專利名稱：治療過(guò)度增殖性疾病的新組合物和方法
治療過(guò)度增殖性疾病的新組合物和方法與相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用本申請(qǐng)要求2008年5月16日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)61/127，883和2009年4月7 日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)61/212，072的權(quán)益，其內(nèi)容通過(guò)引用全文并入本文。
背景技術(shù)：
據(jù)世界衛(wèi)生組織報(bào)告，每年有500萬(wàn)人死于癌癥。藥物治療是癌癥的三種主要療 法之一。目前，抗癌方向有以下幾個(gè)干擾或抑制細(xì)胞分裂、調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖周期、促進(jìn)腫瘤細(xì) 胞凋亡、抑制血管生成、抑制癌基因、促進(jìn)腫瘤抑制基因、腫瘤抗原、抑制端粒酶和干擾腫瘤 細(xì)胞信息傳遞。鑒于與包括癌癥在內(nèi)的異常增殖性疾病相關(guān)的高死亡率，在本領(lǐng)域存在對(duì)良性增 殖性疾病及癌癥的有效治療的需要。發(fā)明概述本發(fā)明基于以下發(fā)現(xiàn)某些已知藥物的組合可有效治療包括癌癥在內(nèi)的過(guò)度增殖 性疾病。在一個(gè)方面，本發(fā)明涉及一種包含第一藥劑(A)、第二藥劑(B)和第三藥劑(C)的 組合物，所述第一藥劑具有抗炎活性或?yàn)橐阴０被印⒎悄俏鞫?、曲馬多等，所述第二藥劑 可為氧化磷酸化抑制劑、離子載體或腺苷5’ -單磷酸活化蛋白激酶(AMPK)激活劑，所述第 三藥劑具有或維持5-羥色胺活性。所述第一藥劑可為任何合適的抗炎化合物(例如，非留體抗炎化合物)或乙酰氨 基酚、非那西丁、曲馬多等。實(shí)例包括阿斯匹林、雙氯芬酸(例如雙氯芬酸鉀或雙氯芬酸 鈉)、布洛芬(例如，右旋布洛芬或賴氨酸右旋布洛芬)、吲哚美辛、尼美舒利和C0X-2抑制 劑(例如，基于一氧化氮的C0X-2抑制劑或Celebrex . (4-[5_(4_甲基苯基)-3_(三氟甲 基)-1Η-吡唑-1-基]苯磺酰胺))。所述第一藥劑的其它實(shí)例包括阿司匹林-精氨酸、愛 茜靈(Alxiling)、L-精氨酸乙酰水楊酸；阿司匹林-DL-賴氨酸；堿式水楊酸鉍；水楊酸鉍； 水楊酸鎂；水楊酸二乙胺；水楊酸，鈉鹽；水楊酸咪唑；氨基水楊酸鈉；氨基水楊酸異煙胼； 水楊酸毒扁豆堿；乙酰水楊酸孕烯醇酮；三水楊酸膽堿鎂(三柳膽鎂)；水楊酸氧化鋅；水 楊酸鈉和碘化鈉；水楊酸和冰醋酸溶液以及甲基水楊酸。所述第二藥劑為氧化磷酸化抑制劑、離子載體或AMPK激活劑。術(shù)語(yǔ)“氧化磷酸化 抑制劑”指抑制氧化磷酸化的任何合適藥劑，如氧化磷酸化解偶聯(lián)劑。離子載體為能夠?qū)㈦x 子轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)細(xì)胞膜脂雙層的脂溶性分子；AMPK激活劑為激活A(yù)MPK以使其底物磷酸化的藥劑， 例如乙酰輔酶A羧化酶和丙二酰輔酶A脫羧酶。所述第二藥劑的實(shí)例包括二甲雙胍(例如 鹽酸二甲雙胍)、苯乙雙胍和丁雙胍。所述第三藥劑可為以下化合物其具有或維持5-羥色胺活性中的至少一種，并且 當(dāng)與所述第一和第二藥劑聯(lián)用時(shí)可有效治療本發(fā)明目標(biāo)疾病中的一種或多種。實(shí)例包括 5-羥色胺(例如硫酸5-羥色胺、硫酸5-羥色胺肌酸酐復(fù)合物或鹽酸5-羥色胺)和5-羥 色胺重?cái)z取抑制劑。
本發(fā)明的一種優(yōu)選組合物包含阿司匹林、鹽酸二甲雙胍和硫酸5-羥色胺肌酸酐 復(fù)合物。在另一方面，本發(fā)明涉及基本上由第一藥劑、第二藥劑和第三藥劑組成的組合物， 所述第一藥劑具有抗炎活性或?yàn)橐阴０被印⒎悄俏鞫?、曲馬多等；所述第二藥劑可為氧化 磷酸化抑制劑、離子載體或AMPK激活劑；所述第三藥劑具有5-羥色胺活性。本文所用的術(shù) 語(yǔ)“基本上由……組成”將組合物限定為三種特定的藥劑以及不實(shí)質(zhì)上影響其基礎(chǔ)和新特 性(即治療本文所述目標(biāo)疾病的效力)的藥劑。這樣的組合物的一個(gè)實(shí)例包含上述三種藥 劑和可藥用載體。上述組合物可包含5-5000mg (例如，5-3000mg、5-1500mg或5-1000mg)的 所述第一藥劑，l_5000mg (例如，l-3000mg、l-1000mg、l-500mg 或 I-IOOmg)的所述第二藥劑 和0. I-IOOOmg (例如，0. l-100mg、0. l_50mg或0. l_30mg)的所述第三藥劑，或者與根據(jù)上述 量計(jì)算的相同比例的量。在又一個(gè)方面，本發(fā)明涉及治療過(guò)度增殖性疾病的方法。所述方法包括向有此需 要的對(duì)象施用有效量的一種或多種上述組合物。上述疾病還包括其相關(guān)病癥。本文所用術(shù)語(yǔ)“治療”指對(duì)對(duì)象(其患有上述疾病，有該疾病的癥狀或易患有此疾 病)施用一種或多種上述組合物，以達(dá)到治療性作用的目的，所述治療性作用例如治愈、緩 解、改變、影響、改善或預(yù)防所述疾病、其癥狀或?qū)υ摷膊〉囊赘行浴Ｋ鼋M合物可為適于任何施用途徑的形式。例如，當(dāng)所述組合物經(jīng)口服施用時(shí)，在 某些實(shí)施方案中，本發(fā)明可經(jīng)任何可藥用口服劑型施用，包括固體(例如片劑、膠囊)、液體 (例如糖漿、溶液和混懸劑)、口腔溶解劑型(例如口腔崩解劑型、錠劑(lozenge)和糖錠 (troch))、粉末或顆粒。還可將所述組合物制備為溶液或混懸劑供腸胃外施用。所述組合物還可為在腸胃 外施用前的即用即重構(gòu)(ready for reconstitution)(例如，通過(guò)加無(wú)菌注射用水)的干 燥形式。腸胃外施用包括向任何身體空間或組織施用，例如靜脈內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)、肌內(nèi)和皮下。當(dāng) 目的作用部位為實(shí)體腫瘤時(shí)，在某些實(shí)施方案中，可將所述組合物直接注射進(jìn)腫瘤中。在本發(fā)明的某些其它實(shí)施方案中，本發(fā)明的一種或多種活性化合物與載體物質(zhì)如 化合物或分子(例如抗體)結(jié)合，以便有利于將一種或更多種活性化合物轉(zhuǎn)運(yùn)到目的作用 部位。在某些優(yōu)選實(shí)施方案中，活性化合物B(可用于治療過(guò)度增殖性組織)與和位于所述 過(guò)度增殖性組織上的標(biāo)記物相對(duì)應(yīng)的抗體共價(jià)鍵合。根據(jù)本發(fā)明的該方面，可預(yù)計(jì)可降低 毒性和副作用，因?yàn)榕c施用未與載體物質(zhì)結(jié)合的活性劑相比，較低水平的活性劑即能夠提 供所期望的治療效果。上述的第一、第二和第三藥劑包括活性化合物及其任何可藥用衍生物，諸如它們 的鹽、前藥和溶劑化物(如果有的話)。