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環(huán)孢素a和兩親性殼聚糖衍生物的組合物及其制備方法

文檔序號:1007685閱讀:292來源:國知局
專利名稱:環(huán)孢素a和兩親性殼聚糖衍生物的組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域,涉及一種環(huán)孢素A和兩親性殼聚糖衍生物的組合物及 其制備方法。
背景技術(shù)
環(huán)孢素A(Cycl0Sp0rine A, CsA)是一種由11個氨基酸組成的環(huán)狀多肽,為第3 代選擇性免疫抑制劑,主要用于器官或組織移植后排異反應(yīng)的防治和自身免疫性疾病的治 療。該藥于1969年由Borel發(fā)現(xiàn),從絲狀真菌(Tolypocladium inflatum)培養(yǎng)液中分離 出來。1972年發(fā)現(xiàn)其具有強大的免疫抑制能力,對T淋巴細(xì)胞活化和增殖有特異性的抑制 作用,并與1978年首次應(yīng)用于臨床。1983年美國FDA批準(zhǔn)用于臨床腎移植。瑞士諾華公司 于1984年成功上市了環(huán)孢素A產(chǎn)品山地明,并于1995年對山地明進(jìn)行劑型改造,形成了現(xiàn) 在臨床使用的新山地明微乳制劑。1991年,福建微生物研究與杭州中美華東制藥有限公司 合作取得了環(huán)孢素A的生產(chǎn)許可,第一個國產(chǎn)環(huán)孢素A制劑正式上市。目前,環(huán)孢素A已廣 泛用于實體器官和骨髓移植后的抗排異反應(yīng)以及自身免疫疾病如再生障礙性貧血、類風(fēng)濕 性關(guān)節(jié)炎等的治療,是一種非常受歡迎的強效免疫抑制劑。最近報道環(huán)孢素A由于其神經(jīng) 激肽-1 (NK-I)受體拮抗劑的藥理特性,也顯示出廣譜抗腫瘤作用。然而環(huán)孢素A存在嚴(yán)重的腎毒性、肝毒性、中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性及消化道反應(yīng)等,限 制了其臨床長期使用。另外,環(huán)孢素A制劑口服給藥吸收慢,生物利用度低,僅為20 30%。 環(huán)孢素A具有強的疏水性,水溶性差(37°C下低于10 μ g/ml,文獻(xiàn)報道為3. 7 7. 3 μ g/ ml),難于制備適宜的制劑。現(xiàn)上市的品種中以Novartis的Sandimmune和Neoral為代表, 前者為自乳化制劑,遇體液后可自發(fā)形成穩(wěn)定的乳劑;后者為自微乳化制劑,遇體液后可自 發(fā)形成微乳。兩者商品名分別為“山地明”和“新山地明”。山地明(Novartis Sandimmune)這 種環(huán)孢素A的自乳化制劑存在生物利用度不高、給藥后個體差異較大等不足。而經(jīng)過改善 的環(huán)孢素A的自微乳化制劑新山地明(Novartis Neoral),是目前臨床最為常用的環(huán)孢素A 制劑。它采用65%以上的聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor EL)作增溶劑,很好地提高了藥物的 生物利用度,并且減少了給藥后的個體差異性。但是新山地明所采用的Cremophor EL輔料 易導(dǎo)致超敏反應(yīng)和肝腎毒性等,在臨床應(yīng)用時,必須預(yù)先采取預(yù)防過敏反應(yīng)的措施。因此開 發(fā)不含Cremophor EL的環(huán)孢素A制劑具有重要意義。