用于生物應用的靶向納米顆粒的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及納米顆粒，其包括：-核心，其由脂質(zhì)相(L1)或水相(A1)組成；-至少一種表面活性劑，其包括親水部分和親脂部分；-圍繞核心的內(nèi)部膜；-圍繞內(nèi)部膜的外部膜；和-至少一種靶向配體，其包括親脂部分和親水部分。
【專利說明】用于生物應用的靶向納米顆粒
[0001] 本發(fā)明涉及用于生物應用的靶向納米顆粒。
[0002] 目前，納米顆粒用于活性成分的定向化的用途非常令人感興趣，因為它們就改善 活性成分的效力而言是有希望的方案，無論在化妝品、皮膚病藥物制劑或藥物制劑。
[0003] 為了確保藥物在它們生物作用位點的遞送，有必要使封裝它們的納米顆粒靶向至 感興趣的位點。為了該目的，已知向這些納米顆粒提供靶向配體，使得促進納米顆粒和靶向 的生物媒介之間的相互作用。
[0004] 這些靶向配體通常在它們生產(chǎn)之后接枝在納米顆粒上，需要在顆粒表面上進行的 合成的化學步驟，并且經(jīng)常，需要使用溶劑和/或另外純化步驟。該方法因此就時間和材料 和人力資源是昂貴的，并且也使得嚴格控制終產(chǎn)物的質(zhì)量成為必要。
[0005] 另外，這些納米顆粒通常在它們的表面具有分子鏈冠，其可具有各種功能，尤其使 納米顆粒穩(wěn)定。因此，靶向配體通常接枝在這些鏈的末端，以便使它們暴露在冠的表面，而 不是使靶向配體包埋在內(nèi)側(cè)，這使得在納米顆粒的制造期間必須有另外的限制。
[0006] 因此，尤其感興趣的是能夠提供具有靶向性質(zhì)的納米顆粒而不需要通過接枝將靶 向配體置于納米顆粒表面，并且提供允許制備這種靶向納米顆粒的更簡單、更便宜的方法。
[0007] 本發(fā)明嘗試提供由于存在靶向配體而具有靶向性質(zhì)的納米顆粒，所述靶向配體沒 有位于它們表面上。
[0008] 本發(fā)明進一步嘗試提供制備這些納米顆粒的方法，所述方法使得簡單地和以低成 本向它們提供靶向性質(zhì)。
[0009] 因此，本發(fā)明涉及納米顆粒，其包括：
[0010] -核心，其由脂質(zhì)相（U)或水相（Ai)組成；
[0011] _至少一種表面活性劑，其包括親水部分和親脂部分；
[0012] -圍繞核心的內(nèi)部膜；
[0013]-圍繞內(nèi)部膜的外部膜；和
[0014]-至少一種靶向配體，其包括親脂部分和親水部分；
[0015]其中：
[0016]-當核心由脂質(zhì)相（U)組成時：
[0017]-由內(nèi)部膜構(gòu)成包括表面活性劑的親脂部分的脂質(zhì)相（l2);
[0018] -由外部膜構(gòu)成包括表面活性劑的親水部分的水相（a2);和
[0019]-靶向配體是這樣的結(jié)構(gòu)：其親脂部分在脂質(zhì)相（l2)中，其親水部分的長度小于 水相（A2)中的外部膜的厚度；
[0020] -當核心由水相（AJ組成時：
[0021] -由內(nèi)部膜構(gòu)成包括表面活性劑的親水部分的水相（A' 2);和
[0022] -由外部膜構(gòu)成包括表面活性劑的親脂部分的脂質(zhì)相（L' 2)。
[0023] 因此，本發(fā)明涉及納米顆粒，其包括：
[0024]-核心，其由脂質(zhì)相（LJ組成；
[0025] _至少一種表面活性劑，其包括親水部分和親脂部分；
[0026] _內(nèi)部膜，其圍繞核心并且構(gòu)成包括表面活性劑的親脂部分的脂質(zhì)相（L2);
[0027] _外部膜，其圍繞內(nèi)部膜并且構(gòu)成包括表面活性劑的親水部分的水相（A2);和
