專利名稱：抗腫瘤的鉑絡(luò)合物,其制備及治療用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是有關(guān)一組含某種特定氨基化合物的四配位、二價(jià)鉑的新型絡(luò)合物。該絡(luò)合物具有重要的抗腫瘤活性，其溶解性比已知抗腫瘤的鉑化合物和絡(luò)合物好。本發(fā)明還提供了這些絡(luò)合物的制備工藝及使用它們的方法和配方。
腫瘤病是醫(yī)學(xué)上的主要難題，但往往很難治愈。其主要原因是由于腫瘤細(xì)胞和正常細(xì)胞之間的差異一般極小，結(jié)果是對(duì)腫瘤細(xì)胞有毒的化合物對(duì)正常細(xì)胞也有毒性。因此，腫瘤病的化學(xué)療法通常依賴于腫瘤細(xì)胞和正常細(xì)胞對(duì)抗腫瘤劑的敏感度之間非常有限的差異。
許多鉑化合物具有抗腫瘤活性是已知的。例如，二氨二氯絡(luò)鉑〔Rosenberg等人，Nature222，385(1965)和TheMerckIndex，tenthedition(1983)monograph2289〕已成功地用于腫瘤的治療，環(huán)己二胺丙二酸鉑Ⅱ〔如美國(guó)專利4，169，846和Kidani等人，Gann，71，637-643(1980)〕也已被建議用于治療腫瘤。上述二種鉑絡(luò)合物與本發(fā)明的化合物具有某些結(jié)構(gòu)相似性。另一種鉑絡(luò)合物是卡波氯氨鉑(Carboplatin)，雖然其結(jié)構(gòu)與本發(fā)明的化合物不太相象，近來(lái)也已可供用于腫瘤的治療〔DrugsoftheFuture，Vol.8，No.6，489-491(1983)〕。然而，大多數(shù)已知的鉑絡(luò)合物(包括上述的那幾種)均具有高的腎毒性，而且在水中的溶解度小，很難把它們配制到一個(gè)合適的劑型中。
在美國(guó)專利申請(qǐng)(申請(qǐng)?zhí)枮?02420，申請(qǐng)日為1986年8月29日)中公開(kāi)了另一組鉑絡(luò)合物，它與本發(fā)明化合物的結(jié)構(gòu)相似性很有限。
現(xiàn)在發(fā)明人發(fā)現(xiàn)了一組新型的鉑絡(luò)合物，該絡(luò)合物具有良好的抗腫瘤活性而副作用(如腎毒性和骨髓抑制性)比較少，并且在水中的溶解性好。
本發(fā)明化合物是四配位、二價(jià)鉑絡(luò)合物，該絡(luò)合物用分子式(Ⅰ)表示
其中，A和B可各自任意選自如下基團(tuán)氨基、C1-C4烷基胺基、二烷基胺基(其中每個(gè)烷基部分是C1-C4)、芳胺基(其中芳基部分是一個(gè)C6-C10碳環(huán)的芳基，它是未取代的或至少有一個(gè)選自C1-C4烷基的取代基);或者A和B一起表示一個(gè)分子式為H2N-Y-NH2的化合物(其中Y表示一個(gè)C2-C7的亞胺基)，一個(gè)C6-C10的芳族化合物、一個(gè)雜環(huán)化合物(它含有5-8個(gè)環(huán)原子，其中1個(gè)或2個(gè)是雜原子，它選自0或1個(gè)氮雜原子和0，1個(gè)或2個(gè)氧或硫雜原子)、或一個(gè)在一個(gè)單環(huán)、一個(gè)橋環(huán)或二個(gè)稠合環(huán)中含有5-8個(gè)環(huán)原子的脂環(huán)化合物，這里所說(shuō)的芳族化合物、所說(shuō)的具有0個(gè)氮原子的雜環(huán)化合物和所說(shuō)的脂環(huán)化合物具有選自氨基和C1-C4氨烷基的二個(gè)取代基，而所說(shuō)的具有1個(gè)氮雜原子的雜環(huán)化合物具有一個(gè)選自氨基和C1-C4氨烷基的取代基;Z代表一個(gè)分子式為(Ⅱ)的基團(tuán)
或分子式為(Ⅲ)的基團(tuán)
其中R1代表一個(gè)氫原子、一個(gè)C1-C4的烷基、一個(gè)至少有一個(gè)選自取代基(a)的取代基的取代的C1-C4烷基、一個(gè)C6-C10的碳環(huán)芳基、一個(gè)至少有一個(gè)C6-C10碳環(huán)芳基取代基的C1-C4烷基、一個(gè)含有5-10個(gè)環(huán)原子的雜環(huán)基團(tuán)(其兇芄彩 -4個(gè)選自于0、1、2、3或4個(gè)氮原子和0、1或2個(gè)氧原子或硫原子的雜原子)、一個(gè)C2-C4的脂族羧酸酰氨基、一個(gè)C7-C11的芳香羧酸酰氨基、一個(gè)至少含有一個(gè)C6-C10碳環(huán)芳基取代基的C2-C4脂族羧酸酰氨基、一個(gè)C2-C6的烷氧基羰基、一個(gè)C1-C4的烷氧基、一個(gè)C1-C4烷基硫代基、一個(gè)鹵原子、一個(gè)氰基或一個(gè)苯二甲酰亞氨基，所說(shuō)的雜環(huán)基團(tuán)和所說(shuō)的C6-C10碳環(huán)芳基和取代基是未取代的或至少有一個(gè)選自取代基(b)的取代基;R2表示一個(gè)氫原子、一個(gè)C1-C4的烷基、一個(gè)取代的C1-C4烷基(至少含有一個(gè)選自取代基(c)的取代基)、一個(gè)C6-C10的碳環(huán)芳基、一個(gè)至少含有一個(gè)C6-C10碳環(huán)芳基取代基的C1-C4烷基，所說(shuō)的C6-C10碳環(huán)芳基和取代基是未取代的，或至少含有一個(gè)選自取代基(c)的取代基;R7表示一個(gè)氫原子、一個(gè)C1-C4烷基、一個(gè)取代的C1-C4烷基(至少含有一個(gè)選自取代基(c)的取代基、一個(gè)C2-C6的烷氧基羰基或一個(gè)氰基;x表示一個(gè)碳-碳單鍵或一個(gè)C1-C3的亞烷基;n是0、1或2;
取代基(a)選自如下基團(tuán)羥基、甲硅烷氧基、(在其硅原子上有1-3個(gè)選自C1-C4烷基的取代基)、C6-C10碳環(huán)芳基(它是未取代的或至少含有一個(gè)選自取代基(b)的取代基)、C1-C4烷氧基、鹵原子、分子式為-OPO(OR3)2、-OSO2R3和-O-COR4的基團(tuán)、C2-C5烷氧烷氧基和C3-C7烷氧烷氧烷氧基;其中，R3表示一個(gè)C1-C4烷基、一個(gè)C6-C10的碳環(huán)芳基或一個(gè)至少含有一個(gè)選自取代基(b)和(c)的取代基的C6-C10碳環(huán)芳基、R4表示一個(gè)C1-C9的烷基、一個(gè)C2-C5的烷氧基烷基、一個(gè)苯氧基烷基(其烷基部分是C1-C4)、一個(gè)芳烷基(其烷基部分是C1-C4，而芳基部分是未取代的或至少有一個(gè)選自取代基(b)和(c)取代基的一個(gè)C6-C10碳環(huán)芳基)、一個(gè)C6-C10碳環(huán)芳基(它是未取代的或至少有一個(gè)選自取代基(b)和(c)的取代基)、或一個(gè)有5或6個(gè)環(huán)原子的雜環(huán)基團(tuán)，其中1個(gè)或2個(gè)是選自氧、硫和氮雜原子的雜原子，所說(shuō)的雜環(huán)基團(tuán)是未取代的或至少含有一個(gè)選自取代基(b)和(c)的取代基;
取代基(b)選自如下基團(tuán)羥基、C1-C4的烷基、C1-C4的烷氧基和鹵原子;
取代基(c)選自如下基團(tuán)C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基硫代基、C2-C5烷氧烷氧基和鹵原子;
如果取代基(b)和(c)是在烷基上的取代基，則它們不能是所說(shuō)的烷基。
本發(fā)明還提供了一種包含抗腫瘤劑和適合藥用的載體或稀釋劑的組合物，其中抗腫瘤劑選自分子式為(Ⅰ)的化合物。
本發(fā)明還提供了對(duì)患腫瘤病的一種動(dòng)物，最好是哺乳動(dòng)物(包括人)的治療方法，該方法包括給所說(shuō)的動(dòng)物施用有效量的一種抗腫瘤劑，這種抗腫瘤劑選自分子式為(Ⅰ)的化合物。
此外，本發(fā)明還提供了制備本發(fā)明化合物的方法，詳述如下。
本發(fā)明的化合物含有一個(gè)四配位、二價(jià)鉑原子，其中二個(gè)配位被氨基占有，這種氨基來(lái)自一個(gè)二氨基或二個(gè)單氨基化合物(用A和B表示)，其它二個(gè)配位被一個(gè)羧基氧原子和一個(gè)氨基氮原子占有或者被二個(gè)羧基氧原子占有。
如果A和/或B代表一個(gè)伯烷基胺，則其烷基部分有1-4個(gè)碳原子，這種化合物的例子包括甲胺、乙胺、丙胺、異丙胺、丁胺、仲丁胺和特丁胺。如果A和/或B代表一個(gè)仲烷基胺，則每個(gè)烷基部分含有1-4個(gè)碳原子，最好含有1-3鎏莢櫻鐾榛上嗤蠆煌?，但最好矢[嗤?。这种化恒曪的例子包括二佳b貳⒍野貳⒍貳⒍轂貳⒓諄野泛圖諄貳
如果A和/或B表示一個(gè)芳香胺，則該芳香部分是一個(gè)有6-10個(gè)環(huán)原子的碳環(huán)芳基，最好是一個(gè)苯基或萘基(1或2-萘基)。這種芳基可以是未取代的或被取代的，若是被取代的，則取代基可選自C1-C4烷基。這種取代基的數(shù)目原則上是不受限制的而取代基的數(shù)目?jī)H受可取代位置數(shù)目的限制，也可能受到空間排列因素的限制;一般來(lái)說(shuō)，1-3個(gè)取代基較好，在此情況下，最好是單獨(dú)一個(gè)取代基。這種芳香胺的例子包括苯胺、甲苯胺(特別是P-甲苯胺)和α-或β-萘胺，其中最好是苯胺和P-甲苯胺。
另一方面，如上所述，A和B一起可表示一種二氨基化合物。例如，如果A和B一起表示一個(gè)分子式為H2N-Y-NH2的化合物，Y表示一個(gè)C2-C7的亞烷基，它可以是一個(gè)直鏈或支鏈基團(tuán)。該亞烷基的兩個(gè)“自由”價(jià)可與同一個(gè)碳原子相連〔在此情況下，有時(shí)稱這些基團(tuán)為亞烷基(alkylidene)RCH＝〕，或者，它們最好與不同的碳原子相連。這種二氨基化合物的例子包括1，2-乙二胺、亞丙基二胺(1，3-二氨基丙烷)、2-甲基四亞甲基二胺(1，4-二氨基-2-甲基丁烷)和2，2-二乙基三亞甲基二胺(1，3-二氨基-2，2-二乙基丙烷)。
可用A和B表示的另一類二胺是C5-C8的脂環(huán)二胺，其中每個(gè)氨基是由脂環(huán)上的一個(gè)氨基取代基所提供的或由脂環(huán)上的一個(gè)C1-C4氨烷基取代基所提供的。若需要的話，該化合物可含有二個(gè)這樣的氨基取代基、二個(gè)這樣的氨烷基取代基、或一個(gè)這樣的氨基取代基和一個(gè)這樣的氨烷基取代基。在氨烷基取代基的情況下，其烷基部分有1-4個(gè)碳原子，有1或2個(gè)碳原子更好，最好是1個(gè)碳原子。這種氨烷基的例子包括氨甲基、2-氨乙基、3-氨丙基和4-氨丁基，其中以氨甲基最好。脂環(huán)系本身最好是一個(gè)環(huán)烷基環(huán)，可為單環(huán)、任選的橋環(huán)或由二個(gè)稠合的環(huán)組成，一個(gè)環(huán)或多個(gè)環(huán)中的碳原子總數(shù)為5-8。這種環(huán)系的例子包括環(huán)戊烷、環(huán)己烷、環(huán)庚烷、環(huán)辛烷、二環(huán)(2.1.1)己烷、8，9，10-三降蒈烷、8，9，10-三降蒎烷和8，9，10-三降冰片烷系，其中以環(huán)戊烷、環(huán)己烷、環(huán)庚烷、環(huán)辛烷和二環(huán)(2.1.1)己烷系較好。特別好的這些二胺的例子包括1，1-二〔氨甲基〕環(huán)己烷、1，2-二氨基-環(huán)戊烷、1-氨基-2-氨甲基環(huán)戊烷、1，2-二氨基環(huán)己烷、1-氨基-2-氨甲基-環(huán)己烷、1，2-二氨基環(huán)庚烷、1，2-二氨基環(huán)辛烷和2，3-二氨基二環(huán)(2.1.1)環(huán)己烷。
可用A和B一起表示的另外一個(gè)二胺系列是芳香二胺，當(dāng)含有脂環(huán)二胺時(shí)，其中的氨基可直接由芳香環(huán)上的一個(gè)氨基取代基提供和/或由一個(gè)氨烷基取代基提供(其中的烷基部分有1-4個(gè)碳原子)。這種氨烷基取代基的例子是如上所述與脂環(huán)二胺有關(guān)的那些取代基。當(dāng)含有脂環(huán)二胺時(shí)，該化合物可含有二個(gè)直接與芳香環(huán)相連的氨基、二個(gè)氨烷基或一個(gè)與芳香環(huán)相連的氨基和一個(gè)氨烷基。在此情況下，最好選擇直接與芳香環(huán)相連的二個(gè)氨基。該芳香環(huán)是一個(gè)C6-C10環(huán)，最好為一個(gè)C6或C10環(huán)，即是苯或萘。這種芳香二胺的例子包括間-苯二胺、2，3-萘二胺、1-氨基-2-氨甲基苯和1，2-二(氨甲基)苯。
作為另一種選擇，二胺可以是一個(gè)化合物，其中的一個(gè)氨基由一個(gè)雜環(huán)化合物中的氮雜原子提供，該雜環(huán)化合物含有氮原子作為一個(gè)雜原子，并可選擇地含有一個(gè)氧原子作另一個(gè)雜原子。該雜環(huán)可以是芳香性的或非芳香性的，總共含有5或6個(gè)環(huán)原子。其它氨基由一個(gè)氨基或氨烷基(最好為氨烷基)、雜環(huán)上的取代基提供，其烷基部分含有1-4個(gè)碳原子，它們的例子如在脂環(huán)二胺中給出的那些。這種雜環(huán)系的例子包括吡咯、異噁唑、吡啶、吡咯烷、吡咯啉、哌啶和嗎啉。這種二胺的具體例子最好包括2-氨甲基吡咯烷、3-氨甲基嗎啉、2-氨甲基哌啶和2-氨甲基吡啶。
另一類雜環(huán)二胺如下其中的雜環(huán)含有一個(gè)或二個(gè)氧或硫雜原子，但不含氮雜原子，因此，這二個(gè)氨基可由雜環(huán)上的取代基提供。當(dāng)含有脂環(huán)二胺時(shí)，該化合物可含有二個(gè)直接與雜環(huán)相連的氨基、二個(gè)氨烷基或一個(gè)與雜環(huán)相連的氨基和一個(gè)氨烷基。這種雜環(huán)的例子包括噻吩、呋喃、吡喃、1，3-二噁烷和1，3-二噻烷環(huán)系。這種化合物的例子包括上面列舉出的與脂環(huán)二胺相應(yīng)的那些，但是其中的脂環(huán)用上述的一個(gè)雜環(huán)替代。單類雜環(huán)二胺最好是5，5-二(氨甲基)-1，3-二噁烷。
本發(fā)明的化合物(其中的Z表示一個(gè)分子式為(Ⅱ)的基團(tuán))可用分子式(Ⅰa)表示
(其中A、B、R1、R2和n定義如上)。
類似于分子式為(Ⅰ)的那些化合物(其中Z表示一個(gè)分子式為(Ⅲ)的基團(tuán))可用分子式(Ⅰb)表示
(其中A、B、R1、R7和X定義如上)。
在本發(fā)明的化合物中，R1、R2、R3、R4、R7、取代基(b)或取代基(c)表示一個(gè)C1-C4的烷基，它可以是一個(gè)直鏈或支鏈基團(tuán)，例如，甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲丁基和叔丁基。對(duì)于R1，這個(gè)烷基可為未取代的或至少有一個(gè)選自取代基a(如前所規(guī)定的)的取代基，具體例子詳述如下文。在用R2和R7表示烷基的情況下，這些烷基可為未取代的或有一個(gè)或多個(gè)選自取代基(c)(如前所規(guī)定的)的取代基，具體例子詳述如下文。
如果R1，R2，R3或R4表示一個(gè)芳基，則是一個(gè)含6-10(最好6或10)個(gè)環(huán)原子的碳環(huán)芳基，例如一個(gè)苯基或萘基(1-或2-萘基)。這些基團(tuán)可以是未取代的或在R1的情況下，有一個(gè)或多個(gè)選自取代基(b)的取代基，在R2的情況下，在R3和R4的情況下，可為取代基(c)，用這些符號(hào)表示的芳基可以是未取代的或至少有一個(gè)選自取代基(b)和(c)的取代基。
如果R1，R2或R4表示一個(gè)芳烷基，則其芳基部分是一個(gè)C6-C10的碳環(huán)芳基(它可以是未取代的或含有一個(gè)或多個(gè)前面用相應(yīng)符號(hào)表示的芳基中規(guī)定的取代基)，其烷基部分是一個(gè)C1-C4的烷基，如上面與R1有關(guān)所列舉的那些。烷基有1-3個(gè)碳原子為好，有1或2個(gè)碳原子更好，最好是1個(gè)碳原子。這些芳基的例子包括苯甲基、苯乙基、1-苯乙基、2-苯丙基、3-苯丙基、4-苯丁基和二苯甲基。這些基團(tuán)可以是未取代的或如前規(guī)定那樣被取代的。
如果R1表示一個(gè)雜環(huán)基團(tuán)，則它含有5-10個(gè)環(huán)原子，其中總計(jì)1-4個(gè)是選自氮、氧和硫原子的雜原子。在氮原子的情況下，最多有4個(gè)這樣的雜原子，而在氧和硫原子的情況下，最多只有2個(gè)這樣的雜原子。該雜環(huán)基團(tuán)可以是飽和的環(huán)系或可以是不飽和的;以完全不飽和的為好。這些雜環(huán)基團(tuán)的例子包括呋喃基、噻吩基、四唑基、二噁烷基、吡喃基、鉻基(Chromenyl)、吡咯基、咪唑基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、中氮茚基(indolizinyl)、吲哚基、異吲哚基、嘌吟基、喹啉基、異喹啉基、1，2-二氮雜萘基、呋咱基(furazanyl)、苯并二氫吡喃基、吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、吡唑啉基、氮雜環(huán)己基、哌嗪基、二氫吲哚基、異二氫吲哚基和嗎啉基、其中呋喃基、噻吩基、四唑基最好。這些基團(tuán)可以是未取代的或有一個(gè)或多個(gè)取代基，若是取代的，則取代基可選自取代基(b)(如上所規(guī)定的)具體例子詳述如下文。
如果R1表示一個(gè)脂族酰氨基，其?；糠质且粋€(gè)碳環(huán)?；?，它可為一個(gè)直鏈或支鏈基團(tuán)，最多有4個(gè)碳原子。該酰氨基最好是鏈烷氨基，這些基團(tuán)的例子包括乙酰氨基、丙酰氨基、丁酰氨基和異丁酰氨基，其中乙酰氨基最好。這些基團(tuán)可以是未取代的或可以有一個(gè)或多個(gè)，最好是一個(gè)選自C6-C10碳環(huán)芳基的取代基，而該碳環(huán)芳基本身可以是取代的，若是取代的，可以有一個(gè)或多個(gè)選自取代基(b)和(c)(如前所規(guī)定的)的取代基，具體例子如下所述;但是，在此情況下，其芳基最好是未取代的。這種芳基取代的酰氨基的例子包括苯乙酰氨基、3-苯丙酰氨基、4-苯丁酰氨基和α-萘乙酰氨基，其中苯乙酰氨基最好。
如果R1表示一個(gè)芳香酰氨基，其芳香部分是一個(gè)C6-C10的碳環(huán)芳基，它可以是取幕蛭慈〈模羰僑〈?，最好有一庚}蚨喔鲅∽勻〈╞)和(c)的取代基。該酰氨基可來(lái)自單羧酸或二羧酸，這些基團(tuán)的例子包括苯甲酰氨基、甲苯甲酰氨基、α-萘甲酰氨基、β-萘甲酰氨基和苯二甲酰亞氨基，其中以苯二甲酰亞氨基最好。
如果R1表示一個(gè)烷氧基羰基，則它總共含有2-6個(gè)碳原子，可以是直鏈或支鏈基團(tuán)。這些基團(tuán)的例子包括甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、異丙氧基羰基、丁氧基羰基、仲-丁氧基羰基、叔丁氧基羰基和戊氧基羰基，其中以甲氧基羰基、乙氧基羰基、丁氧基羰基和叔丁氧基羰基為好。
如果R1表示一個(gè)烷氧基，則它含有1-4個(gè)碳原子，可以是一個(gè)直鏈或支鏈基團(tuán)。這些基團(tuán)的例子包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基，其中以甲氧基、乙氧基和丙氧基最好。
如果R1表示一個(gè)烷基硫代基，則它含有1-4個(gè)碳原子，并可以是一個(gè)直鏈或支鏈基團(tuán)。這些基團(tuán)的例子包括甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、丁硫基、仲-丁硫基和叔丁硫基，其中以甲硫基和乙硫基最好。
如果R1表示一個(gè)鹵原子，則它可為一個(gè)氟、氯、溴或碘原子，最好為一個(gè)氟、氯或溴原子。
如果R2表示一個(gè)烷基，它可以是上述用R1等表示的有關(guān)的烷基，但最好是一個(gè)甲基、乙基、丙基或異丙基。這種基團(tuán)可以是取代的或未取代的，若是取代的，則取代基最好選自取代基(c)(如上所規(guī)定的)，具體例子如下文所述，但最好是烷氧基烷基或烷氧烷氧烷基。這些取代基的例子包括甲氧基甲基和甲氧乙氧甲基(特別是2-甲氧乙氧甲基)。
