專利名稱：頭孢米諾鈉新晶型組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥品及藥品的制備方法技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及一種頭孢米諾鈉新晶型組合物及其制備方法。
背景技術(shù)：
頭孢米諾鈉其化學(xué)名稱為(6R，7S)-7P-[ (S)_2_[ (2_氨基_2_羧乙基)硫]乙酰氨基]-7 α-甲氧基-3-[I-甲基-IH-四唑-5-基)甲基]-8-氧-5-硫雜-I-氮雜雙環(huán)[4. 2. O]辛-2-烯-2-甲酸鈉鹽。分子式C16H20N7Na07S3，分子量541. 56。其化學(xué)結(jié)
構(gòu)式為
+XHo
養(yǎng)謇管警
Wd ο Qm
OO
II
HI
...................... Tι·τ^~ι··_nnp
TT^ 丫'
MaCr^O Mdc^^頭孢米諾鈉不僅對細菌增殖期，對穩(wěn)定期初期也發(fā)揮殺菌作用。頭孢米諾鈉是在增殖鈍化條件下也顯示殺菌作用的頭霉素類制劑，對細菌增殖期及穩(wěn)定期均顯示抗菌作用，低于MIC濃度也有殺菌作用，短時間內(nèi)溶菌。包括厭氧菌在內(nèi)的抗菌譜均適用。頭孢米諾鈉對G-、G+均有較廣泛的抗菌活性，大腸桿菌、肺炎克雷白氏桿菌、流感嗜血桿菌、變形桿菌屬等日常檢出率較高的菌種以及厭氧菌的擬桿菌屬顯示很強抗菌力。另外，對各種細菌產(chǎn)生的β_內(nèi)酰胺酶極其穩(wěn)定。專利申請201110172359. 3公開了一種頭孢米諾鈉六水合物及其制備方法和含有該水合物的藥物組合物。該頭孢米諾鈉六水合物以頭孢米諾鈉原料制備而得。將頭孢米諾鈉加入丙酮與水體積比為2 5. 5:1的混合溶劑中，制成混懸液，滴加鹽酸使其溶解后，滴加異辛酸鈉丙酮溶液，調(diào)節(jié)PH后，精制而得。該種方法方便簡單，且制得的頭孢米諾鈉的六水合物更加穩(wěn)定。專利申請201110258681. 8公開了一種頭孢米諾鈉結(jié)晶組合物及其組合物粉針，該頭孢米諾鈉晶型組合物是以頭孢米諾鈉為原料，在水甲醇溶液中加熱回流，再加入丙酮，然后滴加丙酮乙醇溶液，最后用甲醇乙醇溶液洗滌而得到。該頭孢米諾鈉具有良好的溶出效果，提高了頭孢米諾鈉的療效。采用現(xiàn)有技術(shù)的重結(jié)晶方法，得到的頭孢米諾鈉晶體雖然能夠溶解于水，然而其溶解速度慢，穩(wěn)定性差，長時間放置有固體析出。藥物的晶型影響著藥物制劑的開發(fā)，同時不同晶型可能產(chǎn)生不同的生物利用效果，為了促進頭孢米諾鈉的開發(fā)和使用，所以研制一種具有良好的溶解速度，性能更加優(yōu)良的頭孢米諾鈉供臨床使用，是非常必要的。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)的缺陷，提供一種頭孢米諾鈉新晶型化合物及其制備方法，該頭孢米諾鈉新晶型組合物具有更好的溶解速率和穩(wěn)定性，熵值大，生物利用度聞。本發(fā)明的另一個目的在于提供一種含有上述頭孢米諾鈉新晶型化合物的頭孢米諾鈉組合物粉針。
