治療增殖性疾病的聯(lián)合療法(威羅菲尼和mdm2抑制劑)的制作方法
【專利摘要】本申請公開了一種產(chǎn)品，其包含(i)作為第一種組分的威羅菲尼，和(ii)作為第二種組分的選自化合物(II)或化合物(III)的MDM2抑制劑，或其藥物學(xué)上可接受的鹽，用于增殖性疾病治療中的連續(xù)或同時使用，所述增殖性疾病如癌癥，涉及b-RafV600突變陽性腫瘤。
【專利說明】治療增殖性疾病的聯(lián)合療法（威羅菲尼和MDM2抑制劑） 發(fā)明領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及用于治療患有增殖性疾病的病人的聯(lián)合療法，所述增殖性疾病特別是 實體腫瘤，例如，結(jié)腸直腸癌、黑素瘤、肉瘤和甲狀腺癌，所述方法包括將（i) b-Raf抑制劑 威羅菲尼（vemurafenib)和（ii)MDM2抑制劑同時或連續(xù)給藥于病人。
[0002] 發(fā)明背景
[0003] 威羅菲尼（有時候稱為化合物I)是特異性地靶向具有V600E突變的突變b-Raf 的b-raf激酶抑制劑。威羅菲尼作為Zelboraf?可市售獲自Genentech，South San Francisco, CA。該化合物描述于US專利No. 7, 504, 509和7, 863, 288中。威羅菲尼目前 批準(zhǔn)用于V600E突變陽性轉(zhuǎn)移性黑素瘤的治療，并且正在進行用于幾種其他腫瘤抑制的研 究，例如，結(jié)腸直腸癌和甲狀腺癌。
[0004] p53是有效的細(xì)胞周期抑制劑，其在細(xì)胞水平受到MDM2的緊密調(diào)控。MDM2和p53 形成反饋控制環(huán)路。MDM2可以結(jié)合p53,并且抑制其轉(zhuǎn)移激活p53-調(diào)控的基因的能力。此 外，MDM2介導(dǎo)p53的泛素依賴性降解。P53可以激活MDM2基因的表達，由此提高MDM2蛋白 的細(xì)胞水平。這一反饋控制環(huán)路確保將MDM2和p53在正常增殖細(xì)胞中保持在低水平。
[0005] MDM2與p53的比例在許多癌癥中是失調(diào)的。因此，通過對抗其負(fù)調(diào)節(jié)劑MDM2的 P53的激活在治療癌癥中是一種有用的策略，并且?guī)追NMDM2拮抗劑正在研發(fā)中。例如， (45,5幻-1-[[4-[[4,5-雙（4-氯苯基）-2-[4-(叔-丁基）-2-乙氧基-苯基]-4,5-二 甲基-4,5-二氫-1H-咪唑-1-基]]-羰基]-4-[3-(甲基磺酰基）丙基]-哌嗪（在本文 中稱為化合物II)和4-{[ (2R, 3S, 4R, 5S) _4_(4-氯_2_氟-苯基）_3_(3-氯_2_氟-苯 基）-4_氰基_5-(2, 2-二甲基-丙基）-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3_甲氧基-苯甲酸（在 本文中稱為化合物III)正處于用于實體腫瘤治療的I期臨床試驗中?；衔颕I公開于 仏5.專利此.7,851，626中。化合物111公開于舊公開2010/015219(^1中。至視為需要 的程度，將這兩篇公開文本按引用并入本文中。
[0006] 申請人:已經(jīng)出乎預(yù)料地發(fā)現(xiàn)了使用威羅菲尼和MDM2抑制劑的聯(lián)合療法不僅能夠 克服威羅菲尼的抗藥性（即，之前威羅菲尼抗性細(xì)胞中活性的增強作用），而且還導(dǎo)致了提 高的抗腫瘤作用，其明顯優(yōu)于使用各自單獨的化合物所獲得的結(jié)果，并且沒有明顯的毒性 增加。此外，因為這兩種類型的化合物通過影響不同的細(xì)胞機制來發(fā)揮抗腫瘤作用，因此預(yù) 期這兩種化合物的治療組合將在特定的腫瘤中產(chǎn)生提高的抗腫瘤活性和/或防止或延遲 對藥物治療的抗藥性。
[0007] 發(fā)明概沭
