌缺血的治療。

經(jīng)檢索，目前在治療舒張性心力衰竭的臨床藥物方面尚無(wú)以單硝酸異山梨酯和伊伐布雷定為活性成分的藥物組合物用于舒張性心力衰竭治療的臨床報(bào)道。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

針對(duì)現(xiàn)有舒張性心力衰竭治療過(guò)程中缺乏有效的治療藥物，且現(xiàn)有的治療藥物毒副作用大的缺陷，本發(fā)明提供一種安全有效的治療舒張性心力衰竭藥物，進(jìn)一步增加舒張性心力衰竭患者的臨床用藥選擇，該藥物組合物以單硝酸異山梨酯和伊伐布雷定為藥物活性成分，其對(duì)于舒張性心力衰竭的治療效果好、毒副作用小，有很好的臨床應(yīng)用前景。

本發(fā)明人長(zhǎng)期致力于心血管疾病治療藥物的開(kāi)發(fā)，在前期研究發(fā)現(xiàn)單硝酸異山梨酯和伊伐布雷定組合能夠治療心肌缺血的基礎(chǔ)上，進(jìn)行了大量的深入研究，研究中意外發(fā)現(xiàn)單硝酸異山梨酯和伊伐布雷定聯(lián)合應(yīng)用在治療舒張性心力衰竭方面具有很好的治療效果，兩藥聯(lián)用呈現(xiàn)顯著的協(xié)同治療作用。本發(fā)明藥效部分實(shí)施例1表明含有單硝酸異山梨酯和伊伐布雷定的藥物組合物對(duì)新西蘭兔舒張性心力衰竭模型具有顯著的治療作用，其能夠顯著改善舒張性心力衰竭新西蘭兔的心臟舒張功能，改善舒張性心力衰竭新西蘭兔的血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)，改善心肌肥厚程度。本發(fā)明藥效部分實(shí)施例2表明含有單硝酸異山梨酯和伊伐布雷定的藥物組合物對(duì)腹主動(dòng)脈縮窄法建立的舒張性心力衰竭大鼠模型具有顯著的治療作用，能夠顯著改善舒張性心力衰竭大鼠的心臟舒張功能。本發(fā)明藥物組合物治療舒張性心力衰竭的效果不僅顯著優(yōu)于兩種藥物單獨(dú)使用時(shí)的效果，更優(yōu)于兩者效果的加和。兩種藥物聯(lián)合使用可以明顯減少各自用量，減少不良反應(yīng)發(fā)生。

基于此，本發(fā)明提供上述藥物組合物的醫(yī)藥用途，即該藥物組合物用于制備治療舒張性心力衰竭藥物中的用途。本發(fā)明的藥物組合物在臨床上可用于治療舒張性心力衰竭。，該藥物組合物的藥物活性成分由單硝酸異山梨酯和伊伐布雷定組成。發(fā)明人通過(guò)大量藥理實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，該藥物組合物中單硝酸異山梨酯和伊伐布雷定可以起到治療舒張性心力衰竭的協(xié)同治療效果。根據(jù)藥物組合物的治療舒張性心力衰竭的效果和協(xié)同作用的強(qiáng)弱，本發(fā)明藥物組合物中單硝酸異山梨酯與伊伐布雷定的重量比優(yōu)選為1：0.006-50，進(jìn)一步優(yōu)選為1： 0.01-1。

本發(fā)明還提供了含有上述藥物組合物的藥物制劑，本發(fā)明藥物組合物可以根據(jù)需要制備成合適的藥物制劑用于舒張性心力衰竭的治療。一次性服用兩種藥物相對(duì)于分次服用兩種藥物來(lái)說(shuō)具有方便的特點(diǎn)。因此發(fā)明人考慮到患者用藥方便的需要，根據(jù)活性成分伊伐布雷定與單硝酸異山梨酯的性質(zhì)，發(fā)明人將本發(fā)明的藥物組合物制備成固體藥物制劑，如片劑、膠囊、顆粒劑、丸劑、滴丸等。其中片劑包括普通片、包衣片、糖衣片、薄膜衣片、腸溶衣片、泡騰片、咀嚼片、多層片、崩解片、分散片、舌下片、口含片、緩釋片等。本發(fā)明采用固體藥物制劑具有攜帶、使用方便，給藥途徑簡(jiǎn)單易行的優(yōu)點(diǎn)，易于為患者接受。