為實現(xiàn)本發(fā)明目的，技術(shù)方案通過如下方式實現(xiàn)一種頭孢米諾鈉新晶型化合物，其特征在于，所述的頭孢米諾鈉新晶型組合物用粉末X射線衍射測定法測定以2 Θ ±0. 2°衍射角表示的X射線粉末衍射圖譜無特征衍射峰，該新型結(jié)晶形式為無定型，在171°C _173°C的溫度下熔融，含此結(jié)晶形式組合物的藥品，穩(wěn)定性好，熵值大，溶解性好，生物利用度高。一種頭孢米諾鈉新晶型化合物的制備方法，其特征在于，該制備方法的具體步驟包括I)稱取檢驗合格的頭孢米諾酸，加入頭孢米諾酸重量O. I 10倍的注射用水中；2)攪拌狀態(tài)下慢慢滴加異辛酸鈉的水溶液，在O. 5 3小時內(nèi)加完；3)待冷卻后，調(diào)PH值到4. 5 6. O ;4)加入總質(zhì)量O. 05% O. 5%的活性炭，2 4°C攪拌30分鐘；5) 5Mm鈦棒過濾脫炭；6)濾液經(jīng)O. 45Mffl、0. 22Mm微孔濾膜除菌過濾制得頭孢米諾鈉溶液，澄明度、PH檢
查合格后備用；7)將頭孢米諾鈉溶液注入已滅菌烘干不銹鋼盤內(nèi)； 8)放入真空冷凍干燥機，在_40°C以下經(jīng)2小時速凍后真空干燥(干燥溫度25°C以下，真空度10-50帕，時間30小時)；9)干燥品經(jīng)粉碎、過篩后得頭孢米諾鈉新晶型組合物的無菌凍干粉，包裝。一種含有頭孢米諾鈉新晶型化合物的頭孢米諾鈉組合物粉針，其特征在于，該組合物粉針組分為頭孢米諾鈉新晶型組合物95-100份，甘露醇1-10份。上述頭孢米諾鈉組合物粉針的組分進一步優(yōu)選是,頭孢米諾鈉新晶型組合物100份，甘露醇3份。所述的頭孢米諾鈉新晶型組合物粉針可以參考現(xiàn)有技術(shù)任何的粉針制備方法制備，本發(fā)明所優(yōu)選的是I、在無菌車間內(nèi)按處方量準確稱量上述頭孢米諾鈉新晶型組合物無菌粉末和無菌甘露醇粉末，混合均勻；2、將混合均勻的無菌原料加入分裝機內(nèi)，根據(jù)批生產(chǎn)指令調(diào)整裝量，經(jīng)檢查合格后分裝入瓶，扣上丁基膠塞。3、經(jīng)軋蓋、燈檢、包裝后送檢。我國批準的注射用頭孢米諾鈉的用法用量為1.靜脈注射在靜脈注射時，每Ig(效價)藥物可用20ml注射用水、5%葡萄糖注射液或O. 9%氯化鈉注射液溶解。2.靜脈滴注在靜脈滴注時，每Ig (效價)藥物可用100 500ml5%葡萄糖注射液或O. 9%氯化鈉注射液溶解，滴注I 2小時。推薦常用劑量為成人每次Ig(效價)，1日2次，可隨年齡及癥狀適宜增減，對于敗血癥、難治性或重癥感染癥，I日可增至6g(效價)，分3 4次給藥；兒童按體重計每次20mg(效價)/kg, I日3 4次。根據(jù)規(guī)定的用法用量，且從方便臨床用藥，滿足臨床用藥需要的角度確定?？紤]到方便醫(yī)生、護士、病人用藥及藥劑科對藥品的管理、醫(yī)生用藥方便以及患者使用的順應(yīng)性，我們提供頭孢米諾鈉組合物粉針每瓶含O. 5克和I. O克所述的頭孢米諾鈉新晶型組合物。針對上述頭孢米諾鈉新晶化組合物，我們制定了相關(guān)的檢測方法 I.紅外光譜法按《中國藥典》2010年版二部附錄IV C紅外分光光度法，依法測定，記錄光譜圖。被測物質(zhì)的分子在紅外線照射下，只吸收與其分子振動、轉(zhuǎn)動頻率相一致的紅外光譜，通過得到的紅外圖譜與《中國藥典》2010版附錄標準圖譜對比，判斷是否與標準圖譜吸收峰特征一致，對頭孢米諾鈉新晶型組合物進行定性分析。2. X射線粉末衍射按《中國藥典》2010年版二部附錄IX F X射線粉末衍射法，依法測定，記錄衍射圖。由于無定型固體無周期性結(jié)構(gòu)，不能對X射線產(chǎn)生衍射效應(yīng)，根據(jù)粉末衍射圖判斷頭孢米諾鈉新晶型組合物的新型結(jié)晶形式是否為無定型。本發(fā)明提供的頭孢米諾鈉新晶型化合物及制備方法與現(xiàn)有技術(shù)的重結(jié)晶方法，及現(xiàn)有技術(shù)制得的頭孢他啶組合物及其粉針劑相比，有如下優(yōu)點本發(fā)明提供的頭孢米諾鈉新晶型化合物為無定型，此結(jié)晶形式的藥品，熵值大，溶解性好，生物利用度高，不僅具有更好的溶解穩(wěn)定性，而且利用新型冷凍干燥技術(shù)，操作簡便，適用于工業(yè)化生產(chǎn)。本發(fā)明提供的含有頭孢米諾鈉新晶型組合物的頭孢米諾鈉組合物粉針，分裝成每瓶含O. 5克和I. O克所述的頭孢米諾鈉新晶型組合物，規(guī)格設(shè)計合理，方便對藥品的管理，醫(yī)生臨床使用方便，患者用藥順應(yīng)性好，療效確切。


