專利名稱：一種d-半胱氨酸鹽酸鹽-水物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種醫(yī)藥中間體的制備方法，特別涉及一種D-半胱氨酸鹽酸鹽一水物的制備方法。
背景技術(shù)：
D-半胱氨酸鹽酸鹽是第三代頭孢抗生素藥物-頭孢咪諾鈉的重要中間體，頭孢米諾鈉為頭霉素衍生物，由半合成法制取，其作用性質(zhì)與第三代頭孢菌素相近，制成品為七水合物，其對大腸桿菌、鏈球菌、克雷白桿菌、流感嗜血桿菌、擬桿菌等有抗菌作用，也對細菌壁中肽聚糖生成脂蛋白起妨礙作用。脂蛋白結(jié)構(gòu)為革蘭陰性菌所特有，因此，其對革蘭陰性菌的作用較其他同類藥物為強。同時，D-半胱氨酸鹽酸鹽也是大腸桿菌的強抑制劑和急性酒精中毒的有效緩解劑。隨著頭孢米諾鈉的使用量增加，其中間體D-半胱氨酸鹽酸鹽的需求量也與日俱增。做為該產(chǎn)品重要中間體的D-半胱氨酸鹽酸鹽一水物大部分依賴進口，價格昂貴。目前國內(nèi)只是少數(shù)幾家企業(yè)小批量生產(chǎn)，且生產(chǎn)工藝落后，成本較高。D-半胱氨酸鹽酸鹽一水物的傳統(tǒng)制備方法，國內(nèi)外主要有以下生產(chǎn)工藝1、不對稱合成D-半胱氨酸鹽酸鹽一水物的不對稱制備工藝比較復雜，反應(yīng)步驟比較多，生產(chǎn)控制難度大，需要使用昂貴的對映體試劑。本工藝一般采用異丙胺為基礎(chǔ)原料，經(jīng)磺化、還原、 對映體試劑消旋、氧化、電解得產(chǎn)品D-半胱氨酸鹽酸鹽一水物。生產(chǎn)一噸產(chǎn)品約需要3. 5 4噸異丙胺，每噸異丙胺現(xiàn)在的市場價格為10萬左右，所需的對映體試劑價格昂貴，生產(chǎn)一噸產(chǎn)品需要對映體試劑500公斤左右，對映體試劑的價格在每噸30萬元左右，僅此兩項目材料成本近55萬元，而且，生產(chǎn)流程長，需要使用大量的其它基礎(chǔ)材料和溶劑，有大量廢水、廢氣產(chǎn)生，造成大量環(huán)境污染，生產(chǎn)動力成本也非常大，所以本工藝成本較高，不存在競爭優(yōu)勢。2、拆分主要路線見圖11)酶法拆分酶法拆分雖然條件溫和，位點選擇性強，副反應(yīng)少，但需要制備高活性、高純度的酶。然而制備活性高、純度高的酶，基礎(chǔ)設(shè)施投資很大，制備過程環(huán)境條件極難控制，產(chǎn)品質(zhì)量很不穩(wěn)定，且生產(chǎn)過程產(chǎn)生大量廢水和不可降解的廢渣，所以，本制備方法難以實現(xiàn)大規(guī)模的生產(chǎn)。2)手性試劑拆分采用D-扁桃酸與DL-半胱氨酸鹽酸鹽在堿性條件下反應(yīng)，析出D-半胱氨酸扁桃酸(即非對映體鹽)，該鹽與鹽酸反應(yīng)斷鍵，析出固體為D-扁桃酸，回用至成鹽工段，濾液減壓脫水，加入乙醇-丙酮溶液溶解結(jié)晶，得到D-半胱氨酸鹽酸鹽。該方法單步拆分收率較低，同時反應(yīng)得到的L-半胱氨酸扁桃酸經(jīng)分離酸解后得到L-半胱氨酸，再消旋得到 DL-半胱氨酸作為反應(yīng)原料，工藝路線繁瑣，生產(chǎn)成本較高。
3)過飽和溶液析晶法以(DL)-半胱氨酸鹽酸鹽為原料，溶解于適合溶劑中，加入D-半胱氨酸鹽酸鹽晶種后析出D-半胱氨酸鹽酸鹽，經(jīng)過濾分離得到產(chǎn)品，濾液再加入L-半胱氨酸鹽酸鹽晶種， 析出L-半胱氨酸鹽酸鹽，L-半胱氨酸鹽酸鹽經(jīng)過消旋得到DL-半胱氨酸鹽酸鹽，再進行拆分。該工藝雖然簡單，但由于溶劑不易選取，而且析晶溫度要求極嚴格，得到的產(chǎn)品光學純度不能滿足要求，需要經(jīng)過反復重結(jié)晶，操作更繁瑣。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明為了彌補現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供了一種降低成本、提高產(chǎn)品質(zhì)量、降低能源消耗和環(huán)境污染的D-半胱氨酸鹽酸鹽一水物的制備方法。