[0028] _至少一種靶向配體，其包括親脂部分和親水部分，其中親脂部分在脂質(zhì)相（L2)中 且親水部分的長度小于水相（A 2)中的外部膜的厚度。
[0029] 根據(jù)一種實施方式，構(gòu)成水相（A2)的外部膜的長度在1和7nm之間，有利地在1. 5 和6nm之間，優(yōu)選地在2和5nm之間，位于水相（A2)中的靶向配體的親水部分的長度在0? 2 和5nm之間，有利地在0? 5和4nm之間，優(yōu)選地在0? 5和3nm之間。
[0030] 本發(fā)明另外涉及納米顆粒，其包括：
[0031] -核心，其由水相（Ai)組成；
[0032] _至少一種表面活性劑，其包括親水部分和親脂部分；
[0033] _內(nèi)部膜，其圍繞核心并且構(gòu)成包括表面活性劑的親水部分的水相（A' 2);
[0034] _外部膜，其圍繞內(nèi)部膜并且構(gòu)成包括表面活性劑的親水部分的脂質(zhì)相（L' 2);和
[0035] -至少一種靶向配體，其包括親脂部分和親水部分。
[0036] 因此，當核心由脂質(zhì)相（LJ組成時，由內(nèi)部膜構(gòu)成脂質(zhì)相（L2)，由外部膜構(gòu)成水相 (A 2)，并且納米顆粒認為是"脂質(zhì)納米顆粒"，因為其基本上由脂質(zhì)組成。
[0037] 當核心由水相（A1)組成時，由內(nèi)部膜構(gòu)成水相（A'2)，由外部膜構(gòu)成脂質(zhì)相（L' 2)， 并且納米顆粒認為是"水性納米顆粒"，因為其基本上由水組成。
[0038] 在本說明書的背景下，"納米顆粒"指三個維度的至少一個是納米級的原子的組 合。更具體而言，這指尺寸為10至l〇〇〇nm的物體。
[0039] 根據(jù)本發(fā)明，納米顆粒包括核心，其由脂質(zhì)相（LJ或水相（AJ組成。
[0040] 在本說明書中，"脂質(zhì)相"指具有使非極性化合物（比如脂質(zhì)、脂肪和油）可溶的性 質(zhì)的相。
[0041] 在本發(fā)明內(nèi)的意思是，"脂質(zhì)"指動物脂肪和植物油中存在的所有脂肪或包含脂肪 酸的物質(zhì)。它們是小的疏水性或兩性分子分子，主要由碳、氫和氧組成，并且密度小于水的 密度。脂質(zhì)可以固態(tài)，如蠟，或液態(tài)，如油存在。
[0042] 另外，"水相"指含有水并且具有使極性化合物可溶的性質(zhì)的相。
[0043] 納米顆粒進一步包括一種或多種表面活性劑。
[0044] 在本說明書中，"表面活性劑"指具有兩個不同極性部分的兩性分子，一個部分是 親脂的和非極性的并且另一個部分是親水的和極性的。表面活性劑可以是離子的（陽離子 或陰離子）、兩性離子的或非離子的。
[0045] 在本發(fā)明內(nèi)的意思是是，"親水性"結(jié)構(gòu)是對水具有親和性的化學結(jié)構(gòu)。另外，如果 該結(jié)構(gòu)可溶解在水中，其描述為"水溶性的"。
[0046] 另外，"親脂性"指對有機溶劑和脂質(zhì)（油和/或蠟）有親和性并且避免與極性溶 齊U (比如水）接觸的的化學結(jié)構(gòu)。脂質(zhì)中可溶的親脂化合物描述為"脂質(zhì)可溶的"。
[0047] 表面活性劑有利地是陰離子表面活性劑、非離子表面活性劑、陽離子表面活性劑 或其混合物。表面活性劑的分子量在150g/mol和10000g/mol之間，有利地在250g/mol和 1500g/mol 之間。
[0048] 如果表面活性劑是陰離子表面活性劑，其選自烷基硫酸鹽、烷基磺酸鹽、烷基芳基 磺酸鹽、堿性烷基磷酸鹽、二烷基琥珀酸鹽和飽和的或不飽和脂肪酸的堿土鹽。這些表面活 性劑有利地具有至少一種疏水的烴鏈（其具碳原子數(shù)大于5個或10個）和至少一個與疏 水鏈的末端連接的親水陰離子基團（比如硫酸鹽、磺酸鹽或羧酸鹽）。
