環(huán)孢霉素a抗代謝綜合征的應(yīng)用及所制備的藥物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了環(huán)孢霉素A抗代謝綜合征的應(yīng)用及所制備的藥物，屬于生物醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】。本發(fā)明經(jīng)過對高脂飲食小鼠降低體重、脂肪、血清甘油三酯、脂肪細胞分化抑制、降糖及胰島素抵抗的一系列實驗證實環(huán)孢霉素A能夠應(yīng)用于抗肥胖癥、抗糖尿病及抗脂質(zhì)代謝紊亂癥中的一種或幾種，特別是，能夠同時起到減肥、降血脂、降糖、改善胰島素抵抗等作用。
【專利說明】環(huán)孢霉素A抗代謝綜合征的應(yīng)用及所制備的藥物

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及環(huán)孢霉素A抗代謝綜合征的應(yīng)用及所制備的藥物。

【背景技術(shù)】
[0002]目前，肥胖已經(jīng)成為一個全球性健康問題。如果繼續(xù)嚴(yán)重下去，肥胖很快就會超過吸煙，成為美國過早死的最大單一性危險因素，降低生活質(zhì)量，增加社會成本。據(jù)美國CDC統(tǒng)計，已經(jīng)有1/3的美國成年人患上肥胖癥，還有1/3的人超重，而且肥胖程度逐年增加?！睹绹t(yī)學(xué)協(xié)會雜志》上的一項研究表明，美國每年有超過16萬人因為肥胖“意外”死亡。有科學(xué)家稱，由于生產(chǎn)力和醫(yī)療費用增加，平均每個肥胖者每年會給社會造成7000多美元的負擔(dān)。近年來，由于經(jīng)濟的飛速發(fā)展和生活質(zhì)量的不斷提高，中國患肥胖癥人數(shù)越來越多，帶來的是糖尿病、心血管疾病等嚴(yán)重并發(fā)癥和經(jīng)濟負擔(dān)。
[0003]肥胖的成因復(fù)雜，研究人員對肥胖的發(fā)病機制進行了多方面的研究，但結(jié)果還不盡如人意。目前治療肥胖的方法主要有行為療法和藥物療法。行為療法主要是節(jié)食和加大運動量，這種方法可以暫時減少機體脂肪，但是很容易反彈。藥物治療主要是將脂肪細胞儲存的脂肪動員進入血液循環(huán)進行代謝，然而這種方法常常引起血液循環(huán)游離脂肪酸甚至引起胰島素抵抗等副作用。肥胖的形成主要是由于能量的攝人大于能量的消耗，多余的能量以甘油三酯形式貯存于機體脂肪組織中，最終導(dǎo)致肥胖的發(fā)生。
[0004]機體脂肪組織始終處于動態(tài)過程中，前脂肪細胞向脂肪細胞分化，儲存脂肪；脂肪細胞內(nèi)甘油三酯分解，降低脂肪在脂肪細胞中的積累。調(diào)節(jié)脂肪分化的過程對于控制肥胖至關(guān)重要。
[0005]此外，隨著人們生活方式的轉(zhuǎn)變，尤其是肥胖的廣泛流行，糖尿病的發(fā)病率逐年增力口。美國糖尿病協(xié)會推測，至2030年，全球?qū)⒂?5億人患有糖尿病及其并發(fā)癥。最近，我國的一項調(diào)查顯示，目前我國糖尿病患病人數(shù)已達9200萬，僅次于印度。糖尿病對全球尤其是發(fā)展中國家的經(jīng)濟發(fā)展產(chǎn)生了巨大的壓力，據(jù)統(tǒng)計，發(fā)展中國家用于糖尿病方面的費用支出超出了衛(wèi)生費用預(yù)算的10%。糖尿病患者中90%以上是2型糖尿病患者，胰島素抵抗是2型糖尿病的基本特征。胰島素抵抗是指肝、肌肉、脂肪等胰島素作用的靶組織，不能響應(yīng)胰島素導(dǎo)致胰島素的功能減弱甚至缺失的病理狀態(tài)。除2型糖尿病之外，胰島素抵抗還與高血壓、動脈粥樣硬化、代謝綜合征的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。因此，對胰島素抵抗的發(fā)病機制及防治研究顯得尤為重要。