如果R2表示一個(gè)C6-C10的碳環(huán)芳基，最好是一個(gè)苯基或萘基(如1-或2-萘基)，它可以是取代的或未取代的，若是取代的，則可以有一個(gè)或多個(gè)選自取代基(c)(如前所規(guī)定)的取代基，并在下面被舉例。
如果R2表示一個(gè)至少含有一個(gè)芳基取代基的C1-C4烷基，其芳基部分可以像上面規(guī)定和列舉的那樣，其烷基部分可為一個(gè)直鏈或支鏈烷基，最好是一個(gè)甲基、乙基或丙基。由此得到的芳烷基的例子包括苯甲基、苯乙基、1-苯乙基、1-苯丙基、2-苯丙基、3-苯丙基、二苯甲基、α-萘甲基和β-萘甲基。其中以苯甲基最好。
如果R7表示一個(gè)烷基，它可以是取代的或未取代的，其限定和例子如上述與R2有關(guān)的烷基。
如果R7表示一個(gè)烷氧基羰基，它總共有2-6個(gè)碳原子(包括羰基的碳原子)，即烷氧基部份有1-5個(gè)碳原子，它可為一個(gè)直鏈或支鏈基團(tuán)，具體例子包括甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、異丙氧羰基、丁氧羰基和叔丁氧羰基，其中以乙氧羰基最好。
如果x表示一個(gè)C1-C3的亞烷基，它可為一個(gè)直鏈或支鏈基團(tuán)，其兩個(gè)“自由”價(jià)可在同一個(gè)碳原子上(在此情況下，有時(shí)稱該基團(tuán)為亞烷基“alkylidene”)或在不同的碳原子上。這種亞烷基的例子包括亞甲基、1，2-亞乙基、亞乙基〔-CH(CH3)-〕、異亞丙基〔-C(CH3)2-〕和三亞甲基，其中以亞甲基、亞乙基和異亞丙基最好。但是，X最好是一個(gè)直接碳-碳鍵或是一個(gè)亞甲基。
在本發(fā)明的化合物(其中Z表示上述的分子式為Ⅱ的基團(tuán))、即分子式為(Ⅰa)的化合物中，n可為0、1或2，但最好為0，即該化合物是氮雜環(huán)丁烷衍生物。
如果取代基(a)是一個(gè)甲硅烷氧基，它有1-3個(gè)(最好3個(gè))取代基，該取代基選自C1-C4烷基(如上述的與R1有關(guān)的例子)和C6-C10芳基(如上述的與R1有關(guān)的例子)。這些可取的甲硅烷氧基的具體例子包括二甲基-叔-丁基甲硅烷氧基、三甲基甲硅烷氧基、三乙基甲硅烷氧基、二甲基(苯基)甲硅烷氧基、甲基(二苯基)甲硅烷氧基和三苯基甲硅烷氧基，其中以二甲基-叔-丁基甲硅烷氧基和三甲基甲硅烷氧基最好。
如果取代基(a)是一個(gè)烷氧基，它有1-4個(gè)碳原子，可為直鏈或支鏈基團(tuán)。具體例子包括甲氧基、乙氧基、丙躉⒁轂躉?、丁衍O?、?丁氧基和叔丁氧基，其中以甲氧基、乙氧基和丙氧基為好。
如果取代基(a)是一個(gè)鹵原子，它最好是一個(gè)氟、氯、溴或碘原子，以氟、氯或溴原子為好。
如果取代基(a)是一個(gè)分子式為-OPO(OR3)2的基團(tuán)，R3可為一個(gè)烷基，例如像與R1有關(guān)的規(guī)定和列舉的烷基;或?yàn)橐粋€(gè)芳基，它可為未取代的或至少有一個(gè)選自取代基(b)和(c)的取代基，例如像與R1有關(guān)時(shí)所規(guī)定和列舉的芳基，在該分子式中，R3最好表示一個(gè)甲基、乙基、丙基、苯基或甲苯基。
如果取代基(a)表示一個(gè)分子式為-OSO2R3的基團(tuán)，R3可以如上所規(guī)定的一樣。
如果取代基(a)表示一個(gè)分子式為-O-COR4的基團(tuán)，則R4可表示一個(gè)C1-C9的烷基，如一個(gè)甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、己基、庚基、辛基或壬基，其中C1-C7基團(tuán)最好的烷基，以C7基團(tuán)為好;一個(gè)C2-C5烷氧基烷基，如一個(gè)甲氧基甲基、乙氧基甲基、丙氧基甲基、異丙氧基甲基、丁氧基甲基、叔丁氧基甲基、2-甲氧基乙基、1-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基、2-丙氧基乙基、2-異丙氧基乙基、3-甲氧基丙基、3-乙氧基丙基、2-甲氧基-1-甲基乙基或2-乙氧基-1-甲基乙基;一個(gè)苯氧基烷基，其中烷基部分是C1-C4，如一個(gè)苯氧基甲基、2-苯氧基乙基、3-苯氧基丙基、4-苯氧基丁基、1-苯氧基乙基、2-苯氧基-1-甲基乙基或3-苯氧基-2-甲基丙基;一個(gè)芳烷基，其中烷基部分是C1-C4，芳基部分是一個(gè)C6-C10的碳環(huán)芳基，它是未取代的或至少有一個(gè)選自取代基(b)和(c)的取代基，如上面與R2有關(guān)時(shí)列舉的一樣;一個(gè)C6-C10的碳環(huán)芳基，它是未取代的或至少含有一個(gè)選自取代基(b)和(c)的取代基，如上面與R2有關(guān)時(shí)列舉的一樣;或一個(gè)含有5或6個(gè)環(huán)原子的雜環(huán)基團(tuán)，其中1或2個(gè)是選自氧，硫和氮雜原子的雜原子，該雜環(huán)基團(tuán)是未取代的或至少含有一個(gè)選自取代基(b)和(c)的取代基，如，一個(gè)呋喃基、噻吩基、四唑基、二噁烷基、吡喃基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、吡唑啉基、氮雜環(huán)己基、哌嗪基和嗎啉基，其中以呋喃基、噻吩基和四唑基較好，呋喃基和噻吩基最好。
如果取代基(b)或(c)表示一個(gè)烷基或烷氧基或一個(gè)鹵原子，則可以與上面R1有關(guān)時(shí)規(guī)定的和列舉的一樣。如果取代基(c)代表一個(gè)烷基硫代基，則可以與前面R1有關(guān)時(shí)規(guī)定和列舉的一樣。如果取代基(c)表示一個(gè)烷氧烷氧基，其規(guī)定和例子如上述的取代基(a)。
可用A和/或B表示的最佳化合物的例子包括氨.異丙胺、1，2-乙二胺、1，3-丙二胺、2-甲基四亞甲基二胺、2，2-二乙基亞丙基-1，3-二胺、環(huán)己二胺、環(huán)庚二胺、環(huán)辛二胺、1-氨基-2-氨甲基環(huán)己烷、1，1-二(氨甲基)環(huán)己烷、5，5-二(氨甲基)-1，3-二噁烷、2-氨甲基-吡咯烷和2-氨甲基吡啶。
可用R1表示的最佳基團(tuán)的例子包括氫、溴和氯原子、以及甲基、乙基、異丙基、苯基、苯甲基、甲氧基甲基、1-羥乙基、1-三甲基甲硅烷氧基乙基、1-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基、1-(二甲基膦氧基)乙基、1-(二乙基膦氧基)乙基、1-(二苯基膦氧基)乙基、1-甲氧基乙基、1-甲氧基甲氧基乙基、1-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)乙基、1-(乙氧基甲氧基)乙基、1-乙酰氧乙基、1-丙酰氧乙基、1-丁酰氧乙基、1-戊酰氧乙基、1-己酰氧乙基、1-庚酰氧乙基、1-辛酰氧乙基、1-壬酰氧乙基、1-(甲氧基乙酰氧基)乙基、1-(苯氧基乙酰氧基)乙基、1-(苯基乙酰氧基)乙基、1-(3-苯基丙酰氧基)乙基、1-(2-噻吩基乙酰氧基)乙基、1-(2-呋喃基乙酰氧基)乙基、1-甲烷磺酰氧基乙基、1-乙烷磺酰氧基乙基、1-苯磺酰氧基乙基和甲氧基。
可用R2表示的最佳基團(tuán)的例子包括甲基、乙基、異丙基、甲氧基甲基、苯基和苯甲基。
可用R7表示的最佳基團(tuán)的例子包括氫原子和甲基、乙基和乙氧基甲基。
本發(fā)明最佳的幾類化合物舉例如下(A)分子式為(Ⅰa)的化合物，其中n為0。
(B)分子式為(Ⅰ)的化合物，其中A和B可各自選自于如下基團(tuán)氨基、C1-C3烷氧基和芳氨基，其中芳基部分是一個(gè)苯基(它可為未取代的或至少有一個(gè)選自于C1-C4烷基的取代基);或A和B一起表示一個(gè)分子式為H2N-Y-NH2的化合物，其中Y表示一個(gè)C3-C7的亞烷基、一個(gè)C6芳香化合物、一個(gè)有5-8個(gè)環(huán)原子的含氮雜環(huán)化合物(其中1個(gè)是氮雜原子、0或1個(gè)是氮雜原子)、一個(gè)有5-8個(gè)環(huán)原子的不含氮的雜環(huán)化合物(其中1或2個(gè)是選自氧和硫雜原子的雜原子)或一個(gè)在一個(gè)單環(huán)或橋環(huán)中有5-8個(gè)環(huán)原子的脂環(huán)化合物，上述的芳香化合物、不含氮的雜環(huán)化合物和脂環(huán)化合物有兩個(gè)選自氨基和C1-C4氨烷基的取代基、上述的含氮雜環(huán)化合物有一個(gè)選自氨基和C1-C4氨烷基的取代基;并且Z表示一個(gè)分子式為(Ⅱ)的基團(tuán)
或表示一個(gè)分子式為(Ⅲ)的基團(tuán)
其中R1表示一個(gè)氫原子、一個(gè)C1-C4烷基、一個(gè)至少有一個(gè)選自取代基(a)的取代基的取代的C1-C4烷基、一個(gè)C6碳環(huán)芳基、一個(gè)至少有一個(gè)C6碳環(huán)芳基取代基的C1-C4烷基、一個(gè)有5-8個(gè)環(huán)原子的雜環(huán)基團(tuán)(其中總計(jì)1-4個(gè)是選自0、1、2、3或4個(gè)氮原子以及0、1或2個(gè)氧或硫原子的雜原子)、一個(gè)C2-C4脂族羧酰氨基、一個(gè)C7芳族羧酰氨基、一個(gè)C2-C4脂族羧酰氨基(至少含有一個(gè)C6碳環(huán)芳基取代基)、一個(gè)C2-C6烷氧基羰基、一個(gè)C1-C4的烷氧基、一個(gè)C1-C4的烷基硫代基、一個(gè)鹵原子、一個(gè)氰基或一個(gè)苯二甲酰亞氨基，所說(shuō)的雜環(huán)基團(tuán)和所說(shuō)的C6碳環(huán)芳基及取代基均為未取代的或至少有一個(gè)選自取代基(b)的取代基;
R2表示一個(gè)氫原子、一個(gè)C1-C4烷基、一個(gè)至少有一個(gè)選自取代基(c)的取代基的取代的C1-C4烷基、一個(gè)C6碳環(huán)芳基、一個(gè)至少有一個(gè)C6碳環(huán)芳基取代基的C1-C4烷基，所說(shuō)的C6碳環(huán)芳基和取代基是未取代的或至少有一個(gè)選自取代基(c)的取代基;
R7表示一個(gè)氫原子、一個(gè)C1-C4的烷基、一個(gè)至少有一個(gè)選自取代基(c)的取代基的取代的C1-C4烷基、一個(gè)C2-C6烷氧基羰基或一個(gè)氰基;
x表示一個(gè)單碳-碳鍵或一個(gè)C1-C3亞烷基;
n是0、1或2;
取代基(a)選自羥基、甲硅烷氧基(在硅原子上有1-3個(gè)選自C1-C4烷基)和C6碳環(huán)芳基的取代基，它是未取代的或至少有一個(gè)選自取代基(b)的取代基、C1-C4烷氧基、鹵原子、分子式為-OPO(OR3)2、-OSO2R3和-O-COR4的基團(tuán)、和C2-C5烷氧烷氧基;
其中R3表示一個(gè)C1-C4烷基、一個(gè)C6碳環(huán)芳基或一個(gè)至少有一個(gè)選自取代基(b)和(c)取代基的C6碳環(huán)芳基、R4表示一個(gè)C1-C9烷基、一個(gè)C2-C5的烷氧基烷基、一個(gè)苯氧基烷基(其中烷基部分是C1-C3)、一個(gè)芳烷基(其中烷基部分是C1-C3，芳基部分是一個(gè)C6碳環(huán)芳基，它是未取代的或至少有一個(gè)選自取代基(b)和(c)的取代基)、一個(gè)C6碳環(huán)芳基(它是未取代的或至少有一個(gè)選自取代基(b)和(c)的取代基)、或一個(gè)有5或6個(gè)環(huán)原子的雜環(huán)基團(tuán)(其中1或2個(gè)是選自氧和氮雜原子的雜原子)，所說(shuō)的雜環(huán)基團(tuán)是未取代的或至少有一個(gè)選自取代基(b)和(c)的取代基;
取代基(b)選自如下基團(tuán)羥基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和鹵原子;
取代基(c)選自如下基團(tuán)C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧硫代基、C2-C5烷氧烷氧基和鹵原子;
如果取代基(b)和(c)是在烷基上的取代基，則它們不是所說(shuō)的烷基。
(C)如上述(B)的化合物中，其中n是0。
(D)分子式為(Ⅰa)的化合物，其中A和B各自選自于氨基和C1-C3烷氨基;或A和B一起表示一個(gè)分子式為H2N-Y-NH2的化合物，這里Y表示一個(gè)C4-C7亞烷基、一個(gè)有5-6個(gè)環(huán)原子的含氮雜環(huán)化合物(其中1個(gè)是一個(gè)氮雜原子，0或1個(gè)是一個(gè)氧雜原子)、一個(gè)有5-6個(gè)環(huán)原子的不含氮的雜環(huán)化合物(其中1或2個(gè)是氧雜原子)或一個(gè)在一個(gè)單環(huán)或一個(gè)橋環(huán)中有5-8個(gè)環(huán)原子的脂環(huán)化合物，上述的不含氮的雜環(huán)化合物和所說(shuō)的脂環(huán)化合物有二個(gè)選自氨基和C1-C2氨烷基的取代基，所說(shuō)的含氮雜環(huán)化合物有一個(gè)選自氨基和C1-C2氨烷基的取代基;
R1表示一個(gè)氫原子、一個(gè)C1-C4烷基、一個(gè)苯基、一個(gè)至少有一個(gè)選自取代基(a1)的取代基的取代的C1-C4烷基、一個(gè)至少有一個(gè)苯基取代基的C1-C4烷基、一個(gè)鹵原子或一個(gè)氰基，所說(shuō)的苯基或取代基是未取代的或至少有一個(gè)選自取代基(b)的取代基;
R2表示一個(gè)氫原子、一個(gè)C1-C4烷基、一個(gè)至少有一個(gè)選自取代基(C1)的取代基的取代的C1-C4烷基、或一個(gè)至少有一個(gè)苯基取代基的C1-C4烷基、所說(shuō)的苯取代基是未取代的或至少有一個(gè)選自取代基(b)的取代基;
取代基(a1)選自如下基團(tuán)羥基、在硅原子上有1-3個(gè)選自C1-C4烷基和苯基(它是未取代的或至少有一個(gè)選自取代基(b)的取代基)取代基的甲硅烷氧基、C1-C3烷氧基、鹵原子和分子式為-OPO(OR3)2、-OSO2R3和-O-COR4的基團(tuán);其中，R3表示一個(gè)C1-C4烷基、一個(gè)苯基或一個(gè)至少有一個(gè)選自取代基(b)的取代基的苯基;R4表示一個(gè)C1-C9烷基、一個(gè)C2-C5烷氧基烷基、一個(gè)苯氧基烷基(其中烷基部分是C1-C3)、一個(gè)芳烷基(其中烷基部分是C1-C3，芳基部分是一個(gè)未取代的或至少有一個(gè)選自取代基(b)的取代基的苯基)、一個(gè)苯基(它是未取代的或至少有一個(gè)選自取代基(b)的取代基)、或一個(gè)有5或6個(gè)環(huán)原子的雜環(huán)基團(tuán)(其中1個(gè)或2個(gè)是選自氧和氮雜原子的雜原子)，所說(shuō)的雜環(huán)基團(tuán)是未取代的或至少有一個(gè)選自取代基(b)的取代基;
取代基(c1)選自如下基團(tuán)C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C2-C5烷氧基烷氧基和鹵原子;
如果取代基(b)和(c1)是在烷基上的取代基，則它們不是所說(shuō)的烷基。
(E)上述(D)的化合物中，其中n是0。
(F)分子式為(Ⅰa)的化合物，其中，A和B是各自獨(dú)立地選自氨基和C1-C3烷氨基的基團(tuán);或A和B一起表示一個(gè)分子式為H2N-Y-NH2的化合物，其中Y表示一個(gè)C5-C7亞烷基、一個(gè)有5-6個(gè)環(huán)原子的含氮雜環(huán)化合物(其中1個(gè)是氮雜原子)或一個(gè)在一個(gè)單環(huán)或一個(gè)橋環(huán)中有5-8個(gè)環(huán)原子的脂環(huán)化合物，該脂環(huán)化合物有二個(gè)選自氨基和C1-C2氨烷基的取代基，所說(shuō)的含氮雜環(huán)化合物有一個(gè)選自C1-C2氨烷基的取代基;
R1表示一個(gè)氫原子;一個(gè)C1-C4烷基;一個(gè)取代的C1-C4烷基，它至少有一個(gè)選自C1-C3烷氧基的取代基，C2-C5烷氧烷氧基和甲硅烷氧基(在硅原子上有三個(gè)選自C1-C4烷基和苯基的取代基);一個(gè)苯基;一個(gè)鹵原子;或一個(gè)氰基;
R2表示一個(gè)氫原子、一個(gè)C1-C2烷基或一個(gè)取代的C1-C2烷基(它至少有一個(gè)選自C1-C2烷氧基和C2-C5烷氧烷氧基的取代基);并且n是0。
(G)分子式為(Ⅰa)的化合物，其中，A和B各自選自氨基和C3烷氨基的基團(tuán);或A和B一起表示一個(gè)分子式為H2N-Y-NH2的化合物，其中Y表示一個(gè)C3-C4直鏈亞烷基(它有一個(gè)或二個(gè)選自甲基和乙基的取代基)、一個(gè)有5-6個(gè)環(huán)原子的含氮雜環(huán)化合物(其中1個(gè)是氮雜原子)或一個(gè)在一個(gè)單環(huán)中有5-8個(gè)環(huán)原子的脂環(huán)化合物，這里所說(shuō)的脂環(huán)化合物有二個(gè)選自氨基和氨甲基的取代基，所說(shuō)的含氮雜環(huán)化合物有一個(gè)選自氨甲基的取代基;
R1表示一個(gè)氫原子、一個(gè)C1-C4烷基、一個(gè)取代的C1-C4烷基(它至少有一個(gè)選自C1-C2烷氧基的取代基、C2-C5烷氧烷氧基和在硅原子上有三個(gè)選自C1-C4烷基取代基的甲硅烷氧基)、一個(gè)苯基或一個(gè)鹵原子;
R2表示一個(gè)氫原子、一個(gè)C1-C2烷基或一個(gè)取代的C1-C2烷基(它至少有一個(gè)選自C1-C2烷氧基和C2-C5烷氧烷氧基的取代基);并且n是0。
(H)分子式為(Ⅰb)的化合物，其中，A和B各自獨(dú)立地選自氨基和C1-C3烷氧基，或A和B一起表示一個(gè)分子式為H2N-Y-NH2的化合物，這里Y表示一個(gè)C4-C7亞烷基、一個(gè)有5-6個(gè)環(huán)原子的含氮雜環(huán)化合物(其中1個(gè)是氮雜原子，0個(gè)或1個(gè)是氧雜原子)、一個(gè)有5-6個(gè)環(huán)原子的不含氮的雜環(huán)化合物(其中1個(gè)或2個(gè)是氧雜原子)、或一個(gè)在一個(gè)單環(huán)或一個(gè)橋環(huán)中有5-8個(gè)環(huán)原子的脂環(huán)化合物，所說(shuō)的不含氮的雜環(huán)化合物和所說(shuō)的脂環(huán)化合物有二個(gè)選自氨基和C1-C2氨烷基的取代基，所說(shuō)的含氮雜環(huán)化合物有一個(gè)選自氨基和C1-C2氨烷基的取代基;
R1表示一個(gè)氫原子、一個(gè)C1-C4烷基、一個(gè)C1-C4烷氧基、一個(gè)苯基、一個(gè)取代的C1-C4烷基(它至少有一個(gè)選自取代基(aⅡ)的取代基、一個(gè)至少有一個(gè)苯取代基的C1-C4烷基、一個(gè)鹵原子或一個(gè)氰基、所說(shuō)的苯基或取代基是未取代的或至少有一個(gè)選自取代基(b)的取代基;
R7表示一個(gè)氫原子、一個(gè)C1-C4烷基或一個(gè)C2-C6烷氧基羰基;
取代基(aⅡ)選自如下基團(tuán)羥基、甲硅烷氧基(它在硅原子上有1-3個(gè)選自C1-C4烷基和苯基的取代基，其中苯基是未取代的或至少有一個(gè)選自取代基(b)的取代基)、C1-C3烷氧基、C2-C5烷氧烷氧基、C3-C7烷氧烷氧烷氧基、鹵原子和分子式為-OPO(R3)2、-OSO2R3和-O-COR4的基團(tuán);其中R3表示一個(gè)C1-C4烷基、一個(gè)苯基或一個(gè)至少有一個(gè)選自C1-C4烷基取代基的苯基;以及;
R4表示一個(gè)C1-C3烷基、一個(gè)C2-C5烷氧基烷基、一個(gè)苯氧基烷基(其中烷基部分是C1-C3，芳基部分是一個(gè)苯基、該交俏慈〈幕蛑遼儆幸桓鲅∽勻〈╞)的取代基)、一個(gè)苯基(它是未取代的或至少有一個(gè)選自取代基(b)的取代基)、或一個(gè)有5或6個(gè)環(huán)原子的雜環(huán)基團(tuán)(其中1個(gè)或2個(gè)是選自氧和氮雜原子的雜原子，所說(shuō)的雜環(huán)基團(tuán)是未取代的，或至少有一個(gè)選自取代基(b)的取代基。
(I)如上述的化合物(H)，其中x是一個(gè)直接鍵或一個(gè)亞甲基。
