專(zhuān)利名稱(chēng)：一種新路線的頭孢米諾鈉化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種頭孢類(lèi)化合物的生產(chǎn)方法，具體涉及一種新路線的頭孢米諾鈉化
合物的生產(chǎn)方法，屬于藥物合成技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
頭孢米諾鈉，其化學(xué)名稱(chēng)為(6R，7S)-7-[(S)-2-(2-氨基-2-羧基乙?guī)€基)乙酰 胺基]_7-甲氧基_3- [ [ (1-甲基-1H-四唑-5-基)硫]甲基]_8-氧代-5-硫雜-1-氮雜 二環(huán)[4. 2. 0]辛-2-烯-2-羧酸鈉鹽，分子式C16H2。N7Na07S3，分子量541. 56，結(jié)構(gòu)式為
(I) 為第三代頭孢菌素類(lèi)抗生素，對(duì)革蘭氏陰性和陽(yáng)性菌均具有較好的抗菌作用，特 別對(duì)大腸桿菌、克雷白桿菌屬、流感嗜血桿菌、變形桿菌屬及脆弱擬桿菌有很強(qiáng)的抗菌作 用。其作用機(jī)理是對(duì)e-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素通常作用點(diǎn)的青霉素結(jié)合蛋白顯示很強(qiáng)親和性， 可抑制細(xì)胞壁合成，并與肽聚糖結(jié)合，抑制肽聚糖與脂蛋白結(jié)合以促進(jìn)溶菌，在短時(shí)間內(nèi)顯 示很強(qiáng)殺菌力?？捎糜谟梢陨霞?xì)菌引起的呼吸、泌尿及腹腔和盆腔等的感染及敗血癥。
目前，頭孢米諾鈉原料藥一直存在純度較低，相關(guān)雜質(zhì)大的難題，我國(guó)醫(yī)藥研發(fā)機(jī) 構(gòu)在此方面一直沒(méi)有取得突破，導(dǎo)致臨床應(yīng)用的藥物毒副作用相對(duì)較大， 一種純度高，毒副 作用小的頭孢米諾鈉化合物的生產(chǎn)方法，成為目前醫(yī)藥界研究的新的熱點(diǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種新路線的頭孢米諾鈉化合物的生產(chǎn)方法，解決了現(xiàn)有 技術(shù)存在的問(wèn)題，從一定程度上大大提高了頭孢米諾鈉化合物的純度，保障了臨床應(yīng)用的 安全性。 本發(fā)明提供的技術(shù)方案如下 本發(fā)明主要提供一種式(I)結(jié)構(gòu)的頭孢米諾鈉化合物的合成方法，
4<formula>formula see original document page 5</formula>
(I) 先將7-區(qū)(:和溴乙酰溴在一定條件下混合反應(yīng)，得7|3-溴乙酰氨基-7￡1-甲氧 基-3_(1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基)_3-頭孢烯-4-羧酸；再加入D-半胱氨酸鹽酸鹽和 碘化鈉，水溶液中反應(yīng)，制得頭孢米諾鈉。
總的合成路線為
O II <formula>formula see original document page 5</formula>(I) 其中，(II)為7|3-氨基-7￡1-甲氧基-3-(1-甲基-lH-四唑-5-硫甲基)-3-頭 孢烯_4-羧酸二苯基甲酯(簡(jiǎn)稱(chēng)7-MAC)，
(III)為D-半胱氨酸鹽酸鹽。 具體地說(shuō)，本發(fā)明提供一種上述式(I)結(jié)構(gòu)的頭孢米諾鈉化合物的合成方法，其 包括7 13 -溴乙酰氨基_7a-甲氧基-3-(l-甲基-1H-四唑-5-硫甲基)_3_頭孢烯-4-羧 酸與D-半胱氨酸鹽酸鹽反應(yīng)生成頭孢米諾鈉的步驟，其特征在于該步驟的反應(yīng)條件為在 水溶液中進(jìn)行，以碘化鈉為催化劑，反應(yīng)體系的pH值為7. 5-8. 0，并保持反應(yīng)溫度30±5°C 。
進(jìn)一步地，本發(fā)明上述所述的頭孢米諾鈉化合物的生產(chǎn)方法，其特征在于還包括 將反應(yīng)所生成的頭孢米諾鈉從反應(yīng)體系中進(jìn)行分離的步驟，所述分離的條件為將反應(yīng)體 系冷卻后，加入異丙醇，析出結(jié)晶，過(guò)濾干燥，即得頭孢米諾鈉。