例如，鹽可在陰離子與藥劑上帶正電荷基團(tuán)之間 形成。合適的陰離子的實(shí)例包括氯離子、溴離子、碘離子、硫酸根、硝酸根、磷酸根、檸檬酸 根、甲磺酸根、三氟乙酸根、乙酸根、氯苯氧乙酸根、蘋果酸根、甲苯磺酸根、酒石酸根、富馬 酸根、谷氨酸根、葡萄糖醛酸根、乳酸根、戊二酸根、苯甲酸根、雙羥萘酸根、羥乙酸根、帕莫 酸根(pamoate)、天冬氨酸根、對(duì)氯苯氧基異丁酸根、甲酸根、琥珀酸根、環(huán)己烷羧酸根、己酸 根、辛酸根、癸酸根、十六酸根、十八酸根、苯磺酸根、三甲氧基苯甲酸根、對(duì)甲苯磺酸根、金 剛烷羧酸根、乙醛酸根(glycoxylate)、吡咯烷酮羧酸根、萘磺酸根、1-葡萄糖磷酸根、亞硫 酸根、連二硫酸根和馬來(lái)酸根。同樣，鹽還可在陽(yáng)離子與藥劑上帶負(fù)電荷基團(tuán)(例如羧酸根)之間形成。合適的陽(yáng)離子的實(shí)例包括鈉離子、鉀離子、鎂離子、鈣離子和銨陽(yáng)離子(如 四甲基銨離子)。在某些實(shí)施方案中，所述藥劑還包括含季氮原子的鹽。前藥的實(shí)例包括酯 類和其他可藥用衍生物，其在施用給對(duì)象后能夠提供活性化合物。溶劑化物是指活性化合 物與可藥用溶劑間形成的復(fù)合物?？伤幱萌軇┑膶?shí)例包括水、乙醇、異丙醇、乙酸乙酯、乙酸 和乙醇胺。鹽的其他實(shí)例包括精氨酸鹽、L-精氨酸鹽；DL-賴氨酸；堿式水楊酸鉍；水楊酸鉍； 鎂鹽；二乙胺；鈉鹽；咪唑；氨基水楊酸鈉；異煙胼氨基水楊酸；毒扁豆堿；孕烯醇酮乙酰水 楊酸鹽；三水楊酸膽堿鎂(三柳膽鎂)；氧化鋅；碘鹽；冰乙酸溶液和甲基。本發(fā)明的范圍還包括用來(lái)治療本文所述疾病的一種或更多種上述組合物，以及這 樣的組合物用于制造用于治療本文所述疾病之藥物的用途。本發(fā)明的一種或多種實(shí)施方案的細(xì)節(jié)在以下的描述中給出。本發(fā)明的其它特點(diǎn)、 目的和優(yōu)點(diǎn)將在說(shuō)明書和權(quán)利要求書中清楚顯示。發(fā)明詳述在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物可包含三種藥劑。所述第一藥劑的實(shí)例可包括留體抗炎藥和非留體抗炎藥。留體抗炎藥的實(shí)例包括 糖皮質(zhì)激素、氫化可的松、可的松、倍氯米松、二丙酸鹽、倍他米松、地塞米松、潑尼松、甲潑 尼龍、曲安西龍、氟輕松、氟氫可的松和丙酸倍氯米松鹽。非甾體抗炎藥(NSAID)的實(shí)例包括A183827、ABT963、醋氯芬酸、阿西美辛、乙酰 水楊酸、AHR10037、阿氯芬酸、阿明洛芬、安吡昔康、呱氨托美丁、阿扎丙宗、阿利洛芬甲酯； AU8001、苯噁洛芬、芐達(dá)明氟芬那酸、柏莫洛芬、芐哌立隆(bezpiperylon)、BF388、BF389、 BIRL790、BMS347070、溴芬酸、布氯酸、布替布芬、BW755C、C53、C73、C85、卡洛芬、CBS1108、 塞來(lái)昔布、CHF2003、氯聯(lián)苯、三水楊酸膽堿鎂、CHX108、西米昔布、辛諾昔康、環(huán)氯茚酸、 CLX1205、C0X-2 抑制劑、CP331、CS502、CS706、D1367、達(dá)布飛龍、德拉昔布(deracoxib)、 右酮洛芬、DFP、DFU、雙氯芬酸鉀、雙氯芬酸鈉、雙氯芬酸鈉米索前列醇、二氟尼柳、DP155、 DRF4367、E5110、E6087、依爾替酸、ER34122、艾氟洛芬、依托考昔、依托度酸、F025、聯(lián)苯乙酸 乙酯、芬布芬、克洛酚酸、芬克洛酸、芬氯嗪(fenclozine)、非諾洛芬、芬替酸、非潑拉酮、非 來(lái)那朵、氟羅布芬、氟非寧、氟舒胺、甲磺酸氟盧比星(flubichin methanesulfonate)、氟芬 那酸、氟洛芬、氟比洛芬、FPL62064、FR122047、FR123826、FR140423、FR188582、FS205397、 呋羅芬酸、GR253035、GW406381、HAI105、HAI106、HCT2035、HCT6015、HGP12、HN3392、HP977、 HX0835. HYAL AT2101、異丁芬酸、異丁普生-β -環(huán)糊精、icodulinum、IDEA070、艾拉莫德、艾 瑞昔布、吲哚洛芬、IP751、伊索克酸、伊索昔康、KC764、酮洛芬、L652343、L745337、L748731、 L752860、L761066、L768277、L776967、L783003、L784520、L791456、L804600、L818571、 LAS33815、LAS34475、利克飛龍、LM 4108、氯布洛芬、氯諾昔康、羅美昔布、馬布洛芬、甲氯滅 酸、甲氯滅酸鈉、甲芬那酸、美洛昔康、巰基乙基胍(mercaptoethylguanidine)、中卟啉、布 洛芬愈創(chuàng)木酚酯、咪洛芬、莫非保松、莫苯唑酸、MX1094、萘丁美酮、萘普生鈉、萘普生鈉/甲 氧氯普胺、NCXl 101、NCX284、NCX285、NCX4016、NCX4215、NCX530、尼氟滅酸、尼美舒利、基于 一氧化氮的NSAID (NitroMed，Lexington, ΜΑ)、硝基酚酸(nitrofenac)、硝基氟吡洛芬、硝 基萘普生、NS398、羅勒油、0N03144、奧帕諾辛、奧沙普秦、羥吲達(dá)酸、oxpinac、羥考酮/布 洛芬、羥布宗、P10294、P54、P8892、帕米格雷、帕西他沙、帕瑞昔布、PD138387、PD145246、PD164387、培比洛芬、培美酸、苯基保泰松、吡拉唑酸、吡羅昔康、吡羅昔康β-環(huán)糊精、特 戊酸吡羅昔康、吡洛芬、普拉洛芬、白藜蘆醇、R-酮洛芬、R-酮咯酸、羅非昔布、RP66364、 RU43526、RU54808、RWJ63556、S19812、S2474、S33516、水楊酸水楊酸、雙水楊酯、沙替格雷、 SC236、SC57666、SC58125、SC58451、SFPP、SKF105809、SKF86002、水楊酸鈉、舒多昔康、柳氮 磺胺吡啶、舒林酸、舒洛芬、SVT2016、Τ3788、ΤΑ60、他美辛、他尼氟酯、他唑非隆、特丁非隆、 替尼達(dá)普、替諾昔康、替泊沙林、噻洛芬酸、替馬考昔、替洛芬阿酯、替諾立定、硫平酸、硫噁 洛芬、托芬那酸、托美丁、三氟柳、吲哚美辛托品(tropesin)、ΤΥ10222、TY10246、TY10474、 UR8962、烏索酸、伐地考昔、WAY120739、WY28342、WY41770、希莫洛芬、YS134、扎托洛芬、齊多 美辛和佐美酸。所述第一藥劑的其他實(shí)例包括乙酰氨基酚、非那西丁、曲馬多等。第一藥劑的其他實(shí)例也包括阿司匹林-精氨酸、愛茜靈、L-精氨酸乙酰水楊酸；阿 司匹林-DL-賴氨酸；堿式水楊酸鉍；水楊酸鉍；水楊酸鎂；水楊酸二乙胺；水楊酸的鈉鹽； 水楊酸咪唑；氨基水楊酸鈉；異煙胼氨基水楊酸；水楊酸毒扁豆堿；乙酰水楊酸孕烯醇酮； 三水楊酸膽堿鎂(三柳膽鎂)；水楊酸氧化鋅；水楊酸鈉和碘化鈉；水楊酸和冰乙酸溶液以 及甲基水楊酸。