(J)分子式為(Ⅰb)的化合物，其中A和B無(wú)關(guān)地選自氨基和C1-C3烷氨基;或者，A和B一起表示一個(gè)分子式為H2N-Y-NH2的化合物。其中Y表示一個(gè)C5-C7亞烷基、一個(gè)有5-6個(gè)環(huán)原子(其中1個(gè)是氮雜原子)的含氮雜環(huán)化合物，或一個(gè)在一個(gè)單環(huán)或一個(gè)橋環(huán)中有5-8個(gè)環(huán)原子的脂環(huán)化合物，該脂環(huán)化合物有二個(gè)選自氨基和C1-C2氨烷基的取代基，所說(shuō)的含氮雜環(huán)化合物有一個(gè)選自C1-C2氨烷基的取代基。
R1表示一個(gè)氫原子、一個(gè)C1-C4烷基、一個(gè)C1-C4烷氧基、一個(gè)取代的C1-C4烷基(它至少有一個(gè)選自取代基(aⅢ)的取代基)、一個(gè)鹵原子或一個(gè)氰基;
R7表示一個(gè)氫原子或一個(gè)C2-C5烷氧基羰基;
取代基(aⅢ)選自如下基團(tuán)甲硅烷氧基(在硅原子上有三個(gè)選自C1-C4烷基和苯基的取代基)、C1-C3烷氧基、C2-C5烷氧烷氧基、C3-C7烷氧烷氧烷氧基和分子式為-OPO(OR3)2、-OSO2R3和-O-COR4的基團(tuán);其中，R3表示一個(gè)C1-C3烷基或一個(gè)苯基;R4表示一個(gè)C1-C8烷基、一個(gè)C2-C5烷氧烷基、一個(gè)苯氧烷基(其中烷基部分是C1-C3)、一個(gè)芳烷基(其中烷基部分是C1-C2，芳基部分是一個(gè)苯基或一個(gè)未取代的或至少有一個(gè)選自C1-C4烷基取代基的苯基)。
(K)如上述的化合物(J)，其中x是一個(gè)直接的鍵或是一個(gè)亞甲基。
(L)分子式為(Ⅰb)的化合物，其中A和B各自獨(dú)立地選自氨基和C3烷氨基基團(tuán);或者，A和B一起表示一個(gè)分子式為H2N-Y-NH2的化合物，其中Y表示一個(gè)C3-C4直鏈亞烷基(有一個(gè)或二個(gè)選自甲基和乙基的取代基)、一個(gè)有5-6個(gè)環(huán)原子的含氮雜環(huán)化合物(其中1個(gè)是氮雜原子)、或一個(gè)在一個(gè)單環(huán)中有5-8個(gè)環(huán)原子的脂環(huán)化合物，該脂環(huán)化合物有二個(gè)選自氨基和C1-C2氨烷基的取代基，所說(shuō)的含氮雜環(huán)化合物有一個(gè)選自C1-C2氨烷基的取代基;
R1表示一個(gè)氫原子、一個(gè)C1-C2烷基、一個(gè)C1-C2烷氧基、一個(gè)取代的C1-C4烷基(它至少有一個(gè)選自取代基(aⅣ)的取代基)或一個(gè)鹵原子。
R7表示一個(gè)氫原子或一個(gè)C2-C5烷氧基羰基;
取代基(aⅣ)選自如下基團(tuán)甲硅烷氧基(在硅原子上有三個(gè)選自C1-C4烷基的取代基)、C1-C3烷氧基、C2-C5烷氧烷氧基、C3-C7烷氧烷氧烷氧基和分子式為-OPO(OR3)2、-OSO2R3和-O-COR4的基團(tuán);其中R3表示一個(gè)C1-C3的烷基或一個(gè)苯基;R4表示一個(gè)C1-C8烷基、一個(gè)C2-C3烷氧烷基、一個(gè)苯氧甲基或一個(gè)苯甲基。
(M)如上述的(L)化合物，其中x是一個(gè)直接鍵或一個(gè)亞甲基。
(N)分子式為(Ⅰ)、(Ⅰa)和(Ⅰb)的化合物，其中R3表示一個(gè)C1-C4烷基、一個(gè)C6-C10芳基或一個(gè)至少有一個(gè)選自C1-C4烷基取代基的C6-C10芳基。
(O)分子式為(Ⅰ)、(Ⅰa)和(Ⅰb)的化合物，其中R4表示一個(gè)未取代的雜環(huán)基團(tuán)。
(P)分子式為(Ⅰ)、(Ⅰa)和(Ⅰb)的化合物，其中R4表示一個(gè)噻吩基或呋喃基。
綜上所述，這里提及的“取代的”基團(tuán)，沒(méi)有限制其取代基的數(shù)目，除了本專業(yè)技術(shù)人員都認(rèn)識(shí)到的那些對(duì)可取代位置的數(shù)目和/或受空間排列限制的那些基團(tuán)外。但是，在多數(shù)情況下，一般不排除3個(gè)以上的這些取代基(雖然僅為了方便起見(jiàn)以及不涉及本發(fā)明的實(shí)質(zhì))，通常，在本發(fā)明的情況下，最好為一個(gè)這樣的取代基，除非另有說(shuō)明以外。
本發(fā)明化合物能以多種圍繞鉑原子的幾何異構(gòu)體存在，這可能由于這些化合物內(nèi)的基團(tuán)中碳原子不對(duì)稱的緣故。本發(fā)明不僅包括單獨(dú)的孤立異構(gòu)體，還包括其混合異構(gòu)體。單獨(dú)的異構(gòu)體可用特定的立體合成方法制備，或用本專業(yè)技術(shù)人員公知的分離異構(gòu)體的混合物來(lái)制備。眾所周知，一些異構(gòu)體比另一些異構(gòu)體更活潑，對(duì)于任一特定對(duì)的異構(gòu)體來(lái)說(shuō)，這很容易用標(biāo)準(zhǔn)的實(shí)驗(yàn)室方法測(cè)定。
如下的分子式(Ⅰ-1)至(Ⅰ-5)給出了本發(fā)明的具體化合物例子，其中取代基的限定與表1至表5之一相對(duì)應(yīng)〔即，表1與分子式(Ⅰ-1)有關(guān)，表2與分子式(Ⅰ-2)有關(guān)，等等〕，在這些表中，采用如下的縮寫(xiě)Ac乙酰基Bes苯磺?；鵷Bu叔丁基Byr丁酰基Bz苯甲基Et乙基或1，2-亞乙基(乙烯基)根據(jù)原文要求而定HPo庚?；鵦Hx環(huán)己基HXo己酰基Me甲基或亞甲基，根據(jù)原文要求而定Mes甲磺?；?br> COC環(huán)辛基Octo辛?；鵓h苯基Pr丙基ipr異丙基Prn丙?；鵓yrd吡咯烷基Va戊酰基在表4和表5中，x行的-短線(-)表示一個(gè)直接鍵。
表1化合物n A1R1R2編號(hào)1-1 0 H3N H H1-2 0 H3N Me H1-3 0 H3N H Me1-4 0 H3N Me Me1-5 0 H3N H MeOMe1-6 0 H3N H 2-MeOEtOMe1-7 0 H3N Br H1-8 0 H3N Ph H1-9 0 H3N iPr H1-10 0 H3N iPr Me1-11 0 H3N iPr MeOMe1-12 0 H3N MeOMe H1-13 0 H3N Bz H1-14 0 H3N 1-MeOEt H1-15 0 H3N 1-MeOEt Me1-16 0 H3N 1-MeOEt MeOMe1-17 1 H3N H H1-18 2 H3N H H1-19 0 iPrNH2H H1-20 0 iPrNH2Me H1-21 0 iPrNH2H Me1-22 0 iPrNH2Me Me1-23 0 iPrNH2H MeOMe1-24 0 iPrNH2H 2-MeOEtOMe1-25 0 iPrNH2Br H1-26 0 iPrNH2Ph H1-27 0 iPrNH2iPr H1-28 0 iPrNH2iPr Me
表1(續(xù))化合物 n A1R1R2編號(hào)1-29 0 iPrNH2iPr MeOMe1-30 0 iPrNH2MeOMe H1-31 0 iPrNH2Bz H1-32 0 iPrNH21-MeOEt H1-33 0 iPrNH21-MeOEt Me1-34 0 iPrNH21-MeOEt MeOMe1-35 1 iPrNH2H H1-36 2 iPrNH2H H
表2化合物 n R1R2A2編號(hào)2-1 0 H H H2N(CH2)2CH(Me)CH2NH22-2 0 Me H H2N(CH2)2CH(Me)CH2NH22-3 0 H Me H2N(CH2)2CH(Me)CH2NH22-4 0 Me Me H2N(CH2)2CH(Me)CH2NH22-5 0 H MeOMe H2N(CH2)2CH(Me)CH2NH22-6 0 H 2-MeOEtOMe H2N(CH2)2CH(Me)CH2NH22-7 0 Br H H2N(CH2)2CH(Me)CH2NH22-8 0 Ph H H2N(CH2)2CH(Me)CH2NH22-9 0 iPr H H2N(CH2)2CH(Me)CH2NH22-10 0 iPr Me H2N(CH2)2CH(Me)CH2NH22-11 0 iPr MeOMe H2N(CH2)2CH(Me)CH2NH22-12 0 MeOMe H H2N(CH2)2CH(Me)CH2NH22-13 0 Bz H H2N(CH2)2CH(Me)CH2NH22-14 0 1-MeOEt H H2N(CH2)2CH(Me)CH2NH22-15 0 1-MeOEt Me H2N(CH2)2CH(Me)CH2NH22-16 0 1-MeOEt MeOMe H2N(CH2)2CH(Me)CH2NH22-17 1 H H H2N(CH2)2CH(Me)CH2NH22-18 2 H H H2N(CH2)2CH(Me)CH2NH2
表2(續(xù))化合物 n R1R2A2編號(hào)2-19 0 H H 1，2-diNH2cHx2-20 0 Me H 1，2-diNH2cHx2-21 0 H Me 1，2-diNH2cHx2-22 0 Me Me 1，2-diNH2cHx2-23 0 H MeOMe 1，2-diNH2cHx2-24 0 H 2-MeOEtOMe 1，2-diNH2cHx2-25 0 Br H 1，2-diNH2cHx2-26 0 Ph H 1，2-diNH2cHx2-27 0 iPr H 1，2-diNH2cHx2-28 0 iPr Me 1，2-diNH2cHx2-29 0 iPr MeOMe 1，2-diNH2cHx2-30 0 MeOMe H 1，2-diNH2cHx2-31 0 Bz H 1，2-diNH2cHx2-32 0 1-MeOEt H 1，2-diNH2cHx2-33 0 1-MeOEt Me 1，2-diNH2cHx2-34 0 1-MeOEt MeOMe 1，2-diNH2cHx2-35 1 H H 1，2-diNH2cHx2-36 2 H H 1，2-diNH2cHx
表2(續(xù))化合物 n R1R2A2編號(hào)2-37 0 H H 1-NH2-2-NH2MecHx2-38 0 Me H 1-NH2-2-NH2MecHx2-39 0 H Me 1-NH2-2-NH2MecHx2-40 0 Me Me 1-NH2-2-NH2MecHx2-41 0 H MeOMe 1-NH2-2-NH2MecHx2-42 0 H 2-MeOEtOMe 1-NH2-2-NH2MecHx2-43 0 Br H 1-NH2-2-NH2MecHx2-44 0 Ph H 1-NH2-2-NH2MecHx2-45 0 iPr H 1-NH2-2-NH2MecHx2-46 0 iPr Me 1-NH2-2-NH2MecHx2-47 0 iPr MeOMe 1-NH2-2-NH2MecHx2-48 0 MeOMe H 1-NH2-2-NH2MecHx2-49 0 Bz H 1-NH2-2-NH2MecHx2-50 0 1-MeOEt H 1-NH2-2-NH2MecHx2-51 0 1-MeOEt Me 1-NH2-2-NH2MecHx2-52 0 1-MeOEt MeOMe 1-NH2-2-NH2MecHx2-53 1 H H 1-NH2-2-NH2MecHx2-54 2 H H 1-NH2-2-NH2MecHx
表2(續(xù))化合物 n R1R2A2編號(hào)2-55 0 H H 2-NH2MePyrd2-56 0 Me H 2-NH2MePyrd2-57 0 H Me 2-NH2MePyrd2-58 0 Me Me 2-NH2MePyrd2-59 0 H MeOMe 2-NH2MePyrd2-60 0 H 2-MeOEtOMe 2-NH2MePyrd2-61 0 Br H 2-NH2MePyrd2-62 0 Ph H 2-NH2MePyrd2-63 0 iPr H 2-NH2MePyrd2-64 0 iPr Me 2-NH2MePyrd2-65 0 iPr MeOMe 2-NH2MePyrd2-66 0 MeOMe H 2-NH2MePyrd2-67 0 Bz H 2-NH2MePyrd2-68 0 1-MeOEt H 2-NH2MePyrd2-69 0 1-MeOEt Me 2-NH2MePyrd2-70 0 1-MeOEt MeOMe 2-NH2MePyrd2-71 1 H H 2-NH2MePyrd2-72 2 H H 2-NH2MePyrd
表2(續(xù))化合物 n R1R2A2編號(hào)2-73 0 H H 1，3-diNH2-2，2-diEtPr2-74 0 Me H 1，3-diNH2-2，2-diEtPr2-75 0 H Me 1，3-diNH2-2，2-diEtPr2-76 0 Me Me 1，3-diNH2-2，2-diEtPr2-77 0 H MeOMe 1，3-diNH2-2，2-diEtPr2-78 0 H 2-MeOEtOMe 1，3-diNH2-2，2-diEtPr2-79 0 Br H 1，3-diNH2-2，2-diEtPr2-80 0 Ph H 1，3-diNH2-2，2-diEtPr2-81 0 iPr H 1，3-diNH2-2，2-diEtPr2-82 0 iPr Me 1，3-diNH2-2，2-diEtPr2-83 0 iPr MeOMe 1，3-diNH2-2，2-diEtPr2-84 0 MeOMe H 1，3-diNH2-2，2-diEtPr2-85 0 Bz H 1，3-diNH2-2，2-diEtPr2-86 0 1-MeOEt H 1，3-diNH2-2，2-diEtPr2-87 0 1-MeOEt Me 1，3-diNH2-2，2-diEtPr2-88 0 1-MeOEt MeOMe 1，3-diNH2-2，2-diEtPr2-89 1 H H 1，3-diNH2-2，2-diEtPr2-90 2 H H 1，3-diNH2-2，2-diEtPr
表2(續(xù))化合物 n R1R2A2編號(hào)2-91 0 H H 1，2-diNH2cOc2-92 0 Me H 1，2-diNH2cOc2-93 0 H Me 1，2-diNH2cOc2-94 0 Me Me 1，2-diNH2cOc2-95 0 H MeOMe 1，2-diNH2cOc2-96 0 H 2-MeOEtOMe 1，2-diNH2cOc2-97 0 Br H 1，2-diNH2cOc2-98 0 Ph H 1，2-diNH2cOc2-99 0 iPr H 1，2-diNH2cOc2-100 0 iPr Me 1，2-diNH2cOc2-101 0 iPr MeOMe 1，2-diNH2cOc2-102 0 MeOMe H 1，2-diNH2cOc2-103 0 Bz H 1，2-diNH2cOc2-104 0 1-MeOEt H 1，2-diNH2cOc2-105 0 1-MeOEt Me 1，2-diNH2cOc2-106 0 1-MeOEt MeOMe 1，2-diNH2cOc2-107 1 H H 1，2-diNH2cOc2-108 2 H H 1，2-diNH2cOc
表3化合物 X A1R1編號(hào)3-1 - H3N 1-HOEt3-2 - H3N 1-(OSiMe3)Et3-3 - H3N 1-(OSiMe2tBu)Et3-4 - H3N 1-[OPO(OEt)2]Et3-5 - H3N 1-[OPO(OPh)2]Et3-6 - H3N 1-AcOEt3-7 - H3N 1-PrnOEt3-8 - H3N 1-ByrOEt3-9 - H3N 1-VaOEt3-10 - H3N 1-HxoOEt3-11 - H3N 1-HpoOEt3-12 - H3N 1-(OctoO)Et3-13 - H3N 1-BzOEt3-14 - H3N 1-(MeOAcO)Et3-15 - H3N 1-(PhOAcO)Et3-16 - H3N 1-(PhAcO)Et3-17 - H3N 1-MeOEt3-18 - H3N 1-(MeOMeO)Et3-19 - H3N 1-[MeOEtOMeO]Et3-20 - H3N 1-MesOEt3-21 - H3N 1-BesOEt3-22 CH2iPrNH21-HOEt3-23 CH2iPrNH21-(OSiMe3)Et3-24 CH2iPrNH21-(OSiMe2tBu)Et3-25 CH2iPrNH21-[OPO(OEt)2]Et3-26 CH2iPrNH21-[OPO(OPh)2]Et3-27 CH2iPrNH21-AcOEt
表3(續(xù))化合物 X A1R1編號(hào)3-28 CH2iPrNH21-PrnOEt3-29 CH2iPrNH21-ByrOEt3-30 CH2iPrNH21-VaOEt3-31 CH2iPrNH21-HxoOEt3-32 CH2iPrNH21-HpoOEt3-33 CH2iPrNH21-(OctoO)Et3-34 CH2iPrNH21-BzOEt3-35 CH2iPrNH21-(MeOAcO)Et3-36 CH2iPrNH21-(PhOAcO)Et3-37 CH2iPrNH21-(PhAcO)Et3-38 CH2iPrNH21-MeOEt3-39 CH2iPrNH21-(MeOMeO)Et3-40 CH2iPrNH21-[MeOEtOMeO]Et3-41 CH2iPrNH21-MesOEt3-42 CH2iPrNH21-BesOEt3-43 CH2H3N 1-HOEt3-44 CH2H3N 1-(OSiMe3)Et3-45 CH2H3N 1-(OSiMe2tBu)Et3-46 CH2H3N 1-[OPO(OEt)2]Et3-47 CH2H3N 1-[OPO(OPh)2]Et3-48 CH2H3N 1-AcOEt3-49 CH2H3N 1-PrnOEt3-50 CH2H3N 1-ByrOEt3-51 CH2H3N 1-VaOEt3-52 CH2H3N 1-HxoOEt3-53 CH2H3N 1-HpoOEt3-54 CH2H3N 1-(OctoO)Et
表3(續(xù))化合物 X A1R1編號(hào)3-55 CH2H3N 1-BzOEt3-56 CH2H3N 1-(MeOAcO)Et3-57 CH2H3N 1-(PhOAcO)Et3-58 CH2H3N 1-(PhAcO)Et3-59 CH2H3N 1-MeOEt3-60 CH2H3N 1-(MeOMeO)Et3-61 CH2H3N 1-[MeOEtOMeO]Et3-62 CH2H3N 1-MesOEt3-63 CH2H3N 1-BesOEt
表4化合物 X R1A2編號(hào)4-1 - 1-HOEt H2N(CH2)2CH(Me)CH2NH24-2 - 1-(OSiMe3)Et H2N(CH2)2CH(Me)CH2NH24-3 - 1-(OSiMe2tBu)Et H2N(CH2)2CH(Me)CH2NH24-4 - 1-[OPO(OEt)2]Et H2N(CH2)2CH(Me)CH2NH24-5 - 1-[OPO(OPh)2]Et H2N(CH2)2CH(Me)CH2NH24-6 - 1-AcOEt H2N(CH2)2CH(Me)CH2NH24-7 - 1-PrnOEt H2N(CH2)2CH(Me)CH2NH24-8 - 1-ByrOEt H2N(CH2)2CH(Me)CH2NH24-9 - 1-VaOEt H2N(CH2)2CH(Me)CH2NH24-10 - 1-HxoOEt H2N(CH2)2CH(Me)CH2NH24-11 - 1-HpoOEt H2N(CH2)2CH(Me)CH2NH24-12 - 1-(OctoO)Et H2N(CH2)2CH(Me)CH2NH24-13 - 1-BzOEt H2N(CH2)2CH(Me)CH2NH24-14 - 1-(MeOAcO)Et H2N(CH2)2CH(Me)CH2NH24-15 - 1-(PhOAcO)Et H2N(CH2)2CH(Me)CH2NH24-16 - 1-(PhAcO)Et H2N(CH2)2CH(Me)CH2NH24-17 - 1-MeOEt H2N(CH2)2CH(Me)CH2NH24-18 - 1-(MeOMeO)Et H2N(CH2)2CH(Me)CH2NH24-19 - 1-[MeOEtOMeO]Et H2N(CH2)2CH(Me)CH2NH24-20 - 1-MesOEt H2N(CH2)2CH(Me)CH2NH24-21 - 1-BesOEt H2N(CH2)2CH(Me)CH2NH24-22 CH21-HOEt H2N(CH2)2CH(Me)CH2NH24-23 CH21-(OSiMe3)Et H2N(CH2)2CH(Me)CH2NH24-24 CH21-(OSiMe2tBu)Et H2N(CH2)2CH(Me)CH2NH24-25 CH21-[OPO(OEt)2]Et H2N(CH2)2CH(Me)CH2NH24-26 CH21-[OPO(OPh)2]Et H2N(CH2)2CH(Me)CH2NH24-27 CH21-AcOEt H2N(CH2)2CH(Me)CH2NH2