本發(fā)明的藥物組合物可以按照通常的制劑技術(shù)配制，可以使用常規(guī)藥用輔料制備。常規(guī)藥用輔料選自賦形劑、潤(rùn)滑劑、粘合劑、乳化劑、崩解劑、穩(wěn)定劑和矯味劑中的一種或多種。所述的賦形劑選自乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇、山梨糖醇、淀粉、糊精、結(jié)晶纖維素、阿拉伯膠和葡聚糖中的一種或多種，所述的潤(rùn)滑劑選自硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、滑石粉、微粉硅膠、硼酸和十二烷基硫酸鈉中的一種或多種，所述的粘合劑選自羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮和聚乙二醇等中的一種或多種，所述的崩解劑選自低取代羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基淀粉鈉和交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮中的一種或多種，所述的乳化劑選自膨潤(rùn)土、氫氧化鎂、氫氧化鋁和十二烷基硫酸鈉中的一種或多種，所述的穩(wěn)定劑選自對(duì)羥基苯甲酸甲酯、苯甲醇、苯乙醇、苯酚、山梨酸和脫氫乙酸中的一種或多種，所述的矯味劑選自蔗糖、香料、阿斯巴甜和環(huán)糊精中的一種或多種。

發(fā)明人結(jié)合現(xiàn)在心力衰竭患者的需求將本發(fā)明的藥物組合物制備成緩釋片，它能夠高效、安全的改善舒張性心力衰竭患者的心臟舒張功能，具有毒副作用減小、服用更加方便的優(yōu)點(diǎn)。本發(fā)明中的緩釋片劑以纖維素衍生物或乙烯基聚合物為緩釋基質(zhì)，這些緩釋基質(zhì)可以是甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素、羧乙基纖維素、微晶纖維素、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、丙烯酸樹(shù)脂其中的一種或幾種的混合。

上述所述的醫(yī)藥用途中，根據(jù)動(dòng)物病情以及用藥部位可以將單硝酸異山梨酯和伊伐布雷定藥物組合物制備成合適的藥物制劑以方便用藥，對(duì)于本發(fā)明治療舒張性心力衰竭的藥物組合物的給藥時(shí)間和給藥次數(shù)需要根據(jù)病情的具體診斷結(jié)果而定，這在本領(lǐng)域技術(shù)人員掌握的技術(shù)范圍之內(nèi)。例如，將對(duì)大鼠舒張性心力衰竭的治療方案應(yīng)用于人身上，所有藥物對(duì)人的有效劑量可以通過(guò)該藥物對(duì)大鼠的有效劑量進(jìn)行換算，這對(duì)于本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員來(lái)說(shuō)是顯而易見(jiàn)的。

與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明藥物組合物在治療舒張性心力衰竭方面具有如下突出的優(yōu)勢(shì)：

(1)與單獨(dú)給藥單硝酸異山梨酯或伊伐布雷定相比，本發(fā)明含有單硝酸異山梨酯和伊伐布雷定的藥物組合物對(duì)舒張性心力衰竭模型治療效果更好，并且兩種藥物活性成分在改善舒張性心力衰竭模型的心臟舒張功能方面體現(xiàn)出很好的協(xié)同增效作用。

(2)本發(fā)明藥物組合物含有伊伐布雷定和單硝酸異山梨酯，二者聯(lián)合用藥在具有協(xié)同作用的同時(shí)，可以顯著降低二者用量，從而顯著降低患者用藥時(shí)的毒副作用，減少不良反應(yīng)發(fā)生。

(3)本發(fā)明藥物組合物以固定組合的形式治療舒張性心力衰竭，與同時(shí)服用單藥相比服用更佳方便，提高了患者的順應(yīng)性和依從性，一定程度上增強(qiáng)了對(duì)疾病的治療效果。

具體實(shí)施方式

以下通過(guò)具體實(shí)施方法進(jìn)一步描述本發(fā)明，但本發(fā)明的應(yīng)用范圍不僅僅限于下列實(shí)施例。在本發(fā)明的內(nèi)容、精神和/或范圍內(nèi)，對(duì)本發(fā)明技術(shù)特征的替換和/或組合，對(duì)本領(lǐng)域的技術(shù)人員來(lái)說(shuō)是顯而易見(jiàn)的，且包含在本發(fā)明之中。

