專利名稱：納米級(jí)鉑類藥物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及抗腫瘤鉬類藥物，具體涉及一種納米級(jí)鉬類藥物及其制備方法。
背景技術(shù)：
化療是治療惡性腫瘤的重要手段之一，鉬類藥物在惡性腫瘤的治療上有著重要的應(yīng)用價(jià)值，其治療機(jī)理主要是依靠鉬類化療藥物對細(xì)胞的細(xì)胞毒作用。目前臨床上主要應(yīng)用的鉬類藥物有傳統(tǒng)鉬制劑順鉬、替代順鉬的產(chǎn)品卡鉬以及奧沙利鉬。鉬類藥物屬細(xì)胞周期非特異性藥物，作用于細(xì)胞的DNA復(fù)制過程，并損傷其細(xì) 胞膜，有較強(qiáng)的光譜抗癌作用，為泌尿生殖系統(tǒng)腫瘤、消化道腫瘤、癌性胸腔積液等的一線藥物，被臨床廣泛應(yīng)用，成為當(dāng)前最常用的抗癌藥物之一。在臨床應(yīng)用中，鉬類藥物通常以靜脈注射的方式給藥，但是由于鉬類藥物分質(zhì)量低，在血液循環(huán)中運(yùn)轉(zhuǎn)過快，不能很好地發(fā)揮抗癌作用，而且靜脈給藥，全身化療，毒副作用大，往往具有腎毒性、骨髓抑制及嚴(yán)重的消化道反應(yīng)，如頻繁的惡心、嘔吐等。研究證明，順鉬在組織中濃度的高低與其抗癌作用及毒副作用一致。人們一直在尋找一種降低抗腫瘤鉬類藥物不良反應(yīng)的有效方法，如改變藥物劑型。由于鉬類藥物口服生物利用度極低，所以，口服鉬類藥物的制備一直是國內(nèi)外制藥領(lǐng)域無法攻克的難題。納米藥物的研究是藥物研究中一個(gè)很有生命力的新方向，藥物主要通過包封和吸附等方法載入納米藥物載體中。由于納米藥物的粒徑比毛細(xì)血管直徑(6-8 μ m)還小，因而可以比較容易進(jìn)入人體的各種組織器官中進(jìn)行控制釋放，大幅度提高藥物的生物利用度。研究表明，腫瘤組織有直徑在IOOnm到IOOOnm的微孔，而在絕大多數(shù)正常的健康組織中，細(xì)胞間的連接縫隙小于10nm。因此，通過制備介于這兩種尺寸之間的載藥納米粒子，就可能把治療藥物選擇性地輸送到腫瘤組織中。納米藥物是將藥物溶解、包封或吸附于載體上而制成的納米尺寸的微粒，將紫杉醇制成納米粒制劑，可以極大地改善紫杉醇的吸收。目前有關(guān)該方向的研究報(bào)道雖不少，但仍未能從根本上解決紫杉醇的口服生物利用度低的問題，口服后，很大一部分納米粒不被吸收而直接排出體外，只有一小部分納米粒被吸收，如果藥物吸收在低水平波動(dòng)，那么其吸收劑量的百分誤差將是顯著的，對于一個(gè)給定劑量來說，如果微粒的攝取超過了預(yù)期值，那么毒性將會(huì)產(chǎn)生；而如果吸收的量較少或使藥物濃度低于治療的劑量范圍，導(dǎo)致治療失敗。

發(fā)明內(nèi)容
針對鉬類藥物溶解度低、口服生物利用度低，以及現(xiàn)有的鉬類藥物注射劑毒副作用嚴(yán)重的缺陷，本發(fā)明的第一個(gè)目的是提供一種新型的納米級(jí)鉬類藥物顆粒。為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供了一種納米級(jí)鉬類藥物顆粒，其特征在于以二氧化硅氣凝膠作為鉬類藥物的載體。進(jìn)一步地，所述鉬類藥物與所述二氧化硅氣凝膠的質(zhì)量比為I :0. 5 20。上述納米級(jí)鉬類藥物顆?？芍瞥伤帉W(xué)上可接受的口服制劑。進(jìn)一步地，所述口服制劑為片劑、丸劑、散劑、膠囊劑、顆粒劑或混懸劑。