本發(fā)明是通過如下技術(shù)方案實現(xiàn)的一種D-半胱氨酸鹽酸鹽一水物的制備方法，其特征在于包括如下步驟(1)將L-半胱氨酸鹽酸鹽進行中和關(guān)環(huán)反應(yīng)得關(guān)環(huán)產(chǎn)物；(2)將關(guān)環(huán)產(chǎn)物進行消旋并加入誘導劑使其轉(zhuǎn)化為右旋的中間體并分離出來；(3)將右旋中間體進行水解開環(huán)，氧化得到D-胱氨酸；(4)將D-胱氨酸電解濃縮結(jié)晶得到D-半胱氨酸鹽酸鹽一水物。該D-半胱氨酸鹽酸鹽一水物的制備方法，其特征在于包括如下步驟(1)在反應(yīng)釜中依次投入丙酮、L-半胱氨酸鹽酸鹽和碳酸鈉，攪拌升溫，55-60°C 回流反應(yīng)4-5小時，降溫至-5°C -15°C過濾，母液備用；(2)向步驟(1)的母液中加入無水乙酸、L-酒石酸，升溫50°C _55°C誘導消旋5_7 小時，降溫15°C -20°C抽濾，得到右旋中間體，濾液回收；(3)在反應(yīng)釜中依次投入純化水和右旋中間體，開啟攪拌，升溫至45-50°C，保溫攪拌4-5小時，再降溫到20°C _25°C滴加濃度為30%的過氧化氫水溶液，攪拌1小時抽濾， 水洗，濾液回收，得D-胱氨酸；(4)將D-胱氨酸投入純化水中，攪拌下慢慢加入濃鹽酸，使其為澄清液，將混合好的溶液倒入電解槽進行電解，電解完畢，蒸餾濃縮結(jié)晶，抽濾，濾液回收再重復蒸餾結(jié)晶，抽濾，濾餅經(jīng)烘干、稱量、檢測、包裝入庫，即得成品。步驟(1)中丙酮、L-半胱氨酸鹽酸鹽、碳酸鈉的重量份數(shù)分別為500-800份、141 份、47-55 份。步驟O)中無水乙酸、L-酒石酸的重量份數(shù)分別為100-150份、120份。步驟(3)中純化水、右旋中間體、濃度為30%的過氧化氫水溶液的重量份數(shù)分別為 700-800 份、200 份、45-50 份。步驟中D-胱氨酸、純化水、濃鹽酸的重量份數(shù)分別為50份、200份、80份。本發(fā)明通過大量實踐，優(yōu)化了各步反應(yīng)的最佳反應(yīng)參數(shù)，設(shè)計了一條切實可行的生產(chǎn)工藝流程。本發(fā)明D-半胱氨酸鹽酸鹽一水物的制備方法，以L-半胱氨酸鹽酸鹽原料轉(zhuǎn)化為 D-半胱氨酸鹽酸鹽一水物，大大降低了生產(chǎn)成本，而且產(chǎn)率高，質(zhì)量好，使產(chǎn)品成本較原有工藝顯著降低，有利于D-半胱氨酸鹽酸鹽的推廣應(yīng)用，同時也打破了該產(chǎn)品長期依賴進口的局面；使用有機溶劑為反應(yīng)介質(zhì)，可回收套用，三廢排放少；生產(chǎn)流程簡單，容易控制，無高溫高壓反應(yīng)，設(shè)備投資少，易于生產(chǎn)操作。


下面結(jié)合附圖對本發(fā)明作進一步的說明。圖1為傳統(tǒng)拆分方法的生產(chǎn)工藝路線圖；圖2為本發(fā)明D-半胱氨酸鹽酸鹽一水物的制備工藝流程圖。
具體實施例方式實施例1 D-半胱氨酸鹽酸鹽一水物的制備方法，采用如下步驟(1)在裝有溫度計、攪拌器的反應(yīng)釜中依次投入丙酮500千克、L-半胱氨酸鹽酸鹽 141千克和碳酸鈉47千克，攪拌升溫，60°C回流反應(yīng)5小時，降溫至10°C過濾，母液備用；(2)向步驟(1)的母液中加入100千克無水乙酸、120千克L-酒石酸，升溫 500C _55°C誘導消旋7小時，降溫15°C _20°C抽濾，得到右旋中間體，濾液回收；(3)在裝有溫度計、攪拌器的反應(yīng)釜中依次投入純化水700千克和右旋中間體200 千克，開啟攪拌，升溫到50°C，保溫攪拌4小時，然后降溫到20°C -25°C，滴加濃度為30%的過氧化氫水溶液50千克，攪拌1小時抽濾，水洗，濾液回收，得D-胱氨酸；(4)將50千克D-胱氨酸投入200千克純化水中，攪拌下慢慢加入80千克濃鹽酸， 使其為澄清液，將混合好的溶液倒入電解槽進行電解，電解完畢，蒸餾濃縮結(jié)晶，抽濾，濾液回收再重復蒸餾結(jié)晶，抽濾，濾餅經(jīng)烘干、稱量、檢測、包裝入庫，即得成品。