[0049] 如果表面活性劑是陽離子表面活性劑，其選擇自例如烷基吡啶氯化物或烷基銨 鹽，比如乙基十二烷基銨氯化物或溴化物或十六烷基銨溴化物（CTAB)。這些表面活性劑有 利地具有至少一個疏水的烴鏈（其碳原子數(shù)大于5或10)和至少一個親水陽離子基團，季 銨陽離子。
[0050] 如果表面活性劑是非離子表面活性劑，其選自例如聚氧乙烯和/或聚氧丙烯衍生 物脂肪醇、脂肪酸或烷基酚、芳基酚，或選自糖苷烷基、聚山梨醇酯、椰油酰胺和蔗糖酯。
[0051] 優(yōu)選地，納米顆粒中存在的表面活性劑選自非離子表面活性劑，包括聚環(huán)氧乙烷 (PEG)類型的長聚合物鏈。這些鏈位于納米顆粒的表面上并且使其穩(wěn)定。
[0052] 表面活性劑也可選自兩性分子脂質(zhì)。
[0053] 兩性分子脂質(zhì)包括親水部分和親脂部分。它們通常選自其中親脂部分包括飽和 的或不飽和的、具有8至30個碳原子的直鏈或支鏈化合物。它們可選自磷脂、膽固醇、溶 脂類、鞘磷脂、生育酚、十八烷酰胺糖脂、天然或合成源的心磷脂；由通過醚或酯官能團與親 水基耦合的脂肪酸組成的分子，比如山梨聚糖酯，例如，由ICI以Span?名字售賣的山梨 聚糖單油酸酯和單十二酸酯；聚合的脂質(zhì)；綴合短聚環(huán)氧乙烷（PEG)鏈的脂質(zhì)，比如由ICI Americas,Inc.以商標名Tween?售賣的非離子表面活性劑和由UnionCarbideCorp.售 賣的TritonX-100?;糖酯，比如蔗糖單-和二-月桂酸酯，單-和二-棕櫚酸酯，單-和二 硬脂酸酯；其中，表面活性劑可單獨使用或使用比如來自Laserson的Cosbiol?的混合物。
[0054] 表面活性劑的按質(zhì)量計的含量是例如納米顆粒的總重的1至60%，有利地從5至 50%，優(yōu)選地從10至40%。
[0055] 根據(jù)本發(fā)明，納米顆粒進一步包括圍繞核心的內(nèi)部膜：
[0056]-如果核心由脂質(zhì)相（U)組成，由內(nèi)部膜構(gòu)成包括表面活性劑的親脂部分的脂質(zhì) 相（L2);和
[0057]-如果核心由水相（仏）組成，由內(nèi)部膜構(gòu)成包括表面活性劑的親水部分的水相 (A，2)。
[0058] 在本發(fā)明內(nèi)的意思是是，"圍繞"指完全覆蓋。該術(shù)語與"封裝"交替使用。
[0059] 因此，內(nèi)部膜完全覆蓋核心的外部表面。
[0060] 納米顆粒進一步包括圍繞內(nèi)部膜的外部膜：
[0061]-如果核心由脂質(zhì)相（U)組成，由外部膜構(gòu)成包括表面活性劑的親水部分的水相 (A2);和
[0062]-如果核心由水相（4)組成，由外部膜構(gòu)成包括表面活性劑的親脂部分的脂質(zhì)相 (L，2)。
[0063] 因此，外部膜完全覆蓋內(nèi)部膜的外部表面。
[0064] 外部膜也可稱為"冠"。
[0065] 如上所述，根據(jù)一種實施方式，當核心由脂質(zhì)相（U)組成時，構(gòu)成水相（A2)的外部 膜的厚度在1和7nm之間，有利地在1. 5和6nm之間，優(yōu)選地在2和5nm之間。
[0066] 通過小角度中子散射（SANS)來測量外部膜的厚度。
[0067] 通過調(diào)整連續(xù)相（其中，納米顆粒分散在H20/D20混合物）的組分，可能一方面測 量納米顆粒的尺寸并且另一方面測量沒有冠的納米顆粒的尺寸，因此消除外部連續(xù)相和冠 之間的差異。因此，冠的厚度的測量可從下述得出：
[0068]e=R(納雜粒）-R(輔酬納米麵）
