一種治療癌癥的藥物奧沙利鉑組合物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種治療癌癥的藥物奧沙利鉑組合物。
【背景技術(shù)】
[0002] 奧沙利鉑是繼順鉑、卡鉑之后的第三代鉑類抗癌藥物，在體內(nèi)外均有廣譜抗腫瘤 活性，對耐順鉑的腫瘤細胞亦有細胞毒性。在體內(nèi)和體外研究中，均可觀察到奧沙利鉑與 5_氟尿嘧啶聯(lián)合應(yīng)用的協(xié)同細胞毒作用。奧沙利鉑不良反應(yīng)少，未出現(xiàn)順鉑的腎臟毒性，也 沒有卡鉑的骨髓抑制，其主要作用部位為DNA，通過與DNA形成結(jié)合物，阻止其復(fù)制和轉(zhuǎn)錄， 達到殺死腫瘤細胞的目的，而且抗腫瘤活性光譜，對結(jié)直腸癌、非小細胞肺癌、胃癌、卵巢癌 對多種細胞腫瘤，尤其是對耐卡鉑、順鉑的腫瘤細胞有顯著的抑制作用，用于治療經(jīng)氟脲嘧 啶治療失敗后的結(jié)腸癌轉(zhuǎn)移的患者，可以單獨或聯(lián)合氟脲嘧啶使用。
[0003] 目前，奧沙利鉑已作為轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的一線治療藥物應(yīng)用于臨床。在用作治療 時，奧沙利鉑以靜脈注射的形式給藥。靜脈注射是一種不經(jīng)過人體胃腸道吸收，直接將藥物 注入人體血液的給藥方式，若供注射用的制劑中含有來自原料或生產(chǎn)過程中產(chǎn)生的雜質(zhì)， 這些雜質(zhì)就會不經(jīng)過胃腸道屏障而直接進入人體血液循環(huán)，而這些雜質(zhì)，即使是數(shù)量極其 微小也可能會對人體造成重大的損害。由于化合物在貯存過程中會發(fā)生化學(xué)變化如氧化， 分解等，雜質(zhì)就會隨著藥物貯存時間的延長而累積，決定注射用奧沙利鉑有效期的主要因 素也是貯存過程中雜質(zhì)總量的增長。
[0004] 奧沙利鉑在水中的穩(wěn)定性均較差，其水溶液會降解產(chǎn)生草酸、二水DACH鉑、二水 DACH鉑二聚物和鉑類雜質(zhì)。其中草酸因其本身具有毒性，是歐洲藥典奧沙利鉑原料藥標(biāo)準(zhǔn) 中明確控制的雜質(zhì)之一，在中國藥典2010年第一增補本標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定中對草酸也有控制：不得 超過奧沙利鉑標(biāo)示量的0. 20%。因此，成品中水分含量的微小差別也會對產(chǎn)品的有效期產(chǎn)生 顯著的影響，成品中的殘余水分為化學(xué)變化的發(fā)生提供了反應(yīng)介質(zhì)。
[0005] 現(xiàn)有產(chǎn)品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中，雜質(zhì)總量是一個重要的指標(biāo)，因此，在藥品質(zhì)量中對雜質(zhì) 總量有嚴格的要求，比如國家食品藥品監(jiān)督管理局的國家藥品標(biāo)準(zhǔn)（WSI- (X-090) -2003Z) 中將有關(guān)物質(zhì)限定在"各雜質(zhì)峰面積的總和，不得大于對照品溶液主成分峰的峰面積的 1. 0%"。在進口藥品注冊標(biāo)準(zhǔn)中（標(biāo)準(zhǔn)號：JX20020117)規(guī)定"雜質(zhì)的總量不得過奧沙利鉑標(biāo) 示量的1. 0%"。
[0006] 同時，奧沙利鉑吸濕能力較強，尤其在制備粉針劑后，吸濕能力變強，流動性變差， 容易吸潮變質(zhì)并且出現(xiàn)裝量差異。因此如果能控制好奧沙利鉑雜質(zhì)、水分的量，將有效地提 高產(chǎn)品的品質(zhì)，降低副作用的發(fā)生，使用藥更安全；同時也將提高藥品的穩(wěn)定性，延長產(chǎn)品 的有效期，從而降低銷售成本。
[0007] 本發(fā)明人從奧沙利鉑固體化學(xué)物質(zhì)存在狀態(tài)研究入手，經(jīng)過大量的試驗研究，制 得了一種不同于現(xiàn)有技術(shù)的奧沙利鉑晶體化合物，通過試驗驗證，發(fā)現(xiàn)該新晶型化合物純 度高，流動性好，穩(wěn)定性好，雜質(zhì)含量低，不易吸濕，臨床應(yīng)用安全可靠，利用該新晶型化合 物制得的粉針劑，穩(wěn)定性好，與溶劑配伍后穩(wěn)定性好，不溶性微粒含量極低，非常適于臨床 應(yīng)用。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 本發(fā)明的發(fā)明目的在于提供一種治療癌癥的藥物奧沙利鉑組合物。
