sGC刺激劑相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用本專利申請(qǐng)要求2010年11月9日提交的美國臨時(shí)申請(qǐng)第61/411,730號(hào)和2011年10月13日提交的美國臨時(shí)申請(qǐng)第61/546,707號(hào)的權(quán)益，所述臨時(shí)申請(qǐng)的公開內(nèi)容以引用的方式并入本文。技術(shù)領(lǐng)域本公開涉及可溶性鳥苷酸環(huán)化酶(sGC)的刺激劑，其藥物制劑以及單獨(dú)地或與一種或多種另外的藥劑組合地使用所述刺激劑來治療和/或預(yù)防其中一氧化氮(NO)濃度增加可能是理想的各種疾病的方法。

背景技術(shù)：
可溶性鳥苷酸環(huán)化酶(sGC)是活體內(nèi)一氧化氮(NO)的主要受體?？山?jīng)由NO-依賴性和非NO-依賴性機(jī)制激活sGC。響應(yīng)于這種激活，sGC將GTP轉(zhuǎn)化為第二信使環(huán)狀GMP(cGMP)。cGMP水平的增加進(jìn)而調(diào)節(jié)包括蛋白激酶、磷酸二酯酶(PDE)，和離子通道在內(nèi)的下游效應(yīng)物的活性。在體內(nèi)，NO由多種一氧化氮合酶(NOS)從精氨酸和氧合成以及由無機(jī)硝酸鹽的連續(xù)還原合成。已鑒定出三種不同的NOS同工型：在經(jīng)激活的巨噬細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)的誘導(dǎo)型NOS(iNOS或NOSII)；參與神經(jīng)傳遞和長時(shí)程增強(qiáng)的組成型神經(jīng)元型NOS(nNOS或NOSI)；以及調(diào)節(jié)平滑肌松弛和血壓的組成型內(nèi)皮型NOS(eNOS或NOSIII)。實(shí)驗(yàn)和臨床證據(jù)表明，內(nèi)生NO的生物利用率和/或?qū)?nèi)生NO的反應(yīng)性的降低會(huì)導(dǎo)致心血管、內(nèi)皮、腎臟和肝臟疾病以及勃起功能障礙的形成。特別地，NO信號(hào)傳導(dǎo)途徑在包括例如全身和肺高血壓、心力衰竭、中風(fēng)、血栓形成和動(dòng)脈粥樣硬化在內(nèi)的心血管疾病中發(fā)生改變。肺高血壓(PH)是一種疾病，其特征是肺血管(肺動(dòng)脈、肺靜脈和肺毛細(xì)血管)中的血壓持續(xù)升高，這會(huì)導(dǎo)致右心肥大，最終導(dǎo)致右心衰竭和死亡。在PH中，NO和諸如前列環(huán)素的其他血管舒張劑的生物活性降低，而內(nèi)源性血管收縮劑如內(nèi)皮素的產(chǎn)生量增多，導(dǎo)致肺血管收縮過度。sGC刺激劑已被用來治療PH，因?yàn)樗鼈兇龠M(jìn)平滑肌松弛，其導(dǎo)致血管舒張。非NO-依賴性sGC刺激劑的治療還促進(jìn)健康家兔、大鼠和人的陰莖海綿體中的平滑肌細(xì)胞松弛，導(dǎo)致陰莖勃起，這表明sGC刺激劑可用于治療勃起功能障礙。非NO-依賴性的血紅素依賴性sGC刺激劑(如本文所公開的那些)具有數(shù)種重要的區(qū)別特征，包括它們的活性對(duì)減少的人工血紅素部分的至關(guān)重要的依賴性、與NO組合時(shí)的強(qiáng)協(xié)同酶激活以及通過獨(dú)立于NO直接刺激sGC進(jìn)行的對(duì)cGMP合成的刺激。芐基吲唑化合物YC-1是最早被鑒定出來的sGC刺激劑。此后已開發(fā)出具有改善的效能和對(duì)sGC的特異性的另外的sGC刺激劑。這些化合物已被證明能產(chǎn)生抗凝集、抗增殖和血管舒張效應(yīng)。因?yàn)橐訬O非依賴性方式刺激sGC的化合物與其他目前的替代療法相比提供了相當(dāng)大的優(yōu)勢，因此有必要開發(fā)新型sGC刺激劑。它們將可用于預(yù)防、應(yīng)對(duì)和治療諸如以下的病癥：肺高血壓、動(dòng)脈高血壓、心力衰竭、動(dòng)脈粥樣硬化、炎癥、血栓形成、腎纖維化和衰竭、肝硬化、勃起功能障礙和其他心血管病癥。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明涉及根據(jù)式IA或IB的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中：環(huán)繞的字母B的符號(hào)表示環(huán)B，并且環(huán)B為苯基或含有1或2個(gè)氮環(huán)原子的6元雜芳基環(huán)；n為選自0至3的整數(shù)；每個(gè)JB均獨(dú)立地選自鹵素、-CN、-NO2、C1-6脂肪族、-ORB或C3-8脂環(huán)族基；其中每個(gè)所述C1-6脂肪族和每個(gè)所述C3-8脂環(huán)族基均任選且獨(dú)立地經(jīng)至多3個(gè)R3的實(shí)例取代；每個(gè)RB均獨(dú)立地選自氫、C1-6脂肪族或C3-8脂環(huán)族；其中每個(gè)所述C1-6脂肪族和每個(gè)所述C3-8脂環(huán)族環(huán)均任選且獨(dú)立地經(jīng)至多3個(gè)R3的實(shí)例取代；每個(gè)R3均獨(dú)立地選自鹵素、-CN、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、-O(C1-4烷基)或-O(C1-4鹵代烷基)；X選自N或C；每個(gè)Y均獨(dú)立地選自C、N、O或S；m為選自0至3的整數(shù)；每個(gè)JD均為碳或氮環(huán)原子上的取代基并且獨(dú)立地選自鹵素、-NO2、-ORD、-SRD、-C(O)RD、-C(O)ORD、-C(O)N(RD)2、-CN、-N(RD)2、-N(Rd)C(O)RD、-N(Rd)C(O)ORD、-SO2RD、-SO2N(RD)2、-N(Rd)SO2RD、C1-6脂肪族、-(C1-6脂肪族)-RD、C3-8脂環(huán)族環(huán)、6至10元芳基環(huán)、4至8元雜環(huán)或5至10元雜芳基環(huán)；其中每個(gè)所述4至8元雜環(huán)和每個(gè)所述5至10元雜芳基環(huán)均含有1至3個(gè)獨(dú)立地選自O(shè)、N或S的雜原子；并且其中每個(gè)所述C1-6脂肪族、每個(gè)所述C3-8脂環(huán)族環(huán)、每個(gè)所述6至10元芳基環(huán)、每個(gè)所述4至8元雜環(huán)和每個(gè)所述5至10元雜芳基環(huán)均任選且獨(dú)立地經(jīng)至多3個(gè)R5的實(shí)例取代；每個(gè)RD均獨(dú)立地選自氫、C1-6脂肪族、-(C1-6脂肪族)-Rf、C3-8脂環(huán)族環(huán)、4至8元雜環(huán)、苯基或5至6元雜芳基環(huán)；其中每個(gè)所述4至8元雜環(huán)和每個(gè)所述5至6元雜芳基環(huán)均含有1至3個(gè)獨(dú)立地選自O(shè)、N或S的雜原子；并且其中每個(gè)所述C1-6脂肪族、每個(gè)所述C3-8脂環(huán)族環(huán)、每個(gè)所述4至8元雜環(huán)、每個(gè)所述苯基和每個(gè)所述5至6元雜芳基環(huán)均任選且獨(dú)立地經(jīng)至多3個(gè)R5的實(shí)例取代；每個(gè)Rd均獨(dú)立地選自氫、C1-6脂肪族、-(C1-6脂肪族)-Rf、C3-8脂環(huán)族環(huán)、4至8元雜環(huán)、苯基或5至6元雜芳基環(huán)；其中每個(gè)所述雜環(huán)和每個(gè)所述雜芳基環(huán)均含有1至3個(gè)獨(dú)立地選自O(shè)、N或S的雜原子；并且其中每個(gè)所述C1-6脂肪族、每個(gè)所述C3-8脂環(huán)族環(huán)、每個(gè)所述4至8元雜環(huán)、每個(gè)所述苯基和每個(gè)所述5至6元雜芳基環(huán)均任選且獨(dú)立地經(jīng)至多3個(gè)R5的實(shí)例取代；每個(gè)Rf獨(dú)立地選自C3-8脂環(huán)族環(huán)、4至8元雜環(huán)、苯基或5至6元雜芳基環(huán)；其中每個(gè)所述雜環(huán)和每個(gè)所述雜芳基環(huán)均含有1至3個(gè)獨(dú)立地選自O(shè)、N或S的雜原子；并且其中每個(gè)所述C1-6脂肪族、每個(gè)所述C3-8脂環(huán)族環(huán)、每個(gè)所述4至8元雜環(huán)、每個(gè)所述苯基和每個(gè)所述5至6元雜芳基環(huán)均任選且獨(dú)立地經(jīng)至多3個(gè)R5的實(shí)例取代；可選地，連接至JD的同一氮原子的兩個(gè)RD實(shí)例連同JD的所述氮原子一起形成4至8元雜環(huán)或5元雜芳基環(huán)；其中每個(gè)所述4至8元雜環(huán)和每個(gè)所述5元雜芳基環(huán)均任選地含有至多2個(gè)獨(dú)立地選自N、O或S的額外雜原子，并且其中每個(gè)所述4至8元雜環(huán)和每個(gè)所述5元雜芳基環(huán)均任選且獨(dú)立地經(jīng)至多3個(gè)R5的實(shí)例取代；或者可選地，連接至JD的碳、氧或硫原子的一個(gè)RD實(shí)例和連接至同一JD的氮原子的一個(gè)Rd實(shí)例，連同所述同一JD的所述碳、氧或硫和所述氮原子一起形成4至8元雜環(huán)或5元雜芳基環(huán)；其中每個(gè)所述4至8元雜環(huán)和每個(gè)所述5元雜芳基環(huán)均任選地含有至多2個(gè)獨(dú)立地選自N、O或S的額外雜原子，并且其中每個(gè)所述4至8元雜環(huán)和每個(gè)所述5元雜芳基環(huán)均任選且獨(dú)立地經(jīng)至多3個(gè)R5的實(shí)例取代；每個(gè)R5均獨(dú)立地選自鹵素、-CN、-NO2、C1-4烷基、C7-12芳烷基、C3-8環(huán)烷基環(huán)、C1-4鹵代烷基、C1-4氰基烷基、-OR6、-SR6、-COR6、-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2、-N(R6)C(O)R6、-N(R6)2、-SO2R6、-SO2N(R6)2、-N(R6)SO2R6、苯基或氧代基團(tuán)；其中每個(gè)所述苯基均任選且獨(dú)立地經(jīng)至多3個(gè)鹵素、-OH、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-NO2、-CN、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、-O(C1-4烷基)或-O(C1-4鹵代烷基)的實(shí)例取代；并且其中每個(gè)所述C7-12芳烷基和每個(gè)所述環(huán)烷基均任選且獨(dú)立地經(jīng)至多3個(gè)鹵素的實(shí)例取代；每個(gè)R6均獨(dú)立地選自氫、C1-4烷基、苯基、C7-12芳烷基或C3-8環(huán)烷基環(huán)；其中每個(gè)所述C1-4烷基、每個(gè)所述苯基、每個(gè)所述C7-12芳烷基和每個(gè)所述環(huán)烷基均任選且獨(dú)立地經(jīng)至多3個(gè)鹵素的實(shí)例取代；可選地，連接至R5的同一氮原子的兩個(gè)R6實(shí)例連同R5的所述氮原子一起形成5至8元雜環(huán)或5元雜芳基環(huán)；其中每個(gè)所述5至8元雜環(huán)和每個(gè)所述5元雜芳基環(huán)均任選地含有至多2個(gè)獨(dú)立地選自N、O或S的額外雜原子；或者可選地，連接至R5的氮原子的一個(gè)R6實(shí)例和連接至同一R5的碳或硫原子的一個(gè)R6實(shí)例，連同同一R5的所述氮和所述碳或硫原子一起形成5至8元雜環(huán)或5元雜芳基環(huán)；其中每個(gè)所述5至8元雜環(huán)和每個(gè)所述5元雜芳基環(huán)均任選地含有至多2個(gè)獨(dú)立地選自N、O或S的額外雜原子；或者，可選地，附連至兩個(gè)鄰近環(huán)D原子的兩個(gè)JD基團(tuán)連同所述兩個(gè)鄰近環(huán)D原子一起形成5至7元雜環(huán)，得到稠環(huán)D，其中所述5至7元雜環(huán)含有1至3個(gè)獨(dú)立地選自N、O或S的雜原子；并且其中所述5至7元雜環(huán)均任選且獨(dú)立地經(jīng)至多3個(gè)鹵素、-OH、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CN、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、-O(C1-4烷基)、-O(C1-4鹵代烷基)或氧代基團(tuán)的實(shí)例取代；RC選自鹵基、-CN、C1-6烷基或環(huán)C；環(huán)C為苯基環(huán)、單環(huán)5或6元雜芳基環(huán)、雙環(huán)8至10元雜芳基環(huán)、單環(huán)3至10元脂環(huán)族環(huán)，或單環(huán)4至10元雜環(huán)；其中所述單環(huán)5或6元雜芳基環(huán)、所述雙環(huán)8至10元雜芳基環(huán)，或所述單環(huán)4至10元雜環(huán)含有1至4個(gè)選自N、O或S的雜原子；并且其中所述苯基、單環(huán)5至6元雜芳基環(huán)、雙環(huán)8至10元雜芳基環(huán)，或單環(huán)4至10元雜環(huán)任選且獨(dú)立地經(jīng)至多3個(gè)JC的實(shí)例取代；每個(gè)JC均獨(dú)立地選自鹵素、-CN、-NO2、C1-6脂肪族、-ORH、-SRH、-N(RH)2、C3-8脂環(huán)族環(huán)或4至8元雜環(huán)；其中所述4至8元雜環(huán)含有1或2個(gè)獨(dú)立地選自N、O或S的雜原子；其中每個(gè)所述C1-6脂肪族、每個(gè)所述C3-8脂環(huán)族環(huán)和每個(gè)所述4至8元雜環(huán)均任選且獨(dú)立地經(jīng)至多3個(gè)R7的實(shí)例取代；或者可選地，附連至兩個(gè)鄰近環(huán)C原子的兩個(gè)JC基團(tuán)連同所述兩個(gè)鄰近環(huán)C原子一起形成5至7元雜環(huán)，得到稠環(huán)C；其中所述5至7元雜環(huán)含有1至2個(gè)獨(dú)立地選自N、O或S的雜原子；每個(gè)RH均獨(dú)立地選自氫、C1-6脂肪族、C3-8脂環(huán)族環(huán)或4至8元雜環(huán)；其中每個(gè)所述4至8元雜環(huán)均含有1至3個(gè)獨(dú)立地選自O(shè)、N或S的雜原子；并且其中每個(gè)所述C1-6脂肪族、每個(gè)所述C3-8脂環(huán)族環(huán)、每個(gè)所述4至8元雜環(huán)均任選且獨(dú)立地經(jīng)至多3個(gè)R7的實(shí)例取代；可選地，連接至JC的同一氮原子的兩個(gè)RH實(shí)例連同JC的所述氮原子一起形成4至8元雜環(huán)或5元雜芳基環(huán)；其中每個(gè)所述4至8元雜環(huán)和每個(gè)所述5元雜芳基環(huán)均任選地含有至多2個(gè)獨(dú)立地選自N、O或S的額外雜原子，并且其中每個(gè)所述4至8元雜環(huán)和每個(gè)所述5元雜芳基環(huán)均任選且獨(dú)立地經(jīng)至多3個(gè)R7的實(shí)例取代；或者每個(gè)R7均獨(dú)立地選自鹵素、-CN、-NO2、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、C3-8環(huán)烷基環(huán)、-OR8、-SR8、-N(R8)2，或氧代基團(tuán)；其中每個(gè)所述環(huán)烷基均任選且獨(dú)立地經(jīng)至多3個(gè)鹵素的實(shí)例取代；每個(gè)R8均獨(dú)立地選自氫、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基或C3-8環(huán)烷基環(huán)；其中每個(gè)所述環(huán)烷基均任選且獨(dú)立地經(jīng)至多3個(gè)鹵素的實(shí)例取代；可選地，連接至R7的同一氮原子的兩個(gè)R8實(shí)例連同R7的所述氮原子一起形成5至8元雜環(huán)或5元雜芳基環(huán)；其中每個(gè)所述5至8元雜環(huán)和每個(gè)所述5元雜芳基環(huán)均任選地含有至多2個(gè)獨(dú)立地選自N、O或S的額外雜原子；RA選自氫、鹵素、C1-4烷基或C1-4鹵代烷基；條件是所述化合物不為下面所示的化合物中的一種：本發(fā)明還提供了包含式IA或式IB化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的藥物組合物。本發(fā)明還提供了治療或預(yù)防需要其的受試者中的疾病、健康狀況或病癥的方法，其包括向受試者單獨(dú)或以聯(lián)合療法施用治療或預(yù)防有效的量的式IA或式IB化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽；其中所述疾病、健康狀況或病癥是外周或心臟血管病癥/病狀，或可得益于sGC刺激的泌尿生殖系統(tǒng)病癥。具體實(shí)施方式現(xiàn)將詳細(xì)參考本發(fā)明的某些實(shí)施方案，該實(shí)施方案的實(shí)例以隨附結(jié)構(gòu)及式來說明。盡管本發(fā)明將結(jié)合所列舉的實(shí)施方案來描述，但應(yīng)理解，并不意欲將本發(fā)明局限于這些實(shí)施方案。相反地，本發(fā)明意欲涵蓋可包括在如權(quán)利要求書所限定的本發(fā)明范圍內(nèi)的所有備選方案、修改及等效物。本發(fā)明不限于本文所描述的方法及材料，但包括任何可用于實(shí)踐本發(fā)明的與本文所描述的方法及材料類似或等效的方法及材料。在所并入的參考文獻(xiàn)、專利或類似資料中的一者或多者不同于本申請(qǐng)(包括但不限于所定義術(shù)語、術(shù)語用法、所述技術(shù)等)或與本申請(qǐng)相悖的情況下，以本申請(qǐng)為準(zhǔn)。定義和一般術(shù)語對(duì)于本公開的目的來說，根據(jù)CAS版本的元素周期表及HandbookofChemistryandPhysics，第75版，1994來鑒別化學(xué)元素。另外，有機(jī)化學(xué)的一般原理描述于"OrganicChemistry",ThomasSorrell,UniversityScienceBooks,Sausalito:1999，以及"March'sAdvancedOrganicChemistry"，第5版，Smith,M.B.及March,J.,編JohnWiley&Sons,NewYork:2001中，該文獻(xiàn)以引用的方式全部并入本文。如本文中所述，式IA或式IB化合物可任選地經(jīng)一個(gè)或多個(gè)諸如下面一般性說明或如由本發(fā)明的特定類別、亞類及種類所列舉的取代基取代。短語“任選地經(jīng)取代”與短語“經(jīng)取代或未經(jīng)取代”可互換使用。一般而言，術(shù)語“經(jīng)取代”是指用指定的取代基基團(tuán)置換給定結(jié)構(gòu)中的一個(gè)或多個(gè)氫基團(tuán)。除非另外說明，否則任選地經(jīng)取代的基團(tuán)可在該基團(tuán)的每一可取代位置上具有取代基。當(dāng)給定結(jié)構(gòu)中一個(gè)以上的位置可經(jīng)一個(gè)以上選自指定群組的取代基取代時(shí)，每一位置上的取代基可相同或不同。如果取代基基團(tuán)或結(jié)構(gòu)未被描述或定義為“任選地經(jīng)取代”，則所述取代基基團(tuán)或結(jié)構(gòu)未經(jīng)取代。如本領(lǐng)域普通技術(shù)人員將了解，諸如-H、鹵素、-NO2、-CN、-OH、-NH2或-OCF3的基團(tuán)不能為可取代的基團(tuán)。如本文中所用的短語“至多”是指0或等于或小于該短語之后的數(shù)字的任何整數(shù)。舉例來說，“至多3”意指0、1、2或3中的任一者。如本文中所述，指定的原子個(gè)數(shù)范圍包括其中的任何整數(shù)。舉例來說，具有1-4個(gè)原子的基團(tuán)可具有1、2、3或4個(gè)原子。當(dāng)任何變量在任何位置出現(xiàn)一次以上時(shí)，它在每次出現(xiàn)時(shí)的定義獨(dú)立于它在每個(gè)其他次出現(xiàn)時(shí)的定義。由本公開所設(shè)想的取代基選擇及組合僅為使得形成穩(wěn)定或化學(xué)上可行的化合物的那些。此類挑選及組合將為本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所了解并且可在無不當(dāng)實(shí)驗(yàn)的情況下確定。如本文中所用的術(shù)語“穩(wěn)定”是指當(dāng)經(jīng)受允許化合物制造、檢測及在一些實(shí)施方案中其回收、純化和用于本文所公開的一個(gè)或多個(gè)目的的條件時(shí)實(shí)質(zhì)上未改變的化合物。在一些實(shí)施方案中，穩(wěn)定化合物或化學(xué)上可行的化合物為當(dāng)在不存在水分或其他化學(xué)反應(yīng)性條件的情況下保持在25℃或更低的溫度下歷時(shí)至少一周時(shí)實(shí)質(zhì)上未改變的化合物。諸如式IA或式IB化合物或本文所公開的其他化合物的化合物可以其游離形式存在或作為共形物的一部分存在。該化合物可以固體形式(例如，非晶形形式，或結(jié)晶形式或多晶型)存在。在某些條件下，化合物還可以形成鹽。當(dāng)共形物中的組分之一已明確將質(zhì)子傳遞給另一組分時(shí)，由此產(chǎn)生的共形物被稱為“鹽”。鹽的形成由形成混合物的搭配物之間的pKa的差異大小來確定。除非僅明確繪出或指出一個(gè)異構(gòu)體，否則本文所描繪的結(jié)構(gòu)還意欲包括該結(jié)構(gòu)的所有立體異構(gòu)(例如對(duì)映異構(gòu)、非對(duì)映異構(gòu)、阻轉(zhuǎn)異構(gòu)及順反異構(gòu))形式；例如，每個(gè)不對(duì)稱中心的R及S構(gòu)型、每個(gè)不對(duì)稱軸的Ra及Sa構(gòu)型、(Z)及(E)雙鍵構(gòu)型，以及順式和反式構(gòu)象異構(gòu)體。因此，本發(fā)明化合物的單一立體化學(xué)異構(gòu)體及外消旋體，以及對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體和順反異構(gòu)體(雙鍵或構(gòu)象)的混合物在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。除非另外說明，否則本公開化合物的所有互變異構(gòu)形式都在本公開的范圍內(nèi)。本公開還包括與本文所敘述的那些相同，但一個(gè)或多個(gè)原子被具有與通常在自然界發(fā)現(xiàn)的原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)不同的原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)的原子置換的經(jīng)同位素標(biāo)記的化合物。