[0069]如果由膜（內(nèi)部或外部）構(gòu)成脂質(zhì)相（L2)或（L'2)，其基本上由表面活性劑，尤其 脂質(zhì)可溶性表面活性劑的親脂部分組成。
[0070] 在本說明書中，"脂質(zhì)可溶性表面活性劑"指其中親脂部分比親水部分更長，因此 使得其脂質(zhì)可溶性的表面活性劑。
[0071] 根據(jù)一種實施方式，脂質(zhì)可溶性表面活性劑是磷脂。磷脂是具有磷酸基團的兩性 分子脂質(zhì)，尤其磷酸甘油酯。它們主要包括由可被取代的磷酸基團組成的親水端（其自然 地位于水相（A2)或（A' 2)中）和由脂肪酸鏈組成的兩個疏水末端（其自然地位于脂質(zhì)相 (L2)或（L' 2)中）。
[0072] 磷脂包括磷脂酰膽堿、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰肌醇、磷脂酰絲氨酸和鞘磷脂。
[0073]如果由膜（內(nèi)部或外部）構(gòu)成水相（A2)或（A'2)，其基本上由表面活性劑，尤其水 溶性表面活性劑的親水部分組成。
[0074] 在本說明書中，"水溶性表面活性劑"指其中親水部分比親脂部分更長，因此使得 其水溶性的表面活性劑。
[0075] 水溶性表面活性劑優(yōu)選地是烷氧基化的，并優(yōu)選地包括由環(huán)氧乙烷（PE0或PEG) 或環(huán)氧乙燒和丙烯氧化物單元（pattern)組成的至少一個親水鏈。優(yōu)選地，鏈中這些單元 的數(shù)量在2和500之間，由此疏水部分優(yōu)選地包括碳原子數(shù)在6和50之間的脂肪酸。
[0076] 表面活性劑的例子包括，尤其，綴合的聚乙二醇/磷脂酰-乙醇胺（PEG-PE)化合 物，脂肪酸和聚乙二醇醚，比如由ICI Americas Inc?以商標名Brij* (例如，Br.ijK'35,58， 78,或98)售賣的那些，脂肪酸和聚乙二醇酯，比如由Croda以商標名Myrj?售賣的那些 (例如，Myrj?S20、40、50或100)，和由BASFAG以商標名p|uronie?售賣的環(huán)氧乙烷和 丙烯氧化物嵌段共聚物（例如，Plur〇nicKF68、F127、164、161、10R4、17R2、17R4、25R2* 25R4)，或由UnichemaChemieBV以商標名Synperonic?售賣的那些（例如，Synperonic?PE/F68、PE/161 或PE/164)。
[0077] 其他例子包括APG(烷基多聚糖苷）、烷基聚丙三醇和蔗糖酯。
[0078] 根據(jù)一種實施方式，水溶性表面活性劑的親水部分由聚乙二醇（PEG)鏈組成。這 些PEG鏈產(chǎn)生空間基因（stericgene)，使得防止納米顆粒的聚結(jié)，因此使它們穩(wěn)定。另外， 這些化合物可通過欺騙身體的免疫防御賦予納米顆粒隱身特性。
[0079] 根據(jù)本發(fā)明，納米顆粒包括至少一個靶向配體，其包括親脂部分和親水部分，使得 當核心由脂質(zhì)相（U)組成時，親脂部分在脂質(zhì)相（L2)中，并且親水部分的長度小于水相 (A2)中的外部膜的厚度。
[0080] 如上所述，根據(jù)一種實施方式，當核心由脂質(zhì)相（LJ組成時，位于水相（A2)中的 靶向配體的親水部分的長度在0. 2和5nm之間，有利地在0. 5和4nm之間，優(yōu)選地在0. 5和 3nm之間。
[0081] 在本說明書中，"靶向配體"指與另一化合物（比如細胞或靶組織的表面上存在的 受體）特異性相互作用的分子。
[0082] "特異性"指配體與靶細胞或組織，與非靶向細胞和組織相比，建立大體上更強鍵 合的事實。
[0083] 靶向配體例如是抗體、肽、糖類、適體、寡核苷酸或擬肽。