第一部分本發(fā)明藥物組合物制劑及其制備方法

實(shí)施例1本發(fā)明藥物組合物普通片劑

制備工藝：稱(chēng)取處方量的單硝酸異山梨酯、伊伐布雷定、淀粉、糊精混合均勻。另將適量的50％乙醇加入于混合粉末中，混合均勻，制軟材，通過(guò)18目尼龍篩制成濕粒，60℃左右干燥，干粒水分應(yīng)控制在1.5％以下。20目篩整粒，再與硬脂酸鎂混勻，壓片，即得。

實(shí)施例2本發(fā)明藥物組合物膠囊劑

制備工藝：將單硝酸異山梨酯、伊伐布雷定、微晶纖維素、微粉硅膠粉碎過(guò)100目篩混勻，直接填裝膠囊即得。

實(shí)施例3本發(fā)明藥物組合物雙層片劑

單硝酸異山梨酯顆粒制備工藝：?jiǎn)蜗跛岙惿嚼骢ミ^(guò)100目篩，甘露醇、乳糖、微晶纖維素過(guò)80目篩，稱(chēng)取處方量的單硝酸異山梨酯和甘露醇、乳糖、微晶纖維素混合均勻，加入6％PVP的95％乙醇溶液適量制粒，60℃干燥，16目篩整干顆粒，干顆粒中加入處方量的硬脂酸鎂。

伊伐布雷定顆粒制備工藝：伊伐布雷定過(guò)100篩，預(yù)膠化淀粉、甘露醇過(guò)80目篩，稱(chēng)取處方量的伊伐布雷定、預(yù)膠化淀粉、甘露醇混合均勻，加入6％PVP的95％乙醇溶液適量制粒，60℃干燥，16目篩整干顆粒，干顆粒中加入處方量的硬脂酸鎂。將上述制備的單硝酸異山梨酯顆粒和伊伐布雷定顆粒組分采用雙層壓片機(jī)沖壓即得雙層片。

實(shí)施例4本發(fā)明藥物組合物分散片

制備工藝：將處方量的單硝酸異山梨酯、伊伐布雷定過(guò)100目篩，羧甲基纖維素鈣、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、微晶纖維素過(guò)80目篩，混勻后加入適量10％淀粉漿制粒，加入硬脂酸鎂后壓片即可。

實(shí)施例5本發(fā)明藥物組合物顆粒劑

制備工藝：稱(chēng)取處方量的單硝酸異山梨酯、伊伐布雷定、淀粉、糊精、蔗糖粉混合均勻。另將適量的80％乙醇加入于混合粉末中，混合均勻，制軟材，通過(guò)18目尼龍篩制成濕粒，60℃左右干燥，20目篩整粒，分裝，即得。

實(shí)施例6本發(fā)明藥物組合物崩解片

制備工藝：按處方量稱(chēng)取單硝酸異山梨酯、伊伐布雷定，以微晶纖維素為填充劑，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮為崩解劑，5％PVP 60％醇溶液為粘合劑，微粉硅膠 為助流劑，用流化床一步制粒，然后壓片，即得。

實(shí)施例7本發(fā)明藥物組合物緩釋片

制備工藝：將處方量的單硝酸異山梨酯、伊伐布雷定、羥丙甲基纖維素、乳糖混合均勻，加入粘合劑聚乙烯吡咯烷酮制粒，在40℃-80℃下干燥，整干顆粒，在干顆粒中加入處方量的微粉硅膠，混勻，異型沖壓片即可。

實(shí)施例8本發(fā)明藥物組合物膠囊劑

制備工藝：將單硝酸異山梨酯、伊伐布雷定、微晶纖維素、微粉硅膠粉碎過(guò)100目篩混勻，直接填裝膠囊即得。

第二部分藥效學(xué)實(shí)施例部分

實(shí)施例1組合物對(duì)高脂飼料喂養(yǎng)新西蘭兔舒張性心力衰竭模型的作用

1、新西蘭兔舒張性心力衰竭模型的建立：

健康雌性新西蘭兔90只，體重在1.6kg～2.6kg。常規(guī)適應(yīng)性飼養(yǎng)1周，按體重進(jìn)行排序，用隨機(jī)數(shù)字表隨機(jī)分組。采用混合高脂飼料喂養(yǎng)新西蘭兔建立舒張性心力衰竭模型的方法造模。造模組在適應(yīng)性飼養(yǎng)后加用高脂飼料喂養(yǎng)，高脂飼料由90％的標(biāo)準(zhǔn)飼料加10％的脂肪組成，脂肪的成分是1/3的豬油和2/3的玉米油，自由飲水。正常對(duì)照組用標(biāo)準(zhǔn)飼料喂養(yǎng)，自由飲水，不給其他處理。飼養(yǎng)12周。