除上述以外，所述第二藥劑的實(shí)例可包括4，6- 二硝基-鄰甲酚、解偶聯(lián)蛋白(例 如，UCP1、UCP2或UCP3)、羰基氰化物對(duì)(三氟甲氧基)苯基-腙、羰基氰化物間氯苯基-腙、 C5基因產(chǎn)物、二硝基苯酚(例如，2，4_ 二硝基苯酚)、肽抑制素(efrap印tin) (A23871)、胍 乙啶、氯丙嗪、戊巴比妥、司可巴比妥、魚藤酮、黃體酮、抗霉素A、萘醌、8-羥基喹啉、一氧化 碳、氰化物、疊氮化物(例如NaN3)、雙香豆素、膽紅素、膽色素、麻黃堿、硫化氫、四碘甲狀腺 原氨酸、槲皮素、2，4_雙(對(duì)氯苯胺基)嘧啶、甘油醛_3磷酸脫氫酶、寡霉素、三丁基氯化 錫、金輪霉素(aurovertin)、魯塔霉素、殺黑星菌素、汞化合物、二環(huán)乙基碳二亞胺、Dio_9、 間氯苯基-腙丙二腈、伊屋諾霉素(ionomycin)、鈣離子載體(例如，A23187、NMDA、CA 1001 或恩鐮孢菌素B)、提高線粒體中Ca+2濃度的化合物(如蒼術(shù)苷、米酵菌酸、毒胡蘿卜素、氨 基酸神經(jīng)遞質(zhì)、谷氨酸、N-甲基-D-天冬氨酸、碳酰膽堿、離子載體、鉀去極化誘導(dǎo)劑)、凋亡 劑(即誘導(dǎo)凋亡的化合物)、纈氨霉素、短桿菌肽、無(wú)活菌素、尼日利亞菌素、拉沙洛西和莫 能星。所述第二藥劑可為AMPK激活劑(例如二甲雙胍或苯乙雙胍、丁雙胍、AICAR、噻吩并 吡啶酮、白藜蘆醇、諾卡酮、噻唑、脂聯(lián)素(adiponectin)、噻唑烷二酮、羅格列酮、吡格列酮 或二硫雜環(huán)戊烯硫酮(dithiolethione)。所述第三藥劑包括5-羥色胺及其功能等效物。5-羥色胺的功能等效物的實(shí)例包 括5-羥色胺IA激動(dòng)劑如(例如芳基哌嗪化合物、雜環(huán)稠合的苯并二噁烷的氮雜環(huán) 基甲基衍生物，或丁螺環(huán)酮、3-氨基-二氫-[1]-苯并吡喃和苯并噻喃、(S)-4-[[3-[2-( 二 甲基胺)乙基]-IH-吲哚-5-基]甲基]-2-噁唑烷酮-—311C90)和8-0H-DPAT)、5_羧酰 氨基色胺半乙醇酸馬來(lái)酸鹽、N, N-二丙基-5-羧酰氨基色胺馬來(lái)酸鹽、R(+)-UH-301HCl、 S15535、吉哌隆、賽洛西賓、扎利羅登鹽酸鹽和坦度螺酮；5-羥色胺IB激動(dòng)劑如CGS-12066a、N-甲基喹哌嗪雙馬來(lái)酸鹽、利扎曲普坦和那 拉曲坦；5-羥色胺IC激動(dòng)劑如右去乙芬氟拉明(dexnorfenfluramine)；5-羥色胺1A、1B、1D和IF激動(dòng)劑如舒馬普坦和5_羧酰氨色胺半乙醇酸馬來(lái)酸鹽；5-羥色胺IB和ID激動(dòng)劑如雙氫麥角胺和GR46611 ；5-羥色胺IA和ID激動(dòng)劑如LY_165，163 ；5-羥色胺IA和IE激動(dòng)劑如麥角新堿和BRL 54443馬來(lái)酸鹽；5-HT 2A/2C激動(dòng)劑如=DOI (2，5_ 二甲氧基_4_碘苯丙胺)，mCPP (間氯苯基-哌 嗪)，TFMPP (3-三氟甲基苯基哌嗪)、麥斯卡林、DMT、脫磷酸裸蓋菇素(psilocin)、2C_B、綠 卡色林(Iorcaserin)、甲基 5-羥色胺馬來(lái)酸鹽(methylserotonin laleaste)和 1_(3_ 氯 苯基)哌嗪鹽酸鹽；5-羥色胺2B激動(dòng)劑如BW 723C86 ；5-羥色胺受體 2C 調(diào)節(jié)物如(例如 BVT933、DPCA37215、IK264、PNU22394、 WAY161503、R-1065、YM348、VER-3323半富馬酸，以及在下列專利中公開的調(diào)節(jié)劑美國(guó)專 利 3，914，250、WO 01/66548、WO 02/10169、WO 02/36596、WO 02/40456，以及 W002/40457、 WO 02/44152、WO 02/48124、WO 02/51844 和 WO 03/033479，其公開內(nèi)容通過(guò)引用全文并入 本文)；5-HT 3激動(dòng)劑如苯基雙胍、0-甲基5_羥色胺鹽酸鹽、SR 57227A和1_(3_氯苯 基)雙胍鹽酸鹽；5-HT 4激動(dòng)劑如西沙必利、莫沙必利檸檬酸鹽二水合物(mosapride citrate dehydrate)和 ML 10302 ；5HT7受體激動(dòng)劑如4-(2_吡啶基)哌嗪、LP 12鹽酸水合物、LP44和喹啉衍生物；5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體抑制劑如丙咪嗪；5-羥色胺重?cái)z取抑制劑如(例如芳基吡咯烷化合物、苯基哌嗪化合物、芐基哌啶 化合物、哌啶化合物、三環(huán)Y “咔啉度洛西汀化合物、吡嗪喹喔啉化合物、吡啶吲哚化合物、 哌啶并吲哚化合物、米那普侖、西酞普蘭、舍曲林代謝物、去甲基舍曲林、諾氟西汀、去甲基 西酞普蘭、草酸依地普侖、1-芬氟拉明、非莫西汀、伊福西汀、氰基度琉平、利托西汀、達(dá)泊 西汀、奈法唑酮、西文氯胺、曲拉唑酮、米氮平、氟伏沙明、茚達(dá)品、茚洛秦、米那普侖、帕羅西 汀、西布曲明、齊美定、曲拉唑酮鹽酸鹽、右芬氟拉明、比西發(fā)定、維拉唑酮、去甲文拉法辛、 度洛西汀、阿密替林、布替林、地昔帕明、度硫平、多塞平、洛非帕明、去甲替林、普羅替林、曲 米帕明、阿莫沙平(amoxapnie)、馬普替林、加貫葉金絲桃素(adhyperforin)、溴苯那敏、氯 苯那敏、右美沙芬、苯海拉明、貫葉金絲桃素(hyperforin)、氯胺酮、奈法唑酮、哌替啶、苯環(huán) 利定、非尼拉敏、丙氧芬及美國(guó)專利6，365，633、WO 01/27060和WO 01/162341中的5-羥 色胺重?cái)z取抑制劑(這些文獻(xiàn)的全部公開內(nèi)容均通過(guò)引入并入本文)、EPTI、8-0H-DPAT、 Prozac (鹽酸氟西汀)和Zoloft (鹽酸舍曲林)；5-羥色胺和去甲腎上腺素重?cái)z取抑制劑如(例如文拉法辛、文拉法辛代謝物 0-去甲基文拉法辛、氯米帕明和氯米帕明代謝物去甲基氯米帕明)；單胺重?cái)z取抑制劑如(例如酰胺)；噠嗪酮醛糖還原酶抑制劑如(例如噠嗪酮化合物)；5-羥色胺能藥劑(serotonergic agent)，其也為5_羥色胺受體刺激劑，如(例 如甲磺酸二氫麥角堿或甲磺酸培高利特)；5-羥色胺合成的刺激劑如(例如維生素Bi、維生素B3、維生素B6、生物素、S腺苷
11蛋氨酸、葉酸、抗壞血酸、鎂、輔酶QlO或吡拉西坦)；5-羥色胺受體激動(dòng)劑如蘿芙素(Rauwolscine)、育亨賓、α -甲基-5-羥色胺、 1-(1-萘基)哌嗪、滅吐靈、HTF-919、R-093877、唑嗎替坦(Zolmitriptan)、5_ 甲氧基-N， N- 二甲基色胺、5-ME0-DIPT鹽酸鹽水合物和麥角酸二乙基酰胺；5-羥色胺前體如色氨酸；促進(jìn)5-羥色胺從神經(jīng)末梢釋放的藥劑如酚氟拉明和去乙芬氟拉明 (norfenfluramine)；所有上述化合物均為已知藥物并可為公眾所獲得。一些藥物可從化學(xué)公司 (如Sigma-Aldrich，St. Louis, MO)購(gòu)得。當(dāng)藥物不易獲得時(shí)，在某些實(shí)施方案中，本 領(lǐng)域普通技術(shù)人員將理解該化合物可按照已被接受的標(biāo)準(zhǔn)(可見于例如Merck Index、 Remington，sPharmaceutical Sciences、USP/NF和國(guó)外出版物中)通過(guò)有機(jī)化學(xué)方法進(jìn)行 制造和鑒定。