[0084] 靶向配體也可稱為"靶向分子"。
[0085] 在水性納米顆粒的情況下，靶向配體的親水部分（通常是使得靶向至感興趣的生 物位點的部分）包埋在內(nèi)部膜中并且因此不暴露于納米顆粒的表面。
[0086] 在脂質(zhì)納米顆粒的情況下，其親水部分的長度和外部膜的厚度意思是靶向配體的 外部末端位于外部膜中并且不暴露于納米顆粒的表面，不像現(xiàn)有技術(shù)中的具有靶向配體的 納米顆粒。
[0087]事實上，例如申請FR2935001描述水包油熒光性乳液，其中表面活性劑層使油滴 穩(wěn)定，所述表面活性劑可包括靶向試劑。這包括兩親化的接枝的共表面活性劑，其親水部分 結(jié)合位于液體的表面上的生物配體。
[0088] 令人吃驚地，靶向配體不暴露于納米顆粒的表面的事實不妨礙細胞靶向。因此，靶 向配體允許根據(jù)本發(fā)明的納米顆粒比沒有這種配體的納米顆粒更好地靶向至感興趣的生 物位點，如在實施例中詳細闡釋。
[0089] 根據(jù)一種實施方式，納米顆粒包括至少一種活性成分。
[0090] 在本說明書中，"活性成分"指對討論的元素具有有益的生理學作用的化合物。這 包括，例如，保護、保持、護理、愈合、散發(fā)香味、增加風味或著色。
[0091] 活性成分有利地是化妝品、皮膚病藥物制劑或藥物制劑。
[0092] 納米顆粒可包含的活性成分的形式是純液體或液體溶劑中活性成分的溶液，或液 體中活性成分的分散體。其也可以是分子形式地分散在核心中、是微晶的形式，或是無定形 聚集的形式。
[0093] 在本發(fā)明內(nèi)的意思是是，"分子形式地分散在核心中"指在核心中以分離的分子形 式溶解的事實。
[0094] 親脂活性成分優(yōu)選地并入脂質(zhì)納米顆粒，盡管親水活性成分優(yōu)選地并入水性納米 顆粒。
[0095] 如果活性成分是化妝品，其可選自透明質(zhì)酸鈉或其他水合/修復分子、維生素、 酶、抗皺、抗衰老劑、殺蟲劑/抗自由基試劑、抗氧化劑、舒緩劑、軟化劑、抗刺激劑、張量劑 (tensor)/平滑劑、潤膚劑、疏化劑、抗蓬松劑（anti-sponginess agent)、固化劑、遮掩劑、 引流劑、抗炎藥、脫色素劑，漂白劑、自曬黑劑、去角質(zhì)劑、刺激細胞更新或皮膚微循環(huán)試劑、 吸收或過濾UV的試劑、抗頭屑試劑。
[0096] 在1993年6月14日例如理事會指令93/35/EEC中引用了化妝品。該產(chǎn)品是，例如 乳霜、乳液、洗劑、凝膠，和用于皮膚（手、面、腳等）的油、粉底（液體、糊劑），用于沐浴和淋 浴的制劑（鹽、泡沫、油、凝膠等）、頭發(fā)護理試劑（毛發(fā)染料和漂白劑）、清潔產(chǎn)品（洗液、 粉末、洗發(fā)劑）、頭發(fā)護理產(chǎn)品（洗液、乳劑、油）、頭發(fā)定型產(chǎn)品（洗液、噴發(fā)膠、潤發(fā)油）、施 用于嘴唇的產(chǎn)品、防曬產(chǎn)品、無日照曬黑產(chǎn)品、皮膚美白用產(chǎn)品、抗皺產(chǎn)品。
[0097] 皮膚病藥物制劑更具體地指作用于皮膚的試劑。
[0098] 如果活性成分是藥物制劑，其有利地選自抗凝血劑、抗凝血酶原、抗有絲分裂劑、 抗增殖試劑、抗結(jié)合劑、抗遷移劑、細胞粘附促進劑、生長因子、抗寄生蟲分子、抗炎藥、血管 生成劑、血管生成抑制劑、維生素、激素、蛋白質(zhì)、抗真菌劑、抗微生物劑、抗菌劑或抗生素。
[0099] 靶向配體也可以是如上定義的活性成分。
[0100] 優(yōu)選地，納米顆粒的直徑在10和lOOOnm之間，有利地在20和200nm之間。
[0101] 通過光擴散測量納米顆粒的尺寸。例如，使用ZetaSizerNanoZS(Malvern工 具）。原則是基于通過布朗運動測量顆粒的特征擴散時間以便減少它們的尺寸。尤其，通過 使用的測量設(shè)備的供應商描述該方法：