2、實(shí)驗(yàn)分組與給藥終濃度如下：

正常對(duì)照組：灌胃給予等體積的生理鹽水

模型對(duì)照組：灌胃給予等體積的生理鹽水

單硝低組：灌胃給予0.1mg/kg單硝酸異山梨酯

單硝高組：灌胃給予15mg/kg單硝酸異山梨酯

伊伐低組：灌胃給予0.1mg/kg伊伐布雷定

伊伐高組：灌胃給予5mg/kg伊伐布雷定

組合物A組：灌胃給予15mg/kg單硝酸異山梨酯+0.1mg/kg伊伐布雷定

組合物B組：灌胃給予15mg/kg單硝酸異山梨酯+5mg/kg伊伐布雷定

組合物C組：灌胃給予0.1mg/kg單硝酸異山梨酯+5mg/kg伊伐布雷定

3、觀察指標(biāo)：

1.血流動(dòng)力學(xué)測(cè)定：在造模的12周時(shí)，用3％戊巴比妥鈉按30mg/kg麻醉。連接Ⅱ?qū)?lián)心電圖，分離右側(cè)頸總動(dòng)脈，用5F微型心導(dǎo)管經(jīng)右頸總動(dòng)脈送至左室，用日本光電公司的RW-6000八導(dǎo)生理儀檢測(cè)主動(dòng)脈收縮壓(SBP)和舒張壓(DBP)、左室收縮壓(LVSP)和舒張末壓(LVEDP)、左室壓力最大上升和下降速率(LV±dp/dtmax)。并用WEiSS公式計(jì)算左室松弛時(shí)間常數(shù)T(與LV-dp/dtmax相對(duì)應(yīng)的左室舒張壓除以LV-dp/dtmax)。

2.左心室重量與體重之比:開(kāi)胸取出心臟，保留左室及室間隔，用濾紙吸干稱(chēng)重(LVW)，并利用左心室重量與體重之比(LVW/BW)定量心肌肥厚程度。

4、數(shù)據(jù)處理：

數(shù)據(jù)用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，數(shù)據(jù)分析運(yùn)用SPSS15.0統(tǒng)計(jì)軟件分析。兩組間差異的顯著性分析用雙側(cè)t檢驗(yàn)。

表1組合物對(duì)舒張性心力衰竭新西蘭兔心臟舒張功能的影響

與正常對(duì)照組相比，^￥p＜0.05，^￥￥p＜0.01；與模型對(duì)照組相比，p＜0.05，p＜0.01；

與單硝低組相比，^●p＜0.05，^●●p＜0.01；與單硝高組相比，^#p＜0.05，^##p＜0.01；

與伊伐低組相比，^◆p＜0.05，^◆◆p＜0.01，與伊伐高組相比，^$p＜0.05，^$$p＜0.01。

通過(guò)上述表1的結(jié)果可以看出：(1)造模后的新西蘭兔左心室舒張功能指標(biāo)舒張末壓上升、左室壓力最大下降速率下降、左室松弛時(shí)間常數(shù)延長(zhǎng)，并且與正常對(duì)照組比較有明顯差別，顯示舒張功能衰竭，證明造模成功。運(yùn)用高脂飼料喂養(yǎng)的方法建立DHF的動(dòng)物模型成功。

(2)與單硝酸異山梨酯單藥或伊伐布雷定單藥相比，組合物組的血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)及心肌肥厚程度有改善更顯著，組合物組對(duì)舒張壓、舒張末壓、左室壓力最大下降速率、左室松弛時(shí)間常數(shù)、左心室重量與體重之比等方面的改善效果更好，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。這表明單硝酸異山梨酯與伊伐布雷定組合物組能夠?qū)κ鎻埿孕牧λソ咝挛魈m兔具有顯著的治療作用，兩藥聯(lián)用具有協(xié)同增效作用。