如所指定的任何特定原子或元素的所有同位素都被考慮在本發(fā)明化合物及其用途的范圍內(nèi)?？蓳饺氲奖景l(fā)明化合物中的示例性同位素包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯及碘的同位素，分別如2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、32P、33P、35S、18F、36Cl、123I，和125I。某些經(jīng)同位素標(biāo)記的本發(fā)明化合物(例如經(jīng)3H及14C標(biāo)記的那些)可用于化合物和/或基質(zhì)組織分布測定中。氚化(即3H)同位素及碳-14(即14C)同位素是有用的，因?yàn)樗鼈円子谥苽浜蜋z測。進(jìn)一步地，經(jīng)較重同位素如氘(即2H)取代可提供由較大的代謝穩(wěn)定性產(chǎn)生的某些治療優(yōu)勢(例如活體內(nèi)半衰期延長或劑量需要減少)，并且因此在一些情況下可能是優(yōu)選的。諸如15O、13N、11C及18F的正電子發(fā)射同位素可用于正電子發(fā)射斷層掃描(PET)研究以檢查基質(zhì)受體占有率。經(jīng)同位素標(biāo)記的本發(fā)明化合物一般可通過遵循與本文下面的方案和/或?qū)嵤├兴_的程序類似的程序，通過用經(jīng)同位素標(biāo)記的試劑取代未經(jīng)同位素標(biāo)記的試劑來制備。如本文中所用的術(shù)語“脂肪族”或“脂肪族團(tuán)”意指直鏈(即未支化)或支化的經(jīng)取代或未經(jīng)取代的烴鏈，其完全飽和或其含有一個(gè)或多個(gè)不飽和單元。除非另外說明，否則脂肪族團(tuán)含有1-20個(gè)脂肪族碳原子。在一些實(shí)施方案中，脂肪族團(tuán)含有1-10個(gè)脂肪族碳原子。在其他實(shí)施方案中，脂肪族團(tuán)含有1-8個(gè)脂肪族碳原子。在另一些其他實(shí)施方案中，脂肪族團(tuán)含有1-6個(gè)脂肪族碳原子。在其他實(shí)施方案中，脂肪族團(tuán)含有1-4個(gè)脂肪族碳原子，而在又一些其他實(shí)施方案中，脂肪族團(tuán)含有1-3個(gè)脂肪族碳原子。合適的脂肪族團(tuán)包括但不限于直鏈或支化的經(jīng)取代或未經(jīng)取代的烷基、烯基或炔基。脂肪族團(tuán)的具體實(shí)例包括但不限于：甲基、乙基、丙基、丁基、異丙基、異丁基、乙烯基、仲丁基、叔丁基、丁烯基、炔丙基、乙炔等。如本文中所用的術(shù)語“烷基”是指飽和直鏈或支鏈單價(jià)烴基團(tuán)。除非另外說明，否則烷基含有1-20個(gè)碳原子(例如1-20個(gè)碳原子、1-10個(gè)碳原子、1-8個(gè)碳原子、1-6個(gè)碳原子、1-4個(gè)碳原子或1-3個(gè)碳原子)。烷基的實(shí)例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基等。術(shù)語“烯基”是指具有至少一個(gè)不飽和位點(diǎn)，即碳-碳sp2雙鍵的直鏈或支鏈單價(jià)烴基團(tuán)，其中烯基基團(tuán)包括具有“順式”及“反式”取向或者“E”及“Z”取向的基團(tuán)。除非另外說明，否則烯基含有2-20個(gè)碳原子(例如2-20個(gè)碳原子、2-10個(gè)碳原子、2-8個(gè)碳原子、2-6個(gè)碳原子、2-4個(gè)碳原子或2-3個(gè)碳原子)。實(shí)例包括但不限于乙烯基、烯丙基等。術(shù)語“炔基”是指具有至少一個(gè)不飽和位點(diǎn)，即碳-碳sp三鍵的直鏈或支鏈單價(jià)烴基團(tuán)。除非另外說明，否則炔基基團(tuán)含有2-20個(gè)碳原子(例如2-20個(gè)碳原子、2-10個(gè)碳原子、2-8個(gè)碳原子、2-6個(gè)碳原子、2-4個(gè)碳原子或2-3個(gè)碳原子)。實(shí)例包括但不限于乙炔基、丙炔基等。術(shù)語“碳環(huán)”是指僅由碳和氫原子形成的環(huán)系統(tǒng)。除非另外說明，否則在本公開通篇中碳環(huán)用作“非芳族碳環(huán)”或“脂環(huán)族基”的同義詞。在一些情況下，該術(shù)語可用于短語“芳族碳環(huán)”中，并且在這種情況下，它是指如下文所定義的“芳基”。術(shù)語“脂環(huán)族基”(或“非芳族碳環(huán)”、“非芳族碳環(huán)基”、“非芳族碳環(huán)的”)是指環(huán)狀烴，其完全飽和或含有一個(gè)或多個(gè)不飽和單元，但其是非芳族并且具有附連至分子的其余部分的單一附連點(diǎn)。除非另外說明，否則脂環(huán)族基團(tuán)可為單環(huán)、雙環(huán)、三環(huán)、稠合、螺或橋接脂環(huán)族基團(tuán)。在一個(gè)實(shí)施方案中，術(shù)語“脂環(huán)族基”是指單環(huán)C3-C12烴或雙環(huán)C7-C12烴。在一些實(shí)施方案中，在雙環(huán)或三環(huán)系統(tǒng)中的任何單獨(dú)環(huán)都具有3-7個(gè)成員。合適的脂環(huán)族基包團(tuán)括但不限于環(huán)烷基、環(huán)烯基及環(huán)炔基。脂肪族團(tuán)的實(shí)例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)戊烯基、環(huán)己基、環(huán)己烯基、環(huán)庚基、環(huán)庚烯基、降冰片基、環(huán)辛基、環(huán)壬基、環(huán)癸基、環(huán)十一烷基、環(huán)十二烷基等。術(shù)語“脂環(huán)族基”還包括多環(huán)系統(tǒng)，其中非芳族碳環(huán)可與一個(gè)或多個(gè)芳族或非芳族碳環(huán)或雜環(huán)或其組合“稠合”，只要附連基團(tuán)或附連點(diǎn)在非芳族碳環(huán)上即可。如本文中所用的“雜環(huán)”(或“雜環(huán)基”或“雜環(huán)的”)是指其中一個(gè)或多個(gè)環(huán)成員為獨(dú)立地選擇的雜原子的環(huán)系統(tǒng)，其完全飽和或含有一個(gè)或多個(gè)不飽和單元，但其是非芳族并且具有附連至分子的其余部分的單一附連點(diǎn)。除非另外說明，否則在本公開通篇中雜環(huán)用作“非芳族雜環(huán)”的同義詞。在一些情況下，該術(shù)語可用于短語“芳族雜環(huán)”中，并且在此情況下，它是指如下文所定義的“雜芳基”。術(shù)語雜環(huán)還包括稠合、螺或橋接雜環(huán)系統(tǒng)。除非另外說明，否則雜環(huán)可為單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)。在一些實(shí)施方案中，雜環(huán)具有3至18個(gè)環(huán)成員，其中一個(gè)或多個(gè)環(huán)成員為獨(dú)立地選自氧、硫或氮的雜原子，并且該系統(tǒng)中的每個(gè)環(huán)均含有3至7個(gè)環(huán)成員。在其他實(shí)施方案中，雜環(huán)可為具有3-7個(gè)環(huán)成員(2-6個(gè)碳原子及1-4個(gè)雜原子)的單環(huán)，或具有7-10個(gè)環(huán)成員(4-9個(gè)碳原子及1-6個(gè)雜原子)的雙環(huán)。雙環(huán)雜環(huán)系統(tǒng)的實(shí)例包括但不限于：金剛烷基、2-氧雜-雙環(huán)[2.2.2]辛基、1-氮雜-雙環(huán)[2.2.2]辛基。如本文中所用，術(shù)語“雜環(huán)”還包括多環(huán)系統(tǒng)，其中雜環(huán)與一個(gè)或多個(gè)芳族或非芳族碳環(huán)或雜環(huán)或其組合“稠合”，只要附連基團(tuán)或附連點(diǎn)在雜環(huán)上即可。雜環(huán)的實(shí)例包括但不限于以下單環(huán)：2-四氫呋喃基、3-四氫呋喃基、2-四氫噻吩基、3-四氫噻吩基、2-嗎啉代、3-嗎啉代、4-嗎啉代、2-硫代嗎啉代、3-硫代嗎啉代、4-硫代嗎啉代、1-吡咯烷基、2-吡咯烷基、3-吡咯烷基、1-四氫哌嗪基、2-四氫哌嗪基、3-四氫哌嗪基、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、1-吡唑啉基、3-吡唑啉基、4-吡唑啉基、5-吡唑啉基、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基、2-噻唑烷基、3-噻唑烷基、4-噻唑烷基、1-咪唑烷基、2-咪唑烷基、4-咪唑烷基、5-咪唑烷基；及以下雙環(huán)：3-1H-苯并咪唑-2-酮、3-(1-烷基)-苯并咪唑-2-酮、吲哚啉基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、苯并硫雜環(huán)戊烷、苯并二噻烷及1,3-二氫-咪唑-2-酮。如本文中所用，術(shù)語“芳基”(如在“芳基環(huán)”或“芳基基團(tuán)”中)當(dāng)單獨(dú)或作為較大半族的一部分(如在“芳烷基”、“芳烷氧基”、“芳氧基烷基”中)使用時(shí)是指碳環(huán)系統(tǒng)，其中該系統(tǒng)中的至少一個(gè)環(huán)為芳族環(huán)并且具有附連至分子的其余部分的單一附連點(diǎn)。除非另外說明，否則芳基可為單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)并且含有6-18個(gè)環(huán)成員。該術(shù)語還包括多環(huán)系統(tǒng)，其中芳基環(huán)與一個(gè)或多個(gè)芳族或非芳族碳環(huán)或雜環(huán)或其組合稠合，只要附連基團(tuán)或附連點(diǎn)在芳基環(huán)中即可。芳基環(huán)的實(shí)例包括但不限于苯基、萘基、二氫茚基、茚基、萘滿基、芴基及蒽基。術(shù)語“芳烷基”是指具有經(jīng)亞烷基取代的芳基環(huán)的基團(tuán)，其中亞烷基的敞開端允許芳烷基基團(tuán)與式IA或式IB化合物的另一部分鍵結(jié)。亞烷基是二價(jià)的直鏈或支化飽和烴基團(tuán)。如本文中所用，術(shù)語“C7-12芳烷基”意指芳烷基基團(tuán)，其中合并的芳基環(huán)和亞烷基中的碳原子的總數(shù)目為7至12?！胺纪榛钡膶?shí)例包括但不限于，經(jīng)C1-6亞烷基取代的苯基環(huán)，例如芐基和苯乙基，以及經(jīng)C1-2亞烷基取代的萘基。術(shù)語“雜芳基”(或“雜芳族的”或“雜芳基基團(tuán)”或“芳族雜環(huán)”)當(dāng)單獨(dú)或作為較大半族的一部分(如在“雜芳烷基”或“雜芳基烷氧基”中)使用時(shí)是指這樣的環(huán)系統(tǒng)，其中系統(tǒng)中的至少一個(gè)環(huán)為芳族環(huán)并且含有一個(gè)或多個(gè)雜原子，其中系統(tǒng)中的每個(gè)環(huán)均含有3至7個(gè)環(huán)成員，并且該環(huán)系統(tǒng)具有附連至分子的其余部分的單一附連點(diǎn)。除非另外說明，否則雜芳基環(huán)系統(tǒng)可為單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)并且具有總共5至14個(gè)環(huán)成員。在一個(gè)實(shí)施方案中，雜芳基系統(tǒng)中的所有環(huán)均為芳族環(huán)。在此定義中還包括這樣的雜芳基基團(tuán)，其中雜芳基環(huán)與一個(gè)或多個(gè)芳族或非芳族碳環(huán)或雜環(huán)或其組合稠合，只要附連基團(tuán)或附連點(diǎn)在雜芳基環(huán)中即可。舉例來說，如本文中所用的雙環(huán)6,5雜芳族系統(tǒng)為與第二個(gè)五元環(huán)(其中附連基團(tuán)或附連點(diǎn)在六元環(huán)上)稠合的六元雜芳族環(huán)。雜芳基環(huán)包括但不限于以下單環(huán)：2-呋喃基、3-呋喃基、N-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基、3-異噁唑基、4-異噁唑基、5-異噁唑基、2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基、N-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、噠嗪基(例如，3-噠嗪基)、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、四唑基(例如，5-四唑基)、三唑基(例如，2-三唑基和5-三唑基)、2-噻吩基、3-噻吩基、吡唑基(例如，2-吡唑基)、異噻唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,3-三唑基、1,2,3-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、吡嗪基、1,3,5-三嗪基；以及以下雙環(huán)：苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并吡嗪基、苯并吡喃酮基、吲哚基(例如，2-吲哚基)、嘌呤基、喹啉基(例如，2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基)及異喹啉基(例如，1-異喹啉基、3-異喹啉基或4-異喹啉基)。如本文中所用，“環(huán)”(或“環(huán)狀”，或“環(huán)狀半族”)涵蓋單環(huán)、雙環(huán)及三環(huán)系統(tǒng)，其包括脂環(huán)族基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基，它們的每一個(gè)均如前所定義?！俺砗稀彪p環(huán)系統(tǒng)包含兩個(gè)共有兩個(gè)鄰接環(huán)原子的環(huán)?！皹蚪印彪p環(huán)系統(tǒng)包含兩個(gè)共有三或四個(gè)相鄰環(huán)原子的環(huán)。如本文中所用，術(shù)語“橋”是指連接分子的兩個(gè)不同部分的原子或原子鏈。經(jīng)由橋(通常但并非總為兩個(gè)叔碳原子)連接的兩個(gè)原子被稱為“橋頭”。除了橋之外，兩個(gè)橋頭還與至少兩個(gè)單獨(dú)的原子或原子鏈連接。橋接雙環(huán)系統(tǒng)的實(shí)例包括但不限于，金剛烷基、降冰片基(norbornanyl)、雙環(huán)[3.2.1]辛基、雙環(huán)[2.2.2]辛基、雙環(huán)[3.3.1]壬基、雙環(huán)[3.2.3]壬基、2-氧雜-雙環(huán)[2.2.2]辛基、1-氮雜-雙環(huán)[2.2.2]辛基、3-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛基，以及2,6-二氧雜-三環(huán)[3.3.1.03,7]壬基?！奥荨彪p環(huán)系統(tǒng)在兩個(gè)環(huán)之間僅共有一個(gè)環(huán)原子(通常為季碳原子)。術(shù)語“環(huán)原子”是指作為芳族基、脂環(huán)族基或雜芳基環(huán)的環(huán)的一部分的原子，如C、N、O或S?！翱扇〈沫h(huán)原子”是與至少一個(gè)氫原子鍵結(jié)的環(huán)碳或氮原子。該氫可任選地經(jīng)合適的取代基置換。因此，術(shù)語“可取代的環(huán)原子”不包括當(dāng)兩個(gè)環(huán)稠合時(shí)共有的環(huán)氮或碳原子。此外，“可取代的環(huán)原子”不包括當(dāng)結(jié)構(gòu)顯示其已附連至一個(gè)或多個(gè)非氫半族并且沒有可供取代的氫時(shí)的環(huán)碳或氮原子?！半s原子”是指氧、硫、氮、磷，或硅中的一者或多者，包括氮、硫、磷或硅的任何氧化形式，任何堿性氮的季銨化形式，或雜環(huán)或雜芳基環(huán)的可取代氮，例如N(如3,4-二氫-2H-吡咯基中的N)、NH(如吡咯烷基中的NH)或NR+(如N-經(jīng)取代的吡咯烷基中的NR+)。在一些實(shí)施方案中，兩個(gè)獨(dú)立出現(xiàn)的變體可連同每一變體所結(jié)合的一個(gè)(多個(gè))原子一起形成5至8元雜環(huán)基環(huán)、芳基環(huán)或雜芳基環(huán)或3至8元環(huán)烷基環(huán)。當(dāng)兩個(gè)獨(dú)立出現(xiàn)的取代基連同每一變體所結(jié)合的一個(gè)(多個(gè))原子在一起時(shí)形成的示例性環(huán)包括但不限于以下：a)兩個(gè)獨(dú)立出現(xiàn)的取代基結(jié)合至同一原子并且連同該原子一起形成環(huán)，其中這兩個(gè)出現(xiàn)的取代基連同其所結(jié)合的原子一起形成雜環(huán)基環(huán)、雜芳基環(huán)、碳環(huán)基環(huán)或芳基環(huán)，其中該基團(tuán)由單一附連點(diǎn)附連至分子的其余部分；及b)兩個(gè)獨(dú)立出現(xiàn)的取代基結(jié)合至不同原子并且連同這兩個(gè)原子一起形成雜環(huán)基環(huán)、雜芳基環(huán)、碳環(huán)基環(huán)或芳基環(huán)，其中所形成的環(huán)與分子的其余部分有兩個(gè)附連點(diǎn)。舉例來說，當(dāng)苯基經(jīng)如式D1中的兩個(gè)出現(xiàn)的Ro取代時(shí)：這兩個(gè)出現(xiàn)的Ro連同它們所結(jié)合的氧原子一起形成如式D2中的稠合6元含氧環(huán)：應(yīng)理解，當(dāng)兩個(gè)獨(dú)立出現(xiàn)的取代基連同每一取代基所結(jié)合的一個(gè)(多個(gè))原子在一起時(shí)可形成多種其他環(huán)，并且上文所詳細(xì)描述的實(shí)例并非意欲限制。在一些實(shí)施方案中，烷基或脂肪族鏈可任選地被另一原子或基團(tuán)中斷。這意謂著烷基或脂肪族鏈的亞甲基單元可任選地被所述另一原子或基團(tuán)置換。除非另外說明，否則任選的置換形成化學(xué)上穩(wěn)定的化合物。任選的中斷可出現(xiàn)在鏈內(nèi)和/或在鏈的任一端；即在與分子的其余部分的附連點(diǎn)處和/或在末端處。兩種任選的置換也可在鏈內(nèi)彼此相鄰，只要它產(chǎn)生化學(xué)上穩(wěn)定的化合物即可。除非另外說明，否則如果置換或中斷出現(xiàn)于鏈的末端時(shí)，則置換原子與位于末端上的H結(jié)合。舉例來說，如果-CH2CH2CH3任選地被-O-中斷，則所得化合物可為-OCH2CH3、-CH2OCH3或-CH2CH2OH。在另一實(shí)例中，如果二價(jià)連接體-CH2CH2CH2-任選地被-O-中斷，則所得化合物可為-OCH2CH2-、-CH2OCH2-或-CH2CH2O-。任選的置換也可完全置換鏈中的所有碳原子。舉例來說，C3脂肪族可任選地被-N(R’)-、-C(O)-和-N(R’)-置換從而形成-N(R’)C(O)N(R’)-(脲)。一般而言，術(shù)語“鄰近的”是指取代基在包括兩個(gè)或更多個(gè)碳原子的基團(tuán)上的方位，其中該取代基附連至相鄰碳原子。一般而言，術(shù)語“偕”是指取代基在包括兩個(gè)或更多個(gè)碳原子的基團(tuán)上的方位，其中該取代基附連至同一碳原子。術(shù)語“末端”及“內(nèi)部”是指基團(tuán)在取代基內(nèi)的位置。當(dāng)基團(tuán)存在于不進(jìn)一步與化學(xué)結(jié)構(gòu)的其余部分鍵結(jié)的取代基的末端上時(shí)，該基團(tuán)為端基。羧烷基，即RXO(O)C-烷基為末端使用的羧基的實(shí)例。當(dāng)基團(tuán)存在于取代基的中間(在與化學(xué)結(jié)構(gòu)的其余部分鍵結(jié)的取代基的末端)時(shí)該基團(tuán)為內(nèi)部基團(tuán)。烷基羧基(例如烷基-C(O)O-或烷基-O(CO)-)及烷基羧基芳基(例如烷基-C(O)O-芳基-或烷基-O(CO)-芳基-)為內(nèi)部使用的羧基的實(shí)例。如本文中所述，從取代基伸至多環(huán)系統(tǒng)內(nèi)的一個(gè)環(huán)的中心的鍵(如下所示)表示取代基在多環(huán)系統(tǒng)內(nèi)任何環(huán)的任何可取代位置處的取代。舉例來說，式D3表示在式D4中所示的任何位置處的可能取代：這也適用于與任選的環(huán)系統(tǒng)(其可由虛線表示)稠合的多環(huán)系統(tǒng)。舉例來說，在式D5中，X為用于環(huán)A和環(huán)B的任選的取代基。然而，如果多環(huán)系統(tǒng)中的兩個(gè)環(huán)各自具有從每個(gè)環(huán)的中心伸出的不同取代基，那么除非另外說明，否則每個(gè)取代基僅表示在其所附連的環(huán)上的取代。舉例來說，在式D6中，Y僅為環(huán)A的任選的取代基，并且X僅為環(huán)B的任選的取代基。如本文中所用，術(shù)語“烷氧基”或“烷硫基”是指經(jīng)由氧(“烷氧基”，即-O-烷基)或硫(“烷硫基”，即-S-烷基)原子附連至分子或另一鏈或環(huán)的如前所定義的烷基。術(shù)語Cn-m“烷氧基烷基”、Cn-m“烷氧基烯基”、Cn-m“烷氧基脂肪族”及Cn-m“烷氧基烷氧基”意指視情況可經(jīng)一個(gè)或多個(gè)烷氧基取代的烷基、烯基、脂肪族或烷氧基，其中烷基與烷氧基、烯基與烷氧基、脂肪族與烷氧基或者烷氧基與烷氧基的合并的總碳數(shù)目視情況可在值n與值m之間。舉例來說，C4-6烷氧基烷基具有分配于烷基與烷氧基部分之間的總共4-6個(gè)碳；例如，它可為-CH2OCH2CH2CH3、-CH2CH2OCH2CH3或-CH2CH2CH2OCH3。當(dāng)前面段落中所描述的半族任選地經(jīng)取代時(shí)，它們可在兩個(gè)部分的任一者或兩者中在氧或硫的任一側(cè)經(jīng)取代。舉例來說，任選地經(jīng)取代的C4烷氧基烷基可為例如-CH2CH2OCH2(Me)CH3或-CH2(OH)OCH2CH2CH3；C5烷氧基烯基可以為例如-CH＝CHOCH2CH2CH3或-CH＝CHCH2OCH2CH3。術(shù)語芳氧基、芳硫基、芐氧基或芐硫基是指經(jīng)由氧(“芳氧基”、芐氧基，例如-O-Ph、-OCH2Ph)或硫(“芳硫基”，例如-S-Ph、-S-CH2Ph)原子附連至分子或另一鏈或環(huán)的芳基或芐基。進(jìn)一步地，術(shù)語“芳氧基烷基”、“芐氧基烷基”、“芳氧基烯基”及“芳氧基脂肪族”意指視情況可經(jīng)一個(gè)或多個(gè)芳氧基或芐氧基取代的烷基、烯基或脂肪族。在這種情況下，每個(gè)芳基、芳氧基、烷基、烯基或脂肪族的原子數(shù)目將被單獨(dú)指出。因此，5-6元芳氧基(C1-4烷基)為經(jīng)由氧原子附連至C1-4烷基鏈進(jìn)而經(jīng)由C1-4烷基鏈的末端碳附連至分子的其余部分的5-6元芳基環(huán)。