在某些實(shí)施方案中，施用這些藥物化合物的方案是眾所周知的，如有必要，具 普通技能的臨床醫(yī)師可容易地重新確立方案。本領(lǐng)域技術(shù)人員公認(rèn)的是，有效劑量將根據(jù) 以下因素而變化所治療疾病的類型和程度；對(duì)象的體格、體重、年齡和性別；施用途徑；賦 形劑的使用；代謝速率；排泄速率，以及與其他治療性處理的可能共施用。在某些實(shí)施方案 中，與其它藥物的共施用可導(dǎo)致代謝或排泄的加快或減慢，從而需要調(diào)整劑量。在某些其它 實(shí)施方案中，當(dāng)一種或更多種活性劑與血漿蛋白結(jié)合時(shí)，影響結(jié)合程度的其他藥物的共施 用可能也需要?jiǎng)┝空{(diào)整。上述化合物的每日劑量可為所述第一藥劑為5-10，000mg(例如， 10-5000 或 10-3000mg)，所述第二藥劑為 l_5000mg (例如，2-1000 或 2_3000mg)，所述第三 藥劑為 0. I-IOOOmg (例如，l-50mg)。在某些優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明組合物的人用劑量為約5_5000mg 二甲雙胍、 約l-5000mg阿司匹林和約0. I-IOOOmg硫酸5-羥色胺肌酸酐復(fù)合物。在某些更優(yōu)選的實(shí) 施方案中，所述組合物的人用劑量為約IOOOmg 二甲雙胍、約400mg阿司匹林和約4mg硫酸 5-羥色胺肌酸酐復(fù)合物，作為每天多次施用。在某些進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施方案中，以每日三次 施用該劑量。本發(fā)明的一個(gè)方面涉及對(duì)對(duì)象施用有效量的一種或更多種上述組合物以治療本 文所述疾病的方法。醫(yī)護(hù)專業(yè)人員(如臨床醫(yī)師)可根據(jù)任何合適診斷方法的結(jié)果來(lái)確定 這樣的對(duì)象?！坝行┝俊敝冈谒委煂?duì)象中達(dá)到治療效果所需的本文所述的一種或更多種 組合物的量。為了實(shí)施本發(fā)明的方法，在某些實(shí)施方案中，可將一種或更多種上述組合物以腸 胃外、口服、經(jīng)鼻、直腸、局部或口含的方式施用。本文所用術(shù)語(yǔ)“腸胃外”指皮下、皮內(nèi)、靜脈 內(nèi)、肌內(nèi)、關(guān)節(jié)內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)、滑膜腔內(nèi)、胸骨內(nèi)、鞘內(nèi)、病灶內(nèi)(intralesional)或顱內(nèi)注射， 以及任何適合的輸液或注射技術(shù)。無(wú)菌可注射組合物可以是在無(wú)毒的腸胃外可接受的稀釋劑或溶劑中的溶液或混 懸液，例如在1，3_ 丁二醇中的溶液。可利用的可接受的載體和溶劑的實(shí)例為甘露醇、水、林 格溶液和等滲氯化鈉溶液。此外，通常采用不揮發(fā)油作為溶劑或混懸基質(zhì)(例如合成的單 或二油酯)。脂肪酸(如油酸及其甘油酯衍生物)可用于制備注射劑，其作為天然可藥用油 (如橄欖油或蓖麻油，尤其是以其聚乙氧基化形式)。這些油溶液或混懸劑還可含長(zhǎng)鏈醇稀釋劑或分散劑、羧甲基纖維素或類似的分散劑。其他常用的表面活性劑(如吐溫類或斯盤類)或其他類似的乳化劑或生物利用度增強(qiáng) 劑(其常用于制造可藥用的固體、液體或其他劑型)也可用于制劑目的。口服施用的組合物可為任何口服可施用劑型，其包括膠囊、片劑、乳劑以及含水懸 液、分散劑和溶液。在片劑的情況下，常用的載體包括乳糖和玉米淀粉。通常還添加潤(rùn)滑劑， 如硬脂酸鎂。對(duì)于膠囊形式的口服施用而言，可用的稀釋劑包括乳糖和干玉米淀粉。當(dāng)以 含水混懸液或乳液形式口服施用時(shí)，活性成分可與乳化劑或助懸劑一起混懸或溶解在油相 中。如需要，可加入某些甜味劑、調(diào)味劑或著色劑。鼻噴霧或吸入組合物可按照藥物制劑領(lǐng)域熟知的技術(shù)來(lái)制備。例如，這樣的組合 物可使用芐醇或其他合適的防腐劑、增強(qiáng)生物利用度的吸收促進(jìn)劑、氟碳化合物和/或本 領(lǐng)域已知的其他增溶劑或分散劑制備為鹽水溶液。用于局部施用的組合物可制備為軟膏、凝膠、硬膏(plaster)、乳劑、洗劑、具有混 合相或兩親性乳劑系統(tǒng)(油/水-水/油混合相)的乳膏、脂質(zhì)體、傳遞體(transfersome)、 糊劑或粉末。上述的任何組合物還可以直腸用藥的栓劑形式施用。還可以設(shè)計(jì)使得所述組合物 在腸內(nèi)釋放。例如，可將組合物封閉在固體的亞單位或膠囊隔室內(nèi)，其分別具有包含含腸溶 性聚合物的基質(zhì)或壁或封閉物，其在小腸或大腸的PH下溶解或分散以在腸內(nèi)釋放藥物物 質(zhì)。合適的所述聚合物已在上面描述過(guò)，例如參見美國(guó)專利5，705，189。在某些實(shí)施方案中，藥用組合物中的載體必須為“可接受的”，其含義為其與組合 物的活性成分相容(以及，優(yōu)選地能夠穩(wěn)定活性成分)，并對(duì)所治療的對(duì)象無(wú)害?？墒褂靡?種或更多種溶劑作為用于遞送活性化合物的藥物賦形劑。其它載體的實(shí)例包括膠體二氧化 硅、硬脂酸鎂、纖維素、十二烷基硫酸鈉和D&C Yellow#10o良性腫瘤本發(fā)明的化合物和方法還適用于多種良性腫瘤的治療。良性腫瘤的實(shí)例包括腎 上腺腫瘤如腺瘤、腎上腺嗜鉻細(xì)胞瘤和腎上腺細(xì)胞節(jié)神經(jīng)瘤；腦腫瘤如腦膜瘤和腺瘤；外 周神經(jīng)腫瘤如神經(jīng)纖維瘤和神經(jīng)鞘瘤；肝腫瘤如腺瘤；甲狀腺腫瘤如濾泡腺瘤；甲狀旁腺 腫瘤如腺瘤；胸腺腫瘤如胸腺瘤；唾液腺腫瘤如涎腺混合瘤；小腸腫瘤如絨毛狀腺瘤；結(jié)腸 腫瘤如絨毛管狀腺瘤、結(jié)腸腺瘤性息肉和息肉病(Polyposis Coli)；胰腺腫瘤如漿液性囊 腺瘤，胰島腫瘤如胰島細(xì)胞瘤；鼻咽腫瘤如鼻血管纖維瘤；卵巢腫瘤如非典型增殖粘液瘤、 卵巢布倫納瘤(Brenner Tumor)、粘液性囊腺瘤、乳頭狀囊腺瘤、卵巢皮樣囊腫、卵巢畸胎 瘤、卵巢纖維瘤、黃體瘤和甲狀腺樣卵巢瘤；子宮腫瘤如子宮細(xì)胞平滑肌瘤和平滑肌瘤；胎 盤腫瘤如絨毛膜血管瘤、部分性葡萄胎、完全性葡萄胎和胎塊；骨腫瘤如海綿狀血管瘤和巨 細(xì)胞瘤；軟組織腫瘤如海綿狀血管瘤、硬纖維瘤、脂肪瘤、髓脂肪瘤和骨軟骨瘤；關(guān)節(jié)瘤如 滑膜軟骨瘤；肺腫瘤如類癌瘤、顆粒細(xì)胞瘤和血管瘤；心肌腫瘤如心房粘液瘤；乳房腫瘤如 纖維腺瘤、乳管內(nèi)乳頭狀瘤和神經(jīng)鞘瘤；腎腫瘤如先天性中胚葉腎瘤；皮膚腫瘤如巨大先 天性皮內(nèi)痣；腎腫瘤如先天性中胚葉腎瘤。可施用本發(fā)明的組合物用于治療過(guò)度增殖性病癥。術(shù)語(yǔ)“過(guò)度增殖性病癥”是指 不被正常生長(zhǎng)的通常限制所制約的過(guò)度細(xì)胞增殖。該術(shù)語(yǔ)指惡性和非惡性的細(xì)胞群體。