[0102] http://www.malverninstruments,fr/labfre/products/zetasizer/zetasizer_ nano/zetasizer_nano_zs.htm〇
[0103] 根據(jù)一種實施方式，納米顆粒是固體脂質(zhì)納米顆粒、膠束或脂質(zhì)體。
[0104] 在本說明書中，"固體脂質(zhì)納米顆粒"指其中脂質(zhì)是固體的納米顆粒。
[0105] 在本說明書中，"膠束"指當兩性分子分子（其具有親水極性頭和疏水鏈）的濃度 超過稱為臨界膠束濃度（CMC)的某閾值時形成的兩性分子的球狀體聚集。
[0106] 更具體而言，膠束在連續(xù)相中是"正向的"，其中納米顆粒位于極性，比如水中，因 為分子在表面上具有親水部分，并且它們的疏水部分在膠束的核心中。另一方面，如果連續(xù) 相是非極性的，比如油，膠束是"反向的"，因為疏水部分在外側(cè)上。根據(jù)本發(fā)明的納米顆粒 是例如正向膠束。
[0107] 在本說明書中，"脂質(zhì)體"指由包含水性隔間的同心脂質(zhì)雙層組成的人工膜泡。月旨 質(zhì)體通常由兩性分子脂質(zhì)比如磷脂獲得。
[0108] 根據(jù)一種實施方式，納米顆粒被設(shè)置在連續(xù)相中并且與其形成納米乳劑。
[0109] 在本說明書中，"納米乳液"是具有至少一個脂質(zhì)相和至少一個水相的組合物，由 此兩個相之一是分散相并且另一個是連續(xù)相，其中分散相的平均液滴尺寸小于lum，有利 地在10和500nm之間，并且其中脂質(zhì)為液態(tài)。
[0110] 如果納米顆粒是脂質(zhì)，連續(xù)相是水性，那么納米乳劑稱為"正向納米乳液"。
[0111] 如果納米顆粒是水性的，連續(xù)相是脂質(zhì)，那么納米乳劑稱為"反向納米乳液"。
[0112] 納米乳劑的連續(xù)相可包括活性成分。
[0113] 因此，可能通過將親脂活性成分并入脂質(zhì)納米顆粒和將親水活性成分并入正向納 米乳劑的連續(xù)的水相中而結(jié)合初始不相容的活性成分。
[0114] 在正向納米乳劑的情況下，構(gòu)成核心的脂質(zhì)相（LJ可包括可溶的脂質(zhì)可溶性表面 活性劑，其可為膠束形式，并且連續(xù)的水相可包括可溶的水溶性表面活性劑，其可為膠束的 形式。
[0115] 在反向納米乳劑的情況下，構(gòu)成核心的水相（4)可包括可溶的水溶性表面活性 齊U，其可為膠束的形式，并且連續(xù)的脂質(zhì)相可包括可溶的脂質(zhì)可溶性表面活性劑，其可為膠 束的形式。
[0116] 根據(jù)一種實施方式，納米顆粒的脂質(zhì)相（LJ和/或脂質(zhì)相（L2)或（L'2)包括至少 一種如上定義的活性成分，尤其化妝品、皮膚病藥物制劑或藥物制劑。
[0117] 因此，活性成分可僅僅存在于脂質(zhì)相（LJ中。
[0118] 活性成分也可僅僅在脂質(zhì)相（L2)或（L' 2)中。
[0119] 最后，活性成分可存在于兩個脂質(zhì)相（U)和（L2)或（L' 2)的每一個相中，在該情 況下，一個相和另一個相中的可相同或不同。
[0120] 活性成分可為單個活性成分或數(shù)個活性成分混合物的形式。
[0121] 根據(jù)一種實施方式，納米顆粒的水相（AJ和/或水相（A2)或（A'2)包括至少一種 如上定義的活性成分，尤其化妝品、皮膚病藥物制劑或藥物制劑。
[0122] 因此，活性成分可僅僅存在于水相（4)中。
[0123] 活性成分也可僅僅在水相（A2)或（A' 2)中。