表4(續(xù))化合物 R1A2編號(hào)4-28 CH21-PrnOEt H2N(CH2)2CH(Me)CH2NH24-29 CH21-ByrOEt H2N(CH2)2CH(Me)CH2NH24-30 CH21-VaOEt H2N(CH2)2CH(Me)CH2NH24-31 CH21-HxoOEt H2N(CH2)2CH(Me)CH2NH24-32 CH21-HpoOEt H2N(CH2)2CH(Me)CH2NH24-33 CH21-(OctoO)Et H2N(CH2)2CH(Me)CH2NH24-34 CH21-BzOEt H2N(CH2)2CH(Me)CH2NH24-35 CH21-(MeOAcO)Et H2N(CH2)2CH(Me)CH2NH24-36 CH21-(PhOAcO)Et H2N(CH2)2CH(Me)CH2NH24-37 CH21-(PhAcO)Et H2N(CH2)2CH(Me)CH2NH24-38 CH21-MeOEt H2N(CH2)2CH(Me)CH2NH24-39 CH21-(MeOMeO)Et H2N(CH2)2CH(Me)CH2NH24-40 CH21-[MeOEtOMeO]Et H2N(CH2)2CH(Me)CH2NH24-41 CH21-MesOEt H2N(CH2)2CH(Me)CH2NH24-42 CH21-BesOEt H2N(CH2)2CH(Me)CH2NH24-43 - 1-HOEt 1，2-diNH2cHx4-44 - 1-(OSiMe3)Et 1，2-diNH2cHx4-45 - 1-(OSiMe2tBu)Et 1，2-diNH2cHx4-46 - 1-[OPO(OEt)2]Et 1，2-diNH2cHx4-47 - 1-[OPO(OPh)2]Et 1，2-diNH2cHx4-48 - 1-AcOEt 1，2-diNH2cHx4-49 - 1-PrnOEt 1，2-diNH2cHx4-50 - 1-ByrOEt 1，2-diNH2cHx4-51 - 1-VaOEt 1，2-diNH2cHx4-52 - 1-HxoOEt 1，2-diNH2cHx4-53 - 1-HpoOEt 1，2-diNH2cHx4-54 - 1-(OctoO)Et 1，2-diNH2cHx
表4(續(xù))化合物 X R1A2編號(hào)4-55 - 1-BzOEt 1，2-diNH2cHx4-56 - 1-(MeOAcO)Et 1，2-diNH2cHx4-57 - 1-(PhOAcO)Et 1，2-diNH2cHx4-58 - 1-(PhAcO)Et 1，2-diNH2cHx4-59 - 1-MeOEt 1，2-diNH2cHx4-60 - 1-(MeOMeO)Et 1，2-diNH2cHx4-61 - 1-[MeOEtOMeO]Et 1，2-diNH2cHx4-62 - 1-MesOEt 1，2-diNH2cHx4-63 - 1-BesOEt 1，2-diNH2cHx4-64 CH21-HOEt 1，2-diNH2cHx4-65 CH21-(OSiMe3)Et 1，2-diNH2cHx4-66 CH21-(OSiMe2tBu)Et 1，2-diNH2cHx4-67 CH21-[OPO(OEt)2]Et 1，2-diNH2cHx4-68 CH21-[OPO(OPh)2]Et 1，2-diNH2cHx4-69 CH21-AcOEt 1，2-diNH2cHx4-70 CH21-PrnOEt 1，2-diNH2cHx4-71 CH21-ByrOEt 1，2-diNH2cHx4-72 CH21-VaOEt 1，2-diNH2cHx4-73 CH21-HxoOEt 1，2-diNH2cHx4-74 CH21-HpoOEt 1，2-diNH2cHx4-75 CH21-(OctoO)Et 1，2-diNH2cHx4-76 CH21-BzOEt 1，2-diNH2cHx4-77 CH21-(MeOAcO)Et 1，2-diNH2cHx4-78 CH21-(PhOAcO)Et 1，2-diNH2cHx4-79 CH21-(PhAcO)Et 1，2-diNH2cHx4-80 CH21-MeOEt 1，2-diNH2cHx4-81 CH21-(MeOMeO)Et 1，2-diNH2cHx
表4(續(xù))化合物 X R1A2編號(hào)4-82 CH21-[MeOEtOMeO]Et 1，2-diNH2cHx4-83 CH21-MesOEt 1，2-diNH2cHx4-84 CH21-BesOEt 1，2-diNH2cHx4-85 - 1-HOEt 1-NH2-2-NH2MecHx4-86 - 1-(OSiMe3)Et 1-NH2-2-NH2MecHx4-87 - 1-(OSiMe2tBu)Et 1-NH2-2-NH2MecHx4-88 - 1-[OPO(OEt)2]Et 1-NH2-2-NH2MecHx4-89 - 1-[OPO(OPh)2]Et 1-NH2-2-NH2MecHx4-90 - 1-AcOEt 1-NH2-2-NH2MecHx4-91 - 1-PrnOEt 1-NH2-2-NH2MecHx4-92 - 1-ByrOEt 1-NH2-2-NH2MecHx4-93 - 1-VaOEt 1-NH2-2-NH2MecHx4-94 - 1-HxoOEt 1-NH2-2-NH2MecHx4-95 - 1-HpoOEt 1-NH2-2-NH2MecHx4-96 - 1-(OctoO)Et 1-NH2-2-NH2MecHx4-97 - 1-BzOEt 1-NH2-2-NH2MecHx4-98 - 1-(MeOAcO)Et 1-NH2-2-NH2MecHx4-99 - 1-(PhOAcO)Et 1-NH2-2-NH2MecHx4-100 - 1-(PhAcO)Et 1-NH2-2-NH2MecHx4-101 - 1-MeOEt 1-NH2-2-NH2MecHx4-102 - 1-(MeOMeO)Et 1-NH2-2-NH2MecHx4-103 - 1-[MeOEtOMeO]Et 1-NH2-2-NH2MecHx4-104 - 1-MesOEt 1-NH2-2-NH2MecHx4-105 - 1-BesOEt 1-NH2-2-NH2MecHx4-106 CH21-HOEt 1-NH2-2-NH2MecHx4-107 CH21-(OSiMe3)Et 1-NH2-2-NH2MecHx4-108 CH21-(OSiMe2tBu)Et 1-NH2-2-NH2MecHx
表4(續(xù))化合物 X R1A2編號(hào)4-109 CH21-[OPO(OEt)2]Et 1-NH2-2-NH2MecHx4-110 CH21-[OPO(OPh)2]Et 1-NH2-2-NH2MecHx4-111 CH21-AcOEt 1-NH2-2-NH2MecHx4-112 CH21-PrnOEt 1-NH2-2-NH2MecHx4-113 CH21-ByrOEt 1-NH2-2-NH2MecHx4-114 CH21-VaOEt 1-NH2-2-NH2MecHx4-115 CH21-HxoOEt 1-NH2-2-NH2MecHx4-116 CH21-HpoOEt 1-NH2-2-NH2MecHx4-117 CH21-(OctoO)Et 1-NH2-2-NH2MecHx4-118 CH21-BzOEt 1-NH2-2-NH2MecHx4-119 CH21-(MeOAcO)Et 1-NH2-2-NH2MecHx4-120 CH21-(PhOAcO)Et 1-NH2-2-NH2MecHx4-121 CH21-(PhAcO)Et 1-NH2-2-NH2MecHx4-122 CH21-MeOEt 1-NH2-2-NH2MecHx4-123 CH21-(MeOMeO)Et 1-NH2-2-NH2MecHx4-124 CH21-[MeOEtOMeO]Et 1-NH2-2-NH2MecHx4-125 CH21-MesOEt 1-NH2-2-NH2MecHx4-126 CH21-BesOEt 1-NH2-2-NH2MecHx4-127 - 1-HOEt 2-NH2MePyrd4-128 - 1-(OSiMe3)Et 2-NH2MePyrd4-129 - 1-(OSiMe2tBu)Et 2-NH2MePyrd4-130 - 1-[OPO(OEt)2]Et 2-NH2MePyrd4-131 - 1-[OPO(OPh)2]Et 2-NH2MePyrd4-132 - 1-AcOEt 2-NH2MePyrd4-133 - 1-PrnOEt 2-NH2MePyrd4-134 - 1-ByrOEt 2-NH2MePyrd4-135 - 1-VaOEt 2-NH2MePyrd
表4(續(xù))化合物 X R1A2編號(hào)4-136 - 1-HxoOEt 2-NH2MePyrd4-137 - 1-HpoOEt 2-NH2MePyrd4-138 - 1-(OctoO)Et 2-NH2MePyrd4-139 - 1-BzOEt 2-NH2MePyrd4-140 - 1-(MeOAcO)Et 2-NH2MePyrd4-141 - 1-(PhOAcO)Et 2-NH2MePyrd4-142 - 1-(PhAcO)Et 2-NH2MePyrd4-143 - 1-MeOEt 2-NH2MePyrd4-144 - 1-(MeOMeO)Et 2-NH2MePyrd4-145 - 1-[MeOEtOMeO]Et 2-NH2MePyrd4-146 - 1-MesOEt 2-NH2MePyrd4-147 - 1-BesOEt 2-NH2MePyrd4-148 CH21-HOEt 2-NH2MePyrd4-149 CH21-(OSiMe3)Et 2-NH2MePyrd4-150 CH21-(OSiMe2tBu)Et 2-NH2MePyrd4-151 CH21-[OPO(OEt)2]Et 2-NH2MePyrd4-152 CH21-[OPO(OPh)2]Et 2-NH2MePyrd4-153 CH21-AcOEt 2-NH2MePyrd4-154 CH21-PrnOEt 2-NH2MePyrd4-155 CH21-ByrOEt 2-NH2MePyrd4-156 CH21-VaOEt 2-NH2MePyrd4-157 CH21-HxoOEt 2-NH2MePyrd4-158 CH21-HpoOEt 2-NH2MePyrd4-159 CH21-(OctoO)Et 2-NH2MePyrd4-160 CH21-BzOEt 2-NH2MePyrd4-161 CH21-(MeOAcO)Et 2-NH2MePyrd4-162 CH21-(PhOAcO)Et 2-NH2MePyrd
表4(續(xù))化合物 X R1A2編號(hào)4-163 CH21-(PhAcO)Et 2-NH2MePyrd4-164 CH21-MeOEt 2-NH2MePyrd4-165 CH21-(MeOMeO)Et 2-NH2MePyrd4-166 CH21-[MeOEtOMeO]Et 2-NH2MePyrd4-167 CH21-MesOEt 2-NH2MePyrd4-168 CH21-BesOEt 2-NH2MePyrd4-169 - 1-HOEt 1，2-diNH2cOc4-170 - 1-(OSiMe3)Et 1，2-diNH2cOc4-171 - 1-(OSiMe2tBu)Et 1，2-diNH2cOc4-172 - 1-[OPO(OEt)2]Et 1，2-diNH2cOc4-173 - 1-[OPO(OPh)2]Et 1，2-diNH2cOc4-174 - 1-AcOEt 1，2-diNH2cOc4-175 - 1-PrnOEt 1，2-diNH2cOc4-176 - 1-ByrOEt 1，2-diNH2cOc4-177 - 1-VaOEt 1，2-diNH2cOc4-178 - 1-HxoOEt 1，2-diNH2cOc4-179 - 1-HpoOEt 1，2-diNH2cOc4-180 - 1-(OctoO)Et 1，2-diNH2cOc4-181 - 1-BzOEt 1，2-diNH2cOc4-182 - 1-(MeOAcO)Et 1，2-diNH2cOc4-183 - 1-(PhOAcO)Et 1，2-diNH2cOc4-184 - 1-(PhAcO)Et 1，2-diNH2cOc4-185 - 1-MeOEt 1，2-diNH2cOc4-186 - 1-(MeOMeO)Et 1，2-diNH2cOc4-187 - 1-[MeOEtOMeO]Et 1，2-diNH2cOc4-188 - 1-MesOEt 1，2-diNH2cOc4-189 - 1-BesOEt 1，2-diNH2cOc
表4(續(xù))化合物 X R1A2編號(hào)4-190 CH21-HOEt 1，2-diNH2cOc4-191 CH21-(OSiMe3)Et 1，2-diNH2cOc4-192 CH21-(OSiMe2tBu)Et 1，2-diNH2cOc4-193 CH21-[OPO(OEt)2]Et 1，2-diNH2cOc4-194 CH21-[OPO(OPh)2]Et 1，2-diNH2cOc4-195 CH21-AcOEt 1，2-diNH2cOc4-196 CH21-PrnOEt 1，2-diNH2cOc4-197 CH21-ByrOEt 1，2-diNH2cOc4-198 CH21-VaOEt 1，2-diNH2cOc4-199 CH21-HxoOEt 1，2-diNH2cOc4-200 CH21-HpoOEt 1，2-diNH2cOc4-201 CH21-(OctoO)Et 1，2-diNH2cOc4-202 CH21-BzOEt 1，2-diNH2cOc4-203 CH21-(MeOAcO)Et 1，2-diNH2cOc4-204 CH21-(PhOAcO)Et 1，2-diNH2cOc4-205 CH21-(PhAcO)Et 1，2-diNH2cOc4-206 CH21-MeOEt 1，2-diNH2cOc4-207 CH21-(MeOMeO)Et 1，2-diNH2cOc4-208 CH21-[MeOEtOMeO]Et 1，2-diNH2cOc4-209 CH21-MesOEt 1，2-diNH2cOc4-210 CH21-BesOEt 1，2-diNH2cOc4-211 ＞CHMe 1-HOEt 1，2-diNH2cHx4-212 ＞CHMe 1-(OSiMe3)Et 1，2-diNH2cHx4-213 ＞CHMe 1-(OSiMe2tBu)Et 1，2-diNH2cHx4-214 ＞CHMe 1-[OPO(OEt)2]Et 1，2-diNH2cHx4-215 ＞CHMe 1-[OPO(OPh)2]Et 1，2-diNH2cHx4-216 ＞CHMe 1-AcOEt 1，2-diNH2cHx
表4(續(xù))化合物 X R1A2編號(hào)4-217 ＞CHMe 1-PrnOEt 1，2-diNH2cHx4-218 ＞CHMe 1-ByrOEt 1，2-diNH2cHx4-219 ＞CHMe 1-VaOEt 1，2-diNH2cHx4-220 ＞CHMe 1-HxoOEt 1，2-diNH2cHx4-221 ＞CHMe 1-HpoOEt 1，2-diNH2cHx4-222 ＞CHMe 1-(OctoO)Et 1，2-diNH2cHx4-223 ＞CHMe 1-BzOEt 1，2-diNH2cHx4-224 ＞CHMe 1-(MeOAcO)Et 1，2-diNH2cHx4-225 ＞CHMe 1-(PhOAcO)Et 1，2-diNH2cHx4-226 ＞CHMe 1-(PhAcO)Et 1，2-diNH2cHx4-227 ＞CHMe 1-MeOEt 1，2-diNH2cHx4-228 ＞CHMe 1-(MeOMeO)Et 1，2-diNH2cHx4-229 ＞CHMe 1-[MeOEtOMeO]Et 1，2-diNH2cHx4-230 ＞CHMe 1-MesOEt 1，2-diNH2cHx4-231 ＞CHMe 1-BesOEt 1，2-diNH2cHx4-232 ＞CMe21-HOEt 1，2-diNH2cHx4-233 ＞CMe21-(OSiMe3)Et 1，2-diNH2cHx4-234 ＞CMe21-(OSiMe2tBu)Et 1，2-diNH2cHx4-235 ＞CMe21-[OPO(OEt)2]Et 1，2-diNH2cHx4-236 ＞CMe21-[OPO(OPh)2]Et 1，2-diNH2cHx4-237 ＞CMe21-AcOEt 1，2-diNH2cHx4-238 ＞CMe21-PrnOEt 1，2-diNH2cHx4-239 ＞CMe21-ByrOEt 1，2-diNH2cHx4-240 ＞CMe21-VaOEt 1，2-diNH2cHx4-241 ＞CMe21-HxoOEt 1，2-diNH2cHx4-242 ＞CMe21-HpoOEt 1，2-diNH2cHx4-243 ＞CMe21-(OctoO)Et 1，2-diNH2cHx
表4(續(xù))化合物 X R1A2編號(hào)4-244 ＞CMe21-BzOEt 1，2-diNH2cHx4-245 ＞CMe21-(MeOAcO)Et 1，2-diNH2cHx4-246 ＞CMe21-(PhOAcO)Et 1，2-diNH2cHx4-247 ＞CMe21-(PhAcO)Et 1，2-diNH2cHx4-248 ＞CMe21-MeOEt 1，2-diNH2cHx4-249 ＞CMe21-(MeOMeO)Et 1，2-diNH2cHx4-250 ＞CMe21-[MeOEtOMeO]Et 1，2-diNH2cHx4-251 ＞CMe21-MesOEt 1，2-diNH2cHx4-252 ＞CMe21-BesOEt 1，2-diNH2cHx
表5化合物 X R1R7編號(hào)5-1-HH5-2-MeH5-3-MeOH5-4-BrH5-5-HCOOEt5-6-MeCOOEt5-7-MeOCOOEt5-8-BrCOOEt5-9 CH2H H5-10 CH2Me H5-11 CH2MeO H5-12 CH2Br H5-13 CH2H COOEt5-14 CH2Me COOEt5-15 CH2MeO COOEt5-16 CH2Br COOEt5-17-EtCN5-18-iPrCN5-19 CH2Et CN5-20 CH2iPr CN
上面列舉的化合物中，最好是如下這些化合物1，2-二氨基環(huán)己烷鉑(Ⅱ)2-氧代氮雜環(huán)丁烷-4，4-二羧酸酯，特別是順-〔反-(L)-1，2-二氨基環(huán)己烷〕鉑(Ⅱ)2-氧代氮雜環(huán)丁烷-4，4-二羧酸酯異構(gòu)體;
1，2-二氨基環(huán)己烷鉑(Ⅱ)(1-甲基-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-4，4-二羧酸酯)，特別是順-〔反-(L)-1，2-二氨基環(huán)己烷〕鉑(Ⅱ)(1-甲基-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-4，4-二羧酸酯)異構(gòu)體;
1，2-二氨基環(huán)己烷鉑(Ⅱ) -甲氧甲基-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-4，4-二羧酸酯)，特別是順-〔反-(L)-1，2-二氨基環(huán)己烷〕鉑(Ⅱ)(1-甲氧甲基-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-4，4-二羧酸酯)異構(gòu)體;
1，2-二氨基環(huán)己烷鉑(Ⅱ)〔1-(2-甲氧乙氧基)-甲基-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-4，4-二羧酸酯〕，特別是順-〔反-(L)-1，2-二氨基環(huán)己烷〕鉑(Ⅱ)〔1-(2-甲氧乙氧基)甲基-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-4，4-二羧酸酯〕異構(gòu)體;
1，2-二氨基環(huán)己烷鉑(Ⅱ)(1-甲基-3-異丙基-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-4，4-二羧酸酯)，特別是順-〔反-(L)-1，2-二氨基環(huán)己烷〕鉑(Ⅱ)(1-甲基-3-異丙基-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-4，4-二羧酸酯)異構(gòu)體;
1，2-二氨基環(huán)己烷鉑(Ⅱ)3-〔1-(甲氧甲氧基)乙基〕-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-4-基乙酸酯，特別是順-〔反-(L)-1，2-二氨基環(huán)己烷〕鉑(Ⅱ)｛(3S，4R)-3-〔(R)-1-(甲氧甲氧基)乙基〕-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-4-基｝乙酸酯異構(gòu)體;