李魁興等(藥學(xué)進(jìn)展,2008 ;32 (4) 173-176)以注射用大豆油為油相,磷脂為乳化劑制備了穩(wěn)定的環(huán)孢素A納米乳輸液劑,避 免了 Cremophor EL 的毒性。Aliabadi HM 等(Aliabadi HM, Mahmud A, Sharifabadi AD, Lavasanifar A, J Control Release2005 ; 104 (2) :301-311)制備了環(huán)孢素 A 的 PEO-b-PCL 膠束制劑,濃度可達(dá)到1. 3mg/ml,12h內(nèi)僅有5. 8%的環(huán)孢素A釋放,與Sandimmune (1 內(nèi) 釋放77%的環(huán)孢素A)相比具有更好的緩釋特性。但這些制劑存在制備工藝復(fù)雜、穩(wěn)定性差 等缺點。大量的文章報道了環(huán)孢素A的脂質(zhì)體制劑,由于環(huán)孢素的強親脂性,脂質(zhì)體也被看 作是很有前途的載體。脂質(zhì)體可以避免使用Cremopho EL,克服微乳制劑的肝腎毒性問題。 但是其同樣存在固有缺陷,如載藥量不高、膽固醇的加入會減少其載藥量、脂質(zhì)體和細(xì)胞膜接觸交換時難以控制藥物的釋放速度等。更重要的,脂質(zhì)體制劑存在穩(wěn)定性差的固有缺點。 CN 1559606A公開了一種環(huán)孢素A的固體分散體的制備方法,該固體分散體可以迅速溶出, 提高藥物體內(nèi)吸收,大鼠體內(nèi)藥動學(xué)顯示其可以達(dá)到和Neoral同樣的生物利用度,但是固 體分散體存在老化的問題,會導(dǎo)致制劑穩(wěn)定性變差。鑒于環(huán)孢素A具有較高的血漿蛋白結(jié) 合率(> 90% ),CN 1157185C公開了一種采用高壓均質(zhì)或超聲的方法制備的環(huán)孢素A人 血清白蛋白納米粒,載藥量約為10%,本發(fā)明者采用CN 1157185C公開的制備方法制得相 似載藥量的環(huán)孢素A人血清白蛋白結(jié)合納米粒,室溫下穩(wěn)定性< 12h。CN 1270529A公開了 一種環(huán)孢素A與加入一定添加劑的人血清白蛋白或重組人血清白蛋白制備的納米粒(所加 添加劑可達(dá)到避免蛋白質(zhì)和活性藥物作最佳結(jié)合的蛋白質(zhì)聚集的目的),載藥量分別僅為 0. 25%和 0. 52%。 殼聚糖(Chitosan)是甲殼質(zhì)(Chitin)脫乙?;漠a(chǎn)物,是天然界唯一帶有正 電荷的多糖,具有來源廣泛、價格低廉、性質(zhì)穩(wěn)定、無毒、良好的生物相容性和生物可降解 性、打開細(xì)胞間隙等優(yōu)點。殼聚糖分子鏈上帶有大量活性氨基和羥基,易于化學(xué)修飾而 改善其物化性質(zhì),如?;⒘蛩狨セ脱趸?、接枝與交聯(lián)、羥乙基化、羥甲基化等。殼聚糖 的化學(xué)改性是當(dāng)前國內(nèi)外非常活躍的一個領(lǐng)域,其衍生物已被廣泛應(yīng)用于食品、醫(yī)藥、 日用化工、環(huán)保、農(nóng)業(yè)、醫(yī)藥等各個方面。目前國外報道殼聚糖包裹的固體脂質(zhì)納米粒 (J Microencapsul. 2010 ;27 (8) :735-46.)、殼聚糖微球(Br J Neurosurg. 2010 ;24 (5) 578-83.)、殼聚糖修飾的納米粒(Int J Pharm. 2002Dec 5 ;249 (1-2) :101-8.)、殼聚糖離 子交聯(lián)納米粒(Int J Pharm. 200114 ;224(1-2) :159-68.)等,皆存在載藥量低的缺陷。在 殼聚糖骨架上分別引入親水基和疏水基,形成兩親性聚合物,在水中可自發(fā)形成膠束,可作 為藥物載體。