實施例2:該D-半胱氨酸鹽酸鹽一水物的制備方法，采用如下步驟(1)在裝有溫度計、攪拌器的反應(yīng)釜中依次投入丙酮800千克、L-半胱氨酸鹽酸鹽 141千克和碳酸鈉55千克，攪拌升溫，550C回流反應(yīng)4小時，降溫至15°C過濾，母液備用；(2)向步驟(1)的母液中加入100千克無水乙酸、120千克L-酒石酸，升溫 500C _55°C誘導消旋7小時，降溫15°C _20°C抽濾，得到右旋中間體，濾液回收；(3)在裝有溫度計、攪拌器的反應(yīng)釜中依次投入純化水700千克和右旋中間體200 千克，開啟攪拌，升溫到50°C，保溫攪拌4小時，然后降溫到20°C -25°C，滴加濃度為30%的過氧化氫水溶液50千克，攪拌1小時抽濾，水洗，濾液回收，得D-胱氨酸；(4)將50千克D-胱氨酸投入200千克純化水中，攪拌下慢慢加入80千克濃鹽酸， 使其為澄清液，將混合好的溶液倒入電解槽進行電解，電解完畢，蒸餾濃縮結(jié)晶，抽濾，濾液回收再重復蒸餾結(jié)晶，抽濾，濾餅經(jīng)烘干、稱量、檢測、包裝入庫，即得成品。實施例3 該D-半胱氨酸鹽酸鹽一水物的制備方法，采用如下步驟(1)在裝有溫度計、攪拌器的反應(yīng)釜中依次投入丙酮500千克、L-半胱氨酸鹽酸鹽 141千克和碳酸鈉47千克，攪拌升溫，60°C回流反應(yīng)5小時，降溫至_5°C過濾，母液備用；(2)向步驟(1)的母液中加入150千克無水乙酸、120千克L-酒石酸，升溫 500C _55°C誘導消旋5小時，降溫15°C _20°C抽濾，得到右旋中間體，濾液回收；(3)在裝有溫度計、攪拌器的反應(yīng)釜中依次投入純化水700千克和右旋中間體200千克，開啟攪拌，升溫到50°C，保溫攪拌4小時，然后降溫到20°C -25°C，滴加濃度為30%的過氧化氫水溶液50千克，攪拌1小時抽濾，水洗，濾液回收，得D-胱氨酸；(4)將50千克D-胱氨酸投入200千克純化水中，攪拌下慢慢加入80千克濃鹽酸， 使其為澄清液，將混合好的溶液倒入電解槽進行電解，電解完畢，蒸餾濃縮結(jié)晶，抽濾，濾液回收再重復蒸餾結(jié)晶，抽濾，濾餅經(jīng)烘干、稱量、檢測、包裝入庫，即得成品。實施例4 該D-半胱氨酸鹽酸鹽一水物的制備方法，采用如下步驟(1)在裝有溫度計、攪拌器的反應(yīng)釜中依次投入丙酮800千克、L-半胱氨酸鹽酸鹽 141千克和碳酸鈉55千克，攪拌升溫，55°C回流反應(yīng)4小時，降溫至0°C過濾，母液備用；(2)向步驟(1)的母液中加入100千克無水乙酸、120千克L-酒石酸，升溫 500C _55°C誘導消旋7小時，降溫15°C _20°C抽濾，得到右旋中間體，濾液回收；(3)在裝有溫度計、攪拌器的反應(yīng)釜中依次投入純化水800千克和右旋中間體200 千克，開啟攪拌，升溫到45°C，保溫攪拌5小時，然后降溫到20°C -25°C，滴加濃度為30%的過氧化氫水溶液45千克，攪拌1小時抽濾，水洗，濾液回收，得D-胱氨酸；(4)將50千克D-胱氨酸投入200千克純化水中，攪拌下慢慢加入80千克濃鹽酸， 使其為澄清液，將混合好的溶液倒入電解槽進行電解，電解完畢，蒸餾濃縮結(jié)晶，抽濾，濾液回收再重復蒸餾結(jié)晶，抽濾，濾餅經(jīng)烘干、稱量、檢測、包裝入庫，即得成品。
權(quán)利要求