[0006]在正常的胰島素信號傳導(dǎo)中，胰島素與其受體結(jié)合啟動胰島素信號，激活受體內(nèi)源性蛋白酪氨酸激酶活性，導(dǎo)致受體細胞質(zhì)一側(cè)的酪氨酸磷酸化。激活的受體，又募集并磷酸化一系列底物分子。進而激活磷脂酰肌醇-3-激酶(Phosphoinositide-3-kinase,PI3K)/蛋白激酶B (Protein kinase B,Akt)。蛋白激酶B是胰島素信號傳導(dǎo)過程中的一種重要的激酶，胰島素刺激條件下其磷酸化水平的高低常被用來作為胰島素信號傳導(dǎo)是否正常的指標(biāo)。胰島素抵抗發(fā)生時，胰島素刺激的蛋白激酶B磷酸化水平明顯降低。
[0007]環(huán)孢霉素A，別名環(huán)孢多肽A、環(huán)孢靈，主要用于肝、腎以及心臟移植的抗排異反應(yīng)，可與腎上腺皮質(zhì)激素同用，也可用于一些免疫性疾病的治療。臨床上適用于預(yù)防同種異體腎、肝、心、骨髓等器官或組織移植所發(fā)生的排斥反應(yīng)；預(yù)防及治療骨髓移植時發(fā)生的移植物抗宿主反應(yīng)。且常與腎上腺皮質(zhì)激素等免疫抑制劑聯(lián)合應(yīng)用，以提高療效；近年來有報道試用于治療眼色素層炎、重型再生障礙性貧血及難治性自身免疫性血小板減少性紫癜、銀屑病、難治性狼瘡腎炎。但目前并沒有任何關(guān)于環(huán)孢霉素A針對代謝綜合征的相關(guān)報道。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0008]本發(fā)明的目的在于提供一種環(huán)孢霉素A抗代謝綜合征的應(yīng)用及所制備的藥物。
[0009]本發(fā)明是通過以下技術(shù)方案來實現(xiàn):
[0010]環(huán)抱霉素A在制備抗代謝綜合征藥物和/或保健品中的應(yīng)用。
[0011]所述的抗代謝綜合征藥物和/或保健品為抗肥胖癥、抗糖尿病及抗脂質(zhì)代謝紊亂癥中的一種或幾種的藥物和/或保健品。
[0012]所述的治療肥胖癥的藥物和/或保健品為抑制脂肪細胞分化的藥物和/或保健品O
[0013]所述的抗糖尿病的藥物和/或保健品為改善胰島素抵抗的藥物和/或保健品。
[0014]所述的抗糖尿病的藥物和/或保健品為增強胰島素刺激蛋白激酶B的磷酸化的藥物和/或保健品。
[0015]所述的抗脂質(zhì)代謝紊亂癥的藥物和/或保健品為降血脂藥物和/或保健品。
[0016]所述的降血脂藥物和/或保健品為降甘油三酯的藥物和/或保健品。
[0017]一種抗代謝綜合征的藥物，將環(huán)孢霉素A與藥用輔料制成片劑、膠囊劑或注射劑；其中，每片或?；蛑е苿┲泻?.25?Img的環(huán)孢霉素A。
[0018]所述的藥用輔料包括穩(wěn)定劑、增溶劑、潤滑劑或崩解劑中的一種或幾種。
[0019]與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有以下有益的技術(shù)效果:
[0020]本發(fā)明公開了環(huán)孢霉素A在抗代謝綜合征中的應(yīng)用，本發(fā)明經(jīng)過對高脂飲食小鼠降低體重、脂肪、血清甘油三酯、脂肪細胞分化抑制、降糖及胰島素抵抗的一系列實驗證實環(huán)孢霉素A能夠應(yīng)用于抗肥胖癥、抗糖尿病及抗脂質(zhì)代謝紊亂癥中的一種或幾種，特別是，能夠同時起到減肥、降血脂、降糖、改善胰島素抵抗等作用。實驗結(jié)果顯示，環(huán)孢霉素A能夠顯著降低高脂飲食小鼠體重，顯著降低高脂飲食小鼠附睪脂肪重量，顯著降低高脂飲食小鼠甘油三酯含量，顯著改善高脂飲食誘導(dǎo)的胰島素抵抗，能夠抑制脂肪分化過程，顯著降低鏈脲佐菌素誘導(dǎo)糖尿病小鼠的血糖水平。

【專利附圖】

【附圖說明】
[0021]圖1為環(huán)孢霉素A對高脂飲食小鼠的降低體重效果對比圖；
[0022]圖2是環(huán)孢霉素A對高脂飲食小鼠的降低脂肪重量效果對比圖；
[0023]圖3是環(huán)孢霉素A對高脂飲食小鼠血清甘油三酯的降低效果對比圖；
[0024]圖4是環(huán)孢霉素A對高脂飲食小鼠脂肪組織的胰島素刺激蛋白激酶B的磷酸化的改善效果對比圖；
[0025]圖5是環(huán)孢霉素A對3T3-L1脂肪細胞分化的抑制效果對比圖；
[0026]圖6是環(huán)孢霉素A對STZ誘導(dǎo)糖尿病小鼠的降糖效果對比圖。

【具體實施方式】
[0027]下面結(jié)合具體的實施例對本發(fā)明做進一步的詳細說明，所述是對本發(fā)明的解釋而不是限定。
[0028]1.實驗儀器
[0029]電子動物稱、血糖測定儀(美國強生公司)、精密電子天平、相機、Iml注射器等。
[0030]2.實驗動物與材料
[0031]2.1實驗動物
[0032]C57小鼠，清潔級，雄性，體重18±22g，由第四軍醫(yī)大學(xué)實驗動物中心提供。
[0033]2.2實驗材料
[0034]生理鹽水、苦味酸、血糖試紙、胰島素、3T3-L1前脂肪細胞、油紅O、蛋白激酶B抗體、鏈脲佐菌素等。
[0035]3.實驗方法
[0036]45只C57小鼠隨機分為3組:對照組、高脂飲食組和高脂飲食+環(huán)孢霉素A處理組，每組15只小鼠。高脂飲食組和高脂飲食+環(huán)孢霉素A處理組給予高脂飲食喂養(yǎng)4個月。對照組給予正常飲食。從第5個月開始高脂飲食+環(huán)孢霉素A處理組小鼠腹腔注射2mg/kg/day環(huán)孢霉素A，持續(xù)I個月。其余兩組腹腔注射相同體積的生理鹽水。第6個月，小鼠稱重，分離附睪脂肪組織并稱重。取血清，測定甘油三酯含量。每組一部分小鼠處死前半小時腹腔注射10U/kg胰島素，取脂肪組織，提取蛋白，測定蛋白激酶B的磷酸化。
[0037]培養(yǎng)3T3-L1前脂肪細胞，在其分化過程中加入不同濃度的環(huán)孢霉素A，在分化的第8天，固定細胞，油紅O染色，觀察脂肪細胞分化情況。
[0038]20只C57小隨機分成2組:鏈脲佐菌素組和鏈脲佐菌素+環(huán)孢霉素A組。20只小鼠在一周內(nèi)給予兩次腹腔注射鏈脲佐菌素50mg/kg。鏈脲佐菌素+環(huán)孢霉素A小鼠給予腹腔注射2mg/kg/day環(huán)孢霉素A，持續(xù)3周。小鼠尾尖取血，測定血糖水平。
[0039]4.實驗結(jié)果
[0040]4.1如圖1所示，正常對照組小鼠體重為28.7± 1.2g,高脂組小鼠體重為34.8± 1.7g，高脂飲食+環(huán)孢霉素A處理組小鼠體重為31.7 ± 1.0g?？梢钥闯?，環(huán)孢霉素A顯著降低高脂飲食小鼠體重。