圖I為注射用頭孢米諾鈉無菌粉末的紅外檢測圖譜；圖2為注射用頭孢米諾鈉無菌粉末的X-射線衍射圖譜；圖3為本發(fā)明的頭孢米諾鈉新晶型組合物溶解性對比圖。
具體實施例方式為了使本發(fā)明實現(xiàn)的技術(shù)手段、創(chuàng)作特征、達成目的與功效易于明白了解，下面結(jié)合具體實施例，進一步闡述本發(fā)明。實施例I一、處方頭孢米諾酸(95%) 1140克
注射用異辛酸鈉(98%) 332克注射用水3249毫升二、生產(chǎn)工藝按無菌操作要求，分別將332g異辛酸鈉溶于2000ml水中、1140g頭孢米諾酸溶于1249ml水中形成異辛酸鈉溶液和頭孢米諾酸溶液，將異辛酸鈉溶液緩慢加入頭孢米諾酸溶液中(上述兩溶液水溫控制在5-8°C)，并不斷攪拌30min，待反應(yīng)完全后，加入O. 1%活性炭并攪拌，調(diào)節(jié)PH為4. 5-6. O,經(jīng)O. 45 μ m和O. 22 μ m濾膜過濾后裝入凍干大盤(液面高度3-4cm)，立即送入真空冷凍干燥箱凍干，先將板層溫度降至-40°C以下，送入制品，在2小時內(nèi)使制品溫度達到_41°C并保溫2小時，箱內(nèi)真空度維持在10-20Pa，后開始升溫，在20小時內(nèi)制品溫度升至(TC，后每兩小時升溫1. 5 °C，在制品溫度15 V時保溫3小時。當制品(注射用頭孢米諾鈉無菌粉)水分低于1%后出箱粉碎包裝。 三、制品(注射用頭孢米諾鈉無菌粉末)檢測I、紅外圖譜與頭孢米諾對照品紅外圖譜對比，其吸收峰特征一致，圖譜如圖I所示；2、X_射線衍射圖譜與市售品X-射線衍射圖譜對比，其特征峰消失，顯示為另一種晶型，此晶型為無定型，圖譜如圖2所示；實施例2一、處方頭孢米諾酸(95%) 1140克注射用異辛酸鈉(98%) 332克注射用水3249毫升二、生產(chǎn)工藝按無菌操作要求，分別將332g異辛酸鈉溶于2000ml水中、1140g頭孢米諾酸溶于1249ml水中形成異辛酸鈉溶液和頭孢米諾酸溶液，將異辛酸鈉溶液緩慢加入頭孢米諾酸溶液中(上述兩溶液水溫控制在5-8°C)，并不斷攪拌30min，待反應(yīng)完全后，加入O. 1%活性炭并攪拌，調(diào)節(jié)PH為4. 5-6. O,經(jīng)O. 45 μ m和O. 22 μ m濾膜過濾后裝入凍干大盤(液面高度3-4cm)，立即送入真空冷凍干燥箱凍干，先將板層溫度降至_45°C以下，送入制品，在2小時內(nèi)使制品溫度達到-50°C并保溫2小時，箱內(nèi)真空度維持在10-20Pa，后開始升溫，在30小時內(nèi)制品溫度升至-1°C，后每小時升溫1°C，在制品溫度5 0C時保溫4小時。當制品(注射用頭孢米諾鈉無菌粉)水分低于1%后出箱粉碎包裝。得到的頭孢米諾鈉新晶型化合物與實施例I產(chǎn)品的X射線粉末衍射圖譜相同，紅外圖譜與頭孢米諾對照品紅外圖譜一致。實施例3頭孢米諾鈉新晶型組合物組合物粉針的制備稱取實施例I制備的頭孢米諾鈉新晶型組合物500g，甘露醇15g，紫外滅菌，混勻，再將無菌原料加入分裝機內(nèi)，按照規(guī)格