實(shí)施例2組合物對(duì)腹主動(dòng)脈縮窄法建立大鼠舒張性心力衰竭模型的作用

1、大鼠舒張性心力衰竭模型的建立：

健康Wistar大鼠50只，(200±20)g，雌雄各半。常規(guī)適應(yīng)性飼養(yǎng)1周，按體重進(jìn)行排序， 用隨機(jī)數(shù)字表隨機(jī)分組。參照文獻(xiàn)方法，采用腹主動(dòng)脈縮窄法制作慢性心衰大鼠模型，將腹主動(dòng)脈縮窄手術(shù)后4周，將模型大鼠隨機(jī)分為4組，每組10只，別為模型對(duì)照組，單硝酸異山梨酯組、伊伐布雷定低組、組合物組，連續(xù)給藥4周，造模時(shí)另取同源Wistar大鼠作為假手術(shù)組，10只。該組只開(kāi)腹游離腹主動(dòng)脈，但不縮窄，其他操作與手術(shù)組完全相同。4

周后，灌胃給予等體積的生理鹽水，連續(xù)給4周。

2、實(shí)驗(yàn)分組與給藥終濃度如下：

假手術(shù)組：灌胃給予等體積的生理鹽水

模型對(duì)照組：灌胃給予等體積的生理鹽水

單硝酸異山梨酯組：灌胃給予4mg/kg單硝酸異山梨酯

伊伐布雷定低組：灌胃給予1mg/kg伊伐布雷定

組合物組：灌胃給予4mg/kg單硝酸異山梨酯+1mg/kg伊伐布雷定

3、觀察指標(biāo)：

血流動(dòng)力學(xué)測(cè)定：以3％戊巴比妥鈉0.003mL·g^-1腹腔注射麻醉大鼠，分離出右頸總動(dòng)脈，用連有十六導(dǎo)生理記錄儀的超微型心導(dǎo)管經(jīng)右頸總動(dòng)脈插至左心室內(nèi)，測(cè)得左室內(nèi)壓最大上升及下降速率(±dp/dtmax)，左室松弛時(shí)間常數(shù)(T)，左心室舒張末期內(nèi)壓(LVEDP)，左心室收縮壓(LVSP)。

4、數(shù)據(jù)處理：

數(shù)據(jù)用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，數(shù)據(jù)分析運(yùn)用SPSS15.0統(tǒng)計(jì)軟件分析。兩組間差異的顯著性分析用雙側(cè)t檢驗(yàn)。

表2組合物對(duì)舒張性心力衰竭大鼠心臟舒張功能的影響

與假手術(shù)組相比，^￥p＜0.05,^￥￥p＜0.01；與模型對(duì)照組相比，p＜0.05,p＜0.01；

與單硝酸異山梨酯組相比，^#p＜0.05,^##p＜0.01；與伊布雷定伐組相比，^$p＜0.05，^$$p＜0.01。

通過(guò)上述表2的結(jié)果可以看出：

(1)模型對(duì)照組與假手術(shù)組相比較，血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)有顯著變化，收縮功能指標(biāo)左室收縮壓，左室壓力最大上升速率無(wú)顯著變化，而舒張功能指標(biāo)舒張末壓顯著升高，左室壓力最大下降速率顯著降低，左室松弛時(shí)間常數(shù)顯著延長(zhǎng)。

(2)與單硝酸異山梨酯單藥或伊伐布雷定單藥相比，組合物組的血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)有改善更顯著，組合物組對(duì)舒張末壓、左室壓力最大下降速率、左室松弛時(shí)間常數(shù)等方面的改善效果更好，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。這表明單硝酸異山梨酯與伊伐布雷定組合物組對(duì)舒張性心力衰竭大鼠具有顯著的治療作用，兩藥聯(lián)用具有協(xié)同增效作用。

綜上，單硝酸異山梨酯與伊伐布雷定聯(lián)用，與單藥相比，具有顯著的協(xié)同增效作用，能夠顯著改善舒張性心力衰竭患者的心臟舒張功能，對(duì)于舒張性心力衰竭具有顯著的治療作用。這在臨床應(yīng)用上具有十分重要的意義。