專利名稱：作為s1p1受體激動劑的吲哚衍生物的制作方法
作為S1P1受體激動劑的吲哚衍生物本申請是申請?zhí)枮?00780051645. 6的中國專利申請(國際申請日2007年12月19日，國際申請?zhí)朠CT/EP2007/064185，發(fā)明名稱作為SlPl受體激動劑的吲哚衍生物)的分案申請。本發(fā)明涉及具有藥理學(xué)活性的新的Wg 二唑衍生物，它們的制備方法，含有它們的藥物組合物以及它們在治療各種疾病中的用途。鞘氨醇1-磷酸酯(SlP)是一種由鞘氨醇激酶磷酸化鞘氨醇而形成的生物活性類脂介體，并且發(fā)現(xiàn)其在血液中濃度較高。許多類型細(xì)胞都生產(chǎn)并分泌S1P，包括如血小板和肥大細(xì)胞等那些造血起源的細(xì)胞(Okamoto等，1998JBiol Chem 273(42) :27104 ；Sanchez和Hla 2004，J Cell Biochem 92:913)。其生物作用較廣，包括對細(xì)胞增殖、分化、運動 性、血管化的調(diào)節(jié)以及對炎癥細(xì)胞和血小板的活化(Pyne和Pyne 2000, Biochem J. 349 385)。目前記載有五種亞型的 SlP 響應(yīng)受體，SlPl (Edg-1)、SlP2(Edg-5)、SlP3(Edg_3)、S1P4 (Edg-6)和SlP5(Edg-8)，它們形成了受體的G-蛋白質(zhì)偶聯(lián)的內(nèi)皮分化基因家族的一部分(Chun,等，2002Pharmacological Reviews 54 :265, Sanchez and Hla2004J CellularBiochemistry,92 :913)。該5種受體顯示不同的mRNA表達(dá)，其中S1P1-3被廣泛表達(dá)，S1P4被表達(dá)在淋巴組織和造血組織上，S1P5主要表達(dá)在腦中并較低地表達(dá)在脾臟中。它們通過G蛋白質(zhì)的不同亞類發(fā)出信號，以促成各種生物響應(yīng)(Kluk和Hla，2002BioChem etBiophysica Actal582 :72, Sanchez 和 Hla 2004, J Cellular Biochem 92 :913)。提出的SlPl受體的作用包括運輸淋巴細(xì)胞、誘導(dǎo)/抑制細(xì)胞因子，并對內(nèi)皮細(xì)胞有作用(Rosen 和 Goetzl, 2005Nat Rev Immunol. 5 :560)。SlPl 受體的激動劑(agonist)已經(jīng)被用于大量自身免疫和移植的動物模型中，包括MS的實驗性自身免疫腦脊髓炎(EAE)模型，以減少誘導(dǎo)疾病的嚴(yán)重性 rinkman等2003JBC 277 :21453 ；Fujino等2003JPharmacol Exp Ther 305 70 ；ffebb 等 2004J Neuroimmunol 153 108 ；Rausch 等 2004JMagn Reson Imaging20 :16)。報導(dǎo)認(rèn)為這種活性通過SlPl激動劑對淋巴細(xì)胞經(jīng)淋巴系統(tǒng)的循環(huán)的作用而介導(dǎo)。用SlPl激動劑進(jìn)行治療產(chǎn)生了第二淋巴樣器官如淋巴結(jié)內(nèi)部淋巴細(xì)胞的隔離，包括動物模型中的可逆外周淋巴細(xì)胞生成(Chiba等1998, JImmunology 160 5037，F(xiàn)orrest 等 2004J Pharmacol Exp Ther 309 :758 ;Sanna 等 2004JBC 279 13839)。關(guān)于激動劑，已公開的數(shù)據(jù)表明化合物治療誘導(dǎo)了 SlPl受體從細(xì)胞表面因內(nèi)化的損失(Graler 和 Goetzl 2004FASEB J 18 :551 ；Matloubian 等 2004Nature 427:355 Jo 等2005Chem Biol 12 :703)，以及這種SlPl受體在免疫細(xì)胞上的減少確實有助于減少T細(xì)胞從淋巴結(jié)運動回到血流。SlPl基因缺失導(dǎo)致了胚胎致死現(xiàn)象。檢查SlPl受體在淋巴細(xì)胞遷移和運輸中的作用的實驗已經(jīng)包括了標(biāo)記的SlPl缺失的T細(xì)胞向輻射后的野生型鼠的過繼性轉(zhuǎn)移。這些細(xì)胞顯示從第二淋巴樣器官的流出減少(Matloubian等2004Nature 427 :355)。SlPl還被認(rèn)為具有內(nèi)皮細(xì)胞連接調(diào)節(jié)的作用(Allende et al 2003102 :3665,Blood Singelton et al 2005FASEB J19 :1646)。關(guān)于該內(nèi)皮作用，已經(jīng)報導(dǎo)了 SlPl 激動劑對孤立的淋巴結(jié)有作用，而孤立淋巴結(jié)可能對免疫病變有調(diào)節(jié)作用。