1，2-二氨基環(huán)己烷鉑(Ⅱ)3-〔1-(2-甲氧乙氧甲氧基)乙基〕-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-4-基乙酸酯，特別是順-〔反-(L)-1，2-二氨基環(huán)己烷〕鉑(Ⅱ)｛(3S，4R)-3-〔(R)-1-(2-甲氧乙氧甲氧基)乙基〕-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-4-基｝乙酸酯異構(gòu)體;
1，2-二氨基環(huán)己烷鉑(Ⅱ)3-(1-辛酰氧基-乙基)-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-4-基羧酸酯，特別是順-〔反-(L)-1，2-二氨基環(huán)己烷〕鉑(Ⅱ)｛(3S，4S)-3-〔(R)-1-辛酰氧乙基〕-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-4-基｝羧酸酯異構(gòu)體;
1，2-二氨基環(huán)己烷鉑(Ⅱ)3-(1-叔-丁基二甲基一甲硅烷氧乙基)-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-4-基羧酸酯，特別是順-〔反-(L)-1，2-二氨基環(huán)己烷〕鉑Ⅱ｛(3S，4S)-3-〔(R)-1-叔丁基二甲基甲硅烷氧乙基〕-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-4-基｝羧酸酯異構(gòu)體;
本發(fā)明的化合物能用各種方法制備，用于制備這類絡(luò)合物的方法是眾所周知的，合適的制備方法的例子列于如下的反應(yīng)式
在上面的分子式中，A、B、R1、R2、R7、X和n的限度如上所述。M表示一個(gè)可生成一種堿性介質(zhì)的金屬原子，例如一種堿金屬，特別是鈉或鉀。
用作起始物質(zhì)的分子式為(Ⅴ)和(Ⅷ)的鉑絡(luò)合物是已知的化合物。分子式為(Ⅶ)和(Ⅸ)的一元羧酸和二元羧酸以及分子式為(Ⅵ)的鹽可通過(guò)在日本專利申請(qǐng)(申請(qǐng)?zhí)枮?6-142259)所描述的方法制備。
在反應(yīng)式A1中，分子式為(Ⅴ)的化合物與分子式為(Ⅵ)的化合物反應(yīng)，得到所要的分子式為(Ⅰa)的化合物。在分子式為(Ⅴ)的絡(luò)合物中(最好為一種水溶液或含水的懸浮液)加入分子式為(Ⅵ)的鹽(最好摩爾量相等或稍過(guò)量)，該反應(yīng)可更好地進(jìn)行。在反應(yīng)式A2中，分子式為(Ⅴ)的化合物與分子式為(Ⅶ)的化合物反應(yīng)，得到所要的分子式為(Ⅰb)的化合物，該反應(yīng)在分子式為(Ⅴ)的絡(luò)合物中(最好為一種水溶液或含水的懸浮液)最好以相等或稍過(guò)量的摩爾量加入分子式為(Ⅵ)的酸和最好以2當(dāng)量的量加入一種堿(諸如氫氧化鈉或氫氧化鉀的一種堿金屬氫氧化物或一種堿性樹(shù)脂)，則該反應(yīng)可更好進(jìn)行。或者，在有這種堿的情況下，可以用分子式(Ⅵ)的鹽的相應(yīng)的酸進(jìn)行反應(yīng)式A1的方法，或用分子式(Ⅶ)的酸的相應(yīng)的鹽進(jìn)行反應(yīng)式A2的方法而不必加任何堿。
上述二種反應(yīng)最好在0℃-50℃的溫度下進(jìn)行。不過(guò)，本發(fā)明對(duì)反應(yīng)溫度的要求不太嚴(yán)格。反應(yīng)所需的時(shí)間可很寬，它取決於很多因素，特別是反應(yīng)溫度和試劑的性質(zhì)，可是，對(duì)反應(yīng)式A1來(lái)說(shuō)通常反應(yīng)20分鐘至5天已足夠，對(duì)反應(yīng)式A2來(lái)說(shuō)，通常反應(yīng)20分鐘至20天已足夠。
如果認(rèn)為反應(yīng)已完全，一般可通過(guò)過(guò)濾收集生成的沉淀。但是，如果所要的化合物不是結(jié)晶狀沉淀，則可用如下的回收工序來(lái)回收該化合物先在減壓下通過(guò)蒸發(fā)濃縮反應(yīng)混合物;將殘余物與對(duì)所要的化合物無(wú)反作用的一種溶劑混合，以使所要的化合物結(jié)晶出來(lái)，如果這樣的話，可通過(guò)過(guò)濾收集該化合物，另一種方法是，用多種色層分離方法中的一種純化所得到的溶液(如用柱色層分離法，例如用一種諸如Diaion(商標(biāo))CHP-20P或Sephadex(商標(biāo))的一種吸附樹(shù)脂或一種離子交換樹(shù)脂)以得到所要的化合物。
在反應(yīng)式B1和B2中用作起始物質(zhì)的分子式為(Ⅷ)的絡(luò)合物，其制法如下先用一種堿，諸如氫氧化鈉或氫氧化鉀的一種堿金屬氫氧化物，或一種堿性樹(shù)脂處理分子式為(Ⅴ)的絡(luò)合物，然后再與分子式為(Ⅸ)或(Ⅷ)的化合物反應(yīng)，該方法類似於上述對(duì)於反應(yīng)式A1和A2的方法。
本發(fā)明的化合物已經(jīng)顯示出具有良好的抗腫瘤活性，這種抗腫瘤活性可與順氯氨鉑和卡波氯氨鉑(Carboplatin)相比，甚至更好。此外，出乎意外的是，業(yè)已發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的化合物對(duì)于抗順氯氨鉑的鼠LeukemiaL1210的菌株甚至更有效。而且，本發(fā)明的化合物，其副作用(如腎毒性和骨髓抑制性)出乎意料的小，它們?cè)谒杏泻芨叩娜芙舛龋@使它們很容易施用。試驗(yàn)該化合物的抗腫瘤菌株被認(rèn)為是測(cè)定一個(gè)化合物治療腫瘤患者可信值的模型。
本發(fā)明的鉑絡(luò)合物，其給藥途徑?jīng)]有特別限制，但是，如用作腫瘤抑制劑，最好不經(jīng)腸道，例如可作注射劑。其劑量不僅取決於病人的年令、體重和病情，還取決于腫瘤的性質(zhì)和嚴(yán)重程度，但一般來(lái)說(shuō)，對(duì)成年病人，最好每天注射的該化合物量為10mg至幾克，一般分幾次用藥。
參考下面非限制性的實(shí)例，本發(fā)明可進(jìn)一步被說(shuō)明，這些實(shí)例中所用的某些起始物質(zhì)的制法通過(guò)“預(yù)制備”項(xiàng)被說(shuō)明，后面的實(shí)驗(yàn)說(shuō)明了本發(fā)明某些化合物的生物活性。
實(shí)例1順-〔反-(L)-1，2-二氨基環(huán)己烷〕鉑(Ⅱ)2-氧代氮雜環(huán)丁烷-4，4-二羧酸鹽將2克順-〔反-(L)-1，2-二氨基環(huán)己烷〕鉑(Ⅱ)的二硝酸鹽懸浮于80毫升的水中，然后在28℃攪拌懸浮液一整夜，攪拌結(jié)束后，將該反應(yīng)混合物在降壓下蒸發(fā)濃縮到體積大約45毫升。然后向該濃縮物中加入1克2-氧代氮雜環(huán)丁烷-4，4-二羧酸鈉鹽(其制備如在預(yù)制方法1所述)。然后通過(guò)向其中加入氫氧化鈉水溶液將該混合物的pH值調(diào)整到6.1並攪拌2小時(shí)，同時(shí)進(jìn)行冰浴。析出的晶體通過(guò)過(guò)濾收集並用少量水和乙醚洗滌。由此得到0.58克標(biāo)題所述化合物。
核磁共振光譜(270MHz，D2O)δppm0.9-1.1(4H，多重峰);
1.3-1.45(2H，雙重峰-Like);
1.8-1.9(2H，雙重峰-Like);
2.1-2.3(2H，多重峰);
3.74(2H，單譜峰)。
實(shí)例2順-二氨基鉑(Ⅱ)2-氧代氮雜環(huán)丁烷-4，4-二羧酸鹽將由200毫克的2-氧代氮雜環(huán)丁烷-4，4-二羧酸鈉鹽(其制備如預(yù)制備1中所描述的)在5毫升水中制得的溶液加入到由347毫克的順-二氨基鉑(Ⅱ)的二硝酸鹽在5毫升水中制得的懸浮液中，然后將該混和物在室溫下攪拌一整夜，攪拌結(jié)束時(shí)，將該析出的晶體通過(guò)過(guò)濾收集，並用少量水和乙醚洗滌，用水進(jìn)行重結(jié)晶將它進(jìn)一步純化，由此得到219毫克標(biāo)題所述的化合物。
核磁共振光譜(270MHz D2O)δppm3.76(2H，單峰)實(shí)例3順-〔反-(L)-1，2-二氨基環(huán)己烷〕鉑(Ⅱ)(1-甲基-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-4，4-二羧酸鹽采用與實(shí)例1相似的方法，從0.399克的順-〔反-(L)-1，2-二氨基環(huán)己烷〕-鉑(Ⅱ)的二硝酸鹽和0.2克1-甲基-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-4，4-二羧酸鈉鹽(其制備如預(yù)制方法1所述)制備得到0.09克標(biāo)題所述化合物核磁共振譜(270MHz，D2O)δppm0.9-1.2(4H，多重峰);
1.4(2H，雙重峰-Like)1.85(2H，雙重峰-Like)2.2(2H，寬單峰-Like)2.80(3H，單峰)3.63(2H，單峰)實(shí)例4順-〔反-(L)-1，2-二氨基環(huán)己烷〕鉑(Ⅱ)(1，3
-二甲基-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-4，4-二羧酸鹽)將由0.2克的1，3-二甲基-2-氧代氮雜環(huán)丁烷4，4-二羧酸在5毫升水中制得的溶液加入到由0.3克的順-〔反-(L)-1，2-二氨基環(huán)己烷〕二羥基鉑(Ⅱ)溶解在10毫升水中得到的溶液中，然后在室溫下攪拌該混合物5小時(shí)，攪拌結(jié)束時(shí)，通過(guò)減壓蒸發(fā)將混合物中的水除去，將其剩余物與丙酮混和以誘導(dǎo)結(jié)晶，通過(guò)過(guò)濾收集結(jié)晶，並用丙酮洗滌，得到0.31克的標(biāo)題化合物。然后將該標(biāo)題化合物粗品溶于水中并利用柱層析法通過(guò)一含有交聯(lián)葡聚糖(Sephadex)LH-20(用水洗脫)的柱將其進(jìn)一步純化，最終得到0.17克的標(biāo)題所述化合物。
核磁共振光譜(270MHz，D2O)δppm0.9-1.2(4H，多重峰);
1.38(2H，雙重峰-Like)1.54和1.59(共3H，各為雙重峰J＝7Hz);
1.85(2H，雙重峰-Like)2.74和2.75(共3H，各為單峰);
3.61和3.64(共1H，各為四重峰，J＝7Hz)。
實(shí)例5順-〔反-(L)-1，2-二氨基環(huán)己烷)鉑(Ⅱ)2-氧代吡咯烷-5，5-二羧酸鹽將440毫克2-氧代吡咯烷-5，5-二羧酸鈉鹽(其制備如預(yù)制方法2所述)加入到由866毫克的順-〔反-(L)-1，2-二氨基環(huán)己烷〕鉑(Ⅱ)的二硝酸鹽在70毫升水中制得的溶液中，將該混合物在26℃下保持7小時(shí)，結(jié)束時(shí)，通過(guò)過(guò)濾收集析出的沉淀並用水洗滌。由此獲得219毫克無(wú)色晶體狀的標(biāo)題所述化合物，然后將濾液在減壓蒸發(fā)下濃縮到體積為40毫升並保持在26℃，然后用類似于前面所述的方法處理產(chǎn)生的晶體，最后可得到170毫克標(biāo)題所述化合物。
核磁共振譜(270MHz，D2O)δppm0.87-1.23(4H，多重峰);
1.32-1.48(2H，多重峰);
1.81-1.95(2H，多重峰);
2.15-2.30(2H，多重峰);
2.31(2H，三重峰，J＝7.9Hz);
3.14-3.32(2H，多重峰)。
紅外吸收光譜(KBr)νmaxCm-11709，1671，1630實(shí)例6順-〔反-(L)-1，2-二氨基環(huán)己烷)鉑(Ⅱ)(3-異丙基-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-4，4-二羧酸鹽采用與實(shí)例1中所述的相似的方法，從707毫克順-〔反-(L)-1，2-二氨基芳和椋 鉑(Ⅱ)的二硝酸鹽和400毫克的3-異丙基-2-氧代環(huán)丁烷-4，4-二羧酸鹽制備得到260毫克的標(biāo)題化合物。
核磁共振光譜(270MHz，D2O)δppm0.79(3H，雙重峰，J＝6.6Hz);
0.9-1.05(2H，多重峰);
1.0-1.2(2H，多重峰);
1.16(3H，雙重峰，J＝7Hz);
1.3-1.45(2H，多重峰);
1.8-1.9(2H，多重峰);
2.1-2.35(2H，多重峰);
2.76(3H，單峰);
3.05-3.2(1H，多重峰);
3.47(1H，雙重峰，J＝3.3Hz)。
實(shí)例7順-〔反-(L)-1，2-二氨基環(huán)己烷〕鉑(Ⅱ)(1-甲基-3-異丙基-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-4，4-二羧酸鹽采用與實(shí)例1所述的相似的方法，由1.3克順-〔反-(L)-1，2-二氨基環(huán)己烷〕鉑(Ⅱ)二硝酸鹽和780毫克1-甲基-3-異丙基-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-4，4-二羧酸鈉鹽制備得到660毫克標(biāo)題所述化合物。
核磁共振光譜(270MHz，D2O)δppm0.81(3H，雙重峰，J＝7Hz);
0.9-1.2(4H，多重峰);
1.18(3H，雙重峰，J＝7Hz);
1.35-1.45(2H，多重峰);
1.8-1.95(2H，多重峰);
2.05-2.3(2H，多重峰);
2.76(3H，單峰);
3.05-3.2(1H，多重峰);
3.51(1H，雙重峰，J＝4Hz)。
實(shí)例8順-〔反-(L)-1，2-二氨基環(huán)己烷)鉑(Ⅱ)(1-甲氧甲基-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-4，4-二羧酸鹽)采用與實(shí)例1中相似的方法，從500毫克順-〔反-(L)-1，2-二氨基環(huán)己烷〕鉑(Ⅱ)的二硝酸鹽和280毫克1-甲氧甲基-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-4，4-二羧酸鈉鹽制備得到200毫克標(biāo)題所述的化合物。
核磁共振光譜(270MHz，D2O)δppm0.85-1.2(4H，多重峰);
1.3-1.45(2H，多重峰);
1.8-1.9(2H，多重峰);
2.1-2.3(2H，多重峰);
3.24(3H，單峰);
3.76(2H，單峰);
4.57(2H，單峰)。
實(shí)例9順-〔反-(L)-1，2-二氨基環(huán)己烷〕鉑(Ⅱ)〔1-(2-甲氧乙氧基)甲基-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-4，4-二羧酸鹽)采用與實(shí)例1中所述的相似的方法，由300毫克順-〔反-(L)-1，2-二氨基環(huán)己烷〕鉑(Ⅱ)的二硝酸鹽和200毫克1-(2-甲氧乙氧基)甲基-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-4，4-二羧酸鈉鹽制備得到135毫克標(biāo)題所述化合物。
核磁共振光譜(270MHz，D2O)δppm
0.9-1.2(4H，多重峰);
1.35-1.45(2H，多重峰);
1.8-1.9(2H，多重峰);
2.15-2.3(2H，多重峰);
3.19(3H，單峰);
3.4-3.47(2H，多重峰);
3.6-3.65(2H，多重峰);
3.76(2H，單峰);
4.66(2H，單峰);
實(shí)例10順-〔反-(L)-1，2-二氨基環(huán)己烷〕鉑(Ⅱ)(1-甲氧甲基-3-異丙基-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-4，4-二羧酸鹽)采用和實(shí)例1中所述的相類似的方法，從750毫克的順-〔反-(L)-1，2-二氨基環(huán)己烷〕鉑(Ⅱ)的二硝酸鹽和500毫克1-甲氧甲基-3-異丙基-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-4，4-二羧酸鈉鹽制備得到630毫克標(biāo)題所述化合物。
核磁共振譜(270MHz，D2O)δppm0.81(3H，雙重峰，J＝5.5Hz);
0.9-1.25(4H，多重峰);
1.16(3H，雙重峰，J＝7Hz);
1.3-1.45(2H，多重峰);
1.8-1.9(2H，多重峰);
2.1-2.35(2H，多重峰);
3.23(3H，單峰);
3.1-3.3(1H，多重峰);
3.58(1H，雙重峰，J＝3.3Hz);
4.45(1H，雙重峰，J＝12Hz);
4.62(1H，雙重峰，J＝12Hz)。
實(shí)例11順-〔反-(d)-1，2-二氨基環(huán)己烷〕鉑(Ⅱ)2-氧代氮雜環(huán)丁烷-4，4-二羧酸鹽采用和實(shí)例1中所述的相似的方法，由500毫克順-〔反-(d)-1，2-二氨基環(huán)己烷〕鉑(Ⅱ)的二硝酸鹽和234毫克2-氧代氮雜環(huán)丁烷-4，4-二羧酸鈉鹽制備得到125毫克的所述化合物。
核磁共振光譜(270MHz，D2O)δppm0.9-1.1(4H，多重峰);
1.3-1.45(2H，雙重峰-Like)1.8-1.9(2H，雙重峰-Like)2.1-2.3(2H，多重峰);
3.74(2H，單峰)。
實(shí)例12順-二氨基鉑(Ⅱ)(1-甲基-3-異丙基-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-4，4-二羧酸鹽)采用和實(shí)例2中所述的相類似的方法，由400毫克順-二氨基鉑(Ⅱ)的二硝酸鹽和300毫克的1-甲基-3-異丙基-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-4，4-二羧酸鈉鹽制備得到200毫克標(biāo)題所述化合物。
核磁共振光譜〔270MHz，(CD3)2SO〕δppm0.88(3H，雙峰，J＝6.3Hz);
1.22(3H，雙峰，J＝6.8Hz);
2.81(3H，單峰);
2.7-2.9(1H，多重峰);
3.40(1H，雙峰，J＝3Hz);
4.2(6H;寬單峰)。
實(shí)例13順-二氨基鉑(Ⅱ)(1-甲氧甲基-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-4，4-二羧酸鹽)采用和實(shí)例2中所述的相似的方法，由200毫克順-二氨基鉑(Ⅱ)的二硝酸鹽和134毫克的1-甲氧甲基-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-4，4-二羧酸鈉鹽制備得到105毫克的標(biāo)題化合物。
核磁共振光譜(270MHz，D2O)δppm3.31(3H，單峰);
6.67(2H，單峰);
4.24(6H，寬單峰);
4.60(2H，單峰)。
實(shí)例14順-〔反-(L)-1，2-二氨基環(huán)己烷〕鉑(Ⅱ)｛(3S，4R)-3-〔(R)-1-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙基〕-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-4-基｝乙酸鹽將1.9克順-〔反-(L)-1，2-二氨基環(huán)己烷〕鉑(Ⅱ)的二硝酸鹽懸浮于100毫升水中，然后在28℃下攪拌該懸浮液一整夜，結(jié)束時(shí)，向該反應(yīng)混合物中加入由(3S，4R)-3-〔(R)-1-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙基〕-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-4基乙酸溶解于2當(dāng)量氫氧化鈉水溶液中所制得的溶液，立即就會(huì)析出晶體，通過(guò)過(guò)濾收集這些結(jié)晶並用水洗，干燥。由此得到1.6克淺黃色粉末狀的所述化合物。
核磁共振光譜(270MHz，CD3OD)δppm0.09(3H，單峰);
0.10(3H，單峰);
0.90(9H，單峰);
1.1-1.4(2H，多重峰);
1.29(3H，雙峰，J＝6.5Hz);
1.5-1.8(2H，多重峰);
1.9-2.2(2H，多重峰);
2.2-2.4(2H，多重峰);
2.45(1H，雙峰群的雙峰J＝14和10Hz);