如本文所用，術(shù)語“鹵素”或“鹵基”意指F、Cl、Br或I。術(shù)語“鹵代烷基”、“鹵代烯基”、“鹵代脂肪族”及“鹵代烷氧基”意指視情況可經(jīng)一個(gè)或多個(gè)鹵素原子取代的烷基、烯基、脂肪族或烷氧基。舉例來說，C1-3鹵代烷基可為-CFHCH2CHF2而C1-2鹵代烷氧基可為-OC(Br)HCHF2。該術(shù)語包括全氟化烷基，如-CF3及-CF2CF3。如本文中所用，術(shù)語“氰基”是指-CN或-C≡N。術(shù)語“氰基烷基”、“氰基烯基”、“氰基脂肪族”及“氰基烷氧基”意指視情況可經(jīng)一個(gè)或多個(gè)氰基取代的烷基、烯基、脂肪族或烷氧基。舉例來說，C1-3氰基烷基可為-C(CN)2CH2CH3而C1-2氰基烯基可為＝CHC(CN)H2。如本文中所用，“氨基”是指-NH2。術(shù)語“氨基烷基”、“氨基烯基”、“氨基脂肪族”及“氨基烷氧基”意指視情況可經(jīng)一個(gè)或多個(gè)氨基取代的烷基、烯基、脂肪族或烷氧基。舉例來說，C1-3氨基烷基可為-CH(NH2)CH2CH2NH2而C1-2氨基烷氧基可為-OCH2CH2NH2。術(shù)語“羥基”或“羥”是指-OH。術(shù)語“羥基烷基”、“羥基烯基”、“羥基脂肪族”及“羥基烷氧基”意指視情況可經(jīng)一個(gè)或多個(gè)-OH基團(tuán)取代的烷基、烯基、脂肪族或烷氧基。舉例來說，C1-3羥基烷基可為-CH2(CH2OH)CH3而C4羥基烷氧基可為-OCH2C(CH3)(OH)CH3。如本文中所用，“羰基”當(dāng)單獨(dú)或與另一基團(tuán)結(jié)合使用時(shí)是指-C(O)-或-C(O)H。舉例來說，如本文中所用，“烷氧基羰基”是指諸如-C(O)O(烷基)的基團(tuán)。如本文中所用，“氧代基團(tuán)”是指＝O，其中氧代基團(tuán)通常但并非總是附連至碳原子(例如，它也可以附連至硫原子)。脂肪族鏈可任選地被羰基中斷或者可任選地被氧代基團(tuán)取代，并且這兩種表述都指示相同含義：例如-CH2-C(O)-CH3。如本文中所用，在樹脂化學(xué)的背景中(例如使用固體樹脂或可溶性樹脂或珠粒)，術(shù)語“連接體”是指使化合物附連至固體載體或可溶性載體的雙官能化學(xué)半族。在所有其他情況下，如本文中所用的“連接體”是指二價(jià)基團(tuán)，其中兩個(gè)自由價(jià)在不同原子(例如碳或雜原子)上或在同一原子上，但可經(jīng)兩個(gè)不同取代基取代。舉例來說，亞甲基可為C1烷基連接體(-CH2-)，其可經(jīng)兩個(gè)不同基團(tuán)取代，每一個(gè)自由價(jià)一個(gè)基團(tuán)(例如在Ph-CH2-Ph中，其中亞甲基用作介于兩個(gè)苯基環(huán)之間的連接體)。亞乙基可為C2烷基連接體(-CH2CH2-)，其中兩個(gè)自由價(jià)在不同原子上。舉例來說，酰氨基在被置于鏈(例如-CONH-)的內(nèi)部位置時(shí)可用作連接體。連接體可為用某些官能團(tuán)中斷脂肪族鏈或者用所述官能團(tuán)置換所述鏈上的亞甲基單元的結(jié)果。例如，連接體可為C1-6脂肪族鏈，其中至多兩個(gè)亞甲基單元經(jīng)-C(O)-或-NH-取代(如在-CH2-NH-CH2-C(O)-CH2-或-CH2-NH-C(O)-CH2-中)。定義相同-CH2-NH-CH2-C(O)-CH2-和-CH2-NH-C(O)-CH2-基團(tuán)的一種替代方式是任選地被至多兩個(gè)-C(O)-或-NH-半族中斷的C3烷基鏈。環(huán)狀基團(tuán)也可形成連接體：例如1,6-環(huán)己二基可以為介于兩個(gè)R基團(tuán)之間的連接體，如在中。連接體可另外在任何部分或位置上任選地經(jīng)取代。R-CH＝或R2C＝型二價(jià)基團(tuán)也是可能的，其中這兩個(gè)自由價(jià)在同一原子上并且附連至相同的取代基。在這種情況下，它們將由它們的IUPAC所接受的名稱來指代。例如，次烷基(例如次甲基(＝CH2)或次乙基(＝CH-CH3))將不涵蓋在本公開中的連接體的定義中。如本文中所用的術(shù)語“保護(hù)基團(tuán)”是指用于臨時(shí)阻斷多官能化合物中一個(gè)或多個(gè)所需反應(yīng)性位點(diǎn)的試劑。在某些實(shí)施方案中，保護(hù)基團(tuán)具有以下特征中的一個(gè)或多個(gè)，或優(yōu)選所有特征：a)以良好產(chǎn)率選擇性反應(yīng)從而產(chǎn)生對(duì)在一個(gè)或多個(gè)其他反應(yīng)性位點(diǎn)處發(fā)生的反應(yīng)穩(wěn)定的經(jīng)保護(hù)基質(zhì)；及b)以良好產(chǎn)率由不攻擊再生官能團(tuán)的試劑選擇性去除。示例性保護(hù)基團(tuán)詳述于Greene,T.W.等人，"ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis"，第三版，JohnWiley&Sons,NewYork:1999中，該文獻(xiàn)的全部內(nèi)容以引用的方式并入本文。如本文中所用的術(shù)語“氮保護(hù)基”是指用來臨時(shí)阻斷多官能化合物中的一個(gè)或多個(gè)所需氮反應(yīng)性位點(diǎn)的試劑。優(yōu)選的氮保護(hù)基團(tuán)還具有上文所列舉的特征，并且某些示例性氮保護(hù)基詳述于Greene,T.W.,Wuts,P.G的"ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis"，第三版，JohnWiley&Sons,NewYork:1999的第7章中，該文獻(xiàn)的全部內(nèi)容以引用的方式并入本文。如本文中所用，術(shù)語“可置換半族”或“離去基團(tuán)”是指與如本文所定義的脂肪族或芳族基團(tuán)相關(guān)并且經(jīng)受由親核試劑進(jìn)行的親核攻擊置換的基團(tuán)。如本文中所用，“酰胺偶合劑”或“酰胺偶合試劑”意指與羧基半族的羥基半族反應(yīng)，由此使其易受親核攻擊的化合物。示例性酰胺偶合劑包括DIC(二異丙基碳化二亞胺)、EDCI(1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺)、DCC(二環(huán)己基碳化二亞胺)、BOP(苯并三唑-1-基氧基-三(二甲基氨基)-磷鎓六氟磷酸鹽)、pyBOP((苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基磷鎓六氟磷酸鹽)等。本發(fā)明的其中一個(gè)方面涉及根據(jù)式IA或IB的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中：環(huán)繞的字母B的符號(hào)表示環(huán)B，并且環(huán)B為苯基或含有1或2個(gè)氮環(huán)原子的6元雜芳基環(huán)；n為選自0至3的整數(shù)；每個(gè)JB均獨(dú)立地選自鹵素、-CN、-NO2、C1-6脂肪族、-ORB或C3-8脂環(huán)族基；其中每個(gè)所述C1-6脂肪族和每個(gè)所述C3-8脂環(huán)族基均任選且獨(dú)立地經(jīng)至多3個(gè)R3的實(shí)例取代；每個(gè)RB均獨(dú)立地選自氫、C1-6脂肪族或C3-8脂環(huán)族；其中每個(gè)所述C1-6脂肪族和每個(gè)所述C3-8脂環(huán)族環(huán)均任選且獨(dú)立地經(jīng)至多3個(gè)R3的實(shí)例取代；每個(gè)R3均獨(dú)立地選自鹵素、-CN、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、-O(C1-4烷基)或-O(C1-4鹵代烷基)；X選自N或C；每個(gè)Y均獨(dú)立地選自C、N、O或S；m為選自0至3的整數(shù)；每個(gè)JD均為碳或氮環(huán)原子上的取代基，并且獨(dú)立地選自鹵素、-NO2、-ORD、-SRD、-C(O)RD、-C(O)ORD、-C(O)N(RD)2、-CN、-N(RD)2、-N(Rd)C(O)RD、-N(Rd)C(O)ORD、-SO2RD、-SO2N(RD)2、-N(Rd)SO2RD、C1-6脂肪族、-(C1-6脂肪族)-RD、C3-8脂環(huán)族環(huán)、6至10元芳基環(huán)、4至8元雜環(huán)或5至10元雜芳基環(huán)；其中每個(gè)所述4至8元雜環(huán)和每個(gè)所述5至10元雜芳基環(huán)均含有1至3個(gè)獨(dú)立地選自O(shè)、N或S的雜原子；并且其中每個(gè)所述C1-6脂肪族、每個(gè)所述C3-8脂環(huán)族環(huán)、每個(gè)所述6至10元芳基環(huán)、每個(gè)所述4至8元雜環(huán)和每個(gè)所述5至10元雜芳基環(huán)均任選且獨(dú)立地經(jīng)至多3個(gè)R5的實(shí)例取代；每個(gè)RD均獨(dú)立地選自氫、C1-6脂肪族、-(C1-6脂肪族)-Rf、C3-8脂環(huán)族環(huán)、4至8元雜環(huán)、苯基或5至6元雜芳基環(huán)；其中每個(gè)所述4至8元雜環(huán)和每個(gè)所述5至6元雜芳基環(huán)均含有1至3個(gè)獨(dú)立地選自O(shè)、N或S的雜原子；并且其中每個(gè)所述C1-6脂肪族、每個(gè)所述C3-8脂環(huán)族環(huán)、每個(gè)所述4至8元雜環(huán)、每個(gè)所述苯基和每個(gè)所述5至6元雜芳基環(huán)均任選且獨(dú)立地經(jīng)至多3個(gè)R5的實(shí)例取代；每個(gè)Rd均獨(dú)立地選自氫、C1-6脂肪族、-(C1-6脂肪族)-Rf、C3-8脂環(huán)族環(huán)、4至8元雜環(huán)、苯基或5至6元雜芳基環(huán)；其中每個(gè)所述雜環(huán)和每個(gè)所述雜芳基環(huán)均含有1至3個(gè)獨(dú)立地選自O(shè)、N或S的雜原子；并且其中每個(gè)所述C1-6脂肪族、每個(gè)所述C3-8脂環(huán)族環(huán)、每個(gè)所述4至8元雜環(huán)、每個(gè)所述苯基和每個(gè)所述5至6元雜芳基環(huán)均任選且獨(dú)立地經(jīng)至多3個(gè)R5的實(shí)例取代；每個(gè)Rf均獨(dú)立地選自C3-8脂環(huán)族環(huán)、4至8元雜環(huán)、苯基或5至6元雜芳基環(huán)；其中每個(gè)所述雜環(huán)和每個(gè)所述雜芳基環(huán)均含有1至3個(gè)獨(dú)立地選自O(shè)、N或S的雜原子；并且其中每個(gè)所述C1-6脂肪族、每個(gè)所述C3-8脂環(huán)族環(huán)、每個(gè)所述4至8元雜環(huán)、每個(gè)所述苯基和每個(gè)所述5至6元雜芳基環(huán)均任選且獨(dú)立地經(jīng)至多3個(gè)R5的實(shí)例取代；可選地，連接至JD的同一氮原子的兩個(gè)RD實(shí)例連同JD的所述氮原子一起形成4至8元雜環(huán)或5元雜芳基環(huán)；其中每個(gè)所述4至8元雜環(huán)和每個(gè)所述5元雜芳基環(huán)均任選地含有至多2個(gè)獨(dú)立地選自N、O或S的額外雜原子，并且其中每個(gè)所述4至8元雜環(huán)和每個(gè)所述5元雜芳基環(huán)均任選且獨(dú)立地經(jīng)至多3個(gè)R5的實(shí)例取代；或者可選地，連接至JD的碳、氧或硫原子的一個(gè)RD實(shí)例和連接至同一JD的氮原子的一個(gè)Rd實(shí)例，連同所述同一JD的所述碳、氧或硫和所述氮原子一起形成4至8元雜環(huán)或5元雜芳基環(huán)；其中每個(gè)所述4至8元雜環(huán)和每個(gè)所述5元雜芳基環(huán)均任選地含有至多2個(gè)獨(dú)立地選自N、O或S的額外雜原子，并且其中每個(gè)所述4至8元雜環(huán)和每個(gè)所述5元雜芳基環(huán)均任選且獨(dú)立地經(jīng)至多3個(gè)R5的實(shí)例取代；每個(gè)R5均獨(dú)立地選自鹵素、-CN、-NO2、C1-4烷基、C7-12芳烷基、C3-8環(huán)烷基環(huán)、C1-4鹵代烷基、C1-4氰基烷基、-OR6、-SR6、-COR6、-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2、-N(R6)C(O)R6、-N(R6)2、-SO2R6、-SO2N(R6)2、-N(R6)SO2R6、苯基或氧代基團(tuán)；其中每個(gè)所述苯基均任選且獨(dú)立地經(jīng)至多3個(gè)鹵素、-OH、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-NO2、-CN、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、-O(C1-4烷基)或-O(C1-4鹵代烷基)的實(shí)例取代；并且其中每個(gè)所述C7-12芳烷基和每個(gè)所述環(huán)烷基均任選且獨(dú)立地經(jīng)至多3個(gè)鹵素的實(shí)例取代；每個(gè)R6均獨(dú)立地選自氫、C1-4烷基、苯基、C7-12芳烷基或C3-8環(huán)烷基環(huán)；其中每個(gè)所述C1-4烷基、每個(gè)所述苯基、每個(gè)所述C7-12芳烷基和每個(gè)所述環(huán)烷基均任選且獨(dú)立地經(jīng)至多3個(gè)鹵素的實(shí)例取代；可選地，連接至R5的同一氮原子的兩個(gè)R6實(shí)例連同R5的所述氮原子一起形成5至8元雜環(huán)或5元雜芳基環(huán)；其中每個(gè)所述5至8元雜環(huán)和每個(gè)所述5元雜芳基環(huán)均任選地含有至多2個(gè)獨(dú)立地選自N、O或S的額外雜原子；或者可選地，連接至R5的氮原子的一個(gè)R6實(shí)例和連接至同一R5的碳或硫原子的一個(gè)R6實(shí)例，連同同一R5的所述氮和所述碳或硫原子一起形成5至8元雜環(huán)或5元雜芳基環(huán)；其中每個(gè)所述5至8元雜環(huán)和每個(gè)所述5元雜芳基環(huán)均任選地含有至多2個(gè)獨(dú)立地選自N、O或S的額外雜原子；或者，可選地，附連至兩個(gè)鄰近環(huán)D原子的兩個(gè)JD基團(tuán)連同所述兩個(gè)鄰近環(huán)D原子一起形成5至7元雜環(huán)，得到稠環(huán)D，其中所述5至7元雜環(huán)含有1至3個(gè)獨(dú)立地選自N、O或S的雜原子；并且其中所述5至7元雜環(huán)任選且獨(dú)立地經(jīng)至多3個(gè)鹵素、-OH、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CN、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、-O(C1-4烷基)、-O(C1-4鹵代烷基)或氧代基團(tuán)的實(shí)例取代；RC選自鹵基、-CN、C1-6烷基或環(huán)C；環(huán)C為苯基環(huán)、單環(huán)5或6元雜芳基環(huán)、雙環(huán)8至10元雜芳基環(huán)、單環(huán)3至10元脂環(huán)族環(huán)，或單環(huán)4至10元雜環(huán)；其中所述單環(huán)5或6元雜芳基環(huán)、所述雙環(huán)8至10元雜芳基環(huán)，或所述單環(huán)4至10元雜環(huán)含有1至4個(gè)選自N、O或S的雜原子；并且其中所述苯基、單環(huán)5至6元雜芳基環(huán)、雙環(huán)8至10元雜芳基環(huán)，或單環(huán)4至10元雜環(huán)任選且獨(dú)立地經(jīng)至多3個(gè)JC的實(shí)例取代；每個(gè)JC均獨(dú)立地選自鹵素、-CN、-NO2、C1-6脂肪族、-ORH、-SRH、-N(RH)2、C3-8脂環(huán)族環(huán)或4至8元雜環(huán)；其中所述4至8元雜環(huán)含有1或2個(gè)獨(dú)立地選自N、O或S的雜原子；其中每個(gè)所述C1-6脂肪族、每個(gè)所述C3-8脂環(huán)族環(huán)和每個(gè)所述4至8元雜環(huán)均任選且獨(dú)立地經(jīng)至多3個(gè)R7的實(shí)例取代；或者可選地，附連至兩個(gè)鄰近環(huán)C原子的兩個(gè)JC基團(tuán)連同所述兩個(gè)鄰近環(huán)C原子一起形成5至7元雜環(huán)，得到稠環(huán)C；其中所述5至7元雜環(huán)含有1至2個(gè)獨(dú)立地選自N、O或S的雜原子；每個(gè)RH均獨(dú)立地選自氫、C1-6脂肪族、C3-8脂環(huán)族環(huán)或4至8元雜環(huán)；其中每個(gè)所述4至8元雜環(huán)均含有1至3個(gè)獨(dú)立地選自O(shè)、N或S的雜原子；并且其中每個(gè)所述C1-6脂肪族、每個(gè)所述C3-8脂環(huán)族環(huán)、每個(gè)所述4至8元雜環(huán)均任選且獨(dú)立地經(jīng)至多3個(gè)R7的實(shí)例取代；可選地，連接至JC的同一氮原子的兩個(gè)RH實(shí)例連同JC的所述氮原子一起形成4至8元雜環(huán)或5元雜芳基環(huán)；其中每個(gè)所述4至8元雜環(huán)和每個(gè)所述5元雜芳基環(huán)均任選地含有至多2個(gè)獨(dú)立地選自N、O或S的額外雜原子，并且其中每個(gè)所述4至8元雜環(huán)和每個(gè)所述5元雜芳基環(huán)均任選且獨(dú)立地經(jīng)至多3個(gè)R7的實(shí)例取代；或者每個(gè)R7均獨(dú)立地選自鹵素、-CN、-NO2、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、C3-8環(huán)烷基環(huán)、-OR8、-SR8、-N(R8)2，或氧代基團(tuán)；其中每個(gè)所述環(huán)烷基均任選且獨(dú)立地經(jīng)至多3個(gè)鹵素的實(shí)例取代；每個(gè)R8均獨(dú)立地選自氫、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基，或C3-8環(huán)烷基環(huán)；其中每個(gè)所述環(huán)烷基均任選且獨(dú)立地經(jīng)至多3個(gè)鹵素的實(shí)例取代；可選地，連接至R7的同一氮原子的兩個(gè)R8實(shí)例連同R7的所述氮原子一起形成5至8元雜環(huán)或5元雜芳基環(huán)；其中每個(gè)所述5至8元雜環(huán)和每個(gè)所述5元雜芳基環(huán)均任選地含有至多2個(gè)獨(dú)立地選自N、O或S的額外雜原子；并且RA選自氫、鹵素、C1-4烷基或C1-4鹵代烷基；條件是所述化合物不為下面所示的化合物中的一種：在式IA或IB化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽的一些實(shí)施方案中，環(huán)B為苯基。在式IA或IB，或其藥學(xué)上可接受的鹽的一些實(shí)施方案中，n為選自1至3的整數(shù)，其中每個(gè)JB均獨(dú)立地選自鹵素、C1-6脂肪族或-ORB。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，每個(gè)JB均獨(dú)立地選自鹵素原子。在另一些進(jìn)一步的實(shí)施方案中，每個(gè)JB均獨(dú)立地選自氟或氯。在又一些進(jìn)一步的實(shí)施方案中，每個(gè)JB均為氟。在式IA或IB，或其藥學(xué)上可接受的鹽的一些實(shí)施方案中，n為選自1至3的整數(shù)，并且每個(gè)JB為C1-6脂肪族。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，每個(gè)JB為甲基或乙基。在式IA或IB，或其藥學(xué)上可接受的鹽的一些實(shí)施方案中，n為1。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，JB選自鹵素原子。在另一些進(jìn)一步的實(shí)施方案中，JB為氟或氯。在又一些進(jìn)一步的實(shí)施方案中，JB為氟。在式IA或IB，或其藥學(xué)上可接受的鹽的一些實(shí)施方案中，n為選自1至3的整數(shù)，并且每個(gè)JB獨(dú)立地選自鹵素、C1-6脂肪族或-ORB。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，至少一個(gè)JB在環(huán)B與三唑基環(huán)之間的亞甲基連接體附連的鄰位。在另一些進(jìn)一步的實(shí)施方案中，每個(gè)JB獨(dú)立地選自鹵素原子。在又一些進(jìn)一步的實(shí)施方案中，每個(gè)JB獨(dú)立地選自氟或氯。在再一些進(jìn)一步的實(shí)施方案中，每個(gè)JB為氟。在式IA或IB，或其藥學(xué)上可接受的鹽的一些實(shí)施方案中，n為1，并且每個(gè)JB均獨(dú)立地選自鹵素、C1-6脂肪族或-ORB，其中至少一個(gè)JB基團(tuán)在環(huán)B與三唑基環(huán)之間的亞甲基連接體附連的鄰位并且為氟。在式IA或IB，或其藥學(xué)上可接受的鹽的一些實(shí)施方案中，環(huán)B為6元雜芳基環(huán)。在式IA或IB，或其藥學(xué)上可接受的鹽的一些實(shí)施方案中，環(huán)B為吡啶基或嘧啶基環(huán)。在式IA，或其藥學(xué)上可接受的鹽的一些實(shí)施方案中，式AI的環(huán)D中的X為環(huán)碳原子并且它任選地經(jīng)取代。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，環(huán)B為苯基環(huán)或6元雜芳基環(huán)。在另一些進(jìn)一步的實(shí)施方案中，環(huán)B為苯基?？蛇x地，在一些實(shí)施方案中，環(huán)B為吡啶基或嘧啶基環(huán)。在式IA，或其藥學(xué)上可接受的鹽的一些實(shí)施方案中，式AI的環(huán)D中的X為環(huán)氮原子。在式IB，或其藥學(xué)上可接受的鹽的一些實(shí)施方案中，環(huán)D中的4個(gè)Y實(shí)例中的一個(gè)選自N、O或S，并且環(huán)D中的其他3個(gè)Y實(shí)例為碳原子，其中所述碳原子任選地經(jīng)取代。在式IB化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽的一些實(shí)施方案中，環(huán)D為噻唑基或噁唑基環(huán)如噻唑-2-基、噻唑-4-基、噁唑-2-基或噁唑-4-基環(huán)。在式IB化合物的進(jìn)一步實(shí)施方案中，RC為環(huán)C，并且環(huán)C為吡啶基、嘧啶基、噁唑基或噻唑基環(huán)。