羅丹明功能化的聚(苯乙烯-交替半乳糖基馬來(lái)酸)及其合成方法與應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】羅丹明功能化的聚(苯乙烯-交替半乳糖基馬來(lái)酸)及其合成方法與應(yīng)用，涉及聚(苯乙烯-交替半乳糖基馬來(lái)酸)。所述羅丹明功能化的聚（苯乙烯-交替半乳糖基馬來(lái)酸）的分子量為20000，是一種高分子納米材料。將聚（苯乙烯-交替馬來(lái)酸）加入無(wú)水的N，N-二甲基甲酰胺中，得高分子納米材料溶液；將羅丹明溶于無(wú)水的N，N-二甲基甲酰胺中，得羅丹明溶液；將羅丹明溶液加入到高分子納米材料溶液中，再加入三乙胺及半乳糖胺，得混合物；在得到的混合物中加入碳酸氫鈉飽和的水溶液，透析，干燥，將所得固體溶解于水中，超聲后即得。所述羅丹明功能化的聚(苯乙烯-交替半乳糖基馬來(lái)酸)可在制備腫瘤成像試劑中應(yīng)用。
【專利說(shuō)明】羅丹明功能化的聚(苯乙烯-交替半乳糖基馬來(lái)酸)及其合成方法與應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及聚(苯乙烯-交替半乳糖基馬來(lái)酸)，尤其是涉及羅丹明功能化的聚(苯乙烯-交替半乳糖基馬來(lái)酸)及其合成方法與應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002]隨著全球癌癥發(fā)病率日益提高，發(fā)展新的癌癥治療方式具有重要的臨床意義。手術(shù)切除被廣泛應(yīng)用于腫瘤治療，然而肉眼觀測(cè)腫瘤病灶的能力是有限的，所以往往會(huì)導(dǎo)致腫瘤不完全去除，也因此導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)?；跓晒馓结樰o助的手術(shù)切除，可以為外科醫(yī)生提供腫瘤病灶的準(zhǔn)確位置，從而可以完全切除癌癥組織(Q.T.Nguyen, R.Y.Tsien, Nat RevCancer2013, 13，653-662)。目前利用熒光手段輔助癌癥手術(shù)的有效性已經(jīng)有了一些臨床證據(jù)，如科學(xué)家使用異硫氰酸熒光素標(biāo)記的葉酸來(lái)成像上皮性卵巢癌(G.M.van Dam, G.Themelisj L.M.Crane, N.J.Harlaarj R.G.Pleijhuisj W.Kelderj A.Sarantopoulosj J.S.de Jong, H.J.Arts, A.G.van der Zee, J.Bart, P.S.Low, V.Ntziachristos, NatMed2011, 17，1315-1319 )。常規(guī)的小分子熒光染料由于缺乏特異性識(shí)別腫瘤的能力，因此常需要與腫瘤靶向配體(如單克隆抗體、葉酸和環(huán)肽RGD等)連接(aY.Urano1M.Sakabe, N.Kosaka, M.0gawa, M.Mitsunaga, D.Asanuma, M.Kamiya, M.R.Young, T.Nagano, P.L.Choyke, H.Kobayashi，Sci Transl Med2011，3, I IOral 19 ; bY.Urano, D.Asanuma, Y.Hama, Y.Koyama, T.Barrett, Μ.Kamiya, Τ.Nagano, Τ.ffatanabe, A.Hasegawa, P.L.Choyke, H.Kobayashi1Nat Med2009, 15，104-109)。除此之外，一種能夠被腫瘤組織特有物質(zhì)(如PH，缺氧及酶等)所激活的熒光材料可以有效減低正常組織的背景信號(hào)，從而有利于腫瘤的辨別。在此，腫瘤細(xì)胞溶酶體的酸度便是一個(gè)很好靶物質(zhì)而被用來(lái)設(shè)計(jì)各種酸敏感的材 (aH.Kobayashi, P.L.Choyke, Acc Chem Res2011, 44, 83-90 ;bH.Kobayashi, Μ.0gawa, R.Alford, P.L.Choyke, Y.Urano, Chem Rev20 10, 110, 2620-2640; cK.Sokolov, D.Ni da, M.Descour, A.Lacy, M.Levy, B.Hall, S.Dharmawardhane，A.Ellington, B.Korgel, R.Richards-Kortum, Adv Cancer Res2007, 96，299-344)。