2.57(1H，雙峰群的雙峰J＝14&5.5Hz);
2.86(1H，雙峰群的雙峰);
4.09(1H，多重峰);
4.29(1H，多重峰)。
實(shí)例15順-〔反-(d)-1，2-二氨基環(huán)己烷〕鉑(Ⅱ)｛(3S，4R)-3-〔(R)-1-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙基〕-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-4-基｝乙酸鹽采用與實(shí)例14中所述的相似的方法由1.9克順-〔反(d)-1，2-二氨基環(huán)己烷〕-鉑(Ⅱ)的二硝酸鹽制得1.56克標(biāo)題所述的化合物。
核磁共振光譜(270MHz，CD3OD)δppm0.09(3H，單峰);
0.10(3H，單峰);
0.90(9H，單峰);
1.1-1.4(2H，多重峰);
1.23(3H，雙重峰，J＝6.3Hz);
1.5-1.8(2H，多重峰);
1.9-2.2(2H，多重峰);
2.2-2.4(2H，多重峰);
2.4-2.7(2H，多重峰);
2.84(1H，雙重峰群的雙重峰);
4.01(1H，多重峰);
4.21(1H，多重峰)。
實(shí)例16順-〔反-(L)-1，2-二氨基環(huán)己烷〕鉑(Ⅱ)｛(3S，4R)-3-〔(R)-1-羥乙基〕-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-4-基｝乙酸鹽將866毫克順-〔反-(L)-1，2-二氨基環(huán)己烷〕-鉑(Ⅱ)的二硝酸鹽懸浮在30毫升水中，然后向該懸浮液中加入350毫克的(3S，4R)-3-〔(R)-1-羥乙基〕-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-4-基乙酸和2當(dāng)量的1N氫氧化鈉水溶液，然后將該混和物在室溫下攪拌18天，結(jié)束時(shí)，通過(guò)減壓蒸發(fā)將該反應(yīng)混合物濃縮，通過(guò)一含有CHP-20P樹(shù)脂的柱對(duì)其殘余物進(jìn)行柱色譜提純，由此獲得100毫克，無(wú)色粉末狀標(biāo)題所述的化合物。
核磁共振光譜(270MHz，D2O)δppm0.8-1.3(4H，多重峰);
1.12(3H，雙重峰，J＝6.2Hz);
1.3-1.5(2H，多重峰);
1.8-2.0(2H，多重峰);
2.1-2.5(5H，多重峰);
3.48(1H，多重峰);
4.5(1H，多重峰)。
實(shí)例17順-〔反-(L)-1，2-二氨基環(huán)己烷〕鉑(Ⅱ)｛(3S，4R)-3-〔(R)-1-(甲氧甲氧基)乙基〕-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-4-基乙酸鹽采用和實(shí)例16中所述的相類似的方法，由199毫克順-〔反(L)-1，2-二氨基環(huán)己烷〕-鉑(Ⅱ)的二硝酸鹽和100毫克(3S，4R)-3-〔(R)-1-(甲氧甲氧基)乙基〕-2-氧代氮雜環(huán)丁烷)-4基乙酸制備得到64毫克標(biāo)題化合物。
核磁共振光譜(270MHz，D2O)δppm0.9-1.1(4H，多重峰);
1.07(3H，雙重峰，J＝6Hz);
1.3-1.5(2H，多重峰);
1.8-1.9(2H，多重峰);
2.1-2.2(2H，多重峰);
2.35(1H，雙重峰群的雙重峰，J＝15和8Hz);
2.41(1H，雙重峰群的雙重峰，J＝15和6Hz);
2.91(1H，雙重峰群的雙重峰，J＝5，2Hz);
3.19(3H，單峰);
3.76(1H，雙重峰群的雙重化的雙重峰J＝8，6和2Hz);
3.95(1H，四重峰、雙重峰、J＝6和5Hz)。
實(shí)例18順-〔反-(L)-1，2-二氨基環(huán)己烷〕鉑(Ⅱ)｛(3S，4R)-3-〔(R)-1-(2-甲氧乙氧甲氧基)乙基〕-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-4-基｝乙酸鹽采用和例16中所述的相似的方法，從166毫克順-〔反-(L)-1，2-二氨基環(huán)己烷〕-鉑(Ⅱ)的二硝酸鹽和100毫克(3S，4R)-3-〔(R)-1-(2-甲氧乙氧甲氧基)乙基〕-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-4-基乙酸制備得到83毫克的標(biāo)題化合物。
核磁共振光譜(270MHz，D2O)δppm0.8-1.2(4H，多重峰);
1.07(3H，雙重峰，J＝6.6Hz);
1.3-1.5(2H，多重峰);
1.7-1.9(2H，多重峰);
2.1-2.2(2H，多重峰);
2.35(1H，雙重峰群的雙重峰，J＝15和8Hz);
2.40(1H，雙重峰群的雙重峰，J＝15和6Hz);
2.91(1H，雙重峰群的雙重峰，J＝4.4和1.8Hz);
3.19(3H，單峰);
～3.45(2H，多重峰);
～3.54(2H，多重峰);
3.75(1H，三重峰的雙峰，J＝2.2和5.8Hz);
3.98(1H，四重峰的雙峰)。
實(shí)例19順-〔反-(L)-1，2-二氨基環(huán)己烷〕鉑(Ⅱ)｛(3S，4R)-3-〔(R)-1-二乙基膦酰氧基乙基〕-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-4-基〕乙酸鹽。
采用和實(shí)例16中所述的相似的過(guò)程由188毫克順-〔反-(L)-1，2-二氨基環(huán)己烷〕鉑(Ⅱ)的二硝酸鹽和150毫耍 S，4R)-3-〔(R)-1-二乙基膦酰氧基乙基〕-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-4-基乙酸制備得到27毫克標(biāo)題所述化合物。
核磁共振光譜(270MHz，D2O)δppm0.9-1.2(4H，多重峰);
1.10(4H，雙峰群的三重峰，J＝7，20Hz);
1.24(3H，雙重峰，J＝7Hz);
1.3-1.5(2H，多重峰);
1.8-1.9(2H，多重峰);
2.1-2.2(2H，多重峰);
2.37(1H，雙峰群的雙重峰，J＝7和14Hz);
2.42(1H，雙峰群的雙重峰，J＝6和14Hz);
3.02(1H，雙峰群的雙重峰，J＝2和6Hz);
3.73(1H，五重峰，J＝7Hz);
3.86(1H，三重峰的雙重峰J＝2和6Hz);
3.9-4.1(4H，多重峰)。
實(shí)例20順-〔反-(L)-1，2-二氨基環(huán)己烷〕鉑Ⅱ｛(3S，4R)-3-〔(R)-1-二苯基膦酰氧基乙基〕-2-氧代氧雜環(huán)丁烷-4-基｝乙酸鹽采用與實(shí)例16中所述的相似的方法，由107毫克順-〔反-(L)-1，2-二氨基環(huán)己烷〕-鉑(Ⅱ)的二硝酸鹽和100毫克(3S，4R)-3-〔(R)-1-二苯基膦酰氧基乙基〕-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-4-基乙酸制備得到101毫克標(biāo)題所述化合物。
核磁共振光譜(270MHz，D2O)δppm0.8-1.2(4H，多重峰);
1.27(3H，雙峰，J＝6Hz);
1.3-1.5(2H，多重峰)1.7-2.0(2H，多重峰)2.0-2.3(2H，多重峰)2.27(2H，多重峰)3.00(1H，雙峰群的雙重峰，J＝3和7Hz);
3.73(1H，三峰群的雙重峰，J＝2和8Hz);
4.93(1H，多重峰);
7.0-7.4(10H，多重峰)。
實(shí)例21順-〔反-(L)-1，2-二氨基環(huán)己烷〕鉑(Ⅱ)｛(3S，4S)-3-〔(R)-1-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙基〕-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-4-基｝羧酸鹽采用與實(shí)例14中所述的相似的方法，由0.19克順-〔反-(L)-1，2-二氨基環(huán)己烷〕鉑(Ⅱ)的二硝酸鹽和0.13克(3S，4R)-3-〔(R)-1-叔丁基二甲基甲硅烷氧乙基〕-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-4-基-羧酸制備得到0.16克所述的化合物。
核磁共振譜(270MHz，CD3OD)δppm0.05(3H，單峰);
0.09(3H，單峰);
0.90(9H，單峰);
1.1-1.4(4H，多重峰);
1.29(3H，雙重峰，J＝7Hz);
1.5-1.8(2H，多重峰);
1.95-2.15(2H，多重峰);
2.2-2.4(2H，多重峰);
3.13(1H，三重峰，J＝2Hz);
4.10(1H，雙峰，J＝2Hz);
4.30(1H，四重峰群的雙峰，J＝7.2Hz)。
實(shí)例22順-〔反-(L)-1，2-二氨基環(huán)己烷〕鉑(Ⅱ)｛(3S，4S)-3-〔(R)-1-辛酰氧基乙基〕-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-4-基｝羧酸鹽將228毫克順-〔反-(L)-1，2-二氨基環(huán)己烷〕-鉑(Ⅱ)的二硝酸鹽懸浮于10毫升水中，然后在26℃將該懸浮液攪拌3小時(shí)從而形成均勻溶液，結(jié)束時(shí)，向該溶液中加入1.05毫升、1N氫氧化鈉水溶液和150毫克(3S，4S)-3-〔(R)-1-辛酰氧基乙基〕-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-4-羧酸，并將該混合物在室溫下攪拌1.5小時(shí)，通過(guò)過(guò)濾收集析出的晶體，並用水、丙酮和乙醚洗滌。由此產(chǎn)生84毫克所述的化合物，進(jìn)一步將濾液和洗滌水的混合物在室溫下保持2天則會(huì)有晶體從該混合物中析出。過(guò)濾收集由此產(chǎn)生的晶體，並用水、丙酮和乙醚洗滌，又會(huì)得到12毫克所述的化合物。
核磁共振譜(270MHz，D2O)δppm0.65(3H，三重峰，J＝6Hz);
0.8-1.15(12H，多重峰);
1.17(3H，雙重峰，J＝6Hz);
1.3-1.5(4H，多重峰);
1.7-1.85(2H，雙重峰-Like);
1.95-2.1(2H，多重峰);
2.1-2.3(2H，多重峰);
3.20(1H，三重峰，J＝3Hz);
3.95(1H，雙峰，J＝3Hz);
5.05-5.2(1H，多重峰)。
實(shí)例23順-〔反-(L)-1，2-二氨基環(huán)己烷〕鉑(Ⅱ)｛(3S，
4S)-3-〔1-(R)-羥乙基〕-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-4-基｝羧酸鹽采用和實(shí)例16中所述的相似的方法，由594毫克順-〔反-(L)-1，2-二氨基環(huán)己烷〕鉑(Ⅱ)和218毫克(3S，4S)-3-〔(R)-1-羥乙基〕-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-4-羧酸(其制備如預(yù)制方法3所述)制備得到186毫克標(biāo)題所述化合物。
核磁共振光譜(270MHz，D2O)δppm0.9-1.2(4H，多重峰);
1.10(3H，雙峰，J＝7Hz);
1.3-1.5(2H，多重峰);
1.7-2.0(2H，多重峰);
2.1-2.3(2H，多重峰);
3.02(1H，雙峰群的雙重峰，J＝3和4Hz);
3.85(1H，雙峰J＝3Hz);
4.04(1H，四重峰群的雙重峰，J＝4和7Hz);
實(shí)例24順-〔反-(L)-1，2-二氨基環(huán)己烷〕鉑(Ⅱ)(4S)-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-4-羧酸鹽將735毫克順-〔反-(L)-1，2-二氨基環(huán)己烷〕鉑(Ⅱ)的二硝酸鹽懸浮于50毫升水中，并向該懸浮液中加入230毫克(4S)-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-4-羧酸和1.8毫升、1N氫氧化鈉水溶液，然后將其在28℃下攪拌4天，結(jié)束時(shí)，將該反應(yīng)混合物在減壓下蒸發(fā)濃縮，然后向該析出晶體殘余物中加入丙酮，通過(guò)過(guò)濾，收集結(jié)晶並用水和丙酮洗滌，在減壓下干燥，由此獲得195毫克標(biāo)題所述化合物。
核磁共振光譜(270MHz，D2O)δppm0.9-1.2(4H，多重峰);
1.3-1.5(2H，多重峰);
1.8-2.0(2H，多重峰);
2.1-2.3(2H，多重峰);
2.43(1H，雙峰群的雙重峰，J＝4.0和17.2Hz)2.52(1H，雙峰群的雙重峰，J＝6.6和17.2Hz)3.58(1H，雙峰群的雙重峰，J＝4.4和6.6Hz)實(shí)例25順-〔反-(L)-1，2-二氨基環(huán)己烷〕鉑(Ⅱ)｛(3S，4R)-3-〔(R)-1-辛酰氧基乙基〕-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-4-基｝乙酸鹽采用與例16中所述的相似的方法，由579毫克順-〔反-(L)-1，2-二氨基環(huán)己烷〕鉑(Ⅱ)的二硝酸鹽和400毫克〔(3S，4R)-3-(R)-1-辛酰氧基乙基)2-氧代氮雜環(huán)丁烷-4-基〕乙酸制備得到100毫克的所述化合物。
核磁共振譜(270MHz，D2O)δppm0.68(3H，三重峰，J＝7Hz);
0.8-1.2(10H，多重峰);
1.14(3H，雙峰，J＝6Hz);
1.25-1.5(4H，多重峰);
1.7-2.0(2H，多重峰);
2.1-2.3(2H，多重峰);
2.40(2H，雙峰，J＝7.5Hz);
3.03(1H，雙峰群的雙重峰J＝4和2);
3.86(1H，三峰群的雙重峰J＝2和7.5);
5.08(1H，四峰群的雙重峰J＝4)。
實(shí)例26順-〔反-(L)-1，2-二氨基環(huán)己烷〕鉑(Ⅱ)(3S，4S)-3-〔(R)-1-己酰氧乙基〕-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-4-羧酸鹽采用和實(shí)例22中所述的相似的方法，由274毫克順-〔反-(L)-1，2-二氨基環(huán)己烷〕鉑(Ⅱ)和218毫克(3S，4S)-3-〔(R)-1-己酰氧乙基〕-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-4-羧酸制備得到100毫克標(biāo)題所述化合物。
核磁共振光譜(270MHz，D2O)δppm0.68(3H，三重峰，J＝7Hz);
0.8-1.25(8H，多重峰);
1.18(3H，雙重峰J＝6.4Hz);
1.3-1.5(4H，多重峰);
1.75-1.95(2H，多重峰);
1.95-2.05(2H，多重峰);
2.1-2.35(2H，多重峰);
3.21(1H，雙峰群的雙重峰，J＝3.7和2.5Hz)3.97(1H，雙重峰，J＝2.5Hz);
5.13(1H，四重峰的雙重峰，J＝3.7和6.4Hz)
實(shí)例27順-〔反-(L)-1，2-二氨基環(huán)己烷〕鉑(Ⅱ)(3S，4S)-3-〔(R)-1-丁酰氧基乙基〕-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-4-羧酸鹽采用與實(shí)例22中所述的相似的方法，由210毫克順-反-(L)-1，2-二氨基環(huán)己烷〕鉑(Ⅱ)和150毫克(3S，4S)-3-〔(R)-1-丁酰氧乙基〕-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-4-羧酸制備得到100毫克標(biāo)題所述化合物。
核磁共振譜(270MHz，D2O)δppm0.71(3H，三重峰，J＝7.5Hz);
0.85-1.15(4H，多重峰);
1.18(3H，雙重峰，J＝6.6Hz);
1.25-1.4(2H，多重峰);
1.3-1.5(2H，多重峰);
1.75-1.85(2H，多重峰);
1.95-2.05(2H，多重峰);
2.1-2.3(2H，多重峰);
3.21(1H，雙峰群的雙重峰，J＝3.6和2.3Hz);
3.96(1H，雙重峰，J＝2.3Hz);
5.14(1H，四重峰的雙重峰，J＝3.6和6.6Hz);
實(shí)例28順-(順-1，2-二氨基環(huán)己烷)鉑(Ⅱ)(3S，4S)-3-〔(R)-1-辛酰氧基乙基〕-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-4-羧酸鹽采用和實(shí)例22中所述的相似的方法，由300毫克順-(順-1，2-二氨基環(huán)己烷)鉑(Ⅱ)的二硝酸鹽和197毫克(3S，4S)-3-〔(R)-1-辛酰氧基乙基〕-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-4-羧酸制備得到40毫克標(biāo)題所述化合物。
核磁共振光譜(270MHz，D2O)δppm0.90(3H，三重峰，J＝7Hz);
1.25-1.45(10H，多重峰);
1.39(3H，雙重峰，J＝6.6Hz);
1.55-1.75(4H，多重峰);
1.75-1.9(4H，多重峰);
2.25-2.4(2H，多重峰);
2.6-2.7(2H，多重峰);
3.42(1H雙峰群的雙重峰，J＝4.7和2.5Hz);
3.99(1H雙重峰J＝2.5Hz);
5.31(1H四重峰的雙重峰，J＝4.7和6.6Hz)預(yù)制方法12-氧代氮雜環(huán)丁烷-4，4-二羧酸鈉1(a)把由6.11毫升溴乙酰氯在60毫升四氫呋喃中制得的溶液加入到由24克N-(2，4-二甲氧芐基)氨基丙二酸二乙酯在120毫升四氫呋喃中制得的溶液中，並同時(shí)進(jìn)行冰冷卻，然后把10.3毫升三乙胺滴加入該反應(yīng)混合物中，將該混合物攪拌2小時(shí)，并同時(shí)進(jìn)行冰冷卻，然后濾除析出的晶體，將濾液在減壓下蒸發(fā)濃縮，殘余物用乙酸乙酯萃取，萃取物依次用稀鹽酸、碳酸氫鈉水溶液及水洗滌，再通過(guò)減壓蒸發(fā)除去乙酸乙酯，由此得到31.5克油狀產(chǎn)物。把該油狀產(chǎn)物全部溶于200毫升苯中，并和11.2毫升三乙胺混和，將該混合物在室溫下攪拌過(guò)夜，而后用乙酸乙酯稀釋之，并依次用稀釋的鹽酸溶液、碳酸氫鈉水溶液及水洗滌該混合物。然后在無(wú)水硫酸鎂上干燥此有機(jī)層。在減壓下蒸餾除去溶劑，其殘余物用柱色譜法通過(guò)400克硅膠進(jìn)行純化，用體積比為1∶5的乙酸乙酯和苯混合物進(jìn)行洗脫，最后得到21克1-(2，4-二甲氧基芐基)-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-4，4-乙二酸二乙酯。
核磁共振光譜(60MHz，CDCl3)δppm1.16(6H，三重峰，J＝7Hz);
3.32(2H，單峰);
3.78(6H，單峰);
4.02(4H，四重峰，J＝7Hz);
4.57(2H，單峰);
6.4(2H，多重峰);
7.1(1H，多重峰)。
1(b)將17.4克1-(2，4-二甲氧芐基)-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-4，4-乙二酸二乙酯(制備如前所述)溶解于350毫升乙腈和350毫升水的混合物中，隨后向該反應(yīng)溶液中加入11.2克過(guò)硫酸鉀鹽和37.4克二代磷酸鉀鹽。在65℃下將該混合物攪拌1小時(shí)，結(jié)束時(shí)，濾掉其中未溶解的物質(zhì)，濾液通過(guò)降壓蒸發(fā)除去其中的溶劑，殘余物用乙酸乙酯萃取，然后依次用飽和氯化鈉溶液，碳酸氫鈉溶液、飽和的氯化鈉溶液洗滌該萃取物，然后通過(guò)降壓蒸餾除去溶劑，用柱色譜法通過(guò)硅膠把殘余物純化，用體積比為1∶2的乙酸乙酯和苯的混合物進(jìn)行洗脫，最后得到5.72克2-氧代氮雜環(huán)丁烷-4，4-乙二酸二乙酯。
核磁共振譜(60MHz，CDCl3)δppm1.28(6H，三重峰，J＝7Hz);
3.38(2H，雙峰J＝2Hz);
4.26(4H，四重峰，J＝7Hz);
7.2(1H，寬單峰)1(c)將5.72克2-氧代氮雜環(huán)丁烷-4，4-乙二酸二乙酯(制備如前所述)溶解于25毫升甲醇中，向該混合物中加入53.2毫升1N的氫氧化鈉水溶液，將它們?cè)谑覝叵聰嚢枰惶?，結(jié)束后，減壓蒸發(fā)使該混合物濃縮以產(chǎn)生晶體，以后用甲醇和乙醚洗滌該晶體，得到5.3克晶體狀所述的化合物。