在式IA或IB，或其藥學(xué)上可接受的鹽的一些實(shí)施方案中，m為0。在式IA或IB，或其藥學(xué)上可接受的鹽的一些實(shí)施方案中，m為選自1、2或3的整數(shù)，并且每個(gè)JD均獨(dú)立地選自鹵素、C1-6脂肪族、-N(RD)2、-N(Rd)C(O)RD、-N(Rd)C(O)ORD、-SO2RD、-SO2N(RD)2、-N(Rd)SO2RD、-SRD、-ORD或任選地經(jīng)取代的C3-8脂環(huán)族環(huán)。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，每個(gè)JD均獨(dú)立地選自鹵素原子。在另一些進(jìn)一步的實(shí)施方案中，每個(gè)JD均獨(dú)立地選自氯或氟。在式IA或IB，或其藥學(xué)上可接受的鹽的一些實(shí)施方案中，m為選自1、2或3的整數(shù)，并且每個(gè)JD均獨(dú)立地選自C1-6脂肪族或C3-8脂環(huán)族環(huán)。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，每個(gè)JD均獨(dú)立地為甲基、乙基、丙基、環(huán)丁基、環(huán)丙基或異丙基。在另一些進(jìn)一步的實(shí)施方案中，每個(gè)JD均獨(dú)立地為甲基、乙基或環(huán)丙基。在式IA或IB，或其藥學(xué)上可接受的鹽的一些實(shí)施方案中，m為選自1、2或3的整數(shù)并且每個(gè)JD均獨(dú)立地選自-N(RD)2、-N(Rd)C(O)RD、-N(Rd)C(O)ORD、-SO2RD、-SO2N(RD)2、-N(Rd)SO2RD或-ORD。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，每個(gè)Rd均獨(dú)立地選自C1-4烷基或氫并且每個(gè)RD均獨(dú)立地選自氫或C1-4烷基。在另一些進(jìn)一步的實(shí)施方案中，每個(gè)Rd均獨(dú)立地選自氫或甲基，并且每個(gè)RD均獨(dú)立地選自氫、甲基、乙基、丙基或異丙基。在又一些進(jìn)一步的實(shí)施方案中，每個(gè)Rd和每個(gè)RD均獨(dú)立地選自氫或甲基。在式IA或IB，或其藥學(xué)上可接受的鹽的一些實(shí)施方案中，m為選自1、2或3的整數(shù)，并且每個(gè)JD均獨(dú)立地選自甲基、氟、-N(RD)2、-N(Rd)C(O)RD、-N(Rd)C(O)ORD、-SO2RD、-SO2N(RD)2或-N(Rd)SO2RD；其中每個(gè)Rd和每個(gè)RD均獨(dú)立地選自氫或甲基。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，RC為-CN或鹵基?？蛇x地，RC為C1-6烷基。在其他替代實(shí)施方案中，RC為環(huán)C。在該替代實(shí)施方案的一些中，RC為環(huán)C，其中環(huán)C為苯基環(huán)、單環(huán)5或6元雜芳基環(huán)、單環(huán)3至10元脂環(huán)族環(huán)或單環(huán)4至10元雜環(huán)；苯基環(huán)、單環(huán)5或6元雜芳基環(huán)、單環(huán)3至10元脂環(huán)族環(huán)或單環(huán)4至10元雜環(huán)中的每一個(gè)均任選且獨(dú)立地經(jīng)至多6個(gè)JC的實(shí)例取代。在式IA或IB，或其藥學(xué)上可接受的鹽的一些實(shí)施方案中，RC為-CN或鹵基。在式IA或IB，或其藥學(xué)上可接受的鹽的一些實(shí)施方案中，RC為C1-6烷基。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，RC選自甲基、乙基、丙基、異丙基或丁基。在式IA或IB，或其藥學(xué)上可接受的鹽的一些實(shí)施方案中，RC為環(huán)C。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，環(huán)C為苯基環(huán)、單環(huán)5或6元雜芳基環(huán)、單環(huán)3至10元脂環(huán)族環(huán)或單環(huán)4至10元雜環(huán)；苯基環(huán)、單環(huán)5或6元雜芳基環(huán)、單環(huán)3至10元脂環(huán)族環(huán)或單環(huán)4至10元雜環(huán)中的每一個(gè)均任選且獨(dú)立地經(jīng)至多6個(gè)JC的實(shí)例取代。在另一些進(jìn)一步的實(shí)施方案中，環(huán)C為苯基、單環(huán)5或6元雜芳基環(huán)、單環(huán)3至6元脂環(huán)族環(huán)或單環(huán)4至6元雜環(huán)；它們的每一個(gè)均任選且獨(dú)立地經(jīng)至多3個(gè)JC的實(shí)例取代。在式IA或IB，或其藥學(xué)上可接受的鹽的一些實(shí)施方案中，RC為環(huán)C，其中環(huán)C為任選地經(jīng)至多2個(gè)JC的實(shí)例取代的單環(huán)3至6元脂環(huán)族環(huán)。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，環(huán)C為環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基。在式IA或IB，或其藥學(xué)上可接受的鹽的一些實(shí)施方案中，RC為環(huán)C，其中環(huán)C為經(jīng)1至3個(gè)JC的實(shí)例取代的4元脂環(huán)族環(huán)、經(jīng)1至4個(gè)JC的實(shí)例取代的5元脂環(huán)族環(huán)，或經(jīng)1至5個(gè)JC的實(shí)例取代的6元脂環(huán)族環(huán)，并且其中每個(gè)JC均獨(dú)立地選自鹵素或C1-6脂肪族。在式IA或IB，或其藥學(xué)上可接受的鹽的一些實(shí)施方案中，RC為環(huán)C，其中環(huán)C為任選且獨(dú)立地經(jīng)至多5個(gè)JC的實(shí)例取代的苯基。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，RC為環(huán)C并且環(huán)C為未經(jīng)取代的苯基。在式IA或IB，或其藥學(xué)上可接受的鹽的一些實(shí)施方案中，RC為環(huán)C并且環(huán)C為經(jīng)取代的苯基。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，環(huán)C經(jīng)1至3個(gè)JC的實(shí)例取代，并且其中每個(gè)JC均獨(dú)立地選自鹵素、C1-6脂肪族、-NH2、-CN或-O(C1-6脂肪族)。在另一些進(jìn)一步的實(shí)施方案中，每個(gè)JC均獨(dú)立地選自鹵素、C1-4烷基、-O(C1-4烷基)、-CN或-NH2。在又一些進(jìn)一步的實(shí)施方案中，環(huán)C為經(jīng)1至2個(gè)JC的實(shí)例取代的苯基。在再一些進(jìn)一步的實(shí)施方案中，每個(gè)JC均獨(dú)立地選自氟、甲基、-CN或-OCH3。在式IA或IB，或其藥學(xué)上可接受的鹽的一些實(shí)施方案中，RC為環(huán)C，其中環(huán)C為任選地經(jīng)至多5個(gè)JC的實(shí)例取代的5至6元雜芳基環(huán)。在式IA或IB，或其藥學(xué)上可接受的鹽的一些實(shí)施方案中，RC為環(huán)C，其中環(huán)C為未經(jīng)取代的5至6元雜芳基環(huán)。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，作為環(huán)C的5至6元雜芳基環(huán)選自噻吩基、噻唑基、噁二唑基、噁唑基、異噁唑基、四唑基、吡咯基、三唑基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或噠嗪基。在另一些進(jìn)一步的實(shí)施方案中，作為環(huán)C的5至6元雜芳基環(huán)選自呋喃基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、1,3,4-噁二唑基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪-3-基。在又一些進(jìn)一步的實(shí)施方案中，作為環(huán)C的5至6元雜芳基環(huán)選自噻吩基、噻唑基、噁唑基、1,3,4-噁二唑基或吡啶基。在再一些進(jìn)一步的實(shí)施方案中，作為環(huán)C的5至6元雜芳基環(huán)選自呋喃-2-基、呋喃-3-基、噻吩-3-基、噻吩-2-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噁唑-2-基、噁唑-4-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、嘧啶-2-基或嘧啶-4-基。在式IA或IB，或其藥學(xué)上可接受的鹽的一些實(shí)施方案中，RC為環(huán)C，其中環(huán)C為經(jīng)至多5個(gè)JC的實(shí)例取代的5至6元雜芳基環(huán)。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，作為環(huán)C的5至6元雜芳基環(huán)選自噻吩基、噻唑基、噁二唑基、噁唑基、異噁唑基、四唑基、吡咯基、三唑基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或噠嗪基。在另一些進(jìn)一步的實(shí)施方案中，作為環(huán)C的5至6元雜芳基環(huán)選自呋喃基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、1,3,4-噁二唑基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪-3-基。在又一些進(jìn)一步的實(shí)施方案中，作為環(huán)C的5至6元雜芳基環(huán)選自噻吩基、噻唑基、噁唑基、1,3,4-噁二唑基或吡啶基。在再一些進(jìn)一步的實(shí)施方案中，作為環(huán)C的5至6元雜芳基環(huán)選自呋喃-2-基、呋喃-3-基、噻吩-3-基、噻吩-2-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噁唑-2-基、噁唑-4-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、嘧啶-2-基或嘧啶-4-基；并且獨(dú)立地經(jīng)至多2個(gè)JC的實(shí)例取代。在一些實(shí)施方案中，每個(gè)JC均獨(dú)立地選自鹵素、C1-6脂肪族、-CN、-NH2或-O(C1-6脂肪族)。在式IA或IB，或其藥學(xué)上可接受的鹽的一些實(shí)施方案中，RC為環(huán)C，其中環(huán)C為經(jīng)1至3個(gè)JC的實(shí)例取代的噻吩基或吡啶基，并且每個(gè)JC均獨(dú)立地選自鹵素、C1-6脂肪族、-NH2或-O(C1-6脂肪族)。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，每個(gè)JC均獨(dú)立地選自C1-6脂肪族。在另一些進(jìn)一步的實(shí)施方案中，每個(gè)JC均獨(dú)立地選自甲基、乙基、丙基或異丙基。在又一些進(jìn)一步的實(shí)施方案中，每個(gè)JC均獨(dú)立地選自鹵素原子、甲基、-NH2或-OCH3。在式IA或IB，或其藥學(xué)上可接受的鹽的一些實(shí)施方案中，RC為環(huán)C，其中環(huán)C為雙環(huán)7至10元雜芳基環(huán)。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，環(huán)C為苯并呋喃-2-基、呋喃并[3,2-b]吡啶基、呋喃并[2,3-b]吡啶基、苯并噻吩基或吲哚基。在另一些進(jìn)一步的實(shí)施方案中，環(huán)C為苯并呋喃-2-基、呋喃并[3,2-b]吡啶基或苯并噻吩基。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及具有式IA的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽。在式IA化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽的一些實(shí)施方案中，所述化合物具有式IIA，在式IA化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽的一些實(shí)施方案中，所述化合物具有式III或式IV：在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，所述化合物具有式VA、VC、VD和VF中的一種：在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及具有式IB的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，所述化合物具有式IIB：在式IIB化合物的一些實(shí)施方案中，RC為鹵基、-CN或-C1-6烷基。在式IIB化合物的一些實(shí)施方案中，RC為-CN并且所述化合物由式VI表示：在式IIB化合物的一些實(shí)施方案中，RC為環(huán)C并且所述化合物由式VII表示：其中環(huán)繞的字母C的符號(hào)表示環(huán)C。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，環(huán)C選自苯基環(huán)、單環(huán)5或6元雜芳基環(huán)、單環(huán)3至10元脂環(huán)族環(huán)，或單環(huán)4、5或6元雜環(huán)；其中所述苯基環(huán)、單環(huán)5或6元雜芳基環(huán)、單環(huán)3至8元脂環(huán)族環(huán)，或單環(huán)4、5或6元雜環(huán)中的每一個(gè)均任選且獨(dú)立地經(jīng)至多3個(gè)JC的實(shí)例取代。在另一些進(jìn)一步的實(shí)施方案中，環(huán)C選自苯基環(huán)、環(huán)丙基環(huán)、環(huán)丁基環(huán)、氮雜環(huán)丁基環(huán)、噻唑基環(huán)或噁唑基環(huán)。在又一些進(jìn)一步的實(shí)施方案中，環(huán)C為噻唑基環(huán)或噁唑基環(huán)，例如，噻唑-2-基環(huán)、噻唑-4-基環(huán)、噁唑-2-基環(huán)和噁唑-4-基環(huán)。在再一些進(jìn)一步的實(shí)施方案中，環(huán)C為噻唑-2-基環(huán)或噻唑-4-基環(huán)。在一些實(shí)施方案中，式IA和式IB化合物選自本文表1a和1b中所列出的那些。表1b表1b制備所述化合物的方法式IA或式IB化合物可根據(jù)下面描繪和描述的方案和實(shí)施例制備。除非另外說明，否則起始原料和各種中間體均可從商業(yè)來源獲得、可由可商購獲得的化合物制備或可使用熟知的合成方法制備。本發(fā)明的另一方面是制備如本文所公開的式IA或式IB化合物的工藝。下面描述了本發(fā)明化合物的一般合成程序。合成方案作為實(shí)例提供，并不以任何方式限制本發(fā)明的范圍。一般程序A步驟1：三唑形成：將在密封小瓶中的酰肼A(1.0當(dāng)量)和脒B(1.0當(dāng)量)在EtOH中的混合物(0.05M至0.3M，取決于溶解度)加熱至例如約100-110℃(浴溫度)，并通過LC/MS分析加以監(jiān)測。一旦反應(yīng)完全(反應(yīng)時(shí)間通常24h)，就濃縮反應(yīng)混合物，使其與甲苯共沸并在真空中干燥從而得到三唑C，為鹽酸鹽。它未經(jīng)任何進(jìn)一步純化即用于烷化步驟。步驟2：烷化：將三唑C溶解在DMF中，并用氫化鈉(例如，約60％w/w在礦物油中，約2.0當(dāng)量)和合適的芐基溴(例如，約1.5當(dāng)量)加以處理。在室溫下攪拌反應(yīng)物并通過LC/MS分析監(jiān)測反應(yīng)。一旦反應(yīng)完全(反應(yīng)時(shí)間通常30min)，就用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)溶液并用水(例如，4次)和鹽水洗滌。用例如MgSO4或Na2SO4干燥有機(jī)層，過濾并濃縮。粗材料使用SiO2色譜法和合適的溶劑梯度(乙酸乙酯/己烷或DCM/甲醇)純化從而得到產(chǎn)物D和E。在所有情況下，兩種區(qū)域異構(gòu)體可容易分離。結(jié)構(gòu)指定基于1HNMR分析，并通過在生物測定中所觀察到的活性來加以證實(shí)。一般程序B脒形成：在室溫下用甲醇鈉(例如，約0.5M在甲醇中，約0.5當(dāng)量)處理腈F，并通過LC/MS分析加以監(jiān)測。一旦起始腈耗盡(反應(yīng)時(shí)間通常為2-7h)，就加入氯化銨(例如，約1.1當(dāng)量)，并將反應(yīng)混合物攪拌約16-24h。濃縮反應(yīng)混合物并在真空中干燥。在一些情況下，通過過濾收集粗脒。粗脒然后未經(jīng)任何進(jìn)一步純化即用作上述一般程序A中的起始化合物中的一種從而產(chǎn)生化合物D和E。一般程序C用大量過量的氮雜環(huán)丁烷(例如，～30當(dāng)量)處理2-(5-溴-1-(2-氟芐基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶(I-16)在DMA中的溶液。將所得溶液溫度升至約100℃并在此溫度下攪拌約18h。將反應(yīng)溶液冷卻至室溫，傾入1NNaOH溶液中，然后用EtOAc萃取。用例如MgSO4或Na2SO4干燥有機(jī)相，過濾并濃縮。粗產(chǎn)物使用SiO2色譜法和合適的梯度(MeOH-CH3CN(1:7)/CH2Cl2)純化從而得到呈固體狀的2-(5-(氮雜環(huán)丁烷-1-基)-1-(2-氟芐基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶(I-23)。一般程序D用氫化鈉(例如，約60％w/w在礦物油中，約1.2當(dāng)量)處理吡唑(1.1當(dāng)量)在DMF中的溶液，并將該溶液在室溫下攪拌約10min。然后加入2-(5-溴-1-(2-氟芐基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶(I-16，例如，1.0當(dāng)量)。將所得混合物溫度升至約50℃并在此溫度下攪拌約1h。將反應(yīng)溶液冷卻至室溫，傾入水中，并過濾從而得到呈固體狀的2-(1-(2-氟芐基)-5-(1H-吡唑-1-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶(I-10)。一般程序E向2-(5-溴-1-(2-氟芐基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶(I-16，例如，約0.95g，2.9mmol)在Ν,Ν-二甲基甲酰胺(例如，9.5mL)中的溶液中加入氰化鉀(例如，約0.928g，14.3mmol)。在將溶液于約100℃下加熱約22h后，用乙酸乙酯(例如，約125mL)和水(例如，約100mL)稀釋溶液。分離各層，并用乙酸乙酯(例如，約2x50mL)萃取水層。合并有機(jī)物，用水(例如，約50mL)和鹽水(例如，約50mL)洗滌，用例如硫酸鈉或硫酸鎂干燥，過濾，并在真空中除去溶劑從而得到粗產(chǎn)物，I-33。通過硅膠色譜法(0-15％的在二氯甲烷中的乙酸乙酯)純化，得到呈固體狀的1-(2-氟芐基)-3-(吡啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-5-甲腈I-33(I-33)。向1-(2-氟芐基)-3-(吡啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-5-甲腈(I-33，例如，約100mg，0.358mmol)和碳酸鉀(例如，約198mg,1.43mmol)在甲醇(例如，約3.6mL)中的溶液中加入鹽酸羥胺(例如，約75mg，1.1mmol)。將溶液加熱至約70℃并保持約1.25h，在此時(shí)用乙酸乙酯(例如，約20mL)稀釋溶液并通過棉塞濾去固體。在真空中除去溶劑，并用水(例如，約50mL)及二氯甲烷與2-丙醇的混合物，例如，二氯甲烷與2-丙醇的5:1混合物(例如，約50mL)稀釋粗殘余物。分離各層，用水(例如，約50mL)洗滌有機(jī)層并用例如硫酸鈉或硫酸鎂干燥，并在真空中除去溶劑。向由此產(chǎn)生的粗1-(2-氟芐基)-N'-羥基-3-(吡啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-5-甲脒中加入原甲酸三甲酯(例如，約4.5mL，41mmol)和催化量的對(duì)甲苯磺酸一水合物(例如，約3.4mg,0.018mmol)。將溶液加熱至約100℃并保持約1.5h，在真空中除去過量的原甲酸酯從而得到粗產(chǎn)物，I-34。通過硅膠色譜法(例如，20-80％的在己烷中的乙酸乙酯)純化，得到呈固體狀的3-(1-(2-氟芐基)-3-(吡啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)-1,2,4-噁二唑，I-34。一般程序F在式IA或IB化合物中，環(huán)D上的任何溴基取代基(即，當(dāng)JD為Br時(shí))可用如下面所示的程序轉(zhuǎn)化為氨基取代基從而獲得具有作為JD的-NH2的相應(yīng)化合物。類似地，在式IA或IB化合物中環(huán)C上的任何溴基取代基(即，當(dāng)JC為Br時(shí))均可用如下面所示的程序轉(zhuǎn)化為氨基取代基從而獲得具有作為JC的-NH2的相應(yīng)化合物。在下面所示的反應(yīng)方案中，化合物I-19用作證明在式IA或IB化合物中作為JD的溴基環(huán)取代基，例如，Br被轉(zhuǎn)化為作為JD的氨基環(huán)取代基，例如，-NH2的實(shí)例。向密封管中的2-(3-(6-溴吡啶-2-基)-1-(2-氟芐基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)噻唑(I-19)和氧化亞銅(I)(例如，約0.2當(dāng)量)在乙二醇-二噁烷(例如，約4:1)中的懸浮液中加入氫氧化銨溶液(例如，～29％水溶液，～30當(dāng)量)。將所得混合物溫度升至約100℃并在此溫度下攪拌約24h。將反應(yīng)溶液冷卻至室溫，傾入1NNaOH溶液中，然后用EtOAc萃取。用例如Na2SO4或MgSO4干燥有機(jī)相，過濾并濃縮。