1.一種D-半胱氨酸鹽酸鹽一水物的制備方法，其特征在于包括如下步驟(1)將L-半胱氨酸鹽酸鹽進行中和關(guān)環(huán)反應(yīng)得關(guān)環(huán)產(chǎn)物；(2)將關(guān)環(huán)產(chǎn)物進行消旋并加入誘導劑使其轉(zhuǎn)化為右旋的中間體并分離出來；(3)將右旋中間體進行水解開環(huán)，氧化得到D-胱氨酸；(4)將D-胱氨酸電解濃縮結(jié)晶得到D-半胱氨酸鹽酸鹽一水物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的D-半胱氨酸鹽酸鹽一水物的制備方法，其特征在于包括如下步驟(1)在反應(yīng)釜中依次投入丙酮、L-半胱氨酸鹽酸鹽和碳酸鈉，攪拌升溫，55-60°C回流反應(yīng)4-5小時，降溫至-5°C -15°C過濾，母液備用；(2)向步驟(1)的母液中加入無水乙酸、L-酒石酸，升溫50°C-55°C誘導消旋5-7小時，降溫15°C -20°C抽濾，得到右旋中間體，濾液回收；(3)在反應(yīng)釜中依次投入純化水和右旋中間體，開啟攪拌，升溫至45-50°C，保溫攪拌 4-5小時，再降溫到20°C _25°C滴加濃度為30%的過氧化氫水溶液，攪拌1小時抽濾，水洗， 濾液回收，得D-胱氨酸；(4)將D-胱氨酸投入純化水中，攪拌下慢慢加入濃鹽酸，使其為澄清液，將混合好的溶液倒入電解槽進行電解，電解完畢，蒸餾濃縮結(jié)晶，抽濾，濾液回收再重復蒸餾結(jié)晶，抽濾， 濾餅經(jīng)烘干、稱量、檢測、包裝入庫，即得成品。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的D-半胱氨酸鹽酸鹽一水物的制備方法，其特征在于步驟 (1)中丙酮、L-半胱氨酸鹽酸鹽、碳酸鈉的重量份數(shù)分別為500-800份、141份、47-55份。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的D-半胱氨酸鹽酸鹽一水物的制備方法，其特征在于步驟 ⑵中無水乙酸、L-酒石酸的重量份數(shù)分別為100-150份、120份。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的D-半胱氨酸鹽酸鹽一水物的制備方法，其特征在于步驟(3)中純化水、右旋中間體、濃度為30%的過氧化氫水溶液的重量份數(shù)分別為700-800份、 200 份、45-50 份。
6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的D-半胱氨酸鹽酸鹽一水物的制備方法，其特征在于步驟(4)中D-胱氨酸、純化水、濃鹽酸的重量份數(shù)分別為50份、200份、80份。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種醫(yī)藥中間體的制備方法，特別公開了一種D-半胱氨酸鹽酸鹽一水物的制備方法。該D-半胱氨酸鹽酸鹽一水物的制備方法，其特征在于包括如下步驟將L-半胱氨酸鹽酸鹽進行中和關(guān)環(huán)反應(yīng)得關(guān)環(huán)產(chǎn)物；將關(guān)環(huán)產(chǎn)物進行消旋并加入誘導劑使其轉(zhuǎn)化為右旋的中間體并分離出來；將右旋中間體進行水解開環(huán)，氧化得到D-胱氨酸；將D-胱氨酸電解濃縮結(jié)晶得到D-半胱氨酸鹽酸鹽一水物。本發(fā)明D-半胱氨酸鹽酸鹽一水物的制備方法，以L-半胱氨酸鹽酸鹽原料轉(zhuǎn)化為D-半胱氨酸鹽酸鹽一水物，大大降低了生產(chǎn)成本，而且產(chǎn)率高，質(zhì)量好，使用有機溶劑為反應(yīng)介質(zhì)，三廢排放少；生產(chǎn)流程簡單，無高溫高壓反應(yīng)，設(shè)備投資少，易于生產(chǎn)操作。
文檔編號C07C319/02GK102219719SQ20111004667
公開日2011年10月19日 申請日期2011年2月28日 優(yōu)先權(quán)日2011年2月28日
發(fā)明者劉志強, 崔平剛, 梁志紅, 王平生, 趙士杰 申請人:曹縣思達化工有限公司