預(yù)制方法22-氧代吡咯烷-5，5-二羧酸鈉2(a)將2.8毫升三乙胺加入到由2.11克2-氨基丙二酸二乙酯氫氯酸在50毫升三氯甲烷中制得的懸浮液中，然后再將1.71克3-溴丙酰鹽酸鹽加入到該混合物中，并進(jìn)行冰冷卻，然后將該混合物攪拌30分鐘，結(jié)束后，將該反應(yīng)混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取，然后依次用5%重量/體積的碳酸氫鈉水溶液和水洗滌萃取物，在無(wú)水硫酸鎂上干燥，用降壓蒸餾除去溶劑，獲得2.5克2-(3-溴丙酰氨基)丙二酸二乙酯。
核磁共振譜(60MHz，CDCl3)δppm1.28(6H，三重峰，J＝7.0Hz);
2.87(2H，三重峰，J＝6.6Hz);
3.61(2H，三重峰，J＝6.5Hz);
4.25(4H，四重峰，J＝7.0Hz);
5.14(1H，雙峰，J＝7.0Hz);
6.65(1H，寬單峰)2(b)將314微升1，8-重氮〔5，4，0〕-7-十-碳烯加入到由620毫克2-(3-溴丙酰氨基)丙二酸二乙酯(制備如前所述)溶解在二氯甲烷中制得的溶液中，在室溫下攪拌該混和物3小時(shí)，結(jié)束時(shí)，減壓蒸發(fā)使該混合物濃縮，然后倒入水中，用乙醚萃取，然后依次用5%重量/體積鹽酸水溶液、5%W/V碳酸氫鈉水溶液和水沖洗該萃取物，在無(wú)水硫酸鎂上干燥，通過(guò)減壓蒸餾除去其中的溶劑。將得到的粗制品通過(guò)柱層析用硅膠提純，洗脫劑是體積比為2∶1的環(huán)己烷和乙酸乙酯混合物，由此得到171毫克2-氧代吡咯烷-5，5-乙二酸二乙酯。
核磁共振譜(60MHz，CDCl3)δppm1.28(6H，三重峰，J＝7.0Hz);
2.2-2.8(4H，多重峰);
4.25(4H，四重峰，J＝7.0Hz);
7.5(1H，寬單峰)2(c)將8.74毫升1N氫氧化鈉水溶液加入到由1.0克2-氧代吡咯烷-5，5-乙二酸二乙酯(其制備如前所述)溶解于10毫升乙醇中，在室溫下攪拌該混合物3天，結(jié)束后，采用減壓蒸餾將其中的溶劑除去，殘留的晶體用丙酮洗滌、干燥，得到950毫克無(wú)色粉末狀2-氧代吡咯烷-5，5-二羧酸鈉鹽。
核磁共振譜(60MHz，D2O)δppm2.35(寬單峰)
紅外吸收譜(KBr)νmaxCm-13180，1700，1630。
預(yù)制方法33-〔(R)-1-羥基乙基〕-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-4-羧酸3(a)將14克1-(2，4-籽躉謝 3-〔(R)-1-羥乙基〕-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-4-羧酸苯酯〔其合成方法與“Tetrahedron”46，1795(1984)中所述方法相似〕溶解于420毫升乙腈和420毫升水的混合物中，并向該溶液中加入66.1克過(guò)硫酸鉀和23.3克二代磷酸鉀，然后將該混合物在70℃下攪拌60分鐘，結(jié)束后，濾除未溶物，減壓蒸發(fā)濃縮該濾液，殘余物用乙酸乙酯萃取，而后用飽和的氯化鈉水溶液洗滌該萃取物，并在無(wú)水硫酸鎂上進(jìn)行干燥，其中溶劑用減壓蒸餾除去，並采用柱色譜法通過(guò)硅膠提純?cè)摎埩粑?，最終獲得6.1克3-〔(R)-1-羥乙基〕-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-4-羧酸苯酯。
核磁共振譜(60MHz，CDCl3)δppm1.26(3H，雙峰，J＝6.0Hz);
3.19-3.45(2H，多重峰);
3.93-4.49(1H，多重峰);
4.30(1H，雙峰，J＝3.0Hz);
5.17(2H，單峰);
6.88(1H，單峰);
7.33(5H，單峰)。
3(b)將500毫克3-〔(R)-1-羥基乙基〕-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-4-羰酸苯酯(其制備如前所述)溶于5毫升甲醇，然后在室溫下，在100毫克10%W/W鈀-碳催化劑存在下氫化該混合物2小時(shí)，結(jié)束后濾去催化劑，用減壓蒸發(fā)濃縮其濾液，獲得310毫克無(wú)色油狀標(biāo)題所述化合物。
核磁共振譜(60MHz，CD3OD)δppm1.27(3H，雙峰，J＝6.0Hz);
3.2-3.4(1H，多重峰);
4.23(1H，雙峰，J＝3.0Hz);
4.0-4.35(1H，多重峰);
8.07(1H，寬單峰)。
實(shí)驗(yàn)在下列實(shí)驗(yàn)中，試驗(yàn)用動(dòng)物是8-9周令的雌性CDF1種鼠，體重各為20-25克。標(biāo)準(zhǔn)L1210白血病細(xì)胞是日本東京大學(xué)的醫(yī)學(xué)院T.Yamamoto博士提供的。
用L1210細(xì)胞(105細(xì)胞/鼠)由腹膜內(nèi)接種CDF1種鼠，表6說(shuō)明了試驗(yàn)中所用的化合物，對(duì)于本發(fā)明的化合物和碳鉑，可將它們?nèi)芙庥?%V/V甘露糖醇溶液，而將順式鉑溶于5%V/V甘露糖醇的生理鹽水溶液中，在腫瘤移植后第1、4天可以由腹腔內(nèi)注射藥物，每組試驗(yàn)的鼠數(shù)為6。
壽命延長(zhǎng)(ILS)的計(jì)算方法如下ILS%＝〔(St/Su)-1〕×100其中St＝接收治療鼠存活日的加權(quán)中間數(shù)Su＝未治療鼠存活日的加權(quán)中間數(shù)結(jié)果示于表6中表6
注1)第1到第7天之間的體重變化2)壽命延長(zhǎng)
權(quán)利要求
1.一種制備分子式(1)的化合物的方法
其中A和B是相同或不同的並且各自代表一個(gè)氨基，一個(gè)C1-C4烷基胺基，一個(gè)二烷基胺基(其中每個(gè)烷基部份可以是C1-C4)或一個(gè)芳胺基(其中每個(gè)芳基部分是一個(gè)C6-C10碳環(huán)的芳基，它是未取代的或至少有一個(gè)C1-C4烷基取代基)或者A和B一起表示一種分子式為H2N-Y-NH2的化合物，(其中Y代表一個(gè)C2-C7的亞烷基)，一個(gè)C6-C10的芳族化合物、一個(gè)具有5-8個(gè)環(huán)原子(其中1個(gè)或2個(gè)是雜原子，0或1個(gè)是氮雜原子及0、1個(gè)或2個(gè)是氧或硫雜原子)的雜環(huán)化合物，或一個(gè)在一個(gè)單環(huán)、一個(gè)橋環(huán)或二個(gè)稠合環(huán)中含有5-8個(gè)環(huán)原子的脂環(huán)化合物，其中所說(shuō)的芳族化合物具有0個(gè)氮雜原子的雜環(huán)化合物和所說(shuō)的脂環(huán)化合物具有選自氨基和C1-C4氨烷基的二個(gè)取代基，而所說(shuō)的具有1個(gè)氮雜原子的雜環(huán)化合物則具有一個(gè)選自氨基和C1-C4氨烷基的取代基，Z代表一個(gè)分子式為(Ⅱ)的基團(tuán)
或分子式為(Ⅲ)的基團(tuán)
其中，R1代表一個(gè)氫原子、一個(gè)C1-C4的烷基、一個(gè)至少具有一個(gè)取代基(a)的取代的C1-C4烷基基團(tuán)、一個(gè)C6-C10碳環(huán)芳基基團(tuán)、一個(gè)至少有一個(gè)C6-C10碳環(huán)芳基取代基的C1-C4烷基、一個(gè)具有5到10個(gè)環(huán)原子的雜環(huán)基團(tuán)(其中總共1-4個(gè)是選自0、1、2、3或4個(gè)氮原子和0、1或2個(gè)氧原子或硫原子的雜原子)、一個(gè)C2-C4的脂族羧酸酰胺基、一個(gè)C7-C11的芳香羧酸酰胺基、一個(gè)至少含有一個(gè)C6-C10碳環(huán)芳基取代基的C2-C4脂族羧酸酰氨基、一個(gè)C2-C6的烷氧基羰基、一個(gè)C1-C4的烷氧基、一個(gè)C1-C4烷基硫代基、一個(gè)鹵原子、一個(gè)氰基或一個(gè)苯二甲酰亞氨基、所說(shuō)的雜環(huán)基團(tuán)和所說(shuō)的C6-C10碳環(huán)芳基基團(tuán)和取代基是未被取代的或具有至少一個(gè)取代基(b)的。R2代表一個(gè)氫原子、一個(gè)C1-C4烷基基團(tuán)、一個(gè)具有至少一個(gè)取代基(c)的取代的C1-C4烷基基團(tuán)，一個(gè)C6-C10碳環(huán)芳基基團(tuán)、一個(gè)具有至少一個(gè)C6-C10碳環(huán)芳基取代基的取代的C1-C4烷基基團(tuán)，所說(shuō)的C6-C10碳環(huán)芳基和取代基是未取代的或具有至少一個(gè)取代基(c)；R7代表一個(gè)氫原子、一個(gè)C1-C4烷基基團(tuán)、一個(gè)具有至少一個(gè)取代基(c)的取代的C1-C4烷基基團(tuán)、一個(gè)C2-C6的烷氧基羰基基團(tuán)或一個(gè)腈基團(tuán)；X代表一個(gè)碳-碳單鍵或一個(gè)C1-C3亞烷基基團(tuán)；n為0，1或2取代基(a)是選自于羥基基團(tuán)、甲硅烷氧基(在其硅原子上具有1至3個(gè)C1-C4烷基和/或C6-C10碳環(huán)芳基取代基[所說(shuō)的芳基取代基是未被取代的或具有至少一個(gè)取代基(b)]，C1-C4烷氧基、鹵素原子、分子式為-OPO(OR3)2、-OSO2R3和-O-COR4的基團(tuán)、C2-C5烷氧烷氧基基團(tuán)和C3-C7烷氧烷氧烷氧基基團(tuán)；其中R3代表一個(gè)C1-C4烷基基團(tuán)，一個(gè)C6-C10碳環(huán)芳基或具有至少一個(gè)取代基(b)和/或(c)的C6-C10碳環(huán)芳基基團(tuán)；R4代表一個(gè)C1-C9烷基基團(tuán)，一個(gè)C2-C5烷氧基烷基基團(tuán)、一個(gè)烷基部分為C1-C4的苯氧基烷基基團(tuán)、一個(gè)芳烷基(其烷基部分是C1-C4，而芳基部分為未取代的或具有至少一個(gè)取代基(b)和/或(c)的一個(gè)C6-C10碳環(huán)芳基)，一個(gè)未被取代的或至少具有一個(gè)取代基(b)和/或(c)的C6-C10碳環(huán)芳族基團(tuán)，或者是一個(gè)雜環(huán)基團(tuán)，它具有5個(gè)或6個(gè)環(huán)原子而其中1個(gè)或2個(gè)是氧和/或硫和/或氮雜原子。所說(shuō)的雜環(huán)基團(tuán)是未被取代的或具有至少一個(gè)取代基(b)和/或(c)。取代基(b)是選自于羥基、C1-C4烷基基團(tuán)、C1-C4烷氧基和鹵素原子取代基(c)是選自于C1-C4烷基基團(tuán)、C1-C4烷氧基基團(tuán)、C1-C4烷基硫代基基團(tuán)、C2-C5烷氧烷氧基和鹵素原子。如果取代基(b)和(c)是在烷基基團(tuán)上時(shí)，則取代基就不能是所說(shuō)的烷基基團(tuán)。其制備方法包括將分子式為(Ⅴa)的化合物
(其中A和B是如前面所定義的，Ra代表羥基基團(tuán)或氮氧基基團(tuán))與分子式為(Ⅵ)、(Ⅶ)或(Ⅸ)的一個(gè)化合物進(jìn)行反應(yīng)
(其中R1，R2，R7，x和n如前所定義，M代表一種堿金屬)，如果有必要，可在一種堿的存在下進(jìn)行反應(yīng)。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其中試劑和反應(yīng)條件的選擇是必須制備出具有分子式(Ⅰa)的化合物
其中A、B、R1、R2和n如權(quán)利要求1所定義的。
3.權(quán)利要求1所述的方法，其中試劑和反應(yīng)條件的選擇應(yīng)是能制備出具有分子式(Ⅰb)的化合物
其中A、B、R1、R7和X如權(quán)利要求1中所定義的。
4.權(quán)利要求1所述的方法，其中A和B可以是相同或不同的，並各自代表一個(gè)氨基基團(tuán)、一個(gè)C1-C3烷氨基基團(tuán)或者一個(gè)芳氨基基團(tuán)，(其芳基部份是一個(gè)未取代的或具有至少一個(gè)C1-C4烷基取代基的苯基);或者A和B一起代表一個(gè)分子式為H2N-Y-NH2的化合物(其中Y代表一個(gè)C3-C7亞烷基基團(tuán))，一個(gè)C6芳族化合物，一個(gè)含氮的具有5至8個(gè)環(huán)原子而其中有一個(gè)是氮雜原子和0個(gè)或1個(gè)是氧雜原子的雜環(huán)化合物，一個(gè)無(wú)氮的，具有5至8個(gè)環(huán)原子而其中有一個(gè)或2個(gè)是氧和/或硫雜原子的雜環(huán)化合物，或者在一個(gè)單環(huán)或橋環(huán)中具有5到8個(gè)環(huán)原子的脂環(huán)化合物。在此所說(shuō)的芳族化合物、所說(shuō)的無(wú)氮雜環(huán)化合物和所說(shuō)的脂環(huán)化合物都含有兩個(gè)選自于氨基、C1-C4氨烷基的取代基，而所說(shuō)的含氮雜環(huán)化合物則含有一個(gè)選自于氨基、C1-C4氨烷基的取代基。Z代表權(quán)利要求1中所說(shuō)的分子式為(Ⅱ)的基團(tuán)，或權(quán)利要求1中所示的分子式為(Ⅲ)的基團(tuán)，而其中R1代表一個(gè)氫原子，一個(gè)C1-C4烷基基團(tuán)、一個(gè)具有至少一個(gè)取代基(a)(如下所定義的)的取代的C1-C4烷基基團(tuán)，一個(gè)C6碳環(huán)芳基，一個(gè)具有至少一個(gè)C6碳環(huán)芳族取代基的C1-C4烷基基團(tuán)，一個(gè)雜環(huán)基團(tuán)，它具有5到8個(gè)環(huán)原子而其中總共有1到4個(gè)由0，1，2，3或4個(gè)氮原子和0，1或2個(gè)氧或硫原子中選擇的雜原子，一個(gè)C2-C4脂族羧基酰氨基基團(tuán)，一個(gè)C7芳族羧基酰基氨基基團(tuán)，一個(gè)具有至少一個(gè)C6碳環(huán)芳基取代基的C2-C4脂族羧基酰胺基基團(tuán)，一個(gè)C2-C6烷氧基羰基基團(tuán)，一個(gè)C1-C4烷氧基基團(tuán)，一個(gè)C1-C4烷硫基基團(tuán)，一個(gè)鹵素原子，一個(gè)氰基或一個(gè)苯二甲酰亞氨基。所說(shuō)的雜環(huán)基團(tuán)，所說(shuō)的C6碳環(huán)芳族基團(tuán)以及取代基都是未被取代或者至少具有一個(gè)取代基(b)(如后所定義的)，R2代表一個(gè)氫原子、一個(gè)C1-C4烷基基團(tuán)，一個(gè)至少具有一個(gè)取代基(c)(如后所定義的)的取代的C1-C4烷基基團(tuán)，一個(gè)C6碳環(huán)芳族基團(tuán)，一個(gè)具有至少一個(gè)C6碳環(huán)芳族取代基的C1-C4烷基基團(tuán)。所述的C6碳環(huán)芳族基團(tuán)和取代基都是未被取代的或至少具有一個(gè)取代基(c)(如后面所定義的)，R7代表一個(gè)氫原子、一個(gè)C1-C4烷基基團(tuán)、一個(gè)具有至少一個(gè)取代基(c)(如后面所定義的)的取代的C1-C4烷基基團(tuán)，一個(gè)C2-C6烷氧基羰基基團(tuán)或一個(gè)氰基基團(tuán)，X代表一個(gè)碳-碳單鍵或一個(gè)C1-C3亞烷基基團(tuán)，n為0，1或2;取代基(a)是選自于羥基基團(tuán)，甲硅烷氧基基團(tuán)(在其硅原子上具有1至3個(gè)選自于C1-C4烷基的取代基)、和C6碳環(huán)芳基基團(tuán)，它是未取代的或具有至少一個(gè)取代基(b)(如后面所定義的)，C1-C4烷氧基團(tuán)，鹵素原子，分子式為-OPO(OR3)2，-OSO2R3和-O-COR4的基團(tuán)，以及C2-C5烷氧烷氧基基團(tuán)其中R3代表一個(gè)C1-C4烷基基團(tuán)，一個(gè)C6碳環(huán)芳基基團(tuán)或者一個(gè)具有選自取代基(b)和/或(c)的取代基的C6碳環(huán)芳基基團(tuán)((b)和(c)如后面所定義的)R4代表一個(gè)C1-C9烷基基團(tuán)，一個(gè)C2-C5烷氧基烷基、一個(gè)烷基部分為C1-C3的苯氧基烷基基團(tuán)，一個(gè)芳烷基基團(tuán)，(其烷基部分為C1-C3而芳基部分為未被取代的或至少含有一個(gè)如后所定義的取代基(b)和/或(c)取代基的C6碳環(huán)芳基基團(tuán))，一個(gè)C6碳環(huán)芳基基團(tuán)(它是未取代的或具有至少一個(gè)如后面所定義的取代基(b)和/或(c))，或一個(gè)雜環(huán)基團(tuán)(它具有5個(gè)或6個(gè)環(huán)原子而其中1個(gè)或2個(gè)是選自于氧和氮雜原子的雜原子)，所說(shuō)的雜環(huán)基團(tuán)是未被取代的或至少具有一個(gè)如后面所定義的取代基(b)和/或(c);取代基(b)是選自于羥基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基基團(tuán)和鹵素原子。取代基(c)是選自于C1-C4烷基基團(tuán)，C1-C4烷氧基基團(tuán)，C1-C4烷硫基基團(tuán)，C2-C5烷氧烷氧基基團(tuán)和鹵素原子。如果取代基(b)和(c)是在烷派?，则它盟N筒荒蓯撬檔耐榛擰
5.權(quán)利要求2中所述的方法，其中A和B是相同的或不同的，并且各代表一個(gè)氨基基團(tuán)或一個(gè)C1-C3烷氨基基團(tuán);或者A和B一起代表一個(gè)分子式為H2N-Y-NH2的化合物(其中Y代表C4-C7亞烷基基團(tuán));一個(gè)含有5到6個(gè)環(huán)原子而其中一個(gè)是氮雜原子，0個(gè)或1個(gè)是氧雜原子的含氮雜環(huán)化合物，一個(gè)含有5到6個(gè)環(huán)原子而其中1個(gè)或2個(gè)是氧雜原子的無(wú)氮雜環(huán)化合物，或者是單環(huán)或橋環(huán)中具有5到8個(gè)環(huán)原子的脂環(huán)化合物。所說(shuō)的無(wú)氮雜環(huán)化合物和所說(shuō)的脂環(huán)化合物含有兩個(gè)選自于氨基基團(tuán)和C1-C2氨基烷基基團(tuán)的取代基，所說(shuō)的含氮雜環(huán)化合物含有一個(gè)由氨基基團(tuán)和C1-C2氨基烷基基團(tuán)中選出的取代基。R1代表一個(gè)氫原子，一個(gè)C1-C4烷基基團(tuán)，一個(gè)苯基基團(tuán)，一個(gè)至少具有一個(gè)如后面所定義的取代基(a′)的取代的C1-C4烷基基團(tuán)，一個(gè)至少含有一個(gè)苯基取代基的C1-C4烷基基團(tuán)，一個(gè)鹵素原子或一個(gè)氰基基團(tuán)。所說(shuō)的苯基基團(tuán)或取代基是未被取代的或至少含有一個(gè)如權(quán)利要求1所說(shuō)的取代基(b);R2代表一個(gè)氫原子，一個(gè)C1-C4烷基基團(tuán)，一個(gè)取代的C1-C4烷基基團(tuán)，(它含有至少一個(gè)如后面所述的取代基(c′))，或者一個(gè)至少含有一個(gè)苯基取代基的C1-C4烷基基團(tuán)。所說(shuō)的苯基取代基是未被取代的或至少含有一個(gè)如權(quán)利要求1中所說(shuō)的取代基(b);取代基(aⅠ)是選自于羥基基團(tuán)，甲硅烷氧基基團(tuán)(其硅原子上具有選自于C1-C4烷基基團(tuán)的1至3個(gè)取代基)，以及未被取代的或至少含有一個(gè)如權(quán)利要求1中所述的取代基(b)的苯基基團(tuán)，C1-C3烷氧基基團(tuán)，鹵素原子和分子式為-OPO(OR3)2，-OSO2R3和-O-COR4的基團(tuán)其中R3代表一個(gè)C1-C4烷基基團(tuán)，一個(gè)苯基基團(tuán)或一個(gè)至少含有一個(gè)如權(quán)利要求1所述的取代基(b)的苯基基團(tuán);R4代表一個(gè)C1-C9烷基基團(tuán)，一個(gè)C2-C5烷氧基烷基基團(tuán)，一個(gè)烷基部分為C1-C3的苯氧基烷基基團(tuán)，一個(gè)芳烷基基團(tuán)，(其烷基部分為C1-C3而芳基部分是未被取代的或至少含有一個(gè)如權(quán)利要求1中所述的取代基(b)的苯基基團(tuán))，一個(gè)未被取代的或至少含有一個(gè)如權(quán)利要求1中所述的取代基(b)的苯基基團(tuán)，或一個(gè)雜環(huán)基團(tuán)(它含有5個(gè)或6個(gè)環(huán)原子而其中一個(gè)或2個(gè)是選自于氧和氮雜原子的雜原子)，所說(shuō)的雜環(huán)基團(tuán)是未被取代的或至少含有一個(gè)如權(quán)利要求1所述的取代基(b);取代基(c′)是選自于C1-C4烷基基團(tuán)，C1-C4烷氧基基團(tuán)，C2-C5烷氧烷氧基基團(tuán)和鹵素原子。如果取代基(b)和(c′)是在烷基基團(tuán)上，則它們不再是所說(shuō)的烷基基團(tuán)。