粗產(chǎn)物使用SiO2色譜法和合適的梯度(EtOAc/己烷)純化從而得到呈固體狀的6-(1-(2-氟芐基)-5-(噻唑-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-胺(I-14)。藥學(xué)上可接受的鹽如本文中所用的短語“藥學(xué)上可接受的鹽”是指式IA或式IB化合物的藥學(xué)上可接受的有機(jī)或無機(jī)鹽。對(duì)于在醫(yī)學(xué)中使用而言，式IA或式IB化合物的鹽將為藥學(xué)上可接受的鹽。然而，其他鹽可用于制備式IA或式IB化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。藥學(xué)上可接受的鹽可涉及引入另一種分子如乙酸根離子、琥珀酸根離子或其他平衡離子。平衡離子可為使母體化合物上的電荷穩(wěn)定的任何有機(jī)或無機(jī)半族。此外，藥學(xué)上可接受的鹽在其結(jié)構(gòu)中可具有一個(gè)以上的帶電原子。多個(gè)帶電原子為藥學(xué)上可接受的鹽的一部分的情況可具有多個(gè)平衡離子。因此，藥學(xué)上可接受的鹽可具有一個(gè)或多個(gè)帶電原子和/或一個(gè)或多個(gè)平衡離子。本文所述化合物的藥學(xué)上可接受的鹽包括衍生自合適的無機(jī)及有機(jī)酸和堿的鹽。在一些實(shí)施方案中，該鹽可在化合物的最終分離和純化期間原位制備。在其他實(shí)施方案中，該鹽可在單獨(dú)的合成步驟中從化合物的游離形式制備。當(dāng)式IA或式IB化合物為酸性或含有足夠酸性的生物電子等排體時(shí)，合適的“藥學(xué)上可接受的鹽”是指從包括無機(jī)堿和有機(jī)堿的藥學(xué)上可接受的無毒堿制備的鹽。衍生自無機(jī)堿的鹽包括鋁、銨、鈣、銅、鐵、亞鐵、鋰、鎂、錳鹽、亞錳、鉀、鈉、鋅等。具體實(shí)施方案包括銨、鈣、鎂、鉀和鈉鹽。衍生自藥學(xué)上可接受的有機(jī)無毒堿的鹽包括以下堿的鹽：伯胺、仲胺及叔胺、包括天然產(chǎn)生的經(jīng)取代胺在內(nèi)的經(jīng)取代胺、環(huán)狀胺和堿性離子交換樹脂，如精胺酸、甜菜堿、咖啡堿、膽堿、N,N1-二芐基乙二胺(N,N.sup.1-dibenzylethylenediamine)、二乙胺、2-二乙胺基乙醇、2-二甲胺基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基嗎啉、N-乙基哌啶、還原葡糖胺、葡糖胺、組胺酸、海巴明、異丙胺、賴胺酸、甲基葡糖胺、嗎啉、哌嗪、哌啶、多元胺樹脂、普魯卡因、嘌呤、可可堿、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇等。當(dāng)式IA或式IB化合物為堿性或含有足夠堿性的生物電子等排體時(shí)，鹽可由包括無機(jī)酸和有機(jī)酸的藥學(xué)上可接受的無毒酸制備。此類酸包括乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙烷磺酸、富馬酸、葡萄糖酸、谷氨酸、氫溴酸、氫氯酸、羥基乙磺酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、扁桃酸、甲烷磺酸、粘酸、硝酸、雙羥萘酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、對(duì)甲苯磺酸等。具體實(shí)施方案包括檸檬酸、氫溴酸、氫氯酸、馬來酸、磷酸、硫酸和酒石酸。其他示例性鹽包括但不限于：硫酸鹽、檸檬酸鹽、乙酸鹽、草酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、酸式磷酸鹽、異煙酸鹽、乳酸鹽、水楊酸鹽、酸式檸檬酸鹽、酒石酸鹽、油酸鹽、單寧酸鹽、泛酸鹽、酒石酸氫鹽、抗壞血酸鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、龍膽酸鹽(gentisinate)、富馬酸鹽、葡糖酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、蔗糖鹽、甲酸鹽、苯甲酸鹽、谷氨酸鹽、甲烷磺酸鹽、乙烷磺酸鹽、苯磺酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽和雙羥萘酸鹽(palmoate)(即，1,1'-亞甲基-雙(2-羥基-3-萘甲酸鹽))。上述藥學(xué)上可接受的鹽和其他典型藥學(xué)上可接受的鹽的制備更全面地描述于Berg等人，"PharmaceuticalSalts,"J.Pharm.Sci.,1977:66:1-19中，該文獻(xiàn)以引用的方式整體并入本文。藥物組合物及施用方法可將本文所公開的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽配制為藥物組合物或“制劑”。通過將式IA或式IB化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與載體、稀釋劑或賦形劑混合來制備典型制劑。合適的載體、稀釋劑及賦形劑為本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知并且包括諸如以下的物質(zhì)：碳水化合物、蠟、水溶性和/或水溶脹性聚合物、親水性或疏水性材料、明膠、油、溶劑、水等。所用的具體載體、稀釋劑或賦形劑將視配制式IA或式IB化合物的方式及目的而定。溶劑一般是基于本領(lǐng)域技術(shù)人員認(rèn)為施用給哺乳動(dòng)物安全(GRAS-一般認(rèn)為安全的)的溶劑來選擇。一般而言，安全溶劑是無毒水性溶劑，如水及可溶于水或可與水混溶的其他無毒溶劑。合適的水性溶劑包括水、乙醇、丙二醇、聚乙二醇(例如PEG400、PEG300)等以及它們的混合物。制劑還可包括其他類型的賦形劑，如一種或多種緩沖劑、穩(wěn)定劑、防粘劑、表面活性劑、濕潤劑、潤滑劑、乳化劑、粘合劑、助懸劑、崩解劑、填充劑、吸附劑、包衣(例如腸溶包衣或緩慢釋放包衣)、防腐劑、抗氧化劑、蔽光劑、助流劑、加工助劑、著色劑、甜味劑、芳香劑、調(diào)味劑以及其他已知添加劑以提供藥物(即，式IA或式IB化合物或其藥物組合物)的精致外觀或幫助制造藥物產(chǎn)品(即，藥劑)?？墒褂贸Ｒ?guī)溶解及混合程序制備制劑。舉例來說，將散裝原料藥(即式IA或式IB化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽，其中式IA或式IB化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽可以為穩(wěn)定化形式，如與環(huán)糊精衍生物或其他已知絡(luò)合劑的絡(luò)合物)在一種或多種上述賦形劑的存在下溶解于合適的溶劑中。任選地將具有所需純度的化合物與藥學(xué)上可接受的稀釋劑、載體、賦形劑或穩(wěn)定劑混合成凍干制劑、磨碎粉末或水溶液形式。配制可通過在環(huán)境溫度下在合適的pH下并且以所需純度與生理學(xué)上可接受的載體混合來進(jìn)行。制劑的pH主要視化合物的具體用途及濃度而定，但可在約3至約8的范圍內(nèi)。當(dāng)本文所描述的藥劑是通過溶劑法形成的固體非晶形分散液時(shí)，可在形成混合物時(shí)將添加劑直接添加至噴霧干燥溶液中，例如將添加劑溶解或懸浮于該溶液中成漿料，隨后可對(duì)該漿料進(jìn)行噴霧干燥?？蛇x地，可在噴霧干燥過程之后添加添加劑以幫助形成最終配制產(chǎn)品。通常將式IA或式IB化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽配制成藥物劑型以使藥物的劑量易于控制并且使患者能夠依從指定方案?？舍槍?duì)各種施用途徑和類型來制備式IA或式IB化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的藥物制劑。同一化合物可存在多種劑型，因?yàn)椴煌尼t(yī)學(xué)病狀可能需要不同的施用途徑?？膳c載體物質(zhì)組合以產(chǎn)生單一劑型的活性成分的量將視所治療的受試者和具體施用模式而變。舉例來說，供人經(jīng)口施用的定時(shí)釋放制劑可含有與適當(dāng)且方便的量的載體物質(zhì)混配的約1至1000mg活性物質(zhì)，所述載體物質(zhì)的量可在總組合物的約5％至約95％(重量:重量)之間變化。可制備藥物組合物以便容易提供可測量的施用量。舉例來說，用于靜脈內(nèi)輸注的水溶液每毫升溶液可含有約3至500μg活性成分，使得可以約30mL/hr的速率輸注合適的體積。作為一般建議，每劑所施用抑制劑的初始藥物有效量將在約0.01-100mg/kg的范圍內(nèi)，即，約0.1至20毫克/千克患者體重/天，其中所用化合物的典型初始范圍為0.3至15毫克/千克/天。如本文所用的術(shù)語“治療有效量”意指引起組織、系統(tǒng)、動(dòng)物或人的生物或醫(yī)學(xué)反應(yīng)的活性化合物或藥劑的量，其是由研究員、獸醫(yī)、醫(yī)學(xué)博士或其他臨床醫(yī)師來探尋。待施用化合物的治療或藥物有效量將由此類考慮因素決定，并且是改善、治愈或治療疾病或病癥或其一種或多種癥狀所必需的最低量。將以某一方式，即，施用的量、濃度、時(shí)程、過程、媒介物及途徑符合良好醫(yī)療實(shí)踐的方式來配制、給予及施用式IA或式IB的藥物組合物。在此背景下考慮的因素包括受治療的具體病癥、受治療的具體哺乳動(dòng)物、個(gè)體患者的臨床病狀、病癥的起因、藥劑的遞送部位、施用方法、施用時(shí)程以及從業(yè)醫(yī)生已知的其他因素，如個(gè)體患者的年齡、體重和反應(yīng)。術(shù)語“預(yù)防有效量”是指在獲得疾病或病癥之前或在其癥狀顯現(xiàn)之前預(yù)防或?qū)嵸|(zhì)上減少獲得疾病或病癥的機(jī)會(huì)或減輕疾病或病癥的嚴(yán)重程度，或者減輕其一種或多種癥狀的嚴(yán)重程度方面有效的量。粗略而言，預(yù)防措施是在一級(jí)預(yù)防(為了預(yù)防疾病的形成)與二級(jí)預(yù)防(疾病已形成并且保護(hù)患者以防止此過程變得更糟)之間分配。可接受的稀釋劑、載體、賦形劑和穩(wěn)定劑在所使用劑量和濃度下對(duì)接受者無毒性，并且包括：諸如磷酸鹽、檸檬酸鹽和其他有機(jī)酸的緩沖劑；包括抗壞血酸和甲硫氨酸的抗氧化劑；防腐劑(如十八烷基二甲基芐基氯化銨；氯化六烴季銨；氯化苯甲烴銨、氯化芐乙氧銨；苯酚、丁醇或芐醇；諸如對(duì)羥基苯甲酸甲酯或?qū)αu基苯甲酸丙酯的對(duì)羥基苯甲酸烷基酯；兒茶酚；間苯二酚；環(huán)己醇；3-戊醇；及間甲酚)；諸如血清白蛋白、明膠或免疫球蛋白的蛋白質(zhì)；諸如聚乙烯吡咯烷酮的親水性聚合物；諸如甘氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、組氨酸、精氨酸或賴氨酸的氨基酸；單糖、二糖及其他碳水化合物，包括葡萄糖、甘露糖或糊精；諸如EDTA的螯合劑；諸如蔗糖、甘露醇、海藻糖或山梨糖醇的糖類；諸如鈉的成鹽平衡離子；金屬絡(luò)合物(例如Zn-蛋白絡(luò)合物)；和/或諸如TWEENTM、PLURONICSTM或聚乙二醇(PEG)的非離子表面活性劑。也可將活性藥物成分包埋在例如通過凝聚技術(shù)或通過界面聚合制備的微膠囊，分別例如羥甲基纖維素或明膠微膠囊及聚(甲基丙烯酸甲酯)微膠囊)中；包埋在膠狀藥物遞送系統(tǒng)(例如脂質(zhì)體、白蛋白微球、微乳液、納米粒子及納米膠囊)中或包埋在巨乳液中。此類技術(shù)公開于Remington的TheScienceandPracticeofPharmacy，第21版，UniversityoftheSciencesinPhiladelphia，編，2005(下文的“Remington's”)中?！翱刂扑幬镞f送系統(tǒng)”向身體以適于藥物及所治療病狀的精確控制方式供給藥物。主要目的是為了在作用部位達(dá)到治療性藥物濃度持續(xù)所需的持續(xù)時(shí)間。術(shù)語“控制釋放”常用于指調(diào)節(jié)藥物從劑型的釋放的多種方法。該術(shù)語包括標(biāo)示為“延長釋放”、“延遲釋放”、“調(diào)節(jié)釋放”或“持續(xù)釋放”的制劑。一般而言，可通過使用多種多樣的聚合物載體及包括可侵蝕的與不可侵蝕的基質(zhì)、滲透控制裝置、各種貯庫裝置、腸溶包衣和多顆粒物控制裝置的控制釋放系統(tǒng)提供本文所述的藥劑的控制釋放?！俺掷m(xù)釋放制劑”是控制釋放的最常見的應(yīng)用。持續(xù)釋放制劑的合適實(shí)例包括含有所述化合物的固體疏水性聚合物的半透性基質(zhì)，所述基質(zhì)呈成形物品，例如薄膜或微膠囊的形式。持續(xù)釋放基質(zhì)的實(shí)例包括聚酯、水凝膠(例如聚(甲基丙烯酸-2-羥基乙酯)或聚(乙烯醇))、聚丙交酯(美國專利第3,773,919號(hào))、L-谷氨酸與L-谷氨酸-γ-乙基酯酯的共聚物、不可降解的乙烯-乙酸乙烯酯、可降解的乳酸-羥基乙酸共聚物，以及聚-D-(-)-3-羥基丁酸。也可制備“立即釋放制劑”。這些制劑的目標(biāo)是為了使藥物盡可能快地進(jìn)入血流并且達(dá)到作用部位。例如，為了快速溶解，大多數(shù)片劑被設(shè)計(jì)成經(jīng)受快速崩解而成為細(xì)粒并隨后解聚為微細(xì)顆粒。這提供較大的暴露于溶解介質(zhì)的表面積，從而導(dǎo)致溶解速率較快。本文所述的藥劑可摻入到可侵蝕的或不可侵蝕的聚合物基質(zhì)控制釋放裝置中?？汕治g的基質(zhì)意指水可侵蝕的或水可溶脹的或水可溶的基質(zhì)，意思是在純水中可侵蝕的或可溶脹的或可溶解的，或者需要存在酸或堿以使聚合物基質(zhì)充分電離從而引起侵蝕或溶解。當(dāng)與水性使用環(huán)境接觸時(shí)，可侵蝕的聚合物基質(zhì)吸收水并且形成包埋本文所述藥劑的遇水溶脹的膠凝或基質(zhì)。遇水溶脹的基質(zhì)在使用環(huán)境中逐漸侵蝕、溶脹、崩解或溶解，從而控制本文所述的化合物向使用環(huán)境的釋放。這種遇水溶脹基質(zhì)的一種成分為水可溶脹、水可侵蝕的或水溶性聚合物，其通常被描述為滲透聚合物、水凝膠或水可溶脹的聚合物。此類聚合物可為線性、支化或交聯(lián)的聚合物。該聚合物可為均聚物或共聚物。在某些實(shí)施方案中，它們可為衍生自乙烯基、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、氨基甲酸乙酯(urethane)、酯和氧化物單體的合成聚合物。在其他實(shí)施方案中，它們可為天然存在的聚合物的衍生物，如多糖(例如殼多糖、殼聚糖、葡聚糖和支鏈淀粉；瓊脂膠、阿拉伯膠、刺梧桐膠、刺槐豆膠、黃蓍膠、角叉菜膠、蓋提膠(gumghatti)、瓜爾膠、黃原膠和硬葡聚糖)、淀粉(例如糊精和麥芽糊精)、親水性膠體(例如果膠)、磷脂(例如卵磷脂)、藻酸鹽(例如藻酸銨、藻酸鈉、藻酸鉀或藻酸鈣、丙二醇藻酸鹽)、明膠、膠原及纖維素制品。纖維素制品是已通過使糖重復(fù)單元上的羥基的至少一部分與化合物反應(yīng)從而形成酯連接或醚連接的取代基來進(jìn)行修飾的纖維素聚合物。舉例來說，纖維素乙基纖維素具有附連至糖重復(fù)單元的醚連接的乙基取代基，而纖維素乙酸纖維素具有酯連接的乙酸酯取代基。在某些實(shí)施方案中，供可侵蝕性基質(zhì)用的纖維素制品包含水溶性和水可侵蝕的纖維素制品，可包括例如乙基纖維素(EC)、甲基乙基纖維素(MEC)、羧甲基纖維素(CMC)、CMEC、羥乙基纖維素(HEC)、羥丙基纖維素(HPC)、乙酸纖維素(CA)、丙酸纖維素(CP)、丁酸纖維素(CB)、乙酸丁酸纖維素(CAB)、CAP、CAT、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、HPMCP、HPMCAS、乙酸偏苯三酸羥丙基甲基纖維素(HPMCAT)以及乙基羥基乙基纖維素(EHEC)。在某些實(shí)施方案中，纖維素制品包含各種等級(jí)的低粘度(MW小于或等于50,000道爾頓，例如DowMethocelTM系列E5、E15LV、E50LV及K100LY)及高粘度(MW大于50,000道爾頓，例如E4MCR、E10MCR、K4M、K15M及K100M以及MethocelTMK系列)HPMC。其他可商購獲得的HPMC類型包括ShinEtsuMetolose90SH系列。其他可用作可侵蝕性基質(zhì)材料的材料包括但不限于支鏈淀粉、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯、甘油脂肪酸酯、聚丙烯酰胺、聚丙烯酸、乙基丙烯酸或甲基丙烯酸的共聚物(RohmAmerica,Inc.,Piscataway,NewJersey)以及其他丙烯酸衍生物，如甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、丙烯酸乙酯、(2-二甲基氨基乙基)甲基丙烯酸酯和(三甲基氨基乙基)甲基丙烯酸酯氯化物的均聚物及共聚物。可選地，本發(fā)明藥劑可通過不可侵蝕的基質(zhì)裝置施用或者可摻入到不可侵蝕的基質(zhì)裝置中。在此類裝置中，本文所述的藥劑分布在惰性基質(zhì)中。該藥劑是通過經(jīng)惰性基質(zhì)擴(kuò)散來釋放。適合于惰性基質(zhì)的材料的實(shí)例包括不溶性塑料(例如丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、聚氯乙烯、聚乙烯)、親水性聚合物(例如乙基纖維素、乙酸纖維素、交聯(lián)聚乙烯基吡咯烷酮(也稱為交聯(lián)聚維酮))以及脂肪化合物(例如巴西棕櫚蠟、微晶蠟和甘油三酯)。此類裝置進(jìn)一步描述于Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy，第20版(2000)中。如上所指出的，本文所述的藥劑也可摻入到滲透控制裝置中。此類裝置一般包括含有一種或多種如本文所述的藥劑的芯，以及包圍所述芯的水可滲透的、非溶解且非侵蝕的包衣，該包衣控制水從水性使用環(huán)境流入芯，以便通過擠出部分或所有的芯至使用環(huán)境中來引發(fā)藥物釋放。在某些實(shí)施方案中，包衣為聚合物的水可滲透的包衣，并且具有至少一個(gè)遞送口(deliveryport)。滲透裝置的芯任選地包括起到經(jīng)由此種半透膜從周圍環(huán)境吸收水的作用的滲透劑。包含在這種裝置的芯中的滲透劑可為水可溶脹的親水性聚合物或者它可為酶原，也稱為酶劑(osmagent)。在裝置內(nèi)產(chǎn)生的壓力會(huì)迫使一種(多種)藥劑經(jīng)由孔(其尺寸被設(shè)計(jì)為使溶質(zhì)擴(kuò)散最少，同時(shí)防止靜水壓頭增強(qiáng))離開裝置。滲透控制裝置的非限制性實(shí)例公開于美國專利申請(qǐng)系列第09/495,061號(hào)中。存在于芯中的水可溶脹的親水性聚合物的量可在約5wt％至約80wt％的范圍內(nèi)(包括例如10wt％至50wt％)。芯材料的非限制性實(shí)例包括親水性乙烯基和丙烯酸類聚合物、諸如藻酸鈣的多糖、聚氧化乙烯(PEO)、聚乙二醇(PEG)、聚丙二醇(PPG)、聚(甲基丙烯酸2-羥基乙酯)、聚(丙烯酸)、聚(甲基丙烯酸)、聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)和交聯(lián)PVP、聚乙烯醇(PVA)、PVA/PVP共聚物，以及含有疏水性單體(如甲基丙烯酸甲酯、乙酸乙烯酯等)的PVA/PVP共聚物、含有大PEO嵌段的親水性聚氨酯、交聯(lián)羧甲纖維素鈉、角叉菜膠、羥乙基纖維素(HEC)、羥丙基纖維素(HPC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羧甲基纖維素(CMC)和羧乙基纖維素(CEC)、藻酸鈉、聚卡波非、明膠、黃原膠以及羥基乙酸淀粉鈉。其他材料包括水凝膠，其包含可通過加成或通過縮聚反應(yīng)形成的聚合物的互相滲透的網(wǎng)狀物，其組分可包含親水性和疏水性單體，如剛提及的那些。水可溶脹的親水性聚合物包括但不局限于PEO、PEG、PVP、交聯(lián)羧甲纖維素鈉、HPMC、羥基乙酸淀粉鈉、聚丙烯酸以及它們的交聯(lián)形式或混合物。芯還可包括酶原(或酶劑)。存在于芯中的酶原的量可在約2wt％至約70wt％的范圍(包括例如10wt％至50wt％)內(nèi)。典型類別的合適酶原為水溶性有機(jī)酸、鹽和糖，其能夠吸收水從而影響跨越周圍包衣屏障的滲透壓梯度。典型的有用酶原包括但不局限于硫酸鎂、氯化鎂、氯化鈣、氯化鈉、氯化鋰、硫酸鉀、碳酸鈉、亞硫酸鈉、硫酸鋰、氯化鉀、硫酸鈉、甘露醇、木糖醇、尿素、山梨糖醇、肌醇、棉子糖、蔗糖、葡萄糖、果糖、乳糖、檸檬酸、琥珀酸、酒石酸以及它們的混合物。在某些實(shí)施方案中，酶原為葡萄糖、乳糖、蔗糖、甘露醇、木糖醇、氯化鈉，包括它們的組合。藥物遞送速率由諸如以下的因素控制：滲透性及包衣厚度、含藥物層的滲透壓、水凝膠層的親水性程度以及裝置表面積。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)了解增加包衣的厚度將降低釋放速率，而以下任一者將增大釋放速率：增加包衣的滲透性；增加水凝膠層的親水性；增加含藥物層的滲透壓；或增加裝置表面積。在某些實(shí)施方案中，期望本文所述藥劑的顆粒在此種滲透裝置的操作期間被夾帶至擠出流體中。為了使該顆粒能被充分地夾帶，在該顆粒具有在片芯中沉降的機(jī)會(huì)前使藥劑劑型分散在流體中。實(shí)現(xiàn)這個(gè)過程的一種方式是通過添加用于將經(jīng)壓制的芯破碎成其顆粒狀組分的崩解劑來進(jìn)行。標(biāo)準(zhǔn)崩解劑的非限制性實(shí)例包括諸如以下的材料：羥基乙酸淀粉鈉(例如，ExplotabTMCLV)、微晶纖維素(例如，AvicelTM)，微晶硅化纖維素(例如，ProSoIvTM)和交聯(lián)羧甲纖維素鈉(例如，Ac-Di-SolTM)和本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其他崩解劑。取決于具體制劑，一些崩解劑比其他崩解劑發(fā)揮更好的作用。數(shù)種崩解劑在與水溶脹時(shí)趨向于形成凝膠，由此阻礙藥物從裝置的遞送。非膠凝非溶脹性崩解劑因水進(jìn)入芯而提供了芯內(nèi)藥物顆粒的更快速分散。在某些實(shí)施方案中，非膠凝非溶脹性崩解劑為樹脂，例如離子交換樹脂。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述樹脂為AmberliteTMIRP88(可從Rohm和Haas,Philadelphia,PA獲得)。當(dāng)使用時(shí)，崩解劑以芯藥劑的約1-25％的量存在。滲透裝置的另一個(gè)實(shí)例為滲透膠囊。膠囊殼或膠囊殼的部分可以為半透性的。膠囊中可以填充由本文所述的藥劑、吸收水以提供滲透壓的賦形劑，和/或水可溶脹的聚合物或任選的增溶賦形劑組成的粉末或液體。還可以制備膠囊芯，使得它具有與上述雙層、三層或同心幾何結(jié)構(gòu)類似的雙層或多層藥劑?？捎糜诒景l(fā)明的另一類滲透裝置包括經(jīng)包衣的可溶脹片劑，例如EP378404中所述。經(jīng)包衣的可溶脹片劑包含含有本文所述的藥劑和溶脹材料，優(yōu)選親水性聚合物的片芯，片芯上包裹有膜，該膜含有洞或孔，在水性使用環(huán)境中，親水性聚合物可通過所述洞或孔擠出并攜帶出藥劑?？蛇x地，所述膜可以含有聚合物或低分子量水溶性成孔劑(porosigen)。