[0003]細(xì)胞表面蛋白質(zhì)和糖的相互作用介導(dǎo)了大量的生物活動(dòng)，如細(xì)胞運(yùn)輸、細(xì)胞內(nèi)吞等(Brewer, M.C.Miceli, L.G.Baum, Curr Opin Struct Biol2002, 12，616-623)。凝集素就是其中的一種與特異糖類具有高度特異性的結(jié)合蛋白。利用凝集素-糖類介導(dǎo)的藥物運(yùn)輸已有文獻(xiàn)報(bào)道，但使用此機(jī)制介導(dǎo)熒光材料在腫瘤成像方面卻未曾有報(bào)道。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004]本發(fā)明的第一目的在于提供一種羅丹明功能化的聚(苯乙烯-交替半乳糖基馬來(lái)酸)及其合成方法。
[0005]本發(fā)明的第二目的在于提供所述羅丹明功能化的聚(苯乙烯-交替半乳糖基馬來(lái)酸)在制備腫瘤成像試劑中的應(yīng)用。所述腫瘤成像試劑可用于皮下腫瘤成像，尤其是可輔助肝癌小病灶手術(shù)切除等。
[0006]所述一種羅丹明功能化的聚(苯乙烯-交替半乳糖基馬來(lái)酸)的結(jié)構(gòu)式為:
[0007]
【權(quán)利要求】
1.羅丹明功能化的聚(苯乙烯-交替半乳糖基馬來(lái)酸)，其特征在于其結(jié)構(gòu)式為:

2.如權(quán)利要求1所述羅丹明功能化的聚(苯乙烯-交替半乳糖基馬來(lái)酸)的合成方法，其特征在于包括以下步驟: 1)將聚(苯乙烯-交替馬來(lái)酸)加入無(wú)水的N，N-二甲基甲酰胺中，得高分子納米材料溶液； 2)將羅丹明溶于無(wú)水的N，N-二甲基甲酰胺中，得羅丹明溶液； 3)將步驟2)得到的羅丹明溶液加入到步驟I)所得高分子納米材料溶液中，再加入三乙胺及半乳糖胺，得混合物； 4)在步驟3)得到的混合物中加入碳酸氫鈉飽和的水溶液，攪拌后透析； 5)將步驟4)透析后的溶液干燥，所得固體溶解于水中，超聲處理后，即得羅丹明功能化的聚(苯乙烯-交替半乳糖基馬來(lái)酸)。
3.如權(quán)利要求2所述羅丹明功能化的聚(苯乙烯-交替半乳糖基馬來(lái)酸)的合成方法，其特征在于在步驟I)中，所述聚(苯乙烯-交替馬來(lái)酸)的分子量為5000~20000 ;所述聚(苯乙烯-交替馬來(lái)酸)與無(wú)水的N,N-二甲基甲酰胺的配比為(100~500)mg: (2~10)ml，其中，聚(苯乙烯-交替馬來(lái)酸)以質(zhì)量計(jì)算，無(wú)水的N，N-二甲基甲酰胺以體積計(jì)算。
4.如權(quán)利要求2所述羅丹明功能化的聚(苯乙烯-交替半乳糖基馬來(lái)酸)的合成方法，其特征在于在步驟2)中，所述羅丹明與無(wú)水的N，N-二甲基甲酰胺的配比為(50~250)mg: 1ml，其中，羅丹明以質(zhì)量計(jì)算，無(wú)水的N，N-二甲基甲酰胺以體積計(jì)算。
5.如權(quán)利要求2所述羅丹明功能化的聚(苯乙烯-交替半乳糖基馬來(lái)酸)的合成方法，其特征在于在步驟3)中，所述三乙胺、半乳糖胺與聚(苯乙烯-交替馬來(lái)酸)的配比為(100~500) μ?: (50~250)mg: (100~500) mg，其中，三乙胺以體積計(jì)算，半乳糖胺和聚(苯乙烯-交替馬來(lái)酸)以質(zhì)量計(jì)算。
6.如權(quán)利要求2所述羅丹明功能化的聚(苯乙烯-交替半乳糖基馬來(lái)酸)的合成方法，其特征在于在步驟4 )中，所述碳酸氫鈉飽和的水溶液與聚(苯乙烯-交替馬來(lái)酸)的配比為(2~10)ml: (100~500)mg，其中，碳酸氫鈉飽和的水溶液以體積計(jì)算，聚(苯乙烯-交替馬來(lái)酸)以質(zhì)量計(jì)算。
7.如權(quán)利要求2所述羅丹明功能化的聚(苯乙烯-交替半乳糖基馬來(lái)酸)的合成方法，其特征在于在步驟4)中，所述透析采用截留分子量為3500的透析袋透析，以除去其中的小分子物質(zhì)。
8.如權(quán)利要求2所述羅丹明功能化的聚(苯乙烯-交替半乳糖基馬來(lái)酸)的合成方法，其特征在于在步驟5)中，所述干燥采用冷凍干燥；所述水可采用蒸餾水；所述超聲處理的時(shí)間可為20~60min。
9.如權(quán)利要求1所述羅丹明功能化的聚(苯乙烯-交替半乳糖基馬來(lái)酸)在制備腫瘤成像試劑中應(yīng)用。
10.如權(quán)利要求9所述應(yīng)用，其特 征在于所述腫瘤成像試劑的使用方法為:稱取10~50mg上述高分子納米材料溶于1Oml的滅菌水中，超聲20~60min,通過(guò)老鼠尾靜脈注射，劑量按每千克老鼠注射10~1OOmg高分子材料，注射時(shí)間為10~20h。
【文檔編號(hào)】A61K49/00GK103705946SQ201410015353
【公開日】2014年4月9日 申請(qǐng)日期:2014年1月14日 優(yōu)先權(quán)日:2014年1月14日
【發(fā)明者】韓守法, 吳選俊 申請(qǐng)人:廈門大學(xué)