[0124] 最后，活性成分可存在于兩個水相（AJ和（A2)或（A' 2)的每一個相中，在該情況 下，一個相和另一個相中的可相同或不同。
[0125] 活性成分可為單個活性成分或數(shù)個活性成分混合物的形式。
[0126] 根據(jù)一種實施方式，靶向配體也是如上定義的活性成分。在該具體的情況下，活性 成分同時分別存在于脂質(zhì)相（L2)或（L' 2)和水相（A2)或（A' 2)中。
[0127] 更具體而言，如果活性成分是兩性分子，其親脂部分位于脂質(zhì)相（L2)或（L' 2)中， 其親水部分位于水相（A2)或（A' 2)中；因此，活性成分存在于兩個相中。
[0128] 根據(jù)一種實施方式，脂質(zhì)相（LJ和/或脂質(zhì)相（L2)或（L'2)包括至少一種可溶脂 質(zhì)。
[0129] 可溶脂質(zhì)可因此僅僅存在于脂質(zhì)相（LJ。
[0130] 可溶脂質(zhì)也可僅僅在脂質(zhì)相（L2)或（L' 2)中。
[0131] 最后，可溶脂質(zhì)可存在于兩個脂質(zhì)相（LJ和（L2)或（L' 2)的每一個相中，在該情 況下，一個相和另一個相中的可相同或不同。
[0132] 可溶脂質(zhì)可為單個可溶脂質(zhì)或數(shù)個可溶脂質(zhì)混合物的形式。
[0133] 在本說明書中，"可溶脂質(zhì)"指與另一脂質(zhì)具有足夠允許溶解的親和性的脂質(zhì)。
[0134] 有利地基于待溶解的脂質(zhì)和/或活性成分選擇使用的可溶脂質(zhì)。也通常具有相近 的化學結(jié)構(gòu)，以便確保期望的溶解。其可以是油或蠟。優(yōu)選地，可溶脂質(zhì)在室溫（20°C)下 是固體，但是在體溫（37°C)下是液體。
[0135] 如果待溶解的脂質(zhì)是磷脂類型的兩性分子液體，可溶脂質(zhì)可選自丙三醇衍生物， 尤其通過丙三醇與脂肪酸的酯化獲得的甘油酯。
[0136] 優(yōu)選的可溶脂質(zhì)，尤其對于磷脂，是脂肪酸甘油酯，尤其飽和脂肪酸，尤其包括8 至10個碳原子，有利地12至18個碳原子的的飽和脂肪酸。優(yōu)選地，其是不同甘油酯（甘 油單酯、甘油二酯和/或甘油三酯）的混合物。
[0137] 優(yōu)選地，這些是飽和脂肪酸的甘油酯，其包括0%至20%按重量計的C8脂肪酸， 0%至20%按重量計的C10脂肪酸，10%至70%按重量計的C12脂肪酸，和5%至30%按重 量計的C18脂肪酸。
[0138] 更具體而言，半合成甘油酯的混合物優(yōu)選的在室溫下是固體并且以商標名 Suppocire⑧NC或Lipocire?通過Gattefoss6售賣并且批準用于注射人的混合物。通過 脂肪酸和丙三醇的直接酯化獲得N型Suppocire?產(chǎn)品。這些是半合成的C8-C18飽和脂肪 酸的甘油酯；因此，下表中表示定性-定量的組分。
[0139] 取決于脂質(zhì)相（一個或多個）中存在的兩性分子脂質(zhì)的性質(zhì)和數(shù)量，可溶脂質(zhì)的 數(shù)量可非常不同。一般而言，按可溶脂質(zhì)的質(zhì)量計的含量為脂質(zhì)相總重的1至99%，有利地 5至80%，優(yōu)選地40至75%。
[0140]來自GattefossS的Suppocire?NC脂肪酸組分
【權(quán)利要求】