O.5g/瓶(按頭孢米諾(C16H21N707S3)計)調(diào)整裝量，經(jīng)檢查合格后分裝入瓶，扣上丁基膠塞，軋蓋，成品包裝入庫并送檢。一、溶解度試驗該試驗說明了本發(fā)明提供的頭孢米諾鈉新晶型組合物具有很好的溶解性。
樣品分類(2. 5g為例)樣品I :實施例I制備的產(chǎn)品樣品2 :市售注射用頭孢米諾鈉(結(jié)晶型)(A廠)樣品3 :市售注射用頭孢米諾鈉(結(jié)晶型)(B廠)方法在25°C時，分別將lml、3ml、5ml、7ml、9ml及Ilml純化水注入樣品中，震搖3
分鐘，然后過濾，干燥，稱重，計算其溶解百分比，結(jié)果如圖3所示；由上可知，樣品I的溶解性最好，在5ml時已經(jīng)全部溶解，樣品2、樣品3的溶解性比樣品I差；結(jié)果可以表明，本發(fā)明的頭孢米諾鈉新晶型組合物比市售的注射用頭孢米諾鈉的溶解性更好。二 溶解速率試驗該試驗說明了本發(fā)明提供的頭孢米諾鈉新晶型組合物具有很好的溶解速率。樣品分類(2. 5g為例)樣品I :實施例I制備的產(chǎn)品樣品2 :市售注射用頭孢米諾鈉(結(jié)晶型)(A廠)樣品3 :市售注射用頭孢米諾鈉(結(jié)晶型)(B廠)方法分別取三種樣品各25克，倒入到IOOml燒杯中，取50ml純化水加入到燒杯中，利用磁力攪拌器攪拌，記錄溶解時間，結(jié)果如下
[
權(quán)利要求
1.一種頭孢米諾鈉新晶型化合物，其特征在于，所述的頭孢米諾鈉新晶型化合物用粉末X射線衍射測定法測定以2 Θ ±0. 2°衍射角表示的X射線粉末衍射圖譜無特征衍射峰，該新型結(jié)晶形式為無定型，在171°C _173°C的溫度下熔融。
2.—種權(quán)利要求I所述頭孢米諾鈉新晶型化合物的制備方法，其特征在于，該制備方法的具體步驟包括 1)稱取檢驗合格的頭孢米諾酸，加入頭孢米諾酸重量O.I 10倍的注射用水中； 2)攪拌狀態(tài)下慢慢滴加異辛酸鈉的水溶液，在O.5 3小時內(nèi)加完； 3)待冷卻后，調(diào)PH值到4.5 6. O ; 4)加入總質(zhì)量O.05% O. 5%的活性炭，2 4°C攪拌30分鐘； 5)5Mm鈦棒過濾脫炭； 6)濾液經(jīng)O.45Mm、0. 22Mm微孔濾膜除菌過濾制得頭孢米諾鈉溶液，澄明度、PH檢查合格后備用； 7)將頭孢米諾鈉溶液注入已滅菌烘干不銹鋼盤內(nèi)； 8)放入真空冷凍干燥機，在_40°C以下經(jīng)2小時速凍后真空干燥； 9)干燥品經(jīng)粉碎、過篩后得頭孢米諾鈉新晶型化合物的無菌凍干粉，包裝。
3.一種含有權(quán)利要求I所述的頭孢米諾鈉新晶型化合物的頭孢米諾鈉組合物粉針，其特征在于，該組合物粉針組分為頭孢米諾鈉新晶型化合物95-100份，甘露醇1-10份。
全文摘要
本發(fā)明提供一種頭孢米諾鈉新晶型組合物及其制備方法，涉及藥品及藥品的制備方法技術(shù)領(lǐng)域，所述的頭孢米諾鈉新晶型化合物用粉末X射線衍射測定法測定以2θ±0.2°衍射角表示的X射線粉末衍射圖譜無特征衍射峰，該新型結(jié)晶形式為無定型，在171℃-173℃的溫度下熔融。此結(jié)晶形式的藥品，熵值大，溶解性好，生物利用度高，不僅具有更好的溶解穩(wěn)定性，而且利用新型冷凍干燥技術(shù)，操作簡便，適用于工業(yè)化生產(chǎn)；能夠解決現(xiàn)有技術(shù)制得的頭孢米諾鈉晶體溶解速度慢，穩(wěn)定性差，長時間放置有固體析出的缺陷。
文檔編號A61P31/04GK102942576SQ20121043591
公開日2013年2月27日 申請日期2012年11月5日 優(yōu)先權(quán)日2012年11月5日
發(fā)明者汪六一, 汪金燦, 吳函峰, 李彪 申請人:海南衛(wèi)康制藥(潛山)有限公司