SlPl激動劑造成了淋巴竇的內(nèi)皮間質(zhì)“門”的關(guān)閉，而所述淋巴竇的內(nèi)皮間質(zhì)“門”排空了淋巴結(jié)并防止淋巴細(xì)胞流出(Wei wt al2005, Nat.1mmunology 6:1228)。免疫抑制化合物FTY720 (JP11080026-A)已經(jīng)顯示減少動物和人體內(nèi)的循環(huán)淋巴細(xì)胞，在免疫病變的動物模型中具有疾病調(diào)節(jié)活性，并且減少了在復(fù)發(fā)的緩解的(relapsing remitting)多發(fā)性硬化癥中的緩解速率(Brinkman 等 2002JBC 277 :21453,Mandala 等 2002Science 296 :346, Fujino 等 2003JPharmacology and ExperimentalTherapeutics 305 :45658, Brinkman 等 2004American J Transplantation 4 :1019,Webb 等 2004J Neuroimmunology 153 :108, Morris 等 2005EurJ Immunol 35 :3570, Chiba2005Pharmacology and Therapeutics 108 :308, Kahan 等 2003, Transplantation 76 1079, Kappos 等 2006New Eng J Medicine 335:1124)。該化合物是一種前藥，其在體內(nèi)由鞘氨醇激酶磷酸化得到了在S1P1、S1P3、S1P4和S1P5處具有激動劑活性的分子。臨床研究表明用FTY720治療在治療的頭24小時內(nèi)導(dǎo)致心動過緩(Kappos等2006New Eng·J Medicine 335:1124)。根據(jù)大量基于細(xì)胞的實驗和動物實驗，認(rèn)為該心動過緩是因為在S1P3處的激動作用。這些實驗包括使用不同于野生型鼠的S1P3剔除(knock-out)動物，其在給藥FTY720和使用SlPl選擇性化合物后并沒有顯示出心動過緩。(Hale等2004Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters 14 :3501,Sanna等2004 JBC 279 :13839,Koyrakh 等 2005American J Transplantation 5 :529)。因此，需要對S1P3具有選擇性的SlPl受體激動劑化合物，可能會顯示出減小誘導(dǎo)心動過緩的趨勢。下列專利申請描述了喝二挫衍生物作為SlPl激動劑W003/10577UW005/058848、W006/047195, W006/100633, W006/115188、W006/131336、W007/024922 和W007/116866。下列專利申請描述了吲哚-胃惡二唑衍生物作為抗微小核糖核酸病毒藥物(antipicomaviral agents) :W096/009822。下列專利申請描述了卩引哚-甲酸衍生物分別作為白細(xì)胞三烯受體拮抗劑、殺蟲劑和農(nóng)藥殺菌劑W006/090817、EP 0 439 785和DE 39 39238?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)一類新結(jié)構(gòu)的化合物，其提供了 SlPl受體的激動劑。因此，本發(fā)明提供了式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
權(quán)利要求
1.下列化合物
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物在制備用于治療由SlPl受體介導(dǎo)的病癥或疾病的藥物中的用途，其中所述病癥或疾病為多發(fā)性硬化癥自身免疫性疾病、慢性炎性疾病、哮喘、炎性神經(jīng)病、關(guān)節(jié)炎、移植、節(jié)段性回腸炎、潰瘍性結(jié)腸炎、紅斑狼瘡、牛皮癬、缺血-再灌注損傷、實體腫瘤和腫瘤轉(zhuǎn)移、與血管生成有關(guān)的疾病、血管疾病、疼痛病癥、急性病毒病、炎性腸病、胰島素和非胰島素依賴性糖尿病。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的用途，其中所述病癥為多發(fā)性硬化癥。
4.藥物組合物，其包括根據(jù)權(quán)利要求1的化合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)化合物，它們的制備方法，含有它們的藥物組合物，以及它們在治療由S1P1受體介導(dǎo)的病癥或疾病中的用途，在式(I)中，R5和R6中的一個為氫或R2，另一個為(a)。
文檔編號A61P3/10GK103012390SQ201210396720
公開日2013年4月3日 申請日期2007年12月19日 優(yōu)先權(quán)日2006年12月21日
發(fā)明者馬穆德.阿梅德, 詹姆斯.米亞特, 戴維.諾頓, 迪安.A.里弗斯 申請人:葛蘭素集團(tuán)有限公司