1. 納米顆粒包括： -核心，其由脂質(zhì)相（U)或水相（4)組成； -至少一種表面活性劑，其包括親水部分和親脂部分； -圍繞所述核心的內(nèi)部膜； -圍繞所述內(nèi)部膜的外部膜；和 -至少一種靶向配體，其包括親脂部分和親水部分； 其中： -當所述核心由脂質(zhì)相（U)組成時： -由內(nèi)部膜構(gòu)成包括表面活性劑的親脂部分的脂質(zhì)相（L2); _由外部膜構(gòu)成包括表面活性劑的親水部分的水相（A2);和 -所述靶向配體是這樣的結(jié)構(gòu)：其親脂部分在所述脂質(zhì)相（L2)中且其親水部分的長度 小于所述水相（A2)中所述外部膜的厚度； -當所述核心由水相（AD組成時： -由所述內(nèi)部膜構(gòu)成包括所述表面活性劑的親水部分的水相（A' 2);和 -由所述外部膜構(gòu)成包括所述表面活性劑的親脂部分的脂質(zhì)相（L' 2)。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的納米顆粒，其中構(gòu)成水相（A2)的所述外部膜的長度在1和 7nm之間，有利地在1. 5和6nm之間，優(yōu)選地在2和5nm之間，并且位于所述水相（A2)中的 所述靶向配體的所述親水部分的長度在0. 2和5nm之間，有利地在0. 5和4nm之間，優(yōu)選地 在0. 5和3nm之間。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的納米顆粒，其包括至少一種活性成分。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1至3任一項所述的納米顆粒，其直徑在10和lOOOnm之間，有利地在 20和200nm之間。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1至4任一項所述的納米顆粒，其中所述表面活性劑包括聚乙二醇 (PEG)鏈。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1至5任一項所述的納米顆粒，其中所述靶向配體選自式（I)的化合 物： A-Y-B(I) 其中： -A是所述親脂部分； -Y是能夠通過共價鍵連接A和B的化學基團；和 -B是所述親水部分。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1至6任一項所述的納米顆粒，其中所述靶向配體是糖、生物分子、聚 合物或生物聚合物。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1至7任一項所述的納米顆粒，其中所述靶向配體是棕櫚酰五肽-3、 積雪草苷或己酸脂質(zhì)化的透明質(zhì)酸。
9. 納米乳劑，其包括根據(jù)權(quán)利要求1至8任一項所述的至少一種納米顆粒和圍繞所述 納米顆粒的連續(xù)相。
10. 生產(chǎn)根據(jù)權(quán)利要求1至8任一項所述的納米顆粒的方法，其包括下述步驟： -制備脂質(zhì)相和水相，由此兩個相的至少一個包括表面活性劑，所述相的至少一個包括 靶向配體，并且如果需要，兩個相的至少一個包括活性成分； -使所述脂質(zhì)相和所述水相乳化，使得形成所述納米顆粒，和 -回收形成的所述納米顆粒。
11. 根據(jù)權(quán)利要求1至8任一項所述的納米顆粒的用途，使一種或多種活性成分，尤其 化妝品、皮膚病藥物制劑或藥物制劑定向化。
12. 化妝品、皮膚病藥物制劑或藥物制劑組合物，其包括根據(jù)權(quán)利要求1至8任一項的 所述納米顆粒的至少一種。
【文檔編號】A61K8/11GK104379248SQ201380031993
【公開日】2015年2月25日 申請日期:2013年5月28日 優(yōu)先權(quán)日:2012年5月29日
【發(fā)明者】尼古拉·阿特魯克斯-塔爾洛, 托馬斯·戴爾馬, 馬蒂厄·古塔耶, 奧德蕾·魯瓦埃 申請人:卡普蘇姆公司