目前國外已報道了 0-羥乙基-N-膽烷酸殼聚糖(Park,Jae Hyung, Kwon, Seunglee, J Control Release,95 (3),579-588),0_ 羥乙基-N-去氧膽酸殼聚糖(Kuen Yong Lee, Won Ho Jo,Macromolecules,1998,31,378-383),O-羥乙基-N-季銨棕櫚酰殼 聚糖(Uchegbu,I. F. Sadiq, L. Arastoo, M.,Int J Pharm, 2001, 224 (1-2), 185-99), N-燒 基-0-十二烷基-葡萄糖-殼聚糖(Ngimhuang, Jerasak, Furukawa, Polymer, 45 (3), 837-841),但都沒有作為難溶性藥物或微溶性藥物載體得到應(yīng)用。代昭等(代昭,中草藥, 2003,34(2),120-122)報道了十六烷基水溶性低分子量殼聚糖,可增溶難溶抗腫瘤藥物紫 杉醇,載藥量最高僅為14.6% (w/w) 0 CN 1840198A公開了 N,0羧甲基N-烷基殼聚糖和 N,0-羥乙基N-烷基殼聚糖,對難溶性抗腫瘤藥物有良好增溶效果。CN 1439655公開一 種新型殼聚糖衍生物N-長鏈烷基-0-磺酸基殼聚糖,反應(yīng)條件較為苛刻,所用氯磺酸是個 極其活潑的強酸,遇水會爆炸,生產(chǎn)上不安全,磺化過程需在10°C N2下進(jìn)行,且膠束終濃度 > 0. 18mg/ml時即發(fā)生溶血,臨界膠束濃度較高,為450mg/L(Zhang, Can, Qineng,Ping, et al. Colloids and Surfaces B =Biointerfaces,2004,39(1-2),69-75) CN 1698899 公開一種直接以疏水碳鏈修飾殼聚糖,在合適的分子量和合適的取代度下在水介質(zhì)中可形 成膠束,但是對藥物載藥量較低。Akio Miwa等(Miwa,Akio Ishibe,Atsuo,Pharm Res, 1998,15 (12),1844-1850)以甲殼素為原料,先取代140%的羧甲基,脫乙酰化,再取代90% 的十二烷基,過高的取代度給工藝帶來了一定難度,反應(yīng)條件較為激烈,如脫乙酰反應(yīng)需在 110°C反應(yīng)池,且在脫乙酰的同時分子鏈大量斷裂,該膠束在5mg/ml溶血高達(dá)50%。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是針對上述技術(shù)問題,提供一種環(huán)孢素A和兩親性殼聚糖衍生物的 組合物,該組合物可克服現(xiàn)有環(huán)孢素A制劑存在嚴(yán)重毒副作用等缺陷,得到溶解性好、毒副 作用小、穩(wěn)定性好、儲藏運輸方便的環(huán)孢素A納米制劑。本發(fā)明的另一個目的是提供該組合物的制備方法。為達(dá)到上述目的,本發(fā)明采用的技術(shù)方案是提供一種環(huán)孢素A和N,0-羧甲 基N-膽酸殼聚糖的組合物,該組合物由活性成分環(huán)孢素A與兩親性殼聚糖組成。上述藥 物組合物,按所述組合物總重計環(huán)孢素A為20-45wt%,N, 0-羧甲基-N-膽酸殼聚糖為 55-80wt% ;提供一種環(huán)孢素A和N,0-羧甲基N-膽酸殼聚糖的制備方法,步驟如下1) N,0-羧甲基N-膽酸殼聚糖溶于水中;2)將環(huán)孢素A溶于藥學(xué)上可接受有機溶劑后滴加入上述溶液中,通過高壓均質(zhì)或 探頭超聲作用,藥物與N,0-羧甲基-N-膽酸殼聚糖形成納米膠束;3)將上述溶液通過透析或旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)等方式除去有機溶劑;0.45μπι微孔濾膜過 濾,得到環(huán)孢素A納米膠束溶液;4)在上述納米膠束溶液中加入一定比例的凍干保護(hù)劑,混勻,分裝,凍干制得環(huán)孢 素AN,0-羧甲基-N-膽酸殼聚糖納米粒。