成孔劑溶于水性使用環(huán)境中，從而提供孔，親水性聚合物和藥劑可通過所述孔擠出。成孔劑的實(shí)例為水溶性聚合物，如HPMC、PEG和低分子量化合物如甘油，蔗糖，葡萄糖和氯化鈉。此外，可以通過使用激光或其他機(jī)械方式在包衣中鉆孔而在包衣中形成孔。在這類滲透裝置中，膜材料可包含任何成膜聚合物，包括透水或不透水的聚合物，只要沉積在片芯上的膜為多孔膜或者含有水溶性成孔劑或具有供水進(jìn)入和藥物釋放用的肉眼可見的洞即可。這類持續(xù)釋放裝置的實(shí)施方案也可以為多層的，如例如在EP378404中所述。當(dāng)本文所述的藥劑為液體或油，如脂質(zhì)媒介物制劑，例如如WO05/011634中所述的脂質(zhì)媒介物制劑時(shí)，滲透控制釋放裝置可包含由復(fù)合壁形成并且包含液體制劑的軟膠囊或明膠膠囊，其中所述壁包含在膠囊外表面上形成的屏障層、在屏障層上形成的可膨脹層和在可膨脹層上形成的半透層。遞送口使液體制劑與水性使用環(huán)境連通。此類裝置描述于例如US6419952，US6342249，US5324280，US4672850，US4627850，US4203440和US3995631中。如上面進(jìn)一步指出的，本文所述的藥劑可以以微粒形式提供，其尺寸范圍一般為約10μm至約2mm(包括，例如約100μm至1mm直徑)。此類多顆粒物可以例如包裝在膠囊，如由水溶性聚合物如HPMCAS、HPMC或淀粉形成的明膠膠囊或膠囊中；以在液體中的混懸液或漿液形式給藥；或者它們可以通過壓制或本領(lǐng)域中已知的其他方法制成片劑、扁囊劑或丸劑。此類多顆粒物可以通過任何已知的方法如濕制粒法和干制粒法、擠壓/滾圓、滾輪壓實(shí)、熔化-凝結(jié)或通過噴涂種芯來制備。例如，在濕制粒法和干制粒法中，可將本文所述的藥劑和任選的賦形劑制粒以形成所需尺寸的多顆粒物?？蓪⑺巹饺氲轿⑷橐褐校⑷橐阂话銥閮煞N不混溶液體如油和水的熱動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定的各向同性澄清分散體，其由表面活性劑分子的界面膜穩(wěn)定化(EncyclopediaofPharmaceuticalTechnology,NewYork:MarcelDekker,1992，第9卷)。對(duì)于微乳液的制備，表面活性劑(乳化劑)、助表面活性劑(助乳化劑)、油相和水相是必需的。合適的表面活性劑包括任何可用于乳液制備中的表面活性劑，例如通常用于制備霜?jiǎng)┑娜榛瘎?。助表面活性?或“助乳化劑”)一般選自聚甘油衍生物、甘油衍生物和脂肪醇的群組。優(yōu)選的乳化劑/助乳化劑組合一般但非必須地選自由以下組成的群組：單硬脂酸甘油酯和聚氧乙烯硬脂酸酯；聚乙二醇和乙二醇棕櫚基硬脂酸酯；以及辛酸和癸酸三甘油酯及油?；垡叶几视王?。水相不僅包括水而且通常包括緩沖劑、葡萄糖、丙二醇、聚乙二醇(優(yōu)選較低分子量聚乙二醇(例如PEG300和PEG400))和/或甘油等；而油相一般包含例如脂肪酸酯，改性植物油，硅油，單甘油酯、二甘油酯和三甘油酯的混合物，PEG的單酯及雙酯(例如油?；垡叶几视王?等等?？蓪⒈疚乃龅幕衔飺饺氲剿帉W(xué)上可接受的納米顆粒、納米球體和納米膠囊制劑中(Delie和Blanco-Prieto,2005,Molecule10:65-80)。納米膠囊一般可以穩(wěn)定且可再生的方式包埋化合物。為了避免由于細(xì)胞內(nèi)聚合物過載所致的副作用，可使用能在活體內(nèi)降解的聚合物(例如可生物降解的氰基丙烯酸聚烷基酯納米顆粒)設(shè)計(jì)超細(xì)顆粒(尺寸約0.1μm)。此類顆粒描述于現(xiàn)有文獻(xiàn)中。經(jīng)本發(fā)明化合物涂覆的可植入裝置為本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案。也可將所述化合物涂覆在可植入醫(yī)學(xué)裝置如珠粒上，或與聚合物或其他分子共同配制以提供“藥物儲(chǔ)庫”，從而允許藥物歷經(jīng)一段比施用藥物水溶液的情況長的時(shí)間釋放。合適的涂層及經(jīng)涂覆可植入裝置的一般制備描述于美國專利第6,099,562號(hào)、第5,886,026號(hào)和第5,304,121號(hào)中。涂層通常為生物相容性聚合物材料，如水凝膠聚合物、聚甲基二硅氧烷、聚己內(nèi)酯、聚乙二醇、聚乳酸、乙烯-乙酸乙烯酯以及它們的混合物。涂層可任選地進(jìn)一步被氟硅酮、多糖、聚乙二醇、磷脂或其組合的合適外涂層覆蓋從而對(duì)組合物賦予控制釋放特性。制劑包括適合于本文詳述的施用途徑的制劑。制劑可方便地以單位劑型呈現(xiàn)并且可由制藥領(lǐng)域熟知的任何方法制備。技術(shù)和制劑一般可見Remington's中。此類方法包括使活性成分與構(gòu)成一鐘或多種輔助成分的載體締合的步驟。一般來說，制劑通過如下方式制備：使活性成分與液體載體或細(xì)粉狀固體載體或兩者均勻且精細(xì)地締合，然后如果必要，使產(chǎn)物成形。關(guān)于本發(fā)明化合物、組合物或制劑的術(shù)語“施用”意指將所述化合物引入到需要治療的動(dòng)物的系統(tǒng)中。當(dāng)本發(fā)明化合物以與一種或多種其他活性劑組合的形式提供時(shí)，“施用”及其變體均應(yīng)理解為包括所述化合物與其他活性劑的同時(shí)和/或順序引入。本文所述的組合物可全身或局部施用：例如經(jīng)口施用(例如使用膠囊、粉末、溶液、混懸液、片劑、舌下片劑等)、通過吸入施用(例如用氣溶膠、氣體、吸入器、霧化器等)、向耳朵施用(例如使用滴耳劑)、局部施用(例如使用霜?jiǎng)?、凝膠劑、搽劑、洗劑、軟膏劑、糊劑、經(jīng)皮貼劑等)、經(jīng)眼施用(例如用滴眼劑、眼用凝膠劑、眼用軟膏劑)、經(jīng)直腸施用(例如使用灌腸劑或栓劑)、經(jīng)鼻施用、經(jīng)頰施用、經(jīng)陰道施用(例如使用灌洗器、子宮內(nèi)裝置、陰道栓劑、陰道環(huán)或片劑等)、經(jīng)由植入的貯庫(reservoir)等施用，或腸胃外施用，這取決于受治療疾病的嚴(yán)重程度及類型。如本文中所用的術(shù)語“腸胃外”包括但不限于皮下、靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)、關(guān)節(jié)內(nèi)、滑膜內(nèi)、胸骨內(nèi)、鞘內(nèi)、肝內(nèi)、病灶內(nèi)及顱內(nèi)注射或輸注技術(shù)。優(yōu)選地，所述組合物經(jīng)口、腹膜內(nèi)或靜脈內(nèi)施用。本文所述的藥物組合物可以任何經(jīng)口可接受的劑型經(jīng)口施用，該劑型包括但不限于膠囊、片劑、水性混懸液或溶液。用于經(jīng)口施用的液體劑型包括但不限于藥學(xué)上可接受的乳液、微乳液、溶液、混懸液、糖漿及酏劑。除活性化合物之外，液體劑型還可含有本領(lǐng)域中常用的惰性稀釋劑，例如，水或其他溶劑、增溶劑及乳化劑，如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、芐醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(尤其棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氫糠醇、聚乙二醇及脫水山梨糖醇的脂肪酸酯，以及它們的混合物。除了惰性稀釋劑外，經(jīng)口組合物還可包括佐劑，如潤濕劑、乳化劑和助懸劑、甜味劑、調(diào)味劑及芳香劑。用于經(jīng)口施用的固體劑型包括膠囊、片劑、丸劑、粉末和顆粒劑。在此類固體劑型中，活性化合物與至少一種惰性的藥學(xué)上可接受的賦形劑或載體如檸檬酸鈉或磷酸二鈣，和/或以下物質(zhì)混合：a)填充劑或增量劑如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸，b)粘合劑，例如羧甲基纖維素、藻酸鹽、明膠、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯膠，c)保濕劑如甘油，d)崩解劑如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸鹽和碳酸鈉，e)溶液阻溶劑如石蠟，f)吸收促進(jìn)劑如季銨化合物，g)潤濕劑，例如鯨蠟醇和單硬脂酸甘油酯，h)吸附劑如高嶺土和膨潤土，以及i)潤滑劑，如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉以及它們的混合物。片劑可不加以包衣或可通過包括微囊化在內(nèi)的已知技術(shù)加以包衣，以掩蔽令人不快的味道或延遲在胃腸道中的崩解和吸收并從而提供歷經(jīng)較長時(shí)間的持續(xù)作用。舉例來說，可采用延時(shí)材料如單獨(dú)或與蠟一起的單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯?？墒褂盟苄晕兜姥诒尾牧先缌u丙基-甲基纖維素或羥丙基-纖維素。適合于經(jīng)口施用的式IA或式IB化合物的制劑可以作為不連續(xù)單位來制備，例如片劑、丸劑、含片(troche)、錠劑(lozenge)、水性或油性混懸液、可分散粉末或顆粒劑、乳液、硬膠囊或軟膠囊(例如明膠膠囊)、糖漿或酏劑。用于經(jīng)口使用的化合物的制劑可根據(jù)本領(lǐng)域已知的用于制造藥物組合物的任何方法來制備。壓制片劑可通過在合適的機(jī)器中壓制任選地與粘合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑、防腐劑、表面活性劑或分散劑混合的呈自由流動(dòng)形式的活性成分如粉末或顆粒劑來制備。模制片劑可通過在合適的機(jī)器中模制用惰性液體稀釋劑濕潤的粉末狀活性成分的混合物來制備。供經(jīng)口使用的制劑也可以硬明膠膠囊的形式存在，其中使活性成分與例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土的惰性固體稀釋劑混合；或以軟明膠膠囊的形式存在，其中使活性成分與諸如聚乙二醇的水溶性載體或例如花生油、液體石蠟或橄欖油的油介質(zhì)混合?；钚曰衔镞€可為具有如上所述的一種或多種賦形劑的微膠囊化形式。當(dāng)需要水性混懸液用于經(jīng)口使用時(shí)，將活性成分與乳化劑和助懸劑組合。如果需要，可添加某些甜味劑和/或調(diào)味劑?？捎美绺视汀⒈?、山梨糖醇或蔗糖的甜味劑配制糖漿和酏劑。此類制劑還可含有緩和劑、防腐劑、調(diào)味劑和著色劑及抗氧化劑。本文所述的組合物的無菌可注射形式(例如用于腸胃外施用)可為水性或油性混懸液?？筛鶕?jù)本領(lǐng)域已知的技術(shù)使用合適的分散劑或濕潤劑及助懸劑配制這些混懸液。無菌可注射制劑還可為在無毒腸胃外可接受的稀釋劑或溶劑中的無菌可注射溶液或混懸液，例如在1,3-丁二醇中的溶液的形式。可采用的可接受媒介物和溶劑為水、林格氏溶液(Ringer'ssolution)和等滲氯化鈉溶液。此外，通常采用無菌不揮發(fā)性油作為溶劑或懸浮介質(zhì)。對(duì)于這個(gè)目的，可采用任何溫和不揮發(fā)性油，包括合成的單甘油酯或二甘油酯。與天然藥學(xué)上可接受的油如橄欖油或蓖麻油(尤其呈聚氧乙基化形式)一樣，脂肪酸如油酸及其甘油酯衍生物可用于可注射制劑中。這些油溶液或混懸液還可含有長鏈醇稀釋劑或分散劑，如常用于配制包括乳液和混懸液在內(nèi)的藥學(xué)上可接受的劑型的羧甲基纖維素或類似分散劑。其他常用的表面活性劑如Tweens，Spans及其他常用于制造藥學(xué)上可接受的固體、液體或其他劑型的乳化劑或生物利用率增強(qiáng)劑也可用于可注射制劑的目的?？赏ㄟ^使式IA或式IB化合物懸浮于例如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油的植物油，或諸如液體石蠟的礦物油中來配制油性混懸液。油性混懸液可含有增稠劑，例如蜂蠟、硬石蠟或鯨蠟醇?？商砑又T如上文所述的甜味劑的甜味劑及調(diào)味劑，以提供可口的經(jīng)口制劑?？赏ㄟ^添加諸如丁基化羥基茴香醚或α-生育酚的抗氧化劑來保存這些組合物。式IA或式IB化合物的水性混懸液含有與適合于制造水性混懸液的賦形劑混合的活性物質(zhì)。此類賦形劑包括助懸劑，如羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)羧甲纖維素、聚維酮、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、藻酸鈉、聚乙烯基吡咯烷酮、黃蓍膠和阿拉伯膠，以及分散劑或濕潤劑如天然產(chǎn)生的磷脂(例如卵磷脂)、氧化烯與脂肪酸的縮合產(chǎn)物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)、氧化乙烯與長鏈脂族醇的縮合產(chǎn)物(例如十七亞乙基氧基鯨蠟醇)、氧化乙烯與衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的縮合產(chǎn)物(例如聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯)。水性混懸液還可含有一種或多種防腐劑如對(duì)羥基苯甲酸乙酯或?qū)αu基苯甲酸正丙酯、一種或多種著色劑、一種或多種調(diào)味劑以及一或多種甜味劑如蔗糖或糖精。可對(duì)可注射制劑進(jìn)行滅菌，例如，通過經(jīng)細(xì)菌截留過濾器過濾，或通過摻入呈無菌固體組合物形式的滅菌劑來進(jìn)行，可在使用前將所述無菌固體組合物溶解于或分散于無菌水或其他無菌可注射介質(zhì)中。為了延長本文所述的化合物的效應(yīng)，常常需要減慢來自皮下或肌肉內(nèi)注射的化合物的吸收。這可通過使用具有不良水溶性的結(jié)晶或非晶形材料的液體懸浮液來實(shí)現(xiàn)。所述化合物的吸收率然后則取決于它的溶解率，溶解率又可能取決于晶體大小和結(jié)晶形式?？蛇x地，通過將所述化合物溶解或懸浮于油媒介物中來實(shí)現(xiàn)腸胃外施用的化合物形式的延遲吸收。通過在諸如聚丙交酯-聚乙交酯的可生物降解聚合物中形成所述化合物的微膠囊化基質(zhì)來制造可注射儲(chǔ)庫形式。根據(jù)化合物與聚合物的比率及所采用的具體聚合物的性質(zhì)，可控制化合物釋放速率。其他可生物降解的聚合物的實(shí)例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。還通過將所述化合物包埋在與身體組織相容的脂質(zhì)體或微乳液中來制備儲(chǔ)庫式可注射制劑?？赏ㄟ^局部彈丸注射將可注射溶液或微乳液引入到患者血流內(nèi)?？蛇x地，以維持本發(fā)明化合物的恒定循環(huán)濃度的方式施用溶液或微乳液可能是有利的。為了維持此種恒定濃度，可利用連續(xù)靜脈內(nèi)遞送裝置。此種裝置的實(shí)例為DeltecCADD-PLUSTM型5400靜脈泵。用于直腸或陰道施用的組合物優(yōu)選為栓劑，其可通過將本文所述的化合物與合適的無刺激性賦形劑或載體如可可脂、蜂蠟、聚乙二醇或栓劑蠟混合來制備，所述合適的無刺激性賦形劑或載體在環(huán)境溫度下為固體但在體溫下為液體，因此在直腸或陰道腔中熔化并且釋放活性化合物。適合于陰道施用的其他制劑可以子宮托、棉塞、霜?jiǎng)?、凝膠劑、糊劑、泡沫劑或噴霧劑形式呈遞。本文所述的藥物組合物還可局部施用，尤其當(dāng)治療目標(biāo)包括局部施用容易達(dá)到的區(qū)域或器官(包括眼、耳、皮膚或下腸道的疾病)時(shí)更是如此。對(duì)于這些區(qū)域或器官的每一個(gè)而言，容易制備合適的局部制劑。用于局部或經(jīng)皮施用的本文所述化合物的劑型包括軟膏劑、糊劑、霜?jiǎng)?、洗劑、凝膠劑、粉末、溶液、噴霧劑、吸入劑或貼劑。根據(jù)需要，將活性組分在無菌條件下與藥學(xué)上可接受的載體及任何所需防腐劑或緩沖劑混合。眼用制劑、滴耳劑和滴眼劑也被考慮在本發(fā)明的范圍內(nèi)。另外，本發(fā)明考慮了經(jīng)皮貼劑的使用，該經(jīng)皮貼劑具有向身體控制遞送化合物的這一額外優(yōu)點(diǎn)。此類劑型也可以通過在適合的介質(zhì)中溶解或分配化合物來制備。也可以使用吸收增強(qiáng)劑來增加化合物穿過皮膚的通量。可通過提供速率控制膜或通過將化合物分散在聚合物基質(zhì)或凝膠中來控制速率。低位腸道的局部施用可以以直腸栓劑制劑(參見上文)或以合適的灌腸制劑實(shí)現(xiàn)。還可使用局部施用的經(jīng)皮貼劑。對(duì)于局部施用而言，可將藥物組合物配制成含有懸浮或溶解于一種或多種載體中的活性組分的合適軟膏劑。用于本發(fā)明化合物的局部施用的載體包括但不限于礦物油、液體凡士林、白凡士林、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蠟和水?？蛇x地，可將藥物組合物配制成含有懸浮或溶解于一種或多種藥學(xué)上可接受的載體中的活性組分的合適洗劑或霜?jiǎng)?。合適的載體包括但不限于礦物油、單硬脂酸脫水山梨糖醇酯、聚山梨酯60、鯨蠟基酯蠟、鯨蠟硬脂醇、2-辛基十二烷醇、芐醇和水。對(duì)于眼科應(yīng)用而言，可在使用或不使用諸如氯化苯甲烷銨的防腐劑的情況下，將藥物組合物在等滲的、pH經(jīng)調(diào)節(jié)的無菌生理鹽水中配制成微粉化混懸液，或者，優(yōu)選地，在等滲的、pH經(jīng)調(diào)節(jié)的無菌生理鹽水中配制成溶液?？蛇x地，對(duì)于眼科應(yīng)用而言，可將藥物組合物配制成諸如凡士林的軟膏。為治療眼部或其他外部組織，例如嘴部和皮膚，可將制劑作為含有例如0.075至20％w/w量的一種(多種)活性成分的局部軟膏劑或霜?jiǎng)┦┯?。?dāng)配制成軟膏劑時(shí)，活性成分可與油基石蠟基料或水混溶性軟膏劑基料一起使用。可選地，可將活性成分與水包油霜?jiǎng)┗弦黄鹋渲瞥伤獎(jiǎng)Ｈ绻枰?，霜?jiǎng)┗系乃嗫砂ǘ嘣?，即，具有兩個(gè)或更多個(gè)羥基的醇，如丙二醇、丁烷1,3-二醇、甘露醇、山梨糖醇、甘油和聚乙二醇(包括PEG400)以及它們的混合物。局部制劑可理想地包括增強(qiáng)活性成分穿過皮膚或其他受感染區(qū)域的吸收或滲透的化合物。此類皮膚滲透增強(qiáng)劑的實(shí)例包括二甲亞砜及相關(guān)類似物。使用式IA或式IB化合物制備的乳液的油相可從已知的成分以已知的方式構(gòu)成。雖然所述相可僅包含乳化劑(另稱為乳化物質(zhì)(emulgent))，但它理想地包含至少一種乳化劑與脂肪或油或與脂肪和油兩者的混合物。親水性乳化劑可與用作穩(wěn)定劑的親脂性乳化劑一起包括在內(nèi)。在一些實(shí)施方案中，乳化劑包括油和脂肪兩者。一種(多種)乳化劑與或不與一種(多種)穩(wěn)定劑一起組成所謂的乳化蠟，并且所述蠟與油和脂肪一起組成所謂的乳化軟膏劑基料，該乳化軟膏劑基料形成霜?jiǎng)┲苿┑挠托苑稚⑾?。適用于式IA或式IB化合物的制劑中的乳化物質(zhì)和乳液穩(wěn)定劑包括TweenTM-60、SpanTM-80、十八醇十六醇混合物、芐醇、肉豆蔻醇、單硬脂酸甘油酯和月桂基硫酸鈉。藥物組合物也可通過鼻氣溶膠或通過吸入施用。根據(jù)藥物配制領(lǐng)域中熟知的技術(shù)制備此類組合物，并且可采用芐醇或其他合適的防腐劑、增強(qiáng)生物利用率的吸收促進(jìn)劑、碳氟化合物和/或其他常規(guī)增溶或分散劑將此類組合物制備成在生理鹽水中的溶液。適合于肺內(nèi)或鼻施用的制劑具有例如0.1至500微米范圍內(nèi)的粒度(包括在介于0.1微米與500微米之間的范圍內(nèi)的顆粒，增量為微米，例如0.5微米、1微米、30微米、35微米等)，其通過經(jīng)由鼻通道快速吸入或者通過經(jīng)口吸入以達(dá)到肺泡囊來進(jìn)行施用。供使用的藥物組合物(或制劑)可以多種方式包裝，這視用于施用藥物的方法而定。一般而言，供分配的物品包括其中存放有適當(dāng)形式的藥物制劑的容器。合適的容器是本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的，并且包括諸如瓶(塑料和玻璃)、藥囊、安瓿、塑料袋、金屬筒等材料。容器還可包括防干擾裝配以防止不慎觸碰包裝的內(nèi)容物。另外，容器上放置有描述容器內(nèi)容物的標(biāo)簽。該標(biāo)簽也可包括適當(dāng)?shù)木??？蓪⒅苿┌b在單位劑量或多劑量容器，例如密封安瓿和小瓶中，并且可將其儲(chǔ)存在冷凍干燥(凍干)條件下，僅需要在臨用前添加無菌注射用液體載體，例如水。臨時(shí)注射液和混懸液是由先前所述的種類的無菌粉末、顆粒劑和片劑制備。優(yōu)選的單位劑量制劑為含有如上文所述的日劑量或單位日次劑量或其合適分量的活性成分的那些。在另一方面，可將式IA或式IB化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽配制成包含獸用載體的獸用組合物。獸用載體為可用于施用組合物的目的的材料，并且可以為在其他方面呈惰性或在獸醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中可接受的且與活性成分相容的固體、液體或氣體材料。這些獸用組合物可經(jīng)腸胃外、經(jīng)口或通過任何其他所需途徑施用。治療方法本公開涉及可溶性鳥苷酸環(huán)化酶(sGC)的刺激劑，其藥物制劑及它們單獨(dú)地或與一種或多種另外的藥劑組合用于治療和/或預(yù)防其中NO濃度增加可能是理想的各種疾病的用途，所述疾病例如肺高血壓、動(dòng)脈高血壓、心力衰竭、動(dòng)脈粥樣硬化、炎癥、血栓形成、腎纖維化和衰竭、肝硬化、勃起功能障礙和其他相關(guān)的心血管病癥。在一個(gè)實(shí)施方案中，本文所公開的化合物為可用來預(yù)防和/或治療增加cGMP的濃度被認(rèn)為是理想的病狀、疾病或病癥的NO非依賴性的血紅素依賴的sGC刺激劑。cGMP濃度的增加導(dǎo)致血管舒張、血小板聚集和粘附的抑制、抗高血壓作用、抗重塑作用、抗凋亡作用、抗炎作用和神經(jīng)元信號(hào)傳輸作用。因而，sGC刺激劑可用來治療和/或預(yù)防一系列疾病和病癥，包括但不限于心血管、內(nèi)皮、肺、腎、肝及性疾病和病癥。在其他實(shí)施方案中，本文所公開的化合物為sGC刺激劑，其可用于預(yù)防和/或治療以NO的生物利用率和/或?qū)O的敏感性不期望地降低為特征的疾病和病癥，例如與氧化應(yīng)激或亞硝化應(yīng)激的病狀相關(guān)的疾病和病癥?？赏ㄟ^施用sGC刺激劑治療和/或預(yù)防的具體疾病或病癥包括但不限于：動(dòng)脈高血壓、肺高血壓、心力衰竭、中風(fēng)、膿毒性休克、動(dòng)脈粥樣硬化、血栓形成、腎纖維化、缺血性腎疾病和腎衰竭、肝硬化、勃起功能障礙、男性和女性的性功能障礙、鐮狀細(xì)胞性貧血、哮喘、慢性阻塞性肺疾病和神經(jīng)炎癥性疾病或病癥。肺高血壓(PH)是一種疾病，其特征是肺血管(肺動(dòng)脈、肺靜脈和肺毛細(xì)血管)中的血壓持續(xù)升高，這會(huì)導(dǎo)致右心肥大，最終導(dǎo)致右心衰竭和死亡。PH的常見癥狀包括呼吸短促、頭暈和昏厥，所有這些都因勞累而加劇。若不治療，診斷后半數(shù)預(yù)期壽命是2.8年。PH以許多不同的形式存在，其根據(jù)它們的病因?qū)W分類。