本發(fā)明上述所述的頭孢米諾鈉化合物的生產(chǎn)方法，其特征在于還包括由7|3-溴 乙酰氨基-7a-甲氧基-3-(l-甲基-lH-四唑-5-硫甲基)-3-頭孢烯-4-羧酸二苯基甲酯制 備得到7 13 -溴乙酰氨基_7a-甲氧基-3- (1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基)-3-頭孢烯-4-羧 酸的步驟。例如，由7 13 -溴乙酰氨基-7&-甲氧基-3-(1-甲基-lH-四唑-5-硫甲基)-3-頭 孢烯_4-羧酸二苯基甲酯與酸反應(yīng)生成7 13 -溴乙酰氨基_7a-甲氧基-3-(1-甲基-1H-四 唑-5-硫甲基)-3-頭孢烯-4-羧酸。其中，所述的酸，可以選自鹽酸、乙酸、硫酸、硝酸、草 酸、甲酸、磷酸、馬來(lái)酸中的一種或者兩種以上，優(yōu)選所述酸為鹽酸和乙酸。
進(jìn)一步地，本發(fā)明上述所述的頭孢米諾鈉化合物的生產(chǎn)方法，其中，還包括將反 應(yīng)所生成的7e-溴乙酰氨基-7a-甲氧基-3-(1-甲基-lH-四唑-5-硫甲基)-3-頭孢 烯-4-羧酸從反應(yīng)體系中進(jìn)行分離的步驟，所述分離的條件為反應(yīng)后調(diào)節(jié)pH值到堿性，有 機(jī)溶劑洗滌后，再調(diào)節(jié)pH值到酸性，用有機(jī)溶劑萃取，除去溶劑后即得。其中，所述的有機(jī) 溶劑沒(méi)有特別限制，例如可以選自乙酸乙酯、甲酸乙酯、乙酸丙酯、乙醇，優(yōu)選所述的有機(jī)溶 劑為乙酸乙酯。 更優(yōu)選地，上述所述的分離條件為反應(yīng)后用10X的氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH值為8，乙酸 乙酯洗滌后，再用10X的鹽酸調(diào)節(jié)pH值為3，用乙酸乙酯萃取，水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥后， 過(guò)濾，濃縮，即得。 本發(fā)明上述所述的頭孢米諾鈉化合物的生產(chǎn)方法，其特征在于還包括由7|3-氨 基-7a-甲氧基-3-(l-甲基-lH-四唑-5-硫甲基)-3-頭孢烯-4-羧酸二苯基甲酯和溴乙酰 溴生產(chǎn)7 13 -溴乙酰氨基_7a-甲氧基-3- (1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基)-3-頭孢烯-4-羧 酸二苯基甲酯的步驟。 作為優(yōu)選，7|3-氨基-7￡1-甲氧基-3-(1-甲基-lH-四唑-5-硫甲基)-3-頭孢
烯-4-羧酸二苯基甲酯和溴乙酰溴在三乙胺存在下，在溶劑中反應(yīng)生成7|3-溴乙酰氨
基-7a-甲氧基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基)-3-頭孢烯-4-羧酸二苯基甲酯，并且
控制反應(yīng)體系溫度為5t:至15°C ;其中，所述的溶劑，可以選自丙酮、異丙醇、乙醇、甲醇、氯
仿、二氯甲烷、正己烷中的一種或者兩種以上，更優(yōu)選所述的溶劑為丙酮。 作為本發(fā)明最優(yōu)選實(shí)施方式之一，本發(fā)明上述所述的頭孢米諾鈉化合物的生產(chǎn)方
法，其包括如下步驟 (1)將7 13 -氨基_7a-甲氧基_3_ (1-甲基_1H_四唑_5_硫甲基)_3_頭孢烯_4_羧 酸二苯基甲酯、溴乙酰溴、三乙胺分別溶于丙酮中，滴加混合反應(yīng)，控制反應(yīng)溫度為5t:至 15°C ，保持反應(yīng)體系的pH值為8 9，然后減壓蒸餾，剩余物加入乙酸乙酯攪拌萃取，有機(jī)相 分別用酸溶液、水、堿溶液洗滌，用干燥劑干燥，過(guò)濾，減壓濃縮，得7 13 -溴乙酰氨基_7a-甲 氧基-3- (1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基)-3-頭孢烯-4-羧酸二苯基甲酯，然后加入鹽酸和 乙酸，30 5(TC攪拌反應(yīng)，減壓蒸餾，用堿調(diào)節(jié)pH值為8，乙酸乙酯洗滌，得到水相，然后用 酸調(diào)節(jié)pH值為3 ，用乙酸乙酯萃取，得有機(jī)相，水洗滌，干燥劑干燥，過(guò)濾，濃縮，得7 13 -溴乙 酰氨基_7a-甲氧基_3-(1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基)-3-頭孢烯-4-羧酸；