上述的組合物制備方法中,溶解環(huán)孢素A的可接受的有機溶劑包括甲醇、乙醇、氯 仿、乙酸乙酯、丙酮、乙醚,優(yōu)選乙醇。凍干制得的環(huán)孢素AN,0-羧甲基N-膽酸殼聚糖納米 膠束配以適當(dāng)?shù)妮o料,制成片劑、顆粒劑、膠囊劑等固體口服制劑和注射用凍干粉針。這些 劑型是按照本領(lǐng)域的技術(shù)人員所熟知的方法制備。所用的輔料是常規(guī)的添加劑,例如淀粉、 阿拉伯膠、明膠、羥丙甲纖維素、硅石、聚乙二醇,含有本發(fā)明組合物的制劑中還可能含有其 它輔料,例如填充齊 、粘合劑、崩解劑、潤滑劑、防腐齊 、矯味齊 、色素等等。本發(fā)明與現(xiàn)有環(huán)孢素A制劑相比,具有“高載藥量、高包封率、高安全性、高穩(wěn)定 性、生產(chǎn)工藝簡單”等優(yōu)點。具體表現(xiàn)在一、采用N,0-羧甲基-N-膽酸殼聚糖負(fù)載環(huán)孢素Α,該藥物組合物載藥量高達(dá) 27. 54 %,包封率高達(dá)68. 41 %,平均粒徑在200nm左右,藥物以分子或無定形形式存在于納 米粒中,電鏡下顯示納米粒子是規(guī)整的圓球形,可穩(wěn)定Mh以上。二、該組合物不含聚氧乙烯蓖麻油Cremophor EL,不會產(chǎn)生嚴(yán)重的過敏反應(yīng),刺激 性小,顯著改善了患者的臨床順應(yīng)性。三、該組合物可通過高壓均質(zhì)或超聲等作用力制備而成,易于實現(xiàn)工業(yè)化。四、該組合物以凍干粉末形式保存,能夠解決載藥納米粒溶液由于聚集使粒徑增 大以及貯存和運輸穩(wěn)定性等問題。
具體實施例方式下面結(jié)合具體優(yōu)選實施例對本發(fā)明作進(jìn)一步描述,但并不因此將本發(fā)明限制在所 述的實施例范圍之中。實施例1環(huán)孢素A N, 0-羧甲基N-膽酸殼聚糖(羧甲基取代度110%,膽酸取代度5%,殼
5聚糖分子量10萬)膠束取N,0-羧甲基N-膽酸殼聚糖90mg,溶于15mL雙蒸水,室溫下攪拌0. 5h充分溶 脹;50mg環(huán)孢素A溶于1. 25mL甲醇,逐滴滴加到上述載體溶液中,攪拌;探頭超聲QOOw, 30min);透析袋(麗⑶=12,000 14,000)單蒸水透析8h,所得納米溶液過0. 45 μ m微孔 濾膜;濾液中加入(w/v)甘露醇,混勻,分裝,凍干即得。測試結(jié)果顯示,該載藥膠束載藥量為27. 14%,包封率為67. 05%,平均粒徑為 199. lnm, zeta 電位為-31. 2mV。實施例2環(huán)孢素AN,O-羧甲基N-膽酸殼聚糖(羧甲基取代度103 %,膽酸取代度7 %,殼聚 糖分子量2萬)取N,O-羧甲基N-膽酸殼聚糖90mg,溶于15mL雙蒸水,室溫下攪拌0. 5h充分溶 脹;50mg環(huán)孢素A溶于1. 25mL甲醇,逐滴滴加到上述載體溶液中,攪拌;高壓均質(zhì)(200bar, 循環(huán)2次;500bar,循環(huán)2次;800bar,循環(huán)3次);透析袋(MWC0 = 12,000 14,000)單蒸 水透析他,所得納米溶液過0.45 μ m微孔濾膜;濾液中加入(w/v)甘露醇,混勻,分裝, 凍干即得。測試結(jié)果顯示,該載藥膠束載藥量為25. 88%,包封率為62. 85%,平均粒徑為 193. lnm, zeta 電位為-33. OmV。實施例3環(huán)孢素A N,O-羧甲基N-膽酸殼聚糖(羧甲基取代度87%,膽酸取代度3.6%,殼 聚糖分子量25萬)取N,O-羧甲基N-膽酸殼聚糖90mg,溶于15mL雙蒸水,室溫下攪拌0. 5h充分溶 脹;50mg環(huán)孢素A溶于1. 