上述納米級(jí)鉬類藥物顆?？芍瞥伤帉W(xué)上可接受的注射劑或栓劑。本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供上述納米級(jí)鉬類藥物顆粒的制備方法，其特征在于，所述方法包括以下步驟(I)將鉬類藥物溶解于I. 5% (W/V)的NaCl溶液中；(2)向上述NaCl溶液中加入二氧化硅氣凝膠；(3)待鉬類藥物與二氧化硅氣凝膠吸附完全后，干燥；(4)向上述干燥后的產(chǎn)物中加入純凈水，并送入乳化機(jī)中乳化；(5)將步驟(4)所得乳化液送入高壓均質(zhì)機(jī)中均質(zhì)； (6)步驟(5)所得均質(zhì)液干燥后即得納米級(jí)鉬類藥物顆粒。當(dāng)步驟(2)中所述的二氧化硅氣凝膠具有疏水性時(shí)，在加入NaCl溶液之前需先經(jīng)300 1000°C熱處理使其表面的烷基消失而具有親水性。進(jìn)一步地，所述鉬類藥物的質(zhì)量與所述I. 5% (W/V)的NaCl溶液的體積之比為I :5 200。進(jìn)一步地，步驟(3)中的干燥為自然干燥、烘箱干燥或冷凍干燥。進(jìn)一步地，步驟(4)中純凈水的加入量為20 200ml/g鉬類藥物。進(jìn)一步地，步驟(6)中的干燥為噴霧干燥。本發(fā)明所使用的二氧化硅氣凝膠優(yōu)選具有以下特性的二氧化硅氣凝膠孔隙率為95 99%、孔徑為10 50nm、比表面積為200 1000m2/g、密度為3 300kg/m3、組成網(wǎng)絡(luò)的膠體顆粒直徑為I 50nm。有益效果I、本發(fā)明首次以二氧化硅氣凝膠為載體成功制備了納米級(jí)鉬類藥物，與現(xiàn)有的納米級(jí)鉬類藥物不同，該納米級(jí)鉬類藥物的直徑在IOOnm以下,達(dá)到了材料學(xué)范疇的納米級(jí)另O，是真正意義上的納米級(jí)鉬類藥物。盡管直徑小于Ium的粒子都被稱為納米粒，然而人們傾向于研制粒徑小于IOOnm的粒子，因?yàn)檫@些粒子會(huì)表現(xiàn)出一些獨(dú)特的物理性質(zhì)，并因此顯示出潛在不同的和有用的生物學(xué)特性。如，受機(jī)體毛細(xì)血管的微循環(huán)以及細(xì)胞屏障所限，能夠進(jìn)入血液循環(huán)進(jìn)而被機(jī)體吸收的藥物粒子的最佳粒徑為10-100nm。因此，本發(fā)明的納米級(jí)鉬類藥物在生物利用度方面有了質(zhì)的飛躍。2、本發(fā)明的納米級(jí)鉬類藥物顆粒的載藥量可以達(dá)到90%以上，是現(xiàn)有的脂質(zhì)體納米粒、聚合物納米粒等所望塵莫及的，其載藥量可與納米晶型藥物混懸劑相媲美，但制作方法更簡單，成本更低廉。3、本發(fā)明的納米級(jí)鉬類藥物顆粒中，鉬類藥物被裝載在二氧化硅氣凝膠無數(shù)的納米級(jí)空穴中，形成不會(huì)團(tuán)聚的獨(dú)立“納米分散體”，結(jié)構(gòu)極其穩(wěn)定，直接破解了微納米藥物研究中因團(tuán)聚不能成藥、難溶藥物很難提高生物利用度等制劑學(xué)國際難題。該納米級(jí)鉬類藥物是一種高效、低毒、經(jīng)濟(jì)、具有“靶向功能”的抗腫瘤藥物，其以“納米分散”的物理新機(jī)制解決了鉬類藥物的溶解與吸收難題，使其藥效充分發(fā)揮、口服生物利用度空前提高，實(shí)現(xiàn)了鉬類藥物抗腫瘤藥物治療中由全身毒性到向腫瘤部位的靶向聚集，解決了國際國內(nèi)經(jīng)過數(shù)十年的努力但仍未解決的鉬類藥物注射劑生物利用率低，毒副作用大、療效差、治療費(fèi)用高的國際制藥難題。