(2)將7|3-溴乙酰氨基-7￡1-甲氧基_3-(1_甲基_1H_四唑_5_硫甲基)_3_頭孢 烯_4-羧酸懸浮于水中，加入D-半胱氨酸鹽酸鹽和催化量的碘化鈉，用10%的碳酸氫鈉調(diào) 節(jié)反應(yīng)體系的ra = 7. 5-8之間，加熱至30 ± 5°C反應(yīng)，冷卻到室溫，加入異丙醇，析出結(jié)晶， 過(guò)濾干燥，即得頭孢米諾鈉。
6
現(xiàn)有技術(shù)中所報(bào)道的頭孢米諾鈉化合物的合成方法，D-半胱氨酸鹽酸鹽和 7 13 -溴乙酰氨基-7a-甲氧基-3-(〈l-甲基-1H-四唑-5->硫甲基)_3_頭孢烯-4-羧酸 二苯基甲酯的對(duì)接反應(yīng)，收率比較低，純度較低。本發(fā)明相對(duì)于現(xiàn)有技術(shù)中頭孢米諾鈉化合 物的生產(chǎn)方法相比較，通過(guò)D-半胱氨酸鹽酸鹽和7!3-溴乙酰氨基_7a-甲氧基_3-(〈l-甲 基-1H-四唑-5->硫甲基)-3-頭孢烯-4-羧酸在特定工藝環(huán)境下進(jìn)行對(duì)接反應(yīng)，獲得收率 和純度有了很大的提高的意外效果，為工業(yè)化生產(chǎn)奠定了基礎(chǔ)。
頭孢米諾鈉化合物純度的檢測(cè)方法為 色譜條件色譜柱為Kromasil C18 (4. 6mmX 150mm， 5 y m)，流動(dòng)相為醋酸-甲 醇-四氫呋喃(99 : 0. 5 : 0. 5)，混合后用三乙胺調(diào)節(jié)pH值至3. 2左右，流速1.0ml/min， 柱溫40°C ，檢測(cè)波長(zhǎng)254nm，進(jìn)樣量20 。 精密稱(chēng)取樣品約50mg置于50ml量瓶中，加流動(dòng)相溶解并稀釋至刻度，搖勻，作為 樣品溶液，備用；精密量取樣品溶液1. Oml，置100ml量瓶中，加流動(dòng)相稀釋至刻度，搖勻，作 為1%對(duì)照溶液。取樣品溶液和對(duì)照溶液各20ia，注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主峰保 留時(shí)間的3倍，按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算最大雜質(zhì)和總雜質(zhì)的含量，單個(gè)雜質(zhì)峰面積不得大 于對(duì)照品溶液主峰峰面積的l倍(1% )，所有雜質(zhì)峰面積之和不得大于對(duì)照溶液主峰峰面 積的2倍(2% )。
具體實(shí)施例方式
以下通過(guò)實(shí)施例來(lái)進(jìn)一步解釋或說(shuō)明本發(fā)明內(nèi)容。但所提供的實(shí)施例不應(yīng)被理解 為對(duì)本發(fā)明保護(hù)范圍構(gòu)成限制。 實(shí)施例17|3-溴乙酰氨基-7￡1-甲氧基-3-(1-甲基-lH-四唑-5-硫甲基)-3-頭 孢烯-4-羧酸的合成 將262克(0. 5mol)7-MAC溶解在2升丙酮的溶劑中，將反應(yīng)液冷卻到l(TC，同時(shí)將 101克(0. 5mo1)溴乙酰溴溶于800ml的丙酮溶液和70ml三乙胺溶于800ml丙酮溶液，同時(shí) 滴加到上述反應(yīng)液中，保持反應(yīng)體系的ra = 8，加完之后，在l(TC保持反應(yīng)1小時(shí)，此反應(yīng) 在不超過(guò)25t:條件下減壓蒸餾除掉大部分溶劑，然后將剩余物加入到3升的乙酸乙酯中攪 拌，然后分別用0. lmol/L的鹽酸，水，5%的碳酸氫鈉的水溶液洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò) 濾，減壓濃縮得7 13 -溴乙酰氨基_7a-甲氧基-3- (1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基)-3-頭孢 烯_4-羧酸二苯基甲酯，然后加入1升20%的鹽酸和1升乙酸，在4(TC攪拌反應(yīng)2小時(shí)，減 壓蒸餾掉大部分乙酸，用10%的氫氧化鈉調(diào)節(jié)1^ = 8，乙酸乙酯洗滌，得水相，然后用10% 的鹽酸調(diào)節(jié)PH = 3，用乙酸乙酯萃取，得有機(jī)相，水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濃縮，得產(chǎn) 品225克，收率94%。