過(guò) 度細(xì)胞增殖可通過(guò)參照普通人群和/或參照特定患者(如在患者生命的較早時(shí)間點(diǎn))來(lái)確 定。過(guò)度增殖性細(xì)胞病癥可發(fā)生在不同種類的動(dòng)物及人中，并根據(jù)所感染的細(xì)胞有不同的生理表現(xiàn)。過(guò)度增殖性細(xì)胞病癥包括腫瘤及非腫瘤?！澳[瘤”在本文中指由不受控制的和進(jìn)行 性的過(guò)度細(xì)胞分裂導(dǎo)致的組織量的異常，也稱為瘤(neoplasm)。腫瘤的實(shí)例包括多種實(shí)體瘤，如喉部腫瘤、腦腫瘤、頭頸部的其它腫瘤；結(jié)腸、直腸 和前列腺腫瘤；乳腺和胸腺實(shí)體瘤；卵巢和子宮腫瘤；食道、胃、胰腺和肝的腫瘤；膀胱和膽 囊腫瘤；皮膚腫瘤如黑色素瘤等；以及流體腫瘤如白血病。本文所用的“實(shí)體瘤”指異常組織實(shí)體，所述組織通常不包括囊腫或液體區(qū)域。實(shí) 體瘤可以是良性的(非癌性的)或惡性的(癌性的)。實(shí)體瘤具有類似正常組織的明確的 結(jié)構(gòu)，并包含兩個(gè)不同但相互依賴的部分實(shí)質(zhì)組織(瘤細(xì)胞)和基質(zhì)(所述瘤細(xì)胞誘導(dǎo)并 在其中分散)。不同類型的實(shí)體瘤以形成它們的細(xì)胞類型命名。實(shí)體瘤的實(shí)例有肉瘤、癌和 淋巴瘤?！皩?shí)體瘤”指腫瘤細(xì)胞的位置，其中大部分細(xì)胞為腫瘤細(xì)胞或腫瘤相關(guān)細(xì)胞。更具體的，本文中所指的腫瘤為良性的(非癌性的)或惡性腫瘤。惡性腫瘤惡性腫瘤的實(shí)例包括但不限于乳癌1.導(dǎo)管癌A1.導(dǎo)管原位癌(DCIS):乳腺粉刺癌、篩狀癌、乳頭狀癌、微乳頭狀癌； A2.浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌(IDC):管狀癌、粘液(膠質(zhì))癌、髓樣癌、乳頭狀癌、化生癌、炎性癌；2.小葉癌B1.小葉原位癌(LCIS) ；B2.侵襲性小葉癌；3.乳頭佩吉特病。女性生殖系統(tǒng)子宮頸子宮頸上皮內(nèi)瘤(I級(jí))、子宮頸上皮內(nèi)瘤(II級(jí))、子宮頸上皮內(nèi)瘤(III 級(jí))(原位鱗狀細(xì)胞癌)、角化鱗狀細(xì)胞癌、非角化鱗狀細(xì)胞癌、疣狀癌、原位腺癌、原位腺 癌(子宮頸外型)、子宮內(nèi)膜樣腺癌、透明細(xì)胞腺癌、腺鱗癌、腺樣囊性癌、小細(xì)胞癌、未分化癌。子宮體子宮內(nèi)膜樣癌、腺癌、腺棘癌(具有鱗狀化生的腺癌)、腺鱗癌(混合腺癌 和鱗狀細(xì)胞癌、粘液腺癌、漿液性腺癌、透明細(xì)胞癌、鱗狀細(xì)胞腺癌、未分化腺癌。卵巢漿液性囊腺瘤、漿液性囊腺癌、粘液性囊腺瘤、粘液性囊腺癌、子宮內(nèi)膜樣腫 瘤、子宮內(nèi)膜樣腺癌、透明細(xì)胞瘤、透明細(xì)胞囊腺癌、未分類腫瘤。陰道鱗狀細(xì)胞癌、腺癌。外陰外陰上皮內(nèi)瘤(I級(jí))、外陰上皮內(nèi)瘤(II級(jí))、外陰上皮內(nèi)瘤(III級(jí))(原 位鱗狀細(xì)胞癌)、鱗狀細(xì)胞癌、疣狀癌、外陰佩吉特病、腺癌，N0S、基底細(xì)胞癌，N0S、前庭大腺癌。男性生殖系統(tǒng)陰莖鱗狀細(xì)胞癌。前列腺腺癌、肉瘤、前列腺移行細(xì)胞癌。睪丸精原細(xì)胞腫瘤、非精原細(xì)胞腫瘤、畸胎瘤、胚胎癌、卵黃囊瘤、絨毛膜癌。心臟肉瘤(血管肉瘤、纖維肉瘤、橫紋肌肉瘤、脂肪肉瘤)、粘液瘤、橫紋肌瘤、纖 維瘤、脂肪瘤和畸胎瘤。呼吸系統(tǒng)
喉鱗狀細(xì)胞癌。胸膜間皮瘤原發(fā)性胸膜間皮瘤。咽鱗狀細(xì)胞癌。肺1.鱗狀細(xì)胞癌(表皮樣癌)，變化形式梭形細(xì)胞；2.小細(xì)胞癌、其他細(xì)胞癌，中間細(xì)胞類型、合并型燕麥細(xì)胞瘤；3.腺癌腺泡腺癌、乳頭狀腺癌、細(xì)支氣管肺泡癌，實(shí)體癌伴有粘液形成；4.大細(xì)胞癌巨細(xì)胞癌、透明細(xì)胞癌、肉瘤。胃腸道肝胰管壺腹原發(fā)性腺癌，類癌腫瘤，淋巴瘤。肛管腺癌、鱗狀細(xì)胞癌、黑色素瘤。肝外膽管原位癌、腺癌、乳頭狀腺癌、腺癌、腸型、粘液腺癌、透明細(xì)胞腺癌、印戒 細(xì)胞癌(Segnet-ring cell carcinoma)、腺鱗癌、鱗狀細(xì)胞癌、小細(xì)胞(燕麥)癌、未分化 癌、癌，N0S、肉瘤、類癌腫瘤。結(jié)腸和直腸原位腺癌、腺癌、粘液腺癌(膠體型；大于50%的粘液腺癌)、印戒細(xì) 胞癌(大于50%的Signet-ring細(xì)胞癌)、鱗狀細(xì)胞(表皮樣)癌、腺鱗癌、小細(xì)胞(燕麥 細(xì)胞)癌、未分化癌、癌、N0S、肉瘤、淋巴瘤、類癌腫瘤。食道鱗狀細(xì)胞癌、腺癌、平滑肌肉瘤淋巴瘤。膽囊腺癌、腸型腺癌、腺鱗癌、原位癌、癌、N0S、透明細(xì)胞腺癌、粘液腺癌、乳頭狀 腺癌、印戒細(xì)胞癌、小細(xì)胞(燕麥細(xì)胞)癌、鱗狀細(xì)胞癌、未分化癌。唇和口腔鱗狀細(xì)胞癌。肝肝癌(肝細(xì)胞癌)、肝外膽管癌、肝母細(xì)胞瘤、血管肉瘤、肝細(xì)胞腺瘤、血管瘤。胰外分泌腺管細(xì)胞癌、多形巨細(xì)胞癌、破骨細(xì)胞型巨細(xì)胞癌、腺癌、腺鱗癌、粘液 (膠體)癌、囊腺癌、腺泡細(xì)胞癌、乳頭狀癌、小細(xì)胞(燕麥細(xì)胞)癌、混合細(xì)胞型、癌、N0S、 未分化癌、源自胰島的內(nèi)分泌細(xì)胞腫瘤、類癌。唾液腺腺泡細(xì)胞癌、腺樣囊性癌(圓柱瘤)、腺癌、鱗狀細(xì)胞癌、多形性腺癌(惡 性混合瘤)、粘液表皮樣癌、高分化的(低級(jí))、低分化的(高級(jí))。胃腺癌、乳頭狀腺癌、管狀腺癌、粘液腺癌、Signet-ring細(xì)胞癌、腺鱗癌、鱗細(xì)胞 癌、小細(xì)胞癌、未分化癌、淋巴癌、肉瘤、類癌腫瘤。小腸腺癌、淋巴癌、類癌腫瘤、卡波西肉瘤、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神經(jīng)纖維 瘤、纖維瘤。泌尿系統(tǒng)腎腎細(xì)胞癌、Bellini集合管癌、乳頭狀腺癌、管狀癌、顆粒細(xì)胞癌、透明細(xì)胞癌 (腎上腺樣瘤)、腎肉瘤、腎母細(xì)胞瘤、腎母細(xì)胞瘤。腎盂和輸尿管移行細(xì)胞癌、乳頭狀移行細(xì)胞癌、鱗狀細(xì)胞癌、腺癌 (Adenomcarcinoma) 0尿道移行細(xì)胞癌、鱗狀細(xì)胞癌、腺癌。膀胱原位腺癌，移行尿道細(xì)胞癌、乳頭狀移行細(xì)胞癌、鱗狀細(xì)胞癌、腺癌、未分化 的。