[0041]4.2如圖2所示，正常對照組小鼠附睪脂肪重為0.8±0.1g,高脂組小鼠附睪脂肪重為0.15±0.015g,高脂飲食+環(huán)孢霉素A處理組小鼠附睪脂肪重為0.13±0.0lg0可以看出，環(huán)孢霉素A顯著降低高脂飲食小鼠附睪脂肪重量。
[0042]4.3如圖3所示，正常對照組小鼠血清甘油三酯含量為0.62±0.12nnol/L,高脂組小鼠血清甘油三酯含量為1.07 ±0.2nnol/L，高脂飲食+環(huán)孢霉素A處理組小鼠血清甘油三酯含量為0.85±0.12nnol/L。可以看出，環(huán)孢霉素A能夠顯著降低高脂飲食小鼠甘油三酯含量。
[0043]4.4如圖4所示，可以看出，環(huán)孢霉素A可以明顯改善高脂飲食小鼠的胰島素信號傳導(dǎo)，顯著增強胰島素刺激的蛋白激酶B磷酸化水平。因此，環(huán)孢霉素A能夠顯著改善高脂飲食誘導(dǎo)的胰島素抵抗。
[0044]4.5如圖5所示，環(huán)孢霉素A處理使3T3-L1脂肪細胞油紅O染色明顯降低，抑制脂肪分化過程。
[0045]4.6如圖6所示，鏈脲佐菌素組小鼠空腹血糖為19.8±2.7g，鏈脲佐菌素+環(huán)孢霉素A處理組小鼠空腹血糖為16.3±1.2g?？梢钥闯?，環(huán)孢霉素A能夠顯著降低鏈脲佐菌素誘導(dǎo)糖尿病小鼠的血糖水平。
[0046]綜上所述，環(huán)孢霉素A能夠同時起到減肥、降血脂、降糖、改善胰島素抵抗等作用。將環(huán)孢霉素A與藥用輔料制成片劑、膠囊劑或注射劑；其中，每片或?；蛑е苿┲泻??20mg的環(huán)孢霉素A。所述的藥用輔料包括穩(wěn)定劑、增溶劑、潤滑劑或崩解劑中的一種或幾種。
【權(quán)利要求】
1.環(huán)孢霉素A在制備抗代謝綜合征藥物和/或保健品中的應(yīng)用。
2.如權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于，所述的抗代謝綜合征藥物和/或保健品為抗肥胖癥、抗糖尿病及抗脂質(zhì)代謝紊亂癥中的一種或幾種的藥物和/或保健品。
3.如權(quán)利要求2所述的應(yīng)用，其特征在于，所述的治療肥胖癥的藥物和/或保健品為抑制脂肪細胞分化的藥物和/或保健品。
4.如權(quán)利要求2所述的應(yīng)用，其特征在于，所述的抗糖尿病的藥物和/或保健品為改善胰島素抵抗的藥物和/或保健品。
5.如權(quán)利要求4所述的應(yīng)用，其特征在于，所述的抗糖尿病的藥物和/或保健品為增強胰島素刺激蛋白激酶B的磷酸化的藥物和/或保健品。
6.如權(quán)利要求2所述的應(yīng)用，其特征在于，所述的抗脂質(zhì)代謝紊亂癥的藥物和/或保健品為降血脂藥物和/或保健品。
7.如權(quán)利要求6所述的應(yīng)用，其特征在于，所述的降血脂藥物和/或保健品為降甘油三酯的藥物和/或保健品。
8.一種抗代謝綜合征的藥物，其特征在于，將環(huán)孢霉素A與藥用輔料制成片劑、膠囊劑或注射劑；其中，每片或粒或支制劑中含有2?20mg的環(huán)孢霉素A。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的抗代謝綜合征的藥物，其特征在于，所述的藥用輔料包括穩(wěn)定劑、增溶劑、潤滑劑或崩解劑中的一種或幾種。
【文檔編號】A61P5/50GK104306957SQ201410572072
【公開日】2015年1月28日 申請日期:2014年10月23日 優(yōu)先權(quán)日:2014年10月23日
【發(fā)明者】王欣, 海春旭 申請人:中國人民解放軍第四軍醫(yī)大學(xué)