具有光學(xué)活性的α-胺基β-羥基氨基酸衍生物及其制備方法和應(yīng)用的制作方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明涉及一種如式(I)所示的具有光學(xué)活性的α-胺基-β-羥基氨基酸衍生物及其制備方法和應(yīng)用，通過(guò)以重氮化合物、N-芳基取代甘氨酸酯、2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌和水為原料，以醋酸銠、手性磷酸為催化劑，以有機(jī)溶劑為溶劑，在-10℃下經(jīng)過(guò)三組分反應(yīng)，得到本發(fā)明光學(xué)活性α-胺基-β-羥基氨基酸衍生物。本發(fā)明原料價(jià)廉易得，同時(shí)構(gòu)建兩個(gè)手性碳，制備路線短，操作安全簡(jiǎn)單，反應(yīng)條件溫和，具有高原子經(jīng)濟(jì)性，高選擇性，便于獲得α-胺基-β-羥基氨基酸衍生物，提供多樣性化合物骨架，廣泛應(yīng)用于新藥篩選和制藥領(lǐng)域。
【專(zhuān)利說(shuō)明】具有光學(xué)活性的CI-胺基β-羥基氨基酸衍生物及其制備 方法和應(yīng)用

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物合成化學(xué)【技術(shù)領(lǐng)域】，涉及具有光學(xué)活性的α-胺基-β-羥基氨基 酸衍生物及其制備方法和應(yīng)用。

【背景技術(shù)】
[0002] 具有光學(xué)活性α-胺基-β_羥基氨基酸衍生物是一類(lèi)具有特殊藥用化合物的 重要骨架結(jié)構(gòu)，如以下所不，例如，vancomycin(Angew.Chem.，Int.Ed. 1999,38,2096)和 sphingofungin 系列（J.Antibiot.l992,45，1692)等。
[0003]

【權(quán)利要求】
1. 如式（I)所示的具有光學(xué)活性的α-胺基-β-羥基氨基酸衍生物，其特征在于，其 結(jié)構(gòu)如式（I)所示，
式⑴； 其中， 札為苯基、帶有取代基團(tuán)的苯基、或烷基； 馬為甲基、乙基、或節(jié)基； Ar為對(duì)溴苯基、對(duì)氯苯基、對(duì)氟苯基、3,4-二氯苯基、3, 5-二氯苯基、3,4-二氟苯基、或 苯基。
2. 如式（I)所示的具有光學(xué)活性的α-胺基-β_羥基氨基酸衍生物的制備方法，其特 征在于，以重氮化合物、Ν-芳基取代甘氨酸酯、2, 3-二氯-5,6-二氰基-1，4-苯醌和水為原 料，以醋酸銠、手性磷酸為催化劑，以有機(jī)溶劑為溶劑，經(jīng)過(guò)三組分反應(yīng)合成得到所述具有 光學(xué)活性的α -胺基-β -羥基氨基酸衍生物；其反應(yīng)式為： 其中，
札為苯基、帶有取代基團(tuán)的苯基、或烷基； R2為甲基、乙基、或節(jié)基； Ar為對(duì)溴苯基、對(duì)氯苯基、對(duì)氟苯基、3,4-二氯苯基、3, 5-二氯苯基、3,4-二氟苯基、或 苯基。
3. 如權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述反應(yīng)中，重氮化合物：N-芳基取代 甘氨酸酯：2, 3-二氯-5,6-二氰基-1，4-苯醌：醋酸銠：手性磷酸的摩爾比為：（3. 0-1. 0): 1. 0 ： (2. 0-1. 0) ： (0. 1-0. 01) ： (0. 2-0. 01) 〇
4. 如權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述N-芳基取代甘氨酸酯是N-對(duì)氯 苯基甘氨酸乙酯，N-對(duì)氯苯基甘氨酸甲酯，N-對(duì)氯苯基甘氨酸芐酯，N-對(duì)溴苯基甘氨酸乙 酯，N-對(duì)氟苯基甘氨酸乙酯，N-3, 4-二氯苯基甘氨酸乙酯，N-3, 5-二氯苯基甘氨酸乙酯， N-3, 4-二氟苯基甘氨酸乙酯，N-3-氯-4-氟苯基甘氨酸乙酯，或N-苯基甘氨酸乙酯。
5. 如權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述重氮化合物是苯乙酮重氮，對(duì)溴苯 乙酮重氮，對(duì)氯苯乙酮重氮，對(duì)甲基苯乙酮重氮，對(duì)甲氧基苯乙酮重氮，間溴苯乙酮重氮，或 環(huán)己基乙酮重氮。
6. 如權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述手性磷酸如結(jié)構(gòu)式（III)所示，包 括R型和S型，式中的Ar為三苯基硅基，苯基，對(duì)甲苯基，對(duì)甲氧苯基，對(duì)氟苯基，3, 5-二氟 苯基，對(duì)三氟甲苯基，3, 5-二三氟苯基或9-菲基；
式（III)。
7. 如權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述有機(jī)溶劑是氯代烷烴、甲苯或二甲 苯。
8. 如權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，包括：在反應(yīng)瓶中加入N-芳基取代 甘氨酸酯、2, 3-二氯-5,6-二氰基-1，4-苯醌、醋酸銠、手性磷酸、以及有機(jī)溶劑，室溫下 攪拌混合；其中，所述有機(jī)溶劑的加入量為25-30ml / mmolN-芳基取代甘氨酸酯；將重氮 化合物溶解于有機(jī)溶劑中得到重氮溶液，其中，用于溶解重氮化合物的有機(jī)溶劑的加入量 為25-30ml / mmol重氮化合物；在-10°C下通過(guò)蠕動(dòng)泵將重氮溶液滴加入反應(yīng)瓶中，攪拌 過(guò)夜，旋蒸去除溶劑得到粗產(chǎn)品，經(jīng)柱層析，得到如式（I)的所述具有光學(xué)活性的α-胺 基-β-羥基氨基酸衍生物。
9. 如式（I)所示的具有光學(xué)活性的α-胺基-β_羥基氨基酸衍生物在制備蛋白酪氨 酸磷酸酯酶抑制劑中的應(yīng)用。
【文檔編號(hào)】A61K31/216GK104058980SQ201310573482
【公開(kāi)日】2014年9月24日 申請(qǐng)日期:2013年11月15日 優(yōu)先權(quán)日:2013年3月18日
【發(fā)明者】胡文浩, 邱林, 郭鑫, 錢(qián)宇, 荊常誠(chéng), 馬超群, 謝葉歸, 劉順英, 楊琍蘋(píng) 申請(qǐng)人:華東師范大學(xué)