肌肉、骨和軟組織骨A.骨形成骨肉瘤；B.軟骨形成軟骨肉瘤、間質(zhì)軟骨肉瘤，C.巨細(xì)胞瘤，惡 性，D.尤文氏肉瘤，E.血管瘤血管內(nèi)皮瘤、血管外皮細(xì)胞瘤、血管肉瘤；F.結(jié)締組織腫瘤 纖維肉瘤、脂肪肉瘤、惡性間質(zhì)瘤、未分化肉瘤；G.其他腫瘤脊索瘤、長(zhǎng)骨釉質(zhì)瘤。軟組織肺泡軟組織肉瘤、血管肉瘤、上皮樣肉瘤、骨外軟骨肉瘤、纖維肉瘤、平滑 肌肉瘤，脂肪肉瘤、惡性纖維組織細(xì)胞瘤、惡性血管外皮細(xì)胞瘤、惡性間質(zhì)瘤、惡性神經(jīng)鞘 瘤、橫紋肌肉瘤，滑膜肉瘤、肉瘤、N0S。神經(jīng)系統(tǒng)顱骨(骨瘤、血管瘤、肉芽腫、黃瘤、畸形性骨炎)，腦膜(腦膜瘤、 腦膜肉瘤、膠質(zhì)瘤)，腦(星形細(xì)胞瘤、髓母細(xì)胞瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、室管膜瘤，生殖細(xì)胞瘤 (pilealoma)、多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、少突神經(jīng)膠質(zhì)瘤、神經(jīng)鞘瘤、視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤、先天性 腫瘤)，脊髓神經(jīng)纖維瘤、腦膜瘤、膠質(zhì)瘤、肉瘤)。血液系統(tǒng)血液(髓系白血病(急性和慢性)、急性淋巴母細(xì)胞白血病、慢性淋巴 細(xì)胞白血病、骨髓增生性疾病、多發(fā)性骨髓瘤、骨髓增生異常綜合征)，霍奇金病，非霍奇金 淋巴瘤(惡性淋巴瘤)。內(nèi)分泌系統(tǒng)甲狀腺乳頭狀癌(包括有濾泡病灶者)、濾泡癌、髓樣癌、未分化(退行發(fā)育的) 癌；神經(jīng)母細(xì)胞瘤交感神經(jīng)母細(xì)胞瘤、交感神經(jīng)原細(xì)胞瘤、惡性神經(jīng)節(jié)細(xì)胞瘤、神經(jīng) 節(jié)交感神經(jīng)母細(xì)胞瘤、神經(jīng)節(jié)細(xì)胞瘤。皮膚鱗狀細(xì)胞癌、鱗狀細(xì)胞癌的梭細(xì)胞變體、基底細(xì)胞癌、源于汗腺或皮脂腺的腺癌、 惡性黑素瘤。眼結(jié)膜結(jié)膜癌。眼瞼基底細(xì)胞癌、鱗狀細(xì)胞癌、皮脂腺細(xì)胞癌。淚腺腺癌、腺樣囊性癌、多形性腺瘤中的癌、粘膜表皮樣癌、鱗狀細(xì)胞癌。眼瞼眼瞼黑素瘤。色素層梭細(xì)胞黑素瘤、混合細(xì)胞黑素瘤、上皮細(xì)胞黑素瘤。眼眶肉瘤軟組織腫瘤、骨肉瘤。視網(wǎng)膜神經(jīng)母細(xì)胞瘤視網(wǎng)膜神經(jīng)母細(xì)胞瘤。非腫瘤過(guò)度增殖性疾病的實(shí)例包括但不限于骨髓增生異常性病癥；原位子宮頸 癌；家族性腸息肉如Gardner綜合征；口腔白斑；組織細(xì)胞??；瘢痕瘤；血管瘤；炎性關(guān)節(jié) 炎；角化過(guò)度癥和包括關(guān)節(jié)炎在內(nèi)的丘疹鱗屑性出疹。還包括病毒誘導(dǎo)的過(guò)度增殖性疾病， 如疣和EBV誘導(dǎo)的疾病(即感染性單核細(xì)胞增多癥)、疤痕形成、血管增殖性疾病如再狹窄、 動(dòng)脈粥樣硬化、支架內(nèi)狹窄、血管支架內(nèi)再狹窄等；纖維化疾?。汇y屑??；腎小球腎炎；黃斑 退化性疾病；良性生長(zhǎng)疾病如前列腺腫大和脂肪瘤；自身免疫性疾病等。還可施用本發(fā)明的組合物用于治療心臟心律失常，其包括但不限于 Wolff-Parkinson-White綜合征和房室結(jié)折返性心動(dòng)過(guò)速心室性心動(dòng)過(guò)速(VT)、房性心動(dòng) 過(guò)速、心房撲動(dòng)和心房室上纖顫性心動(dòng)過(guò)速。
還可施用本發(fā)明的組合物用于治療子宮內(nèi)膜異位癥、子宮纖維瘤(子宮平滑肌 瘤)月經(jīng)過(guò)多、宮頸糜爛、宮頸息肉等。還可施用本發(fā)明的組合物用于治療椎間盤缺陷或病癥，其包括但不局限于環(huán)形裂 隙、髓核破裂，和含突出物的椎間盤突出、椎間盤退化?？赏ㄟ^(guò)體外測(cè)定以及而后通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)(參見以下實(shí)施例1-9)和臨床試驗(yàn)確認(rèn) 對(duì)上述組合物在治療上述疾病中的效力進(jìn)行預(yù)先篩選。根據(jù)本發(fā)明所述信息，對(duì)本領(lǐng)域普 通技術(shù)人員而言，其他方法也是明顯的。以下具體實(shí)施例旨在僅進(jìn)行舉例說(shuō)明性的闡釋，且不以任何方式限定于本公開內(nèi) 容的其余部分。在沒(méi)有進(jìn)一步闡述的情況下，相信基于本文的描述，本領(lǐng)域技術(shù)人員可最大 程度地利用本發(fā)明。本文中引用的所有出版物均通過(guò)引用全文并入本文。優(yōu)詵實(shí)施方案的詳細(xì)描述細(xì)胞可存在于細(xì)胞周期的不同階段，如G1期細(xì)胞、S期細(xì)胞(表明DNA的合成和 加倍)和G2期細(xì)胞。將腫瘤細(xì)胞與正常細(xì)胞相比較，可發(fā)現(xiàn)癌癥中Gl期細(xì)胞的比例降低， 癌癥中進(jìn)行合成的細(xì)胞的比例升高，G2期和S期細(xì)胞的比例升高。實(shí)施例1在實(shí)施例1中，測(cè)試B20L (二甲雙胍ImM+阿司匹林0.4mM+硫酸5-羥色胺肌酸 酐復(fù)合物0. 002mM)和B20H( 二甲雙胍IOmM+阿司匹林4mM+硫酸5-羥色胺肌酸酐復(fù)合物 0. 02mM)以確定其對(duì)24小時(shí)后的胰腺癌細(xì)胞之細(xì)胞周期的作用。然后在流式細(xì)胞儀中測(cè) 試每個(gè)細(xì)胞樣本。測(cè)試方法和儀器如下所述。收獲細(xì)胞并用磷酸鹽緩沖液(PBS)清洗兩 次，用70%冷乙醇在4°C固定過(guò)夜。在分析前，用PBS(含牛血清白蛋白(BSA))清洗細(xì) 胞兩次，然后用400 μ 1 PBS重新懸浮細(xì)胞，并用100μ Ι/mlRNA酶(Roche Diagnostics)和 50 μ g/ml碘化丙啶(PI) (Sigma)處理。在37°C孵育30分鐘后，將細(xì)胞進(jìn)行DNA含量分析。 用FACSCalibur流式細(xì)胞儀(Becton Dickinson)分析碘化丙啶(PI)的熒光。用軟件分析 至少10，000個(gè)細(xì)胞的數(shù)據(jù)。對(duì)照組及兩個(gè)活性處理組的結(jié)果在下表1中給出。表1 :B20L 二甲雙胍+阿司匹林+硫酸5_羥色胺肌酸酐復(fù)合物和B20H 二甲雙胍 +阿司匹林+硫酸5-羥色胺肌酸酐復(fù)合物對(duì)24小時(shí)后胰腺癌細(xì)胞的作用
權(quán)利要求
1.一種治療過(guò)度增殖性疾病的組合物，其包含第一藥劑，其選自(i)具有抗炎活性的藥劑，(ii)乙酰氨基酚，(iii)非那西丁，(iv) 曲馬多，及其可藥用鹽、前藥和溶劑化物；以及第二藥劑，其選自氧化磷酸化抑制劑、離子載體和腺苷5-單磷酸活化蛋白激酶(AMPK) 激活劑。
2.權(quán)利要求1的組合物，其中所述過(guò)度增殖性疾病為良性腫瘤。
3.權(quán)利要求1的組合物，其中所述過(guò)度增殖性疾病是癌性的。
4.權(quán)利要求1的組合物，其中所述組合物減少過(guò)度增殖性細(xì)胞的增殖。
5.權(quán)利要求1的組合物，其還包含具有或維持5-羥色胺活性的第三藥劑。
6.權(quán)利要求5的組合物，其中所述過(guò)度增殖性疾病為腫瘤，并且所述組合物殺死一部 分所述腫瘤。
7.權(quán)利要求5的組合物，其中所述過(guò)度增殖性疾病為腫瘤，并且所述組合物抑制所述 腫瘤的轉(zhuǎn)移。