4、口服抗腫瘤藥物一直被視為制藥領(lǐng)域的最高端技術(shù)，數(shù)十年久攻不克。本發(fā)明提供的納米級(jí)鉬類藥物，實(shí)現(xiàn)了以納米攝取為主要吸收方式的全新口服機(jī)理，又以“納米固體分散體”的全新結(jié)構(gòu)使得鉬類藥物的溶解度大大增加，得以口服吸收，突破了鉬類藥物口服無法吸收的國際禁區(qū)，首次在材料層面直接實(shí)現(xiàn)了口服取代注射的生物利用度。鉬類藥物口服劑型取代注射劑型的出現(xiàn)能使人們多年期待的家庭化療真正成為實(shí)現(xiàn)，帶來抗腫瘤治療藥物的革命性進(jìn)步。而且，在原臨床藥物與原適應(yīng)癥不變或更廣譜的前提下，注射改口服符合用藥潮流，患者順應(yīng)性大大提高，易于被臨床接受?？诜┬屯瑫r(shí)克服了注射劑型制造過程復(fù)雜、車間設(shè)備和包裝要求高、生產(chǎn)成本高缺陷。5、本發(fā)明的納米級(jí)鉬類藥物中作為載體所使用的二氧化硅氣凝膠的前體為廉價(jià)、易得、且已經(jīng)在藥物及食品中廣泛應(yīng)用、具有國家及國際標(biāo)準(zhǔn)的使用多年的硅基藥食用輔料，其也是《藥用輔料手冊》中記載的輔料之一，故本發(fā)明的納米級(jí)鉬類藥物的安全性是可靠的。下面通過抗腫瘤裸鼠實(shí)驗(yàn)來說明本發(fā)明的納米級(jí)鉬類藥物的抗腫瘤效果I.材料Balb/c，裸鼠，雌性，體重為(18±2) g，購自北京維通利華實(shí)驗(yàn)動(dòng)物技術(shù)有限公司；實(shí)驗(yàn)用順鉬注射液，購自江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司(國藥準(zhǔn)字H20040813);實(shí)驗(yàn)用納米順鉬為本發(fā)明實(shí)施例I得到的干粉。2.動(dòng)物模型的建立收集足量的腫瘤細(xì)胞，用PBS重懸在離心管中，以2X106cells/0. Iml每點(diǎn)皮下接種于裸鼠背部。3.實(shí)驗(yàn)分組和給藥方案腫瘤模型建立后，待裸鼠的腫瘤直徑為4 6mm，按5只/組，分組。參考商品藥說明書用法用量、最新《臨床腫瘤內(nèi)科手冊》相關(guān)文獻(xiàn)與前期實(shí)驗(yàn)結(jié)果，口服生物利用度按照20% 30%，確定給藥方案；空白組(僅設(shè)一個(gè)，為各組參考)，注射順鉬組，每天給藥一次，腹腔注射；納米順鉬組，口服灌胃給藥，每天I次。4.檢測方法給藥后動(dòng)物正常飼養(yǎng)，每天觀察動(dòng)物一般狀態(tài)，記錄動(dòng)物的體重。每周2次測量腫瘤直徑(游標(biāo)卡尺),計(jì)算腫瘤體積(V) :v= (ab2) /2 (式中，a為腫瘤長徑，b為腫瘤短徑)。比較各組相對腫瘤(RTV) :RTV=VtZVci,式中，V0為分籠給藥當(dāng)天(DayO)測量所得腫瘤體積，Vt為每一次測量時(shí)的腫瘤體積；用相對腫瘤體積計(jì)算藥物對腫瘤體積的抑制率(VIR)
權(quán)利要求