[0008] 本發(fā)明涉及一種藥物產(chǎn)品，其包含（i)第一種組合物，其包含作為活性劑的威羅 菲尼或其藥物學(xué)上可接受的鹽；和（ii)第二種組合物，其包含作為活性劑的MDM2抑制劑， 或其藥物學(xué)上可接受的鹽；作為組合制備物用于癌癥治療中的同時或連續(xù)使用；所述活性 劑的含量使得其組合在癌癥的治療中是治療有效的。
[0009] 本發(fā)明還涉及特定的MDM2抑制劑，即本文中公開的化合物（II)和（III)，以及用 于涉及威羅菲尼和所述MDM2抑制劑的聯(lián)合治療的特定給藥方案。
[0010] 本發(fā)明還涉及一種治療患有增殖性疾?。ㄌ貏e是癌癥）的病人的方法，該方法包 括將（i)第一種組分，其包含作為活性劑的威羅菲尼或其藥物學(xué)上可接受的鹽，和（ii)第 二種組分，其包含作為活性劑的MDM2抑制劑，同時或連續(xù)給藥于病人，所述活性劑的含量 使得其組合在所述增殖性疾病的治療中是治療有效的。
[0011] 本發(fā)明還涉及一種試劑盒，其包含（i)第一種組分，其包含作為活性劑的一個或 多個口服單位劑型的威羅菲尼；和（ii)第二種組分，其包含作為活性劑的一個或多個口服 或注射單位劑型的MDM2抑制劑。
[0012] 本發(fā)明進一步涉及一種藥物組合物，其包含治療有效量的（i)威羅菲尼，或其藥 物學(xué)上可接受的鹽，和（ii)MDM2抑制劑。
[0013] 此外，本發(fā)明涉及威羅菲尼或其藥物學(xué)上可接受的鹽和MDM2抑制劑用于增殖性 疾病治療的用途。
[0014] 本發(fā)明的再一個方面涉及威羅菲尼或其藥物學(xué)上可接受的鹽和MDM2抑制劑在制 備用于增殖性疾病治療的藥物的用途。
[0015] 附圖簡沭
[0016] 圖1說明了威羅菲尼單一療法、化合物II和化合物III單一療法以及威羅菲尼加 化合物II和威羅菲尼加化合物III聯(lián)合療法的抗腫瘤活性，如通過隨著時間的平均腫瘤體 積的變化所確定的。
[0017] 發(fā)明詳沭
[0018] 如本文中所用的，術(shù)語"抗腫瘤的（antineoplastic) "或"抗腫瘤（antitumor) "意 思是抑制惡性細(xì)胞的發(fā)育、成熟或增殖。
[0019] 如本文中所用的，術(shù)語"癌癥（cancer) "和"癌（cancerous) "是指或描述哺乳動 物中通常特征在于不受控制的細(xì)胞生長/增殖的生理狀況。癌癥的實例包括，但不限于，實 體癌，如結(jié)腸直腸癌、黑素瘤、甲狀腺癌或血癌（白血?。?br> [0020] 術(shù)語"結(jié)直腸腫瘤"或"結(jié)腸直腸癌"是指大腸的任何腫瘤或癌癥，大腸包括結(jié)腸 (從盲腸到直腸的大腸）和直腸，所述癌癥包括，例如，腺癌和不太普遍的形式，如淋巴瘤和 扁平細(xì)胞癌。
[0021] 如本文中所用的，化合物（II)是指（4S，5R)-l-[[4-[[4, 5-雙（4-氯苯 基）-2-[4-(叔-丁基）-2-乙氧基-苯基]-4,5-二甲基-4,5-二氫-1!1-咪唑-1-基]]-羰 基]_4-[3-(甲基磺?；┍鵠-哌嗪，其具有以下通式II中所示的結(jié)構(gòu)，
[0022]
【權(quán)利要求】
1. 一種藥物產(chǎn)品，其包含（i)第一種組合物，其包含作為活性劑的威羅菲尼或其藥物 學(xué)上可接受的鹽；和（ii)第二種組合物，其包含作為活性劑的MDM2抑制劑，或其藥物學(xué)上 可接受的鹽；作為組合制備物用于癌癥治療中的同時或連續(xù)使用；所述活性劑的含量使得 其組合在癌癥的治療中是治療有效的。
2. 權(quán)利要求1的藥物產(chǎn)品，其中第一種組合物與第二種組合物連續(xù)給藥。
3. 權(quán)利要求1的藥物產(chǎn)品，其中第一種組合物與第二種組合物同時給藥。