6.權(quán)利要求1，2，4和5中任何一種方法，其中n為0
7.權(quán)利要求2中所述的方法，其中A和B是相同的或不同的，并且各代表一個(gè)氨基基團(tuán)或C1-C3烷氨基基團(tuán)，或者A和B一起表示一個(gè)分子式為H2N-Y-NH2的化合物(其中Y代表C5-C7亞烷基基團(tuán))，一個(gè)含氮雜環(huán)化合物(它含有5到6個(gè)環(huán)原子而其中一個(gè)是氮雜原子)，或在單環(huán)或橋環(huán)中含有5到8個(gè)環(huán)原子的一個(gè)脂環(huán)化合物，其中所說(shuō)的脂環(huán)化合物具有選自于氨基基團(tuán)和C1-C2氨基烷基基團(tuán)的兩個(gè)取代基，而所說(shuō)的含氮雜環(huán)化合物則具有一個(gè)選自于C1-C2氨基烷基的取代基;R1代表一個(gè)氫原子;一個(gè)C1-C4烷基基團(tuán)，一個(gè)取代的C1-C4烷基基團(tuán)(它含有至少一個(gè)選自于C1-C3烷氧基基團(tuán)的取代基)，C2-C5烷氧烷氧基基團(tuán)，甲硅烷氧基基團(tuán)(其硅原子上具有3個(gè)選自于C1-C4烷基和苯基的取代基)，一個(gè)苯基基團(tuán)，一個(gè)鹵素原子，或一個(gè)氰基團(tuán)。R2代表一個(gè)氫原子，一個(gè)C1-C2烷基基團(tuán)，或C1-C2烷基基團(tuán)，它至少含有一個(gè)由C1-C2烷氧基基團(tuán)和C2-C5烷氧烷氧基基團(tuán)中選出的取代基。n為0。
8.權(quán)利要求2中所述的方法，其中，A和B是相同的或不同的，各代表一個(gè)氨基基團(tuán)或一個(gè)C3烷氨基基團(tuán)，或者A和B一起代表分子式為H2N-Y-NH2的化合物，(其中Y代表含有一個(gè)或2個(gè)選自于甲基和乙基的取代基的C3-C4直鏈亞烷基基團(tuán))，一個(gè)具有5到6個(gè)環(huán)原子而其中1個(gè)是氮雜原子的含氮雜環(huán)化合物，或單環(huán)中含有5到8個(gè)環(huán)原子的脂環(huán)化合物。所說(shuō)的脂環(huán)化合物含有兩個(gè)選自于氨基基團(tuán)和氨甲基基團(tuán)的取代基，而所說(shuō)的含氮雜環(huán)化合物含有一個(gè)選自于氨基甲基基團(tuán)的取代基;R1代表一個(gè)氫原子，一個(gè)C1-C4烷基基團(tuán)，一個(gè)取代的C1-C4烷基基團(tuán)，(它含有至少一個(gè)選自于C1-C2烷氧基基團(tuán)、C2-C5烷氧烷氧基基團(tuán)，以及在硅原子上具有3個(gè)選自于C1-C4烷基基團(tuán)的取代基)，一個(gè)苯基基團(tuán)或一個(gè)鹵素原子。R2代表一個(gè)氫原子，一個(gè)C1-C2烷基或取代的C1-C2烷基基團(tuán)，(它含有至少一個(gè)選自于C1-C2烷氧基基團(tuán)和C2-C5烷氧烷氧基基團(tuán)的取代基)n為0。
9.權(quán)利要求3中所述的方法，其中，A和B是相同的或是不同的，各自代表一個(gè)氨基基團(tuán)或一個(gè)C1-C3烷基氨基基團(tuán);或者A和B一起代表一個(gè)分子式為H2N-Y-NH2的化合物，(其中Y代表一個(gè)C4-C7亞烷基基團(tuán))，一個(gè)具有5到6個(gè)環(huán)原子而其中1個(gè)是氮雜原子，0或1個(gè)是氧雜原子的含氮雜環(huán)化合物，一個(gè)無(wú)氮雜環(huán)化合物(它具有5至6個(gè)環(huán)原子而其中1或2個(gè)是氧雜環(huán)原子)，或一個(gè)在單環(huán)或橋環(huán)中含有5到8個(gè)環(huán)原子的脂環(huán)化合物。所說(shuō)的無(wú)氮雜環(huán)化合物和所說(shuō)的脂環(huán)化合物具有兩個(gè)選自于氨基基團(tuán)和C1-C2氨烷基基團(tuán)的取代基，而所說(shuō)的含氮雜環(huán)化合物則具有一個(gè)由氨基基團(tuán)和C1-C2氨基烷基基團(tuán)中選出的取代基;R1代表一個(gè)氫原子、一個(gè)C1-C4烷基基團(tuán)，一個(gè)C1-C4烷氧基，一個(gè)苯基基團(tuán)，一個(gè)取代的C1-C4烷基基團(tuán)(它含有至少一個(gè)如后面所定義的取代基(aⅡ)，一個(gè)C1-C4烷基基團(tuán)(它含有至少一個(gè)苯基取代基)，一個(gè)鹵素原子或一個(gè)氰基團(tuán)。所說(shuō)的苯基或取代基是未被取代的或含有至少一個(gè)如權(quán)利要求1中所述的取代基(b);R7代表一個(gè)氫原子，一個(gè)C1-C4烷基或一個(gè)C2-C6烷氧基羰基基團(tuán);取代基(aⅡ)是選自于羥基基團(tuán)，甲硅烷氧基基團(tuán)(在它的硅原子上具有1到3個(gè)選自于C1-C4烷基團(tuán)的取代基)和一個(gè)未被取代的或至少含有一個(gè)如權(quán)利要求1所述的取代基(b)的苯基基團(tuán)，C1-C3烷氧基基團(tuán)、C2-C5烷氧烷氧基基團(tuán)，C3-C7烷氧烷氧烷氧基基團(tuán)，鹵素原子和分子式為-OPO(OR3)2，-OSO2R3和-O-COR4的基團(tuán)。其中R3代表一個(gè)C1-C4烷基基團(tuán)，一個(gè)苯基基團(tuán)或至少含有一個(gè)C1-C4烷基取代基的苯基;R4代表一個(gè)C1-C8烷基基團(tuán)，一個(gè)C2-C5烷氧烷基基團(tuán)，一個(gè)烷基部分為C1-C3的苯氧基烷基基團(tuán)，一個(gè)芳烷基基團(tuán)(其烷基部份為C1-C3的芳基部份為未被取代的或至少含有一個(gè)如權(quán)利要求1所述的取代基(b)的苯基基團(tuán))，一個(gè)苯基基團(tuán)，(它是未被取代的或至少含有一個(gè)如權(quán)利要求1所述的取代基(b)，或一個(gè)雜環(huán)基團(tuán)(它含有5到6個(gè)環(huán)原子，其中1個(gè)或2個(gè)是選自于氧和氮雜原子的雜原子。所說(shuō)的雜環(huán)基團(tuán)是未被取代的或至少含有一個(gè)如權(quán)利要求1所述的取代基(b)
10.權(quán)利要求3所述的方法，其中A和B是相同或不同的，并且各代表一個(gè)氨基團(tuán)或一個(gè)C1-C3烷基氨基基團(tuán)，或者A和B一起代表一個(gè)分子式為H2N-Y-NH2的化合物(其中Y代表一個(gè)C5-C7亞烷基基團(tuán))，一個(gè)含有5到6個(gè)環(huán)原子而其中1個(gè)是氮雜原子的含氮雜環(huán)化合物或一個(gè)在單環(huán)或橋環(huán)中含有5到8個(gè)環(huán)原子的脂環(huán)化合物，這里所說(shuō)的脂環(huán)化合物含有兩個(gè)選自于氨基和C1-C2氨基烷基的取代基，而所說(shuō)的含氮雜環(huán)化合物則含有一個(gè)由C1-C2氨基烷基選出來(lái)的取代基;R1代表一個(gè)氫原子，一個(gè)C1-C4烷基團(tuán)，一個(gè)C1-C4烷氧基基團(tuán)，一個(gè)至少含有一個(gè)如后面所述的取代基(aⅢ)的取代的C1-C4烷基基團(tuán)，一個(gè)鹵素原子或一個(gè)氰基基團(tuán)。R7代表一個(gè)氫原子或一個(gè)C2-C5烷氧羰基基團(tuán);取代基(aⅢ)是選自于甲硅烷氧基(在其硅原子上含有三個(gè)由C1-C4烷基基團(tuán)和苯基基團(tuán)中選出的取代基)，C1-C3烷氧基基團(tuán)，C2-C5烷氧烷氧基基團(tuán)，C3-C7烷氧烷氧烷氧基基團(tuán)和分子式為-OPO(OR3)2，-OSO2R3和-O-COR4的基團(tuán)其中R3代表一個(gè)C1-C3烷基基團(tuán)或一個(gè)苯基基團(tuán)，R4代表一個(gè)C1-C8烷基團(tuán)，一個(gè)C2-C5烷氧烷基團(tuán)，一個(gè)烷基部分是C1-C3的苯氧基烷基團(tuán)，一個(gè)烷基部分為C1-C3而芳基部分為苯基的芳烷基基團(tuán)或者一個(gè)未被取代的或至少含有一個(gè)C1-C4烷基基團(tuán)中選出的取代基的苯基團(tuán)。
11.權(quán)利要求3所述的方法，其中A和B是相同的或是不同的，且各代表一個(gè)氨基團(tuán)或C3烷基氨基團(tuán)，或者A和B一起代表一種分子式為H2N-Y-NH2的化合物(其中Y代表具有一個(gè)或2個(gè)選自于甲基和乙基基團(tuán)的取代其的C3-C4直鏈亞烷基基團(tuán))，一個(gè)含有5到6個(gè)環(huán)原子而其中一個(gè)為氮雜原子的含氮雜環(huán)化合物或是一個(gè)在單環(huán)中含有5到8個(gè)環(huán)原子的脂環(huán)化合物，這里所說(shuō)的脂環(huán)化合物含有二個(gè)選自于氨基基團(tuán)和C1-C2氨基烷基基團(tuán)中的取代基，而所說(shuō)的含氮雜環(huán)化合物則具有一個(gè)C1-C2氨基烷基取代基;R1代表一個(gè)氫原子，一個(gè)C1-C2烷基基團(tuán)，一個(gè)C1-C2烷氧基基團(tuán)，一個(gè)含有至少桓鋈綰竺嫠齙娜〈╝Ⅳ)的C1-C4烷基基團(tuán)，或者一個(gè)鹵素原子;R7代表一個(gè)氫原子或一個(gè)C2-C5烷氧基羰基基團(tuán);取代基(aⅣ)是選自于在硅原子上具有3個(gè)C1-C4烷基取代基的甲硅烷氧基基團(tuán)，C1-C3烷氧基基團(tuán)，C2-C5烷氧烷氧基基團(tuán)，C3-C7烷氧烷氧烷氧基基團(tuán)以及分子式為-OPO(OR3)2、-OSO2R3、-O-COR4的基團(tuán)，其中R3代表一個(gè)C1-C3烷基基團(tuán)或苯基基團(tuán)，R4代表一個(gè)C1-C8烷基基團(tuán)，一個(gè)C2-C3烷氧烷基基團(tuán)，苯氧基甲基基團(tuán)或苯基團(tuán)。
12.權(quán)利要求3和9至11中所說(shuō)的任何一種方法，其中X是一個(gè)直接鍵或一種亞甲基基團(tuán)。
13.前面任何一個(gè)權(quán)利要求所述的一個(gè)方法，其中R3代表一個(gè)C1-C4烷基基團(tuán)，一個(gè)C6-C10芳基基團(tuán)或一個(gè)至少含有一個(gè)C1-C4烷基取代基的C6-C10芳基基團(tuán)。
14.前面任一權(quán)利要求所說(shuō)的方法，其中R4代表一個(gè)未取代的雜環(huán)基團(tuán)。
15.權(quán)利要求14所述的方法，其中R4代表噻吩基或呋喃基
16.權(quán)利要求1所述的方法，其中試劑和反應(yīng)條件的選擇應(yīng)使之能制備1，2-二氨基環(huán)己烷鉑(Ⅱ)2-氧代氮雜環(huán)丁烷-4，4-二羧酸酯;1，2-二氨基環(huán)己烷鉑(Ⅱ)(1-甲基-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-4，4-二羧酸酯;1，2-二氨基環(huán)己烷鉑(Ⅱ)(1-甲氧甲基-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-4，4-二羧酸酯;1，2-二氨基環(huán)己烷鉑(Ⅱ)(1-(2-甲氧乙氧基)-甲基-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-4，4-二羧酸酯;1，2-二氨基環(huán)己烷鉑(Ⅱ)(1-甲基-3-異丙基-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-4，4-二羧酸酯;1，2-二氨基環(huán)己烷鉑(Ⅱ)3-〔1-甲氧甲氧基)乙基〕-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-4-基乙酸酯;1，2-二氨基環(huán)己烷鉑(Ⅱ)3-〔1-(2-甲氧乙氧甲氧基)乙基〕-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-4-基-乙酸酯;1，2-二氨基環(huán)己烷鉑(Ⅱ)3-(1-辛酰氧基-乙基)-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-4-基羧酸酯，或者1，2-二氨基環(huán)己烷鉑(Ⅱ)3-(1-叔丁基二甲基-甲硅烷氧乙基)-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-4-基羧酸酯
17.權(quán)利要求1所說(shuō)的方法，其中試劑和反應(yīng)條件的選擇應(yīng)使之能制備順-〔反-(L)-1，2-二氨基環(huán)己烷〕鉑(Ⅱ)2-氧代氮雜環(huán)丁烷-4，4-二羧酸酯;順-〔反-(L)-1，2-二氨基環(huán)己烷〕鉑(Ⅱ)(1-甲基-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-4，4-二羧酸酯順-〔反-(L)-1，2-二氨基環(huán)己烷〕鉑(Ⅱ)(1-甲氧甲基-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-4，4-二羧酸酯順-〔反-(L)-1，2-二氨基環(huán)己烷〕鉑(Ⅱ)(1-(2-甲氧乙氧基)甲基-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-4，4-二羧酸酯;順-〔反-(L)-1，2-二氨基環(huán)己烷〕鉑(Ⅱ)(1-甲基-3-異丙基-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-4，4-二羧酸酯順-〔反-(L)-1，2-二氨基環(huán)己烷〕鉑(Ⅱ)｛(3S，4R)-3-〔(R)-1-(甲氧甲氧基)乙基〕-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-4-基｝乙酸酯順-〔反-(L)-1，2-二氨基環(huán)己烷〕鉑(Ⅱ)｛3S，4R)-3-〔(R)-1-(2-甲氧乙氧甲氧基)乙基〕-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-4-基｝乙酸酯順-〔反-(L)-1，2-二氨基環(huán)己烷〕鉑(Ⅱ)｛(3S，4S)-3-〔(R)-1-辛酰氧乙基〕-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-4-基｝羧酸酯，或者順-〔反-(L)-1，2-二氧基環(huán)己烷〕鉑(Ⅱ)｛(3S，4S)-3-〔(R)-1-叔丁基二甲基甲硅烷氧乙基〕-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-4-基｝羧酸酯
18.一種藥物組合物，它是由一種抗腫瘤劑與一種藥用載體或稀釋劑混合組成的，所說(shuō)的抗腫瘤劑是如權(quán)利要求1-15中所述的至少一種化合物。
19.權(quán)利要求18所述的組合物，其中所說(shuō)的抗腫瘤劑是1，2-二氨基環(huán)己烷鉑(Ⅱ)2-氧代氮雜環(huán)丁烷-4，4-二羧酸酯1，2-二氨基環(huán)己烷鉑(Ⅱ)(1-甲基-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-4，4-二羧酸酯1，2-二氨基環(huán)己烷鉑(Ⅱ)(1-甲氧甲基-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-4，4-二羧酸酯1，2-二氨基環(huán)己烷鉑(Ⅱ)(1-(2-甲氧乙氧基)-甲基-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-4，4-二羧酸酯1，2-二氨基環(huán)己烷鉑(Ⅱ)(1-甲基-3-異丙基-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-4，4-二羧酸酯1，2-二氨基環(huán)己烷鉑(Ⅱ)3-〔1-(甲氧甲氧基)乙基〕-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-4-基乙酸酯1，2-二氨基環(huán)己烷鉑(Ⅱ)3-〔1-(2-甲氧乙氧甲氧基)乙基〕-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-4-基-乙酸酯1，2-二氨基環(huán)己烷鉑(Ⅱ)3-(1-辛酰氧基-乙基)-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-4-基羧酸酯。1，2-二氨基環(huán)己烷鉑(Ⅱ)3-(1-叔丁基二甲基-甲硅烷氧乙基)-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-4-基羧酸酯。
20.權(quán)利要求18所述的組合物，其中所說(shuō)的抗腫瘤劑是順-〔反-(L)-1，2-二氨基環(huán)己烷〕鉑(Ⅱ)2-氧代氮雜環(huán)丁烷-4，4-二羧酸酯。順-〔反-(L)-1，2-二氨基環(huán)己烷〕鉑(Ⅱ)(1-甲基-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-4，4-二羧酸酯順-〔反-(L)-1，2-二氨基環(huán)己烷〕鉑(Ⅱ)(1-甲氧甲基-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-4，4-二羧酸酯。順-〔反-(L)-1，2-二氨基環(huán)己烷〕鉑(Ⅱ)(1-(2-甲氧乙氧基)甲基-2-氧代-氮雜環(huán)丁烷-4，4-二羧酸酯順-〔反-(L)-1，2-二氨基環(huán)己烷〕鉑(Ⅱ)(1-甲基-3-異丙基-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-4，4-二羧酸酯。順-〔反-(L)-1，2-二氨基環(huán)己烷〕鉑(Ⅱ)｛(3S，4R)-3-〔(R)-1-(甲氧甲氧基)乙基〕-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-4-基｝乙酸酯順-〔反-(L)-1，2-二氨基環(huán)己烷〕鉑(Ⅱ)｛(3S，4R)-3-〔(R)-1-(2-甲氧乙氧甲氧基)乙基〕-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-4-基｝乙酸酯順-〔反-(L)-1，2-二氨基環(huán)己烷〕鉑(Ⅱ)｛(3S，4S)-3-〔(R)-1-辛酰氧乙基〕-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-4-基｝羧酸酯，或者順-〔反-(L)-1，2-二氨基環(huán)己烷〕鉑(Ⅱ)｛(3S，4S)-3-〔(R)-1-叔丁基二甲基甲硅烷氧乙基〕-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-4-基｝羧酸酯。
全文摘要
抗腫瘤的鉑絡(luò)合物，其制備及治療用途分子式為(I)的化合物
文檔編號(hào)C07F15/00GK1034544SQ8810359
公開(kāi)日1989年8月9日 申請(qǐng)日期1988年5月7日 優(yōu)先權(quán)日1987年5月8日
發(fā)明者杉村征夫, 柴田智之, 亀山貴子, 飯野公夫, 村松重基, 小林知雄, 橋本俊彥 申請(qǐng)人:三共株式會(huì)社