8.一種治療過(guò)度增殖性疾病的方法，包括向有此需要的患者施用有效量的組合物，所 述組合物包含阿司匹林或塞來(lái)昔布及其可藥用鹽、前藥和溶劑化物，以及二甲雙胍或苯乙 雙胍及其可藥用鹽、前藥和溶劑化物。
9.權(quán)利要求8的方法，其中所述組合物還包含具有或維持5-羥色胺活性的第三藥劑。
10.權(quán)利要求8或9的方法，其中所述組合物經(jīng)腸胃外或口服施用。
11.權(quán)利要求8或9的方法，其中所述過(guò)度增殖性疾病為實(shí)體瘤，并且將所述組合物直 接注射進(jìn)所述腫瘤中。
12.權(quán)利要求8或9的方法，其中所述組合物減少增殖。
13.權(quán)利要求8或9的方法，其中所述組合物殺死導(dǎo)致所述過(guò)度增殖性疾病的細(xì)胞。
14.權(quán)利要求8或9的方法，其中所述組合物抑制過(guò)度增殖性細(xì)胞的轉(zhuǎn)移。
15.權(quán)利要求8或9的方法，其中所述過(guò)度增殖性疾病是良性的。
16.權(quán)利要求8或9的方法，其中所述過(guò)度增殖性疾病是癌癥。
17.一種治療過(guò)度增殖性疾病的方法，包括向有此需要的患者施用有效量的組合物，所 述組合物包含二甲雙胍或苯乙雙胍及其可藥用鹽、前藥和溶劑化物；阿司匹林或塞來(lái)昔布 及其可藥用鹽、前藥和溶劑化物，以及可用于將所述組合物運(yùn)送至目標(biāo)作用部位的載體物 質(zhì)。
18.權(quán)利要求17的方法，其中二甲雙胍與抗體相連接。
19.權(quán)利要求17的方法，其中二甲雙胍、苯乙雙胍、阿司匹林或塞來(lái)昔布與免疫球蛋白 共價(jià)鍵合，其中所述免疫球蛋白對(duì)于在治療所靶向患者過(guò)度增殖性細(xì)胞上發(fā)現(xiàn)的標(biāo)記物而 言是特異性的。
20.權(quán)利要求19的方法，其中所述免疫球蛋白為IgG。
21.權(quán)利要求17-20中任一項(xiàng)的方法，其中所述組合物經(jīng)靜脈內(nèi)施用。
22.權(quán)利要求17-20中任一項(xiàng)的方法，其中所述組合物經(jīng)口服施用。
23.權(quán)利要求17-20中任一項(xiàng)的方法，其中提供治療作用所需組合物的量與未與載體 物質(zhì)一起施用時(shí)提供治療作用所需組合物的量相比更少。
24.權(quán)利要求17-20中任一項(xiàng)的方法，其中所述患者的健康細(xì)胞經(jīng)歷的毒性與所述組合物未與載體物質(zhì)一起施用時(shí)所經(jīng)歷的毒性相比更小。
25.權(quán)利要求17-20中任一項(xiàng)的方法，其中所述患者經(jīng)歷的副作用與所述組合物未與 載體物質(zhì)一起施用時(shí)所經(jīng)歷的副作用相比更小。
26.權(quán)利要求17-20中任一項(xiàng)的方法，其中提供治療作用所需組合物的量與未與載體 物質(zhì)一起施用時(shí)提供治療作用所需組合物的量相比更少，并且其中所述組合物經(jīng)靜脈內(nèi)或 口服施用。
27.權(quán)利要求17-20中任一項(xiàng)的方法，其中所述患者的健康細(xì)胞經(jīng)歷的毒性與所述組 合物未與載體物質(zhì)一起施用時(shí)所經(jīng)歷的毒性相比更小，并且其中所述組合物經(jīng)靜脈內(nèi)或口 服施用。
28.權(quán)利要求17-20中任一項(xiàng)的方法，其中所述患者經(jīng)歷的副作用與所述組合物未與 載體物質(zhì)一起施用時(shí)所經(jīng)歷的副作用相比更小，并且其中所述組合物經(jīng)靜脈內(nèi)或口服施用。
29.一種組合物，其包含第一藥劑，其選自(i)具有抗炎活性的藥劑，(ii)乙酰氨基酚，(iii)非那西丁，以及 (iv)曲馬多；和第二藥劑，其選自氧化磷酸化抑制劑、離子載體和腺苷5-單磷酸活化蛋白激酶(AMPK) 激活劑。
30.一種組合物，其包含第一藥劑，其選自(i)具有抗炎活性的藥劑，(ii)乙酰氨基酚，(iii)非那西丁，以及 (iv)曲馬多；和第二藥劑，其選自氧化磷酸化抑制劑、離子載體和腺苷5-單磷酸活化蛋白激酶(AMPK) 激活劑；和第三藥劑，其具有或維持5-羥色胺活性。
31.權(quán)利要求29或30的組合物，其中所述第二藥劑選自二甲雙胍、苯乙雙胍和丁雙胍， 及其可藥用鹽、前藥和溶劑化物。
32.權(quán)利要求29或30的組合物，其中所述第一藥劑為非留體抗炎化合物。
33.權(quán)利要求29或30的組合物，其中所述第一藥劑為阿司匹林、雙氯芬酸、布洛芬、吲 哚美辛、乙酰氨基酚、尼美舒利，以及其可藥用鹽、前藥和溶劑化物，或?yàn)镃OX-2抑制劑。
34.權(quán)利要求29或30的組合物，其中所述第一藥劑為阿司匹林、阿司匹林-精氨酸、 L-精氨酸乙酰水楊酸、阿司匹林-DL-賴氨酸或塞來(lái)昔布。
35.權(quán)利要求30的組合物，其中所述第三藥劑為5-羥色胺或5-羥色胺重?cái)z取抑制劑。
36.權(quán)利要求35的組合物，其中所述第三藥劑為硫酸5-羥色胺、硫酸5-羥色胺肌酸酐 復(fù)合物，或鹽酸5-羥色胺。
37.權(quán)利要求29或30的組合物，其中所述組合物包含l_5000mg的所述第一藥劑， 5-5000mg的所述第二藥劑，并且當(dāng)?shù)谌巹┐嬖跁r(shí)，包含0. I-IOOOmg的所述第三藥劑；或 者具有同樣比例的量。
38.權(quán)利要求29或30的組合物，其中所述組合物包含l_3000mg的所述第一藥劑， 5-1500mg的所述第二藥劑，并且當(dāng)?shù)谌巹┐嬖跁r(shí)，包含0. l_500mg的所述第三藥劑；或者 具有同樣比例的量。
39.權(quán)利要求29或30的組合物，其中所述組合物包含I-IOOOmg的所述第一藥劑， 5-1000mg的所述第二藥劑，并且當(dāng)?shù)谌巹┐嬖跁r(shí)，包含0. I-IOOmg的所述第三藥劑；或者 具有同樣比例的量。
40.權(quán)利要求30的組合物，其中所述組合物包含鹽酸二甲雙胍，阿司匹林或阿司匹 林_精氨酸、L-精氨酸乙酰水楊酸；阿司匹林-DL-賴氨酸，以及硫酸5-羥色胺肌酸酐復(fù)合 物或鹽酸5-羥色胺。
41.權(quán)利要求29或30的組合物，其中所述組合物包含l_5000mg阿司匹林，5_5000mg 鹽酸二甲雙胍，并且當(dāng)?shù)谌巹┐嬖跁r(shí)，包含0. I-IOOOmg硫酸5-羥色胺肌酸酐復(fù)合物；或 者具有同樣比例的量。
42.權(quán)利要求29或30的組合物，其中所述組合物包含l_3000mg阿司匹林，5_1500mg 鹽酸二甲雙胍，并且當(dāng)?shù)谌巹┐嬖跁r(shí)，包含0. I-IOOmg硫酸5-羥色胺肌酸酐復(fù)合物；或者 具有同樣比例的量。
43.權(quán)利要求29或30的組合物，其中所述組合物包含I-IOOOmg阿司匹林，5_1000mg 鹽酸二甲雙胍，并且當(dāng)?shù)谌巹┐嬖跁r(shí)，包含0. l_50mg第三藥劑；或者具有同樣比例的量。
44.權(quán)利要求29或30的組合物，其中所述組合物還包含可藥用載體。
45.權(quán)利要求30的組合物，其中所述組合物基本上由所述第一、第二和第三藥劑組成。