1.一種納米級(jí)鉬類藥物顆粒，其特征在于以二氧化硅氣凝膠作為鉬類藥物的載體。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的納米級(jí)鉬類藥物顆粒，其特征在于所述鉬類藥物與所述二氧化硅氣凝膠的質(zhì)量比為I :0. 5 20。
3.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的納米級(jí)鉬類藥物顆粒制成的藥學(xué)上可接受的口服制劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的口服制劑，其特征在于所述口服制劑為片劑、丸劑、散劑、膠囊劑、顆粒劑或混懸劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的納米級(jí)鉬類藥物顆粒制成的藥學(xué)上可接受的注射劑或栓劑。
6.權(quán)利要求I至5任意一項(xiàng)所述的納米級(jí)鉬類藥物顆粒的制備方法，其特征在于，所述方法包括以下步驟 (1)將鉬類藥物溶解于L5% (W/V)的NaCl溶液中； (2)向上述NaCl溶液中加入二氧化硅氣凝膠； (3)待鉬類藥物與二氧化硅氣凝膠吸附完全后，干燥； (4)向上述干燥后的產(chǎn)物中加入純凈水，并送入乳化機(jī)中乳化； (5)將步驟(4)所得乳化液送入高壓均質(zhì)機(jī)中均質(zhì)； (6)步驟(5)所得均質(zhì)液干燥后即得納米級(jí)鉬類藥物顆粒。
7.權(quán)利要求6所述的納米級(jí)鉬類藥物顆粒的制備方法，其特征在于當(dāng)步驟(2)中所述的二氧化硅氣凝膠具有疏水性時(shí)，在加入NaCl溶液之前需先經(jīng)300 1000°C熱處理使其具有未水性。
8.權(quán)利要求6所述的納米級(jí)鉬類藥物顆粒的制備方法，其特征在于所述鉬類藥物的質(zhì)量與所述I. 5% (W/V)的NaCl溶液的體積之比為I :5 200。
9.權(quán)利要求6所述的納米級(jí)鉬類藥物顆粒的制備方法，其特征在于步驟(4)中純凈水的加入量為20 200ml/g鉬類藥物。
10.權(quán)利要求6所述的納米級(jí)鉬類藥物顆粒的制備方法，其特征在于步驟(6)中的干燥為噴霧干燥。
全文摘要
納米級(jí)鉑類藥物及其制備方法，涉及抗腫瘤鉑類藥物。針對鉑類藥物溶解度低、口服生物利用度低，以及現(xiàn)有的鉑類藥物注射劑毒副作用嚴(yán)重的缺陷，本發(fā)明的第一個(gè)目的是提供一種新型的納米級(jí)鉑類藥物顆粒，其特征在于以二氧化硅氣凝膠作為鉑類藥物的載體；本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供上述納米級(jí)鉑類藥物顆粒的制備方法，其特征在于先將鉑類藥物溶解于1.5%(W/V)的Nacl溶液中，再按配比加入二氧化硅氣凝膠，待吸附完全后，干燥，之后加入純凈水，并送入乳化機(jī)中乳化，再經(jīng)高壓均質(zhì)機(jī)均質(zhì)，所得均質(zhì)液干燥后即得納米級(jí)鉑類藥物顆粒。本發(fā)明的納米級(jí)鉑類藥物尤其適宜口服。
文檔編號(hào)A61K47/04GK102961336SQ201210537238
公開日2013年3月13日 申請日期2012年12月13日 優(yōu)先權(quán)日2012年12月13日
發(fā)明者張旭旭, 張志安, 武超 申請人:清華大學(xué)深圳研究生院