實(shí)施例2頭孢米諾鈉的合成 將200克(0.42mol)實(shí)施例1制得的7 P -溴乙酰氨基_7a_甲氧基_3_(1_甲 基-1H-四唑-5-硫甲基)-3-頭孢烯-4-羧酸懸浮于水中，用10%的碳酸氫鈉調(diào)節(jié)反應(yīng)體 系的PH = 7. 8，加入5克碘化鈉和51克(0. 42mol)D-半胱氨酸鹽酸鹽到此反應(yīng)溶液中，用 10X的碳酸氫鈉調(diào)節(jié)反應(yīng)體系的ra = 7. 6，同時(shí)加熱，使反應(yīng)在3(TC反應(yīng)1. 5小時(shí)，冷卻到 室溫，加入2L異丙醇，析出結(jié)晶，過(guò)濾，冷凍干燥，得產(chǎn)品193克，收率85% ;HPLC法檢測(cè)純 度為99.8%。
7
元素分析C16H2。N7Na07S3 理論值C :35. 48%， H :3. 72%， N :18. 10%， 0 :20. 68%， S :17. 75%， 實(shí)驗(yàn)值C :35. 52%， H :4. 69%， N :18. 11%， 0 :20. 74%， S :17. 72%。 經(jīng)與頭孢米諾鈉已知品進(jìn)行的色譜對(duì)照試驗(yàn)，結(jié)果說(shuō)明所制得的產(chǎn)品為頭孢米諾鈉。
8
權(quán)利要求
一種式(I)結(jié)構(gòu)的頭孢米諾鈉化合物的生產(chǎn)方法，其包括7β-溴乙酰氨基-7a-甲氧基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基)-3-頭孢烯-4-羧酸與D-半胱氨酸鹽酸鹽反應(yīng)生成頭孢米諾鈉的步驟，其特征在于該步驟的反應(yīng)條件為在水溶液中進(jìn)行，以碘化鈉為催化劑，反應(yīng)體系的pH值為7.5-8.0，并保持反應(yīng)溫度30±5℃。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的頭孢米諾鈉化合物的生產(chǎn)方法，其特征在于還包括將反應(yīng)所 生成的頭孢米諾鈉從反應(yīng)體系中進(jìn)行分離的步驟，并且所述分離的條件為將反應(yīng)體系冷 卻后，加入異丙醇，析出結(jié)晶，過(guò)濾干燥，即得頭孢米諾鈉。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1-2所述的頭孢米諾鈉化合物的生產(chǎn)方法，其特征在于包括由7|3-溴 乙酰氨基-7a-甲氧基-3-(l-甲基-lH-四唑-5-硫甲基)-3-頭孢烯-4-羧酸二苯基甲酯制 備得到7 13 -溴乙酰氨基_7a-甲氧基-3- (1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基)-3-頭孢烯-4-羧 酸的步驟。
4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的頭孢米諾鈉化合物的生產(chǎn)方法，其中，7!3-溴乙酰氨 基-7a-甲氧基-3- (1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基)-3-頭孢烯-4-羧酸二苯基甲酯與酸反 應(yīng)生成7 13 -溴乙酰氨基_7a-甲氧基-3- (1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基)-3-頭孢烯-4-羧酸。
5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的頭孢米諾鈉化合物的生產(chǎn)方法，其中，還包括將反應(yīng)所生成 的7 13 -溴乙酰氨基_7a-甲氧基-3-(l-甲基-1H-四唑-5-硫甲基)_3_頭孢烯-4-羧酸 從反應(yīng)體系中進(jìn)行分離的步驟，并且所述分離的條件為反應(yīng)后調(diào)節(jié)PH值到堿性，有機(jī)溶 劑洗滌后，得到水相，再調(diào)節(jié)pH值到酸性，用有機(jī)溶劑萃取，得有機(jī)相，除去溶劑后即得。
6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的頭孢米諾鈉化合物的生產(chǎn)方法，其中，所述分離的條件為反 應(yīng)后用10X的氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH值為8，乙酸乙酯洗滌后，得到水相，再用10%的鹽酸調(diào)節(jié) pH值為3，用乙酸乙酯萃取，得有機(jī)相，水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥后，過(guò)濾，濃縮，即得。