46.權(quán)利要求29或30的組合物，其中所述第二藥劑為AMPK激活劑。
47.權(quán)利要求46的組合物，其中所述組合物基本上由所述第一、第二和第三藥劑組成。
48.權(quán)利要求46的組合物，其中所述AMPK激活劑選自二甲雙胍、苯乙雙胍、丁雙胍、 AICAR、噻吩并吡啶酮、白藜蘆醇、諾卡酮、噻唑、脂聯(lián)素、噻唑烷二酮、羅格列酮、吡格列酮和 二硫雜環(huán)戊烯硫酮。
49.權(quán)利要求29或30的組合物，其中所述第二藥劑為氧化磷酸化抑制劑或離子載體。
50.一種組合物，其包含第一藥劑，其選自(i)具有抗炎活性的藥劑，(ii)乙酰氨基酚，(iii)非那西丁，以及 (iv)曲馬多；第二藥劑，其選自二甲雙胍、苯乙雙胍或丁雙胍，及其可藥用鹽、前藥和溶劑化物；和第三藥劑，其具有或維持5-羥色胺活性。
51.權(quán)利要求50的組合物，其中所述第二藥劑選自二甲雙胍和苯乙雙胍，以及其可藥 用鹽、前藥和溶劑化物。
52.權(quán)利要求50的組合物，其中所述第一藥劑為非留體抗炎化合物。
53.權(quán)利要求50的組合物，其中所述第一藥劑為阿司匹林或COX-2抑制劑。
54.權(quán)利要求50的組合物，其中所述第三藥劑為5-羥色胺及其可藥用鹽、前藥和溶劑 化物。
55.權(quán)利要求50的組合物，其中所述組合物包含鹽酸二甲雙胍，阿司匹林或阿司匹 林_精氨酸、L-精氨酸乙酰水楊酸；阿司匹林-DL-賴氨酸，以及硫酸5-羥色胺肌酸酐復(fù)合 物或鹽酸5-羥色胺。
56.權(quán)利要求50的組合物，其中所述組合物基本上由所述第一、第二和第三藥劑組成。
57.一種治療過(guò)度增殖性疾病的方法，包括向有此需要的對(duì)象施用有效量的組合物，所 述組合物包含第一藥劑、第二藥劑和第三藥劑，所述第一藥劑選自(i)具有抗炎活性的藥齊U，( )乙酰氨基酚，(iii)非那西丁，以及(iV)曲馬多；所述第二藥劑選自氧化磷酸化抑 制劑、離子載體和AMPK激活劑；所述第三藥劑具有或維持5-羥色胺活性。
58.權(quán)利要求57的方法，其中所述組合物基本上由所述第一、第二和第三藥劑組成。
59.權(quán)利要求57的組合物，其中所述第二藥劑為AMPK激活劑。
60.權(quán)利要求57的組合物，其中所述第二藥劑為氧化磷酸化抑制劑或離子載體。
61.權(quán)利要求57-60的組合物，其中所述過(guò)度增殖性疾病為良性腫瘤。
62.權(quán)利要求57-60的組合物，其中所述過(guò)度增殖性疾病為惡性腫瘤。
63.權(quán)利要求57-60的組合物，其中所述過(guò)度增殖性疾病為實(shí)體腫瘤。
64.一種治療過(guò)度增殖性疾病的方法，包括向有此需要的對(duì)象施用有效量的組合物，所 述組合物包含第一藥劑、第二藥劑和第三藥劑，所述第一藥劑選自(i)具有抗炎活性的藥 齊U，( )乙酰氨基酚，(iii)非那西丁，以及(iv)曲馬多；所述第二藥劑選自氧化磷酸化抑 制劑、離子載體和AMPK激活劑；所述第三藥劑具有或維持5-羥色胺活性，其中所述第一、第 二和第三藥劑與它們各自的載體物質(zhì)相連接，所述載體物質(zhì)有助于將所述活性劑轉(zhuǎn)運(yùn)到目 標(biāo)作用部位。
65.一種治療過(guò)度增殖性疾病的方法，其包括向有此需要的對(duì)象施用有效量的組合物， 所述組合物包含第一藥劑、第二藥劑和第三藥劑，所述第一藥劑選自(i)具有抗炎活性的 藥劑，( )乙酰氨基酚，(iii)非那西丁，以及(iv)曲馬多；所述第二藥劑選自氧化磷酸化 抑制劑、離子載體和AMPK激活劑；所述第三藥劑具有或維持5-羥色胺活性，其中所述第一 和第二藥劑與它們各自的載體物質(zhì)相連接，所述載體物質(zhì)有助于將所述活性劑轉(zhuǎn)運(yùn)到目標(biāo) 作用部位。
66.權(quán)利要求64的方法，其中所述組合物基本上由所述第一、第二和第三藥劑以及載 體物質(zhì)組成。
67.權(quán)利要求64或65的方法，其中所述第二藥劑為AMPK激活劑。
68.權(quán)利要求64或65的方法，其中所述第二藥劑為氧化磷酸化抑制劑或離子載體。
69.權(quán)利要求64或65的方法，其中所述載體物質(zhì)為抗體。
70.權(quán)利要求64或65的方法，其中所述抗體對(duì)于所述過(guò)度增殖性疾病細(xì)胞的標(biāo)記物是 特異性的。
71.權(quán)利要求70的方法，其中所述疾病為良性腫瘤。
72.權(quán)利要求70的方法，其中所述病為惡性腫瘤。
73.權(quán)利要求64-70中任一項(xiàng)的方法，其中所述對(duì)象經(jīng)歷的副作用與以有效量的不含 載體物質(zhì)的組合物進(jìn)行的治療相比更小。
74.一種抑制轉(zhuǎn)移的方法，包括向有此需要的對(duì)象施用權(quán)利要求29-56中任一項(xiàng)的組 合物。
75.一種治療過(guò)度增殖性疾病的方法，包括向有此需要的對(duì)象施用有效量的組合物，所 述組合物包含選自氧化磷酸化抑制劑、離子載體和AMPK激活劑的活性劑；其中所述活性劑 與載體物質(zhì)相連接，所述載體物質(zhì)有助于將所述活性劑轉(zhuǎn)運(yùn)到目標(biāo)作用部位。
76.權(quán)利要求75的方法，其中所述活性劑選自二甲雙胍和苯乙雙胍，及其可藥用鹽、前 藥和溶劑化物，并且所述載體物質(zhì)是對(duì)所述過(guò)度增殖性疾病之細(xì)胞上的標(biāo)記物有特異性的 抗體。
77.權(quán)利要求75的方法，其中所述活性劑為AMPK激活劑。
78.權(quán)利要求75的方法，其中所述活性劑為氧化磷酸化抑制劑或離子載體。
79.權(quán)利要求75的方法，其中所述過(guò)度增殖性疾病為結(jié)腸癌。
80.權(quán)利要求75-79的方法，其中所述活性劑經(jīng)口服施用。
81.權(quán)利要求75-79的方法，其中所述活性劑經(jīng)腸胃外施用。
82.權(quán)利要求75-79的方法，其中所述疾病為良性腫瘤。
83.權(quán)利要求75-79的方法，其中所述疾病為惡性腫瘤。
84.權(quán)利要求75-79的方法，其中所述對(duì)象經(jīng)歷的副作用與以有效量的不含載體物質(zhì) 的活性劑進(jìn)行的治療相比更小。
85.權(quán)利要求84的方法，其中所述活性劑經(jīng)口服施用。
86.權(quán)利要求84的方法，其中所述活性劑經(jīng)腸胃外施用。
87.權(quán)利要求84的方法，其中所述疾病為良性腫瘤。
88.權(quán)利要求84的方法，其中所述疾病為惡性腫瘤。
全文摘要
本發(fā)明涉及包含第一藥劑、第二藥劑及第三藥劑的組合物，所述第一藥劑包括具抗炎活性的藥劑或乙酰氨基酚、非那西丁、曲馬多等；所述第二藥劑選自氧化磷酸化抑制劑、離子載體和腺苷5-單磷酸活化蛋白激酶(AMPK)激活劑，所述第三藥劑具有或維持5-羥色胺活性。
文檔編號(hào)A61K31/16GK102098914SQ200980126183
公開日2011年6月15日 申請(qǐng)日期2009年5月18日 優(yōu)先權(quán)日2008年5月16日
發(fā)明者陳建宏 申請(qǐng)人:Als山地有限責(zé)任公司