類別包括肺動(dòng)脈高血壓(PAH)、伴有左心疾病的PH、與肺部疾病和/或低氧血癥相關(guān)的PH、由于慢性血栓和/或栓塞性疾病引起的PH及混雜PH。PAH在一般人群中是罕見的，但患病率與某些常見病狀如HIV感染、硬皮病和鐮狀細(xì)胞病相關(guān)聯(lián)地增加。其他形式的PH一般比PAH常見，并且例如，PH與慢性阻塞性肺疾病(COPD)的相關(guān)性特別受關(guān)注。目前肺高血壓的治療視疾病的階段和機(jī)制而定。作為sGC刺激劑的本發(fā)明的根據(jù)式IA或式IB的化合物以及其藥學(xué)上可接受的鹽可用于預(yù)防和/或治療可得益于sGC刺激的以下類型的疾病、病狀和病癥：(1)外周或心臟血管病癥/病狀：·肺高血壓、肺動(dòng)脈高血壓，以及相關(guān)的肺血管重構(gòu)(例如局部化血栓形成和右心肥大)；肺壓力過高；原發(fā)性肺高血壓、繼發(fā)性肺高血壓、家族性肺高血壓、散發(fā)性肺高血壓、毛細(xì)血管前肺高血壓、特發(fā)性肺高血壓、血栓性肺動(dòng)脈病、致叢性肺動(dòng)脈病、與以下相關(guān)或有關(guān)的肺高血壓：左心室功能障礙、低氧血癥、二尖瓣疾病、縮窄性心包炎、主動(dòng)脈狹窄、心肌病、縱隔纖維化、肺纖維化、肺靜脈畸形引流、肺靜脈閉塞性疾病、肺血管炎、膠原血管病、先天性心臟病、肺靜脈高血壓、間質(zhì)性肺疾病、睡眠呼吸紊亂、呼吸暫停、肺泡通氣不足病癥、長期暴露于高海拔、新生兒肺部疾病、肺泡毛細(xì)血管發(fā)育不良、鐮狀細(xì)胞病、其他凝血病癥、慢性血栓栓塞、肺栓塞(由于腫瘤、寄生蟲或異物)、結(jié)締組織疾病、狼瘡、血吸蟲病、結(jié)節(jié)病、慢性阻塞性肺病、肺氣腫、慢性支氣管炎、肺毛細(xì)血管血管瘤病；組織細(xì)胞增生癥X、淋巴管瘤病和肺血管受壓迫(compressedpulmonaryvessel)(例如由于腺病、腫瘤或纖維化縱隔炎引起)·與高血壓和冠狀血流量下降有關(guān)的病癥，如急性和慢性冠狀血壓升高(increasedacuteandchroniccoronarybloodpressure)、動(dòng)脈高血壓及由心臟和腎臟并發(fā)癥引起的血管病癥(例如，心臟疾病、中風(fēng)、腦缺血、腎衰竭)；充血性心力衰竭；血栓栓塞性病癥和缺血如心肌梗死、中風(fēng)、短暫性腦缺血發(fā)作；穩(wěn)定型或不穩(wěn)定型心絞痛；心律失常；舒張功能障礙；冠狀動(dòng)脈供血不足(coronaryinsufficiency)；·動(dòng)脈粥樣硬化(例如，與內(nèi)皮損傷、血小板和單核細(xì)胞的粘附和聚集、平滑肌增殖和遷移相關(guān))；再狹窄(例如，在溶栓治療、經(jīng)皮經(jīng)腔血管成形術(shù)(PTA)、經(jīng)皮腔內(nèi)冠狀動(dòng)脈成形術(shù)(PTCA)和旁路術(shù)后形成的再狹窄)；炎癥；·與慢性肝病、肝纖維化、肝星狀細(xì)胞激活、肝纖維膠原和總膠原累積相關(guān)的肝硬化；壞死炎性肝病和/或免疫起源的肝病；以及(2)泌尿生殖系統(tǒng)病癥，如腎纖維化及由慢性腎疾病或功能不全(例如由于累積/沉積和組織損傷、漸進(jìn)性硬化、血管球性腎炎所致)導(dǎo)致的腎衰竭；前列腺肥大；勃起功能障礙；女性性功能障礙和尿失禁。在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，根據(jù)式IA或式IB的化合物以及其藥學(xué)上可接受的鹽還可用于預(yù)防和/或治療可得益于sGC刺激的以下類型的疾病、病狀和病癥：(a)選自以下的外周或心臟血管病癥或健康病狀：肺高血壓、肺動(dòng)脈高血壓，以及相關(guān)的肺血管重構(gòu)、局部化肺血栓形成、右心肥大、肺壓力過高、原發(fā)性肺高血壓、繼發(fā)性肺高血壓、家族性肺高血壓、散發(fā)性肺高血壓、毛細(xì)血管前肺高血壓、特發(fā)性肺高血壓、血栓性肺動(dòng)脈病、致叢性肺動(dòng)脈病；與以下相關(guān)或有關(guān)的肺高血壓：左心室功能障礙、低氧血癥、二尖瓣疾病、縮窄性心包炎、主動(dòng)脈狹窄、心肌病、縱隔纖維化、肺纖維化、肺靜脈畸形引流、肺靜脈閉塞性疾病、肺血管炎、膠原血管病、先天性心臟病、肺靜脈高血壓、間質(zhì)性肺疾病、睡眠呼吸紊亂、呼吸暫停、肺泡通氣不足病癥、長期暴露于高海拔、新生兒肺部疾病、肺泡毛細(xì)血管發(fā)育不良、鐮狀細(xì)胞病、其他凝血病癥、慢性血栓栓塞、肺栓塞、結(jié)締組織疾病、狼瘡、血吸蟲病、結(jié)節(jié)病、慢性阻塞性肺病、肺氣腫、慢性支氣管炎、肺毛細(xì)血管血管瘤病；組織細(xì)胞增生癥X、淋巴管瘤病或肺血管受壓迫；(b)肝硬化，或(c)選自以下的泌尿生殖系統(tǒng)病癥：腎纖維化、由慢性腎疾病或功能不全導(dǎo)致的腎衰竭、勃起功能障礙或女性性功能障礙。在本發(fā)明的其他實(shí)施方案中，根據(jù)式IA或式IB的化合物以及其藥學(xué)上可接受的鹽可用于預(yù)防和/或治療可得益于sGC刺激的以下類型的疾病、病狀和病癥：肺高血壓、肺動(dòng)脈高血壓，以及相關(guān)的肺血管重構(gòu)、局部化肺血栓形成、右心肥大、肺壓力過高、原發(fā)性肺高血壓、繼發(fā)性肺高血壓、家族性肺高血壓、散發(fā)性肺高血壓、毛細(xì)血管前肺高血壓、特發(fā)性肺高血壓、血栓性肺動(dòng)脈病、致叢性肺動(dòng)脈病或慢性阻塞性肺疾病、肝硬化、腎纖維化、由慢性腎疾病或功能不全導(dǎo)致的腎衰竭、勃起功能障礙或女性性功能障礙。在另一些其他實(shí)施方案中，根據(jù)式IA或式IB的化合物以及其藥學(xué)上可接受的鹽可用于預(yù)防和/或治療可得益于sGC刺激的以下類型的疾病、病狀和病癥：肺高血壓、肺動(dòng)脈高血壓，以及相關(guān)的肺血管重構(gòu)、肺壓力過高、原發(fā)性肺高血壓、繼發(fā)性肺高血壓、家族性肺高血壓、散發(fā)性肺高血壓、毛細(xì)血管前肺高血壓或特發(fā)性肺高血壓。術(shù)語“疾病”、“病癥”和”“病狀”在本文可互換地用于指sGC、cGMP和/或NO介導(dǎo)的醫(yī)學(xué)或病理學(xué)病狀。如本文中所用，術(shù)語“受試者”和“患者”可互換使用。術(shù)語“受試者”和“患者”是指動(dòng)物(例如鳥類，如雞、鵪鶉或火雞，或哺乳動(dòng)物)，具體地，“哺乳動(dòng)物”包括非靈長類動(dòng)物(例如母牛、豬、馬、綿羊、家兔、天竺鼠、大鼠、貓、狗和小鼠)及靈長類動(dòng)物(例如猴、黑猩猩和人)，并更具體地為人。在一實(shí)施方案中，受試者為非人動(dòng)物，如農(nóng)場動(dòng)物(例如馬、母牛、豬或綿羊)、或?qū)櫸?例如狗、貓、天竺鼠或家兔)。在一些實(shí)施方案中，受試者為人。本發(fā)明還提供了治療受試者中的這些疾病、病狀和病癥之一的方法，其包括向需要所述治療的受試者施用治療有效量的式IA或式IB化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽?？蛇x地，本發(fā)明提供了式IA或式IB化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在治療需要所述治療的受試者中的這些疾病、病狀和病癥之一的用途。本發(fā)明進(jìn)一步提供了制備可用于治療這些疾病、病狀和病癥之一的藥品的方法，其包括使用式IA或式IB化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。如本文中所用的術(shù)語“生物樣品”意指活體外或離體樣品，并且包括而不限于細(xì)胞培養(yǎng)物或其提取物；從哺乳動(dòng)物或其提取物獲得的活組織檢查材料；血液、唾液、尿、糞便、精液、眼淚、淋巴液、眼內(nèi)液、玻璃狀液，或其他體液或其提取物。有關(guān)病癥或疾病的“治療”是指減輕或消除病癥或疾病的起因和/或影響。如本文中所用，術(shù)語“治療”是指由施用一種或多種療法(例如一種或多種治療劑，如本發(fā)明化合物或組合物)引起的sGC、cGMP和/或NO介導(dǎo)的病狀的進(jìn)展、嚴(yán)重程度和/或持續(xù)時(shí)間的縮短或改善，或所述病狀的一個(gè)或多個(gè)癥狀(優(yōu)選一個(gè)或多個(gè)可辨別癥狀)的改善(即，“應(yīng)對(duì)”而沒有“治愈”所述病狀)。在具體實(shí)施方案中，術(shù)語“治療”是指改進(jìn)sGC、cGMP和/或NO介導(dǎo)的病狀的至少一個(gè)可測量的物理參數(shù)。在其他實(shí)施方案中，術(shù)語“治療”是指在身體上通過例如使可辨別癥狀穩(wěn)定或者在生理學(xué)上通過例如使物理參數(shù)穩(wěn)定或兩者來抑制sGC、cGMP和/或NO介導(dǎo)的病狀的進(jìn)展。如本文中所用的術(shù)語“預(yù)防”是指預(yù)先施用藥劑以防止或阻止疾病或病癥的一個(gè)或多個(gè)癥狀的出現(xiàn)。醫(yī)學(xué)領(lǐng)域普通技術(shù)人員認(rèn)識(shí)到術(shù)語“預(yù)防”不是絕對(duì)的術(shù)語。在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中，應(yīng)將它理解為是指預(yù)防性施用藥物以實(shí)質(zhì)上削弱病狀或所述病狀的癥狀的可能性或嚴(yán)重性，這是在本公開中意指的意義。該領(lǐng)域的標(biāo)準(zhǔn)教科書Physician'sDeskReference使用術(shù)語“預(yù)防”數(shù)百次。如本文中所用，有關(guān)病癥或疾病的術(shù)語“預(yù)防”是指在疾病或病癥完全顯現(xiàn)之前防止該疾病或病癥的起因、影響、癥狀或進(jìn)展。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明方法為針對(duì)患者，特別是人的預(yù)防或“預(yù)先進(jìn)行(pre-emptive)”的措施，所述患者具有罹患sGC、cGMP和/或NO相關(guān)性疾病、病癥或癥狀的傾向(例如，遺傳傾向)。在其他實(shí)施方案中，本發(fā)明方法為針對(duì)患者，特別是人的預(yù)防或“預(yù)先進(jìn)行”的措施，所述患者患有使其處于罹患sGC、cGM或NO相關(guān)性疾病、病癥或癥狀的風(fēng)險(xiǎn)的疾病、病癥或病狀。本文所述的化合物和藥物組合物可單獨(dú)地或以聯(lián)合療法用于治療或預(yù)防sGC、cGMP和/或NO介導(dǎo)、調(diào)節(jié)或影響的疾病或病癥。本文所公開的化合物和組合物還可用于供獸醫(yī)治療伴侶動(dòng)物(companionanimal)、珍奇動(dòng)物(exoticanimal)和農(nóng)場動(dòng)物，其包括而不限于狗、貓、小鼠、大鼠、倉鼠、沙鼠、天竺鼠、家兔、馬、豬和牛。在其他實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了刺激生物樣品的sGC活性的方法，其包括使所述生物樣品與本發(fā)明化合物或組合物接觸。sGC刺激劑在生物樣品中的應(yīng)用對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的多種目的有用。此類目的的實(shí)例包括而不限于，生物測定和生物樣本儲(chǔ)存。聯(lián)合療法本文所述的化合物和藥物組合物可與一種或多種另外的治療劑一起用于聯(lián)合療法中。對(duì)于與一種以上的活性劑的聯(lián)合治療，當(dāng)所述活性劑在分開的劑量制劑中時(shí)，所述活性劑可分開施用或聯(lián)合施用。另外，一種藥劑的施用可在另一種藥劑施用之前、同時(shí)或之后進(jìn)行。當(dāng)與其他藥劑聯(lián)合施用時(shí)，例如當(dāng)與另一種疼痛藥物聯(lián)合施用時(shí)，第二藥劑的“有效量”將視所用藥物的類型而定。經(jīng)批準(zhǔn)藥劑的合適劑量是已知的，并且可由技術(shù)人員根據(jù)受試者的病狀、所治療的一種(多種)病狀的類型及本文所述化合物的使用量調(diào)整。在未明確指出量的情況下，應(yīng)采用有效量。舉例來說，可將本文所述的化合物以以下劑量范圍施用給受試者：介于約0.01至約10,000mg/kg體重/天之間、介于約0.01至約5000mg/kg體重/天之間、介于約0.01至約3000mg/kg體重/天之間、介于約0.01至約1000mg/kg體重/天之間、介于約0.01至約500mg/kg體重/天之間、介于約0.01至約300mg/kg體重/天之間、介于約0.01至約100mg/kg體重/天之間的劑量范圍。當(dāng)采用“聯(lián)合療法”時(shí)，有效量可使用第一量的式IA或式IB化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，和第二量的另外的合適的治療劑來實(shí)現(xiàn)。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，式IA或式IB化合物和另外的治療劑各自以有效量(即各自以單獨(dú)施用時(shí)將在治療上有效的量)施用。在另一個(gè)實(shí)施方案中，具有結(jié)構(gòu)式IA或式IB的化合物和另外的治療劑各自以單獨(dú)不能提供治療效果的量(低于治療劑量的量)施用。在又一個(gè)實(shí)施方案中，具有結(jié)構(gòu)式IA或式IB的化合物可以有效量施用，而另外的治療劑以低于治療劑量的量施用。在再一個(gè)實(shí)施方案中，具有結(jié)構(gòu)式IA或式IB的化合物可以低于治療劑量的量施用，而另外的治療劑，例如合適的癌癥治療劑以有效量施用。如本文中所用，術(shù)語“聯(lián)合”或“聯(lián)合施用”可互換地用于指一種以上的療法(例如一種或多種預(yù)防劑和/或治療劑)的使用。該術(shù)語的使用沒有限制向個(gè)體施用療法(例如預(yù)防劑和/或治療劑)的順序。聯(lián)合施用涵蓋以基本上同時(shí)的方式施用第一量和第二量的化合物，例如以單一的藥物組合物，例如具有固定比率的第一量和第二量的膠囊或片劑，或以多種藥物組合物，每種為單獨(dú)的膠囊或片劑。此外，此種聯(lián)合施用還涵蓋以連續(xù)方式以任一順序使用每種化合物。當(dāng)聯(lián)合施用涉及第一量的具有結(jié)構(gòu)式I的化合物與第二量的另外的治療劑分開施用時(shí)，在足夠接近的時(shí)間施用所述化合物以獲得期望的治療效果。舉例來說，介于可導(dǎo)致期望治療效果的每次施用之間的時(shí)間段可在數(shù)分鐘至數(shù)小時(shí)的范圍內(nèi)，并且可根據(jù)每種化合物的特性如效能、溶解度、生物利用率、血漿半衰期和動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)來確定。舉例來說，式IA或式IB化合物與第二治療劑可以任何順序彼此相隔約24小時(shí)，彼此相隔約16小時(shí)，彼此相隔約8小時(shí)，彼此相隔約4小時(shí)，彼此相隔約1小時(shí)或彼此相隔約30分鐘施用。更具體地，第一療法(例如，預(yù)防劑或治療劑如本文所述的化合物)可在將第二療法(例如預(yù)防劑或治療劑如抗癌劑)施用給受試者之前(例如，之前5分鐘、15分鐘、30分鐘、45分鐘、1小時(shí)、2小時(shí)、4小時(shí)、6小時(shí)、12小時(shí)、24小時(shí)、48小時(shí)、72小時(shí)、96小時(shí)、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周，或12周)、同時(shí)，或之后(例如，之后5分鐘、15分鐘、30分鐘、45分鐘、1小時(shí)、2小時(shí)、4小時(shí)、6小時(shí)、12小時(shí)、24小時(shí)、48小時(shí)、72小時(shí)、96小時(shí)、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周，或12周)施用?？膳c本公開化合物聯(lián)合的、要么分開施用要么以同一藥物組合物施用的其他治療劑的實(shí)例包括但不限于：(1)內(nèi)皮衍生的釋放因子(EDRF)；(2)NO供體如亞硝基硫醇、亞硝酸鹽/酯(nitrite)、斯德酮亞胺(sydnonimine)、NONO親核復(fù)合體(NONOate)、N-亞硝胺、N-羥基亞硝胺、亞硝亞胺(nitrosimine)、硝基酪氨酸、二氮雜環(huán)丁烯二氧化物、噁三唑5-亞胺、肟、羥胺、N-羥基胍、羥基脲或呋咱氮氧化物(furoxan)。這些類型的化合物的一些實(shí)例包括：三硝酸甘油酯(也稱為GTN、硝酸甘油(nitroglycerin)、硝化甘油(nitroglycerine)，和三硝酸甘油)，即甘油的硝酸酯；硝普鈉(SNP)，其中一氧化氮分子與鐵金屬配位，形成四方雙錐絡(luò)合物；3-嗎啉代斯德酮亞胺(SIN-1)，即由嗎啉與斯德酮亞胺組合形成的兩性離子化合物；S-亞硝基-N-乙?；嗝拱?SNAP)，即帶有亞硝基硫醇官能團(tuán)的N-乙?；被嵫苌?；二亞乙基三胺/NO(DETA/NO)，即共價(jià)連接至二亞乙基三胺的一氧化氮化合物；以及NCX4016，即乙?；畻钏岬拈g硝?；谆交ァ＿@些類別的NO供體的更具體實(shí)例包括：經(jīng)典的硝基血管舒張劑如有機(jī)硝酸酯和亞硝酸酯，包括硝酸甘油、亞硝酸戊酯、二硝酸異山梨醇酯、5-單硝酸異山梨醇酯，和尼可地爾；異山梨醇FK409(NOR-3)；FR144420(NOR-4)；3-嗎啉代斯德酮亞胺；鹽酸林西多明("SIN-1")；S-亞硝基-N-乙?；嗝拱?"SNAP")；AZD3582(CINOD先導(dǎo)化合物)、NCX4016、NCX701、NCX1022、HCT1026、NCX1015、NCX950、NCX1000、NCX1020、AZD4717、NCX1510/NCX1512、NCX2216，和NCX4040(均可從NicOxS.A.獲得)、S-亞硝基谷胱甘肽(GSNO)、S-亞硝基谷胱甘肽單乙基酯(GSNO-酯)、6-(2-羥基-1-甲基-亞硝基肼基)-N-甲基-1-已胺(NOC-9)或二乙胺NONO親核復(fù)合體。一氧化氮供體還公開于美國專利第5,155,137號(hào)、5,366,997號(hào)、5,405,919號(hào)、5,650,442號(hào)、5,700,830號(hào)、5,632,981號(hào)、6,290,981號(hào)、5,691,423號(hào)、5,721,365號(hào)、5,714,511號(hào)、6,511,911號(hào)，和5,814,666號(hào)，Chrysselis等人(2002)JMedChem.45:5406-9(如NO供體14和17)，以及NitricOxideDonorsforPharmaceuticalandBiologicalResearch，編:PengGeorgeWang,TingweiBillCai,NaoyukiTaniguchi,Wiley,2005中；(3)增加cGMP濃度的其他物質(zhì)，如原卟啉IX、花生四烯酸和苯肼衍生物；(4)一氧化氮合酶底物：例如，基于n-羥基胍的類似物，如N[G]-羥基-L-精氨酸(NOHA)、1-(3,4-二甲氧基-2-氯亞芐基氨基)-3-羥基胍，和PR5(1-(3,4-二甲氧基-2-氯亞芐基氨基)-3-羥基胍)；L-精氨酸衍生物(如高-Arg、高-NOHA、N-叔丁氧基-和N-(3-甲基-2-丁烯基)氧基-L-精氨酸、刀豆氨酸、ε胍-己酸、胍丁胺、羥基-胍丁胺，和L-酪氨?；?L-精氨酸)；N-烷基-N'-羥基胍(如N-環(huán)丙基-N'-羥基胍和N-丁基-N'-羥基胍)、N-芳基-N'-羥基胍(如N-苯基-N'-羥基胍和它的對(duì)位經(jīng)取代的分別帶有-F、-Cl、-甲基、-OH取代基的衍生物)；胍衍生物如3-(三氟甲基)丙基胍；以及在Cali等人(2005、CurrentTopicsinMedicinalChemistry5:721-736)中綜述及公開于其中引用的參考文獻(xiàn)中的其他一氧化氮合酶底物；(5)增加eNOS轉(zhuǎn)錄的化合物：例如描述于WO02/064146、WO02/064545、WO02/064546和WO02/064565，以及相應(yīng)的專利文獻(xiàn)如US2003/0008915、US2003/0022935、US2003/0022939和US2003/0055093中的那些。其他eNOS轉(zhuǎn)錄增強(qiáng)劑包括US20050101599中描述的那些(例如2,2-二氟苯并[1,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-羧酸二氫化茚-2-基酰胺，和4-氟-N-(二氫化茚-2-基)-苯甲酰胺)，以及Sanofi-Aventis化合物AVE3085和AVE9488(CA注冊(cè)號(hào)916514-70-0；等人，JournalofThrombosisandHomeostasis2005；第3卷，增刊1：文摘號(hào)P1487)；(6)NO非依賴性的血紅素非依賴性sGC激活劑，包括但不限于：BAY58-2667(見專利公布DE19943635)HMR-1766(阿他西呱鈉(ataciguatsodium)，參見專利公布WO2000002851)S3448(2-(4-氯-苯基磺酰基氨基)-4,5-二甲氧基-N-(4-(硫代嗎啉-4-磺?；?-苯基)-苯甲酰胺(參見專利公布DE19830430和WO2000002851)和HMR-1069(Sanofi-Aventis)。(7)血紅素依賴性sGC刺激劑，包括但不限于：YC-1(參見專利公布EP667345和DE19744026)BAY41-2272(參見專利公布DE19834047和DE19942809)BAY41-8543(參見專利公布DE19834044)BAY63-2521(參見專利公布DE19834044)CFM-1571(參見專利公布WO2000027394)以及公開于TetrahedronLetters(2003),44(48):8661-8663中的其他化合物。