25mL甲醇,逐滴滴加到上述載體溶液中,攪拌;高壓均質(zhì)(200bar, 循環(huán)2次;500bar,循環(huán)2次;800bar,循環(huán)3次);透析袋(MWC0 = 12,000 14,000)單蒸 水透析他,所得納米溶液過0.45 μ m微孔濾膜;濾液中加入(w/v)甘露醇,混勻,分裝, 凍干即得。測試結(jié)果顯示,該載藥膠束載藥量為22. 57%,包封率為52. 47%,平均粒徑為 215. 3nm, zeta 電位為-27. 7mV。
權(quán)利要求
1.一種環(huán)孢素A藥物組合物,其特征在于它是由活性成分環(huán)孢素A與N,0-羧甲基N-膽 酸殼聚糖所制成的制劑環(huán)孢素A為5-50wt%,N,0-羧甲基N-膽酸殼聚糖為50-95wt%。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物,其特征在于,活性成分環(huán)孢素A與N,0-羧甲基 N-膽酸殼聚糖通過非共價鍵結(jié)合,按所述組合物總重計環(huán)孢素A為30-45wt%,N,0-羧甲 基N-膽酸殼聚糖為55-70wt %。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物,其特征在于所述N,0-羧甲基N-膽酸殼聚糖具 有兩親性,在水中可以自組裝為納米膠束。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物,其特征在于所述N,0-羧甲基N-膽酸殼聚糖, 殼聚糖骨架分子量為2 X IO3 1 X IO6,羧甲基取代在殼聚糖的6位羥基和2位氨基,以6位 羥基為主,總?cè)〈?0 120%,膽酸取代于殼聚糖2位氨基,總?cè)〈? 50%。
5.一種制備如權(quán)利要求1所述的環(huán)孢素A與N,0-羧甲基N-膽酸殼聚糖組合物的方 法,其制備步驟如下N,0-羧甲基N-膽酸殼聚糖溶于水中,將環(huán)孢素A用藥學(xué)上可接受的有機溶劑溶解后, 加入上述溶液中,經(jīng)高壓均質(zhì)或探頭超聲處理后,透析或蒸發(fā)法除去有機溶劑,以微孔濾膜 過濾,即得組合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的藥物組合物的制備方法,其特征在于可接受的有機溶劑包括 甲醇、乙醇、氯仿、乙酸乙酯、丙酮、乙醚。
7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的藥物組合物的制備方法,其特征在于可接受的有機溶劑優(yōu)選乙醇。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物,其特征是在組合物中加入適量輔料,用常規(guī)的 制備方法,可制成片劑、顆粒劑、膠囊劑或凍干粉針。
全文摘要
本發(fā)明涉及藥物制劑領(lǐng)域,公開了一種環(huán)孢素A與兩親性殼聚糖衍生物N,O-羧甲基N-膽酸殼聚糖的組合物及其制備方法。該組合物具有高載藥量、高穩(wěn)定性、易吸收的特點,并可克服現(xiàn)有環(huán)孢素A制劑存在嚴(yán)重毒副作用等缺陷,本發(fā)明制備方法簡單、工藝成熟、適合工業(yè)大規(guī)模生產(chǎn)。
文檔編號A61K47/48GK102120027SQ20111004393
公開日2011年7月13日 申請日期2011年2月24日 優(yōu)先權(quán)日2011年2月24日
發(fā)明者周建平, 坎扎, 彭小玲, 王競, 霍美蓉 申請人:中國藥科大學(xué)
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