4. 權(quán)利要求1的藥物產(chǎn)品，其中將第一種和第二種組合物共同配制。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1至4任一項的藥物產(chǎn)品，用作包含V600突變陽性b-Raf的癌癥治療 中的藥物，優(yōu)選具有V600E突變的腫瘤。
6. 根據(jù)權(quán)利要求5的藥物產(chǎn)品，其中所述癌癥選自結(jié)腸直腸癌、黑素瘤、肉瘤和甲狀腺 癌，并且其中所述癌癥涉及包含具有V600E突變的b-Raf的腫瘤。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1至6任一項的藥物產(chǎn)品，其中以約200mg/天至約3000mg/天的含量 來給藥威羅菲尼，或其藥物學(xué)上可接受的鹽。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1至6任一項的藥物產(chǎn)品，其中以約960mg/天至約2000mg/天的含量 來給藥威羅菲尼，或其藥物學(xué)上可接受的鹽。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1至8任一項的藥物產(chǎn)品，其中所述MDM2抑制劑是以下通式的化合物 (III)
其藥物學(xué)上可接受的鹽。
10. 根據(jù)權(quán)利要求9的藥物產(chǎn)品，其中以約lOOmg/天至約2500mg/天的含量來給藥化 合物（III)，或其藥物學(xué)上可接受的鹽。
11. 根據(jù)權(quán)利要求9的藥物產(chǎn)品，其中以約300mg/天至約2000mg/天的含量來給藥化 合物（III)，或其藥物學(xué)上可接受的鹽。
12. 根據(jù)權(quán)利要求1的藥物產(chǎn)品，其中在28天周期的約第1天至約第28天，以約480mg 至約960mg的含量，每日給藥兩次威羅菲尼，或其藥物學(xué)上可接受的鹽，并且在28天周期的 第1-5天，以300mg/天至約2000mg/天的含量，持續(xù)5天每日給藥一次化合物III，或其藥 物學(xué)上可接受的鹽。
13. 根據(jù)權(quán)利要求1的藥物產(chǎn)品，其中在28天周期的約第1天至約第28天，以約480mg 至約960mg的含量，每日給藥兩次威羅菲尼，或其藥物學(xué)上可接受的鹽，并且在28天周期的 第1、8和15天，以約2500mg/天的含量,每周給藥一次化合物III,或其藥物學(xué)上可接受的 鹽。
14. 一種試劑盒，其包含：（i)第一種組分，其包含作為活性劑的一個或多個單位劑型 的威羅菲尼，或其藥物學(xué)上可接受的鹽；和（ii)第二種組分，其包含作為活性劑的一個或 多個單位劑型的化合物III，或其藥物學(xué)上可接受的鹽。
15. 根據(jù)權(quán)利要求14的試劑盒，用于治療增殖性疾病，優(yōu)選選自結(jié)腸直腸癌、黑素瘤、 肉瘤和甲狀腺癌的癌癥，并且其中所述癌癥涉及包含具有V600E突變的b-Raf的腫瘤。
16. 威羅菲尼，或其藥物學(xué)上可接受的鹽和MDM2抑制劑，或其藥物學(xué)上可接受的鹽， 用于治療增殖性疾病的用途，所述增殖性疾病特別是癌癥，更特別是選自結(jié)腸直腸癌、黑素 瘤、肉瘤和甲狀腺癌的癌癥，并且其中所述癌癥涉及包含具有V600E突變的b-Raf的腫瘤。
17. 根據(jù)權(quán)利要求16的用途，其中所述MDM2抑制劑是化合物（III)
18. 如前文描述的新產(chǎn)品、方法、組合物和用途。
【文檔編號】A61K31/437GK104114168SQ201380009083
【公開日】2014年10月22日 申請日期:2013年3月18日 優(yōu)先權(quán)日:2012年3月19日
【發(fā)明者】B.希金斯, K.科林斯基, G.尼科爾斯, K.E.帕克曼, F.蘇 申請人:霍夫曼-拉羅奇有限公司