[0009] 為了完成本發(fā)明的目的，采用的技術(shù)方案為： 本發(fā)明一種治療癌癥的藥物奧沙利鉑組合物，所述的組合物的組成為：奧沙利鉑1重 量份，無水碳酸鈉〇. 1-0. 3重量份；所述的奧沙利鉑為晶體，使用Cu-κα射線測量得到的 X-射線粉末衍射圖如圖1所示。
[0010] 本發(fā)明的第一優(yōu)選技術(shù)方案為所述的組合物的組成為：奧沙利鉑1重量份，無水 碳酸鈉0. 15-0. 25重量份。
[0011] 本發(fā)明的第二優(yōu)選技術(shù)方案為所述的組合物的組成為：奧沙利鉑1重量份，無水 碳酸鈉0. 2重量份。
[0012] 本發(fā)明的第三優(yōu)選技術(shù)方案為所述的組合物的劑型為注射劑，所述的注射劑的制 備方法包括以下步驟： (1) 按比例稱取奧沙利鉑晶體和無水碳酸鈉，充分混合； (2) 分裝至滅菌后的西林瓶中并加塞。
[0013] 本發(fā)明組合物中的奧沙利鉑晶體的制備方法包括以下步驟： 將奧沙利鉑溶解于35°C體積為奧沙利鉑重量的6倍的甲醇、N-甲基乙酰胺的混合溶 劑中，甲醇與N-甲基乙酰胺的體積比為1. 5: 5 ;先以40ml/min的速度加入體積為奧沙利 鉑重量的9倍的乙醇與乙醚的混合溶劑，乙醇、乙醚的體積比為1:3,邊加邊攪拌，控制溫度 35°C，養(yǎng)晶3h ;然后再以20ml/min的速度加入體積總量為奧沙利鉑重量的7倍的氯仿，養(yǎng) 晶Ih后，以KTC /h的速度降溫至-5°C，然后保持攪拌速度90r/min攪拌析晶、養(yǎng)晶3h ;過 濾，洗滌，減壓干燥得到奧沙利鉑晶體化合物。
[0014] 固體化學(xué)藥物的多晶型現(xiàn)象是一種普遍物質(zhì)存在的自然現(xiàn)象，這種現(xiàn)象是指一種 固體化學(xué)藥物可以存在2種或2種以上晶型狀態(tài)，又稱為物質(zhì)的多晶型狀態(tài)，物質(zhì)的多晶型 狀態(tài)也稱為"同質(zhì)異晶"現(xiàn)象。同質(zhì)異晶的固體物質(zhì)雖然其化學(xué)本質(zhì)是相同的，但其理化性 質(zhì)可能是不同的。對于理化性質(zhì)不同的"同質(zhì)異晶藥物"，在臨床上也可以表現(xiàn)出不同防治 疾病的療效，直接影響藥物的應(yīng)用和臨床效果。
[0015] 現(xiàn)有技術(shù)中，針對奧沙利鉑的晶型，已經(jīng)有不少研究，但是雜質(zhì)含量、穩(wěn)定性及晶 型的吸濕性仍然不理想，影響了自身穩(wěn)定性的同時也給制劑的制備帶來了困難。
[0016] 本發(fā)明經(jīng)過大量的試驗研究，制得了一種不同于現(xiàn)有技術(shù)的奧沙利鉑晶體化合 物，通過試驗驗證，發(fā)現(xiàn)該新晶型化合物純度高，流動性好，穩(wěn)定性好，雜質(zhì)含量低，不易吸 濕，臨床應(yīng)用安全可靠，利用該新晶型化合物制得的粉針劑，穩(wěn)定性好，與溶劑配伍后穩(wěn)定 性好，不溶性微粒含量極低，非常適于臨床應(yīng)用。
【附圖說明】
[0017] 圖1為本發(fā)明實施例1制備的奧沙利鉑晶體使用Cu-K α射線測量得到的X-射線 粉末衍射圖譜。
【具體實施方式】
[0018] 下面通過具體實施例對本發(fā)明的
【發(fā)明內(nèi)容】
作進一步詳細的說明，但并不因此而限 定本發(fā)明的內(nèi)容。
[0019] 實施例1:奧沙利鉑晶體的制備 將奧沙利鉑溶解于35°C體積為奧沙利鉑重量的6倍的甲醇、N-甲基乙酰胺的混合溶 劑中，甲醇與N-甲基乙酰胺的體積比為1. 5: 5 ;先以40ml/min的速度加入體積為奧沙利 鉑重量的9倍的乙醇與乙醚的混合溶劑，乙醇、乙醚的體積比為1:3,邊加邊攪拌，控制溫度 35°C，養(yǎng)晶3h ;然后再以20ml/min的速度加入體積總量為奧沙利鉑重量的7倍的氯仿，養(yǎng) 晶Ih后，以KTC /h的速度降溫至-5°C，然后保持攪拌速度90r/min攪拌析晶、養(yǎng)晶3h ;過 濾，洗滌，減壓干燥得到奧沙利鉑晶體化合物。
[0020] 制備得到的奧沙利鉑晶體使用Cu-K α射線測量得到的X-射線粉末衍射圖如圖1 所示，高效液相色譜測定其純度為99. 8%。
[0021] 實施例2:奧沙利鉑組合物的制備 組成為：本發(fā)明制備的奧沙利鉑晶體1重量份，無水碳酸鈉0. 1重量份。
[0022] 制備方法為： (1) 按比例稱取奧沙利鉑晶體和無水碳酸鈉，充分混合