7. 根據(jù)權(quán)利要求l-6所述的頭孢米諾鈉化合物的生產(chǎn)方法，其特征在于包括由7 13 -氨 基-7a-甲氧基-3-(l-甲基-lH-四唑-5-硫甲基)-3-頭孢烯-4-羧酸二苯基甲酯和溴乙酰 溴生產(chǎn)7 13 -溴乙酰氨基_7a-甲氧基-3- (1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基)_3_頭孢烯-4-羧 酸二苯基甲酯的步驟。
8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的頭孢米諾鈉化合物的生產(chǎn)方法，其特征在于7!3-氨 基-7a-甲氧基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基)-3-頭孢烯-4-羧酸二苯基甲酯和溴乙 酰溴在三乙胺存在下，在溶劑中反應(yīng)生成7 13-溴乙酰氨基-7&-甲氧基-3-(1-甲基-lH-四 唑-5-硫甲基)-3-頭孢烯-4-羧酸二苯基甲酯，并且控制反應(yīng)體系溫度為5t:至15°C ;優(yōu) 選所述的溶劑選自丙酮、異丙醇、乙醇、甲醇、氯仿、二氯甲烷、正己烷中的一種或者兩種以上，更優(yōu)選所述的溶劑為丙酮。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的頭孢米諾鈉化合物的生產(chǎn)方法，包括如下步驟(1) 將7 13 -氨基-7a-甲氧基-3- (1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基)_3_頭孢烯-4-羧 酸二苯基甲酯、溴乙酰溴、三乙胺分別溶于丙酮中，滴加混合反應(yīng)，控制反應(yīng)溫度為5t:至 15°C ，保持反應(yīng)體系的pH值為8 9，然后減壓蒸餾，剩余物加入乙酸乙酯攪拌萃取，有機(jī)相 分別用酸溶液、水、堿溶液洗滌，用干燥劑干燥，過(guò)濾，減壓濃縮，得7 13 -溴乙酰氨基_7a-甲 氧基-3- (1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基)-3-頭孢烯-4-羧酸二苯基甲酯，然后加入鹽酸和 乙酸，30 5(TC攪拌反應(yīng)，減壓蒸餾，用堿調(diào)節(jié)pH值為8，乙酸乙酯洗滌，得到水相，然后用 酸調(diào)節(jié)pH值為3，用乙酸乙酯萃取，得有機(jī)相，水洗滌，干燥劑干燥，過(guò)濾，濃縮，得7!3-溴乙 酰氨基_7a-甲氧基_3-(1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基)-3-頭孢烯-4-羧酸；(2) 將7 13 -溴乙酰氨基-7a-甲氧基-3- (1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基)-3-頭孢 烯_4-羧酸懸浮于水中，加入D-半胱氨酸鹽酸鹽和催化量的碘化鈉，用10%的碳酸氫鈉調(diào) 節(jié)反應(yīng)體系的ra = 7. 5-8之間，加熱至30 ± 5°C反應(yīng)，冷卻到室溫，加入異丙醇，析出結(jié)晶， 過(guò)濾，冷凍干燥，得頭孢米諾鈉。
全文摘要
本發(fā)明提供一種新路線的頭孢米諾鈉化合物，具體地說(shuō)，提供一種頭孢米諾鈉化合物的生產(chǎn)方法，包括7β-溴乙酰氨基-7a-甲氧基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基)-3-頭孢烯-4-羧酸與D-半胱氨酸鹽酸鹽反應(yīng)生成頭孢米諾鈉的步驟，其特征在于該步驟的反應(yīng)條件為在水溶液中進(jìn)行，以碘化鈉為催化劑，反應(yīng)體系的pH值為7.5-8.0，并保持反應(yīng)溫度30±5℃。與現(xiàn)有技術(shù)頭孢米諾鈉化合物生產(chǎn)方法相比較，本發(fā)明方法生產(chǎn)頭孢米諾鈉的產(chǎn)品收率和純度大大提高，解決現(xiàn)有技術(shù)中頭孢米諾鈉原料藥一直存在的純度較低的問(wèn)題。
文檔編號(hào)A61P31/00GK101696214SQ20091016964
公開(kāi)日2010年4月21日 申請(qǐng)日期2009年8月28日 優(yōu)先權(quán)日2009年8月28日
發(fā)明者邱民 申請(qǐng)人:海南美大制藥有限公司;