(8)抑制cGMP降解的化合物，例如：PDE5抑制劑，例如，西地那非和其他相關(guān)藥劑如阿伐那非(Avanafil)、羅地那非(Lodenafil)、米羅那非(Mirodenafil)、枸櫞酸西地那非、他達(dá)拉非伐地那非和烏地那非(Udenafil)；前列地爾；以及雙嘧達(dá)莫；(9)鈣通道阻滯劑，如：二氫吡啶鈣通道阻滯劑：氨氯地平(Norvasc)、阿雷地平(Sapresta)、阿折地平(Calblock)、巴尼地平(HypoCa)、貝尼地平(Coniel)、西尼地平(Atelec,Cinalong,Siscard)、氯維地平(Cleviprex)、依福地平(Landel)、非洛地平(Plendil)、拉西地平(Motens,Lacipil)、樂卡地平(Zanidip)、馬尼地平(Calslot,Madipine)、尼卡地平(Cardene,CardenSR)、硝苯地平(Procardia,Adalat)、尼伐地平(Nivadil)、尼莫地平(Nimotop)、尼索地平(Baymycard,Sular,Syscor)、尼群地平(Cardif,Nitrepin,Baylotensin)、普拉地平(Acalas)；苯基烷基胺鈣通道阻滯劑：維拉帕米(Calan,Isoptin)戈洛帕米(Procorum,D600)；苯并硫氮雜卓：地爾硫卓(Cardizem)；非選擇性鈣通道抑制劑如：米貝地爾(mibefradil)、芐普地爾和氟司必林、芬地林(10)內(nèi)皮素受體拮抗劑(ERA)：例如雙(ETA和ETB)內(nèi)皮素受體拮抗劑波生坦(作為銷售)；以名稱銷售的西他生坦；在美國作為銷售的安立生坦；已于2008年進(jìn)入臨床試驗(yàn)的雙/非選擇性內(nèi)皮素拮抗劑愛可泰隆(Actelion)-1；(11)前列環(huán)素衍生物：例如前列環(huán)素(前列腺素I2)、依前列醇(合成前列環(huán)素，作為銷售)；曲前列環(huán)素(Treprostinil)伊洛前列素伊洛前列素(作為銷售)；正在開發(fā)的的經(jīng)口和吸入形式；貝前列素，一種可在日本和韓國獲得的經(jīng)口類前列腺素；(12)抗高血脂藥如：考來烯胺、考來替泊，和考來維侖；他汀類藥物如阿托伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀和普伐他??；瑞舒伐他汀；還有他汀類藥物、煙酸、腸道膽固醇吸收-抑制補(bǔ)充劑(依澤替米貝(ezetimibe)和其他，以及更小程度地貝特類藥物(fibrates))的組合；(13)抗凝血?jiǎng)?，如以下類型：·香豆?維生素K拮抗劑)：大多用于美國和英國的(可密定)；主要用于其他國家的和·肝素和衍生物物質(zhì)如：肝素、低分子量肝素、磺達(dá)肝素和艾卓肝素；·直接凝血酶抑制劑如：阿加曲班、來匹盧定、比伐盧定和達(dá)比加群；在美國未被批準(zhǔn)的希美加群·用于溶解血栓和疏通動(dòng)脈的組織型纖溶酶原激活劑，如阿替普酶(Alteplase)；(14)抗血小板藥物：例如噻吩并吡啶如Lopidogrel和噻氯匹定；雙嘧達(dá)莫；阿司匹林；(15)ACE抑制劑，例如以下列類型：·含巰基藥劑如第一種ACE抑制劑卡托普利(商品名)，以及佐芬普利；·含二羧酸酯的藥劑如依那普利(Vasotec/)；雷米普利(Altace/Tritace/Ramace/)；喹那普利培哚普利(Coversyl/)；賴諾普利(Lisodur/Lopril/Novatec/Prinivil/)和貝那普利·含有磷酸酯的藥劑如：福辛普利；·天然存在的ACE抑制劑如：酪激肽(Casokinin)和乳激肽(lactokinin)，它們是在攝入奶制品，尤其酸奶之后自然產(chǎn)生的酪蛋白和乳清的分解產(chǎn)物；由益生菌瑞士乳桿菌(Lactobacillushelveticus)產(chǎn)生或來源于酪蛋白的乳三肽Val-Pro-Pro和Ile-Pro-Pro也具有ACE-抑制和抗高血壓功能；(16)補(bǔ)充氧療法；(17)β阻滯劑，如以下類型：·非選擇性藥劑：(具有附加的α-阻滯活性)、(具有附加的α-阻滯活性)、(具有內(nèi)在擬交感活性)、(具有內(nèi)在擬交感活性)、和·β1-選擇性藥劑：(具有內(nèi)在擬交感活性)、和·β2-選擇性藥劑：(弱的α-腎上腺素能激動(dòng)劑活性)；(18)抗心律不齊藥劑如以下類型：·I型(鈉通道阻滯劑)：奎尼丁、利多卡因、苯妥英、普羅帕酮·III型(鉀通道阻滯劑)：胺碘酮、多菲菜德(Dofetilide)、索他洛爾·V型：腺苷、地高辛(19)利尿劑如：噻嗪類利尿劑，例如，氯噻嗪、氯噻酮，和氫氯噻嗪；髓袢利尿劑，如呋塞米；保鉀利尿劑如阿米洛利、螺內(nèi)酯，和氨苯蝶啶；這些藥劑的組合；(20)外源性血管舒張劑如：·其是一種腺苷激動(dòng)劑，主要用作抗心律失常藥；·α阻滯劑(其阻滯腎上腺素的血管收縮作用)；·心房利鈉肽(ANP)；·乙醇；·組胺誘導(dǎo)劑，所述補(bǔ)體蛋白C3a、C4a和C5a通過觸發(fā)肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞釋放組胺而起作用；·四氫大麻醇(THC)，其是大麻中的主要活性化學(xué)物質(zhì)，具有較小的血管舒張作用；·罌粟堿，其是在鴉片罌粟papaversomniferum中發(fā)現(xiàn)的生物堿；(21)支氣管擴(kuò)張劑：存在兩大類支氣管擴(kuò)張劑，下面列舉的β2激動(dòng)劑和抗膽堿能藥物：·β2激動(dòng)劑：或阿布叔醇(albuterol)(常見的商標(biāo)名稱：萬托林(Ventolin))和是使COPD癥狀迅速緩解的短效β2激動(dòng)劑。長效β2激動(dòng)劑(LABA)如和·抗膽堿能藥物：是最常用的短效抗膽堿能藥物。是COPD的最常用的長效抗膽堿能藥物；·一種支氣管擴(kuò)張劑和磷酸二酯酶抑制劑；(22)皮質(zhì)類固醇：如倍氯米松、甲基潑尼松龍、倍他米松、潑尼松、潑尼松龍、曲安西龍、地塞米松、氟替卡松、氟尼縮松和氫化可的松，以及皮質(zhì)類固醇類似物如布地奈德(23)膳食補(bǔ)充劑，例如：ω-3油；葉酸、尼克酸、鋅、銅、韓國紅參根、銀杏、松樹皮、刺蒺藜(Tribulusterrestris)、精氨酸、燕麥(Avenasativa)、淫羊藿、馬卡根、鐵青樹堿(muirapuama)、鋸棕櫚(sawpalmetto)，和瑞典花粉；維生素C、維生素E、維生素K2；睪酮補(bǔ)充劑、Zoraxel、納曲酮、布雷默浪丹(Bremelanotide)(原PT-141)、美拉諾坦(Melanotan)II、hMaxi-K；Prelox：天然存在的成分，L-精氨酸天門冬氨酸鹽與碧蘿芷(Pycnogenol)的專有混合物/組合；(24)PGD2受體拮抗劑，包括但不限于，在美國申請(qǐng)公布US20020022218、US20010051624和US20030055077，PCT申請(qǐng)公布W09700853、W09825919、WO03066046、WO03066047、WO03101961、WO03101981、WO04007451、WO0178697、WO04032848、WO03097042、WO03097598、WO03022814、WO03022813和WO04058164，以及歐洲專利申請(qǐng)EP945450和EP944614中被描述為具有PGD2拮抗活性的化合物，以及以下文獻(xiàn)中列出的化合物：Torisu等人2004BioorgMedChemLett14:4557，Torisu等人2004BioorgMedChemLett200414:4891，以及Torisu等人2004Bioorg&MedChem200412:4685；(25)免疫抑制劑如環(huán)孢霉素(環(huán)孢霉素A、)、他克莫司(FK-506、)、雷帕霉素(西羅莫司、)和其他FK-506型免疫抑制劑，以及麥考酚酯，例如，嗎替麥考酚酯)；(26)非固醇類抗哮喘藥物如β2-激動(dòng)劑(例如，特布他林、間羥異丙腎上腺素(metaproterenol)、非諾特羅、異他林、沙丁胺醇、沙美特羅、比托特羅和吡布特羅)和β2-激動(dòng)劑-皮質(zhì)類固醇組合(例如，沙美特羅-氟替卡松福莫特羅-布地奈德)、茶堿、色甘酸、色甘酸鈉、奈多羅米、阿托品、異丙托品(ipratropium)、溴化異丙托品、白三烯生物合成抑制劑(齊留通(zileuton)，BAY1005)；(27)非固醇類抗炎劑(NSAID)如丙酸衍生物(例如，阿明洛芬、苯惡洛芬(benoxaprofen)、布氯酸、卡洛芬、芬布芬、非諾洛芬、氟洛芬、氟比洛芬、布洛芬、吲哚洛芬、酮洛芬、咪洛芬、萘普生、奧沙普秦、吡洛芬、普拉洛芬、舒洛芬、噻洛芬酸和硫惡洛芬(tioxaprofen)、乙酸衍生物(例如，吲哚美辛、阿西美辛、阿氯芬酸、環(huán)氯茚酸、雙氯芬酸、芬氯酸、芬克洛酸、芬替酸、呋羅芬酸、異丁芬酸、伊索克酸、歐比那酸(oxpinac)、舒林酸、硫平酸、托美丁、齊多美辛和佐美酸)、芬那酸衍生物(例如，氟芬那酸、甲氯芬那酸、甲芬那酸、尼氟酸和托芬那酸)、聯(lián)苯甲酸衍生物(例如，二氟尼柳和氟苯柳)、昔康類(例如，伊索昔康、吡羅昔康、舒多昔康和替諾昔康)、水楊酸鹽類(例如，乙酰基水楊酸和柳氮磺吡啶)以及吡唑啉酮(例如，阿扎丙宗、貝比派瑞(bezpiperylon)、非普拉宗、莫非布宗、羥布宗和保泰松)；(28)環(huán)氧合酶-2(COX-2)抑制劑如塞來昔布羅非昔布伐地考昔、艾托考昔、帕瑞考昔和魯米考昔；(阿片類鎮(zhèn)痛藥如可待因、芬太尼、氫嗎啡酮、左啡諾、美吡利啶(meperidine)、美沙酮、嗎啡、羥考酮、羥嗎啡酮、丙氧芬、丁丙諾啡、布托啡諾、地佐辛、納布啡和噴他佐辛；以及(29)抗糖尿病劑如胰島素和胰島素模擬物、磺脲類(例如，格列本脲、美格列奈(meglinatide))、雙胍，例如，二甲雙胍α-葡糖苷酶抑制劑(阿卡波糖)、噻唑烷酮化合物，例如，羅格列酮曲格列酮環(huán)格列酮、吡格列酮和恩格列酮。試劑盒本文所述的化合物和藥物制劑可包含在試劑盒中。試劑盒可包括各自單獨(dú)包裝或配制的單個(gè)或多個(gè)劑量的兩種或更多種藥劑；或以組合形式包裝或配制的單個(gè)或多個(gè)劑量的兩種或更多種藥劑。因此，一種或多種藥劑可存在于第一容器中，并且試劑盒可任選地包括在第二容器中的一種或多種藥劑。將一個(gè)容器或多個(gè)容器置于包裝內(nèi)，并且該包裝可任選地包括施用或劑量說明書。試劑盒可包括另外的組件，如注射器或用于施用藥劑及稀釋劑的其他工具或用于配制的其他工具。因此，試劑盒可包含：a)包含本文所述的化合物和藥學(xué)上可接受的載體、媒介物或稀釋劑的藥物組合物；及b)容器或包裝。試劑盒可任選地包含描述在一種或多種本文所述的方法(例如預(yù)防或治療一種或多種本文所述的疾病和病癥)中使用藥物組合物的方法的說明書。試劑盒可任選地包含第二藥物組合物，其包含一種或多種用于聯(lián)合治療使用的本文所述的另外的藥劑、藥學(xué)上可接受的載體、媒介物或稀釋劑。包含在試劑盒中的含有本文所述的化合物的藥物組合物與第二藥物組合物可任選地組合在同一藥物組合物中。試劑盒包括用于容納藥物組合物的容器或包裝，并且還可包括分隔容器，如分隔瓶或分隔箔包。容器可為例如紙或紙板盒、玻璃或塑料瓶或罐、可再密封的袋(例如以盛放置于不同容器中的“再填充”的片劑)，或根據(jù)治療時(shí)程將各種劑量從包裝中壓出的泡罩包裝?？蓪⒁粋€(gè)以上的容器一起放在單一包裝中從而在市場上售出單一劑型，這是切實(shí)可行的。例如，片劑可容納在瓶中，而該瓶又容納在盒中。試劑盒的實(shí)例為所謂的泡罩包裝。泡罩包裝在包裝工業(yè)中是熟知的并且正廣泛用于包裝藥物單位劑型(片劑、膠囊等)。泡罩包裝一般由經(jīng)優(yōu)選透明的塑料材料箔覆蓋的相對(duì)堅(jiān)硬的材料薄片組成。在包裝過程中，在塑料箔中形成凹槽。該凹槽具有待包裝的各個(gè)片劑或膠囊的尺寸和形狀，或者可具有用于容納多個(gè)待包裝片劑和/或膠囊的尺寸和形狀。接著，將片劑或膠囊相應(yīng)地放置于凹槽中，并且用相對(duì)堅(jiān)硬的材料薄片在塑料箔的與凹槽形成方向相反的面上密封塑料箔。因此，根據(jù)需要，將片劑或膠囊獨(dú)立地密封或共同地密封在介于塑料箔與薄片之間的凹槽中。優(yōu)選地，薄片的強(qiáng)度應(yīng)使得可通過手動(dòng)施壓于凹槽，藉此在薄片中的凹槽位置處形成開口而從泡罩包裝中移出片劑或膠囊。接著可經(jīng)由所述開口移出片劑或膠囊。需要為醫(yī)師、藥劑師或受試者提供含有關(guān)于何時(shí)使用藥劑的信息和/或說明的書面記憶輔助物。“日劑量”可為有待于在規(guī)定日服用的單一片劑或膠囊或數(shù)個(gè)片劑或膠囊。當(dāng)試劑盒含有分開的組合物時(shí)，試劑盒的一種或多種組合物的日劑量可由一個(gè)片劑或膠囊組成，而試劑盒的另外一種或多種組合物的日劑量可由數(shù)個(gè)片劑或膠囊組成。試劑盒可采取被設(shè)計(jì)為按其預(yù)期使用的次序每次分配一個(gè)日劑量的分配器形式。該分配器可裝配有記憶輔助物，以便進(jìn)一步有助于依從療程。此種記憶輔助物的實(shí)例為指示已分配的日劑量數(shù)目的機(jī)械計(jì)數(shù)器。此種記憶輔助物的另一個(gè)實(shí)例為與液晶讀出器耦合的電池供電的微芯片內(nèi)存，或可聽式提醒信號(hào)，所述提醒信號(hào)例如讀出服用上一次日劑量的日期和/或提醒何時(shí)服用下一劑量。實(shí)施例實(shí)施例中提供的所有參考文獻(xiàn)均以引用的方式整體并入本文。如本文中所用，所有縮寫、符號(hào)和慣例都與當(dāng)代科學(xué)文獻(xiàn)中使用的那些一致。參見，例如，JanetS.Dodd編，TheACSStyleGuide:AManualforAuthorsandEditors，第2版，Washington,D.C.:AmericanChemicalSociety,1997，其以引用的方式整體并入本文。下面實(shí)施例1-3的產(chǎn)物使用包含以下兩個(gè)步驟的上述一般程序A制備。步驟1：三唑形成：在100-110℃(浴溫度)下加熱在密封小瓶中的酰肼A(1.0當(dāng)量)和脒B(1.0當(dāng)量)在EtOH中的混合物(0.05M至0.3M，取決于溶解度)，并通過LC/MS分析加以監(jiān)測。一旦反應(yīng)完全(反應(yīng)時(shí)間通常24h)，就濃縮反應(yīng)混合物，使其與甲苯共沸并在真空中干燥從而得到三唑C，為鹽酸鹽。三唑C未經(jīng)任何進(jìn)一步純化即用于烷化步驟。步驟2：烷化：將三唑C溶解在DMF中，并用氫化鈉(約60％w/w在礦物油中，2.0當(dāng)量)和合適的芐基溴(1.5當(dāng)量)處理。在室溫下攪拌反應(yīng)物并通過LC/MS分析監(jiān)測反應(yīng)。一旦反應(yīng)完全(反應(yīng)時(shí)間通常30min)，就用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)混合物并用水(例如，4次)和鹽水洗滌。用Na2SO4干燥有機(jī)層，過濾并濃縮。粗材料使用SiO2色譜法和合適的溶劑梯度(乙酸乙酯/己烷或DCM/甲醇)純化從而得到產(chǎn)物D和E。在所有情況下，兩種區(qū)域異構(gòu)體可容易分離。結(jié)構(gòu)指定基于1HNMR分析，并通過在生物測定中所觀察到的活性來加以證實(shí)。實(shí)施例1；化合物I-8和I-9步驟l向裝有嘧啶-2-甲脒鹽酸鹽(250mg,1.576mmol)和噁唑-2-甲酰肼(200mg,1.576mmol)的小瓶中加入EtOH(12mL)。將小瓶密封并在100℃下加熱23h。這兩種起始原料幾乎立即溶解。冷卻黃色溶液(有沉淀物形成)并濃縮。使樣品與甲苯共沸兩次。主峰的LCMS：m/z215.15(M+1)。這個(gè)粗產(chǎn)物未經(jīng)進(jìn)一步純化或表征即使用。該產(chǎn)物為黃色固體。步驟2向裝有2-(3-(嘧啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)噁唑鹽酸鹽(395mg,1.575mmol)的小瓶中加入氫化鈉(157mg,3.94mmol)，接著加入DMF(8mL)。該反應(yīng)放出氣體，變成黃色，并在rt下攪拌～30min。然后加入1-(溴甲基)-2-氟苯(0.310mL,2.52mmol)，并將反應(yīng)物在室溫下攪拌1h。將反應(yīng)物傾入水中并用EtOAc萃取(兩次)。用水洗滌有機(jī)層并用MgSO4干燥。將粗產(chǎn)物加入到80gISCO硅膠柱中，并利用0％至20％(CH3CN/MeOH[7:1])/DCM的梯度純化。產(chǎn)物I-8和I-9的質(zhì)譜檢查都產(chǎn)生以下峰：LCMSm/z323.3(M+1)。I-8:1HNMR(CDCl3/400MHz)δ8.88(d,2H),7.76(s,1H),7.35(t,1H),7.29(s,1H),7.22-7.15(m,1H),7.10(td,1H),7.00-6.94(m,2H),6.21(s,2H)；MSm/z:323.3(M+1)。I-9:1HNMR(CDCl3/400MHz)δ8.90(d,2H),7.83(d,1H),7.35-7.33(m,2H),7.26-7.20(m,1H),7.09(td,1H),7.05-6.98(m,2H),6.19(s,2H)；MSm/z:323.3(M+1)。實(shí)施例2；化合物I-12和I-13向噁唑-4-甲酰肼(228mg,1.794mmol)在乙醇(8.9mL)中的溶液中加入吡啶-2-甲脒鹽酸鹽(283mg,1.79mmol)。在將橙色溶液于100℃下加熱50h后，在真空中除去溶劑并使殘余物與甲苯(2x4mL)共沸從而得到514mg粗材料。將187mg粗材料(0.75mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(3.7mL)中，并在環(huán)境溫度下用一次性加入的氫化鈉(60％在礦物油中的分散體，75mg，1.9mmol)處理。在攪拌20min后，加入1-(溴甲基)-2-氟苯(0.136mL,1.12mmol)。再將溶液攪拌45min，在此時(shí)將該溶液傾入水(75mL)中，并用乙酸乙酯(3x50mL)萃取。合并有機(jī)物，用水(2x50mL)和鹽水(1x50mL)洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，并在真空中除去溶劑從而得到呈橙色油狀的粗產(chǎn)物。通過硅膠色譜法(10-100％的在己烷中的乙酸乙酯)純化，得到呈棕褐色固體狀的4-(1-(2-氟芐基)-3-(吡啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)噁唑，I-12(58mg，0.18mmol，24％產(chǎn)率，經(jīng)兩個(gè)步驟)和呈棕色固體狀的4-(1-(2-氟芐基)-5-(吡啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)噁唑，I-13(21mg，0.06mmol，8.7％產(chǎn)率，經(jīng)兩個(gè)步驟)。I-12:1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.75-8.53(m,1H),8.50(s,1H),8.17-8.15(m,1H),7.97(s,1H),7.77(dt,1H),7.32-7.29(m,1H),7.26-7.21(m,1H),7.07-6.99(m,3H),6.10(s,2H)。I-13:1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.63-8.61(m,1H),8.32-8.30(m,1H),8.27(s,1H),7.99(s,1H),7.84-7.80(m,1H),7.34-7.31(m,1H),7.23-7.17(m,1H),7.10-6.97(m,3H),6.23(s,2H)。實(shí)施例3：化合物I-1、I-2、I-3、I-4、I-5、I-6、I-7、I-11、I-16、I-20、I-21、I-24、I-25、I-26、I-27、I-28、I-29、I-30、I-31、I-32、I-58、I-59、I-51、I-52、I-45、I-46和I-54，以及中間體-1使用一般方案A中概括并且借助實(shí)施例1和實(shí)施例2列舉的條件類似地制備化合物I-1、I-2、I-3、I-4、I-5、I-6、I-7、I-11、I-16、I-20、I-21、I-24、I-25、I-26、I-27、I-28、I-29、I-30、I-31、I-32、I-58、I-59、I-51、I-52、I-45、I-46和I-54，以及中間體-1?；衔颕-1遵循一般程序A，在步驟1中使用吡啶-2-甲酰肼(picolinohydrazide)和吡啶-2-甲脒(picolinimidamide)并在步驟2中使用2-氟芐基溴，合成呈白色固體狀的化合物I-1(9.4％產(chǎn)率，經(jīng)2個(gè)步驟)。I-1:1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.76(d,1H),8.62(d,1H),8.41(d,1H),8.22(d,1H),7.82(ddd,1H),7.79(ddd,1H),7.33-7.30(m,2H),7.22-7.16(m,1H),7.09-7.00(m,2H),6.97(t,1H),6.29(s,2H)ppm。化合物I-2遵循一般程序A，在步驟1中使用苯甲酰肼和2-脒基吡啶鹽酸鹽并在步驟2中使用2-氟芐基溴，經(jīng)2個(gè)步驟合成呈透明油狀的化合物I-2(20％)。I-2:1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.76(m,1H),8.22(d,1H),7.80(近似td,1H),7.65(m,2H),7.52-7.42(m,3H),7.32-7.26(m,2H),7.16(近似t,1H),7.12-7.04(m,2H),5.59(s,2H)ppm。MS:[M+H]＝331?；衔颕-3和I-20I-3:1HNMR(CDCl3/400MHz)δ8.92(d,2H),8.85(dd,1H),8.48(dd,1H),7.33(td,1H),7.22-7.16(m,1H),7.03-6.94(m,3H),6.26(s,2H)；MSm/z:339.3(M+1)。I-20:1HNMR(CDCl3/400MHz)δ8.91(dd,2H),8.72(brd,1H),8.27(d,1H),7.36(t,1H),7.23-7.17(m,1H),7.11(td,1H),7.04-6.95(m,2H),6.24(s,2H)；MSm/z:339.3(M+1)?；衔颕-4和I-5I-4:1HNMR(CDCl3/400MHz)8.86(dd,1H),8.77-8.75(m,1H),8.39(dd,1H),8.21-8.18(m,1H),7.81-7.76(m,1H),7.33-7.30(m,1H),7.25-7.18(m,1H),7.06-6.97(m,3H),6.20(s,2H)；MSm/z:338.3(M+1)。I-5:1HNMR(CDCl3/400MHz)8.92(d,1H),8.64-8.62(m,1H),8.36(dt,1H),8.05(d,1H),7.83(td,1H),7.35-7.31(m,1H),7.23-7.17(m,1H),7.09(td,1H),7.05-6.96(m,2H),6.26(s,2H)；MSm/z:338.3(M+1)。化合物I-6和I-7I-6:第一洗脫產(chǎn)物：(Rf0.51，在15％(CH3CN/MeOH[7/l])/DCM中)，所獲得的(I-6)為白色固體(124.3mg,24％)。1HNMR(CDCl3/400MHz)δ8.74-8.73(m,1H),8.23(d,1H),7.84(d,1H),7.78(td,1H),7.33-7.30(m,2H),7.25-7.20(m,1H),7.11(td,1H),7.06-7.00(m,2H),6.15(s,2H)；MSm/z:322.3(M+1)。I-7:第二洗脫產(chǎn)物：(Rf0.40，在15％(CH3CN/MeOH[7/l])/DCM中)，所獲得的(I-7)為白色固體(132.7mg,26％)。1HNMR(CDCl3/400MHz)δ8.64-8.62(m,1H),8.40-8.37(m,1H),7.85-7.80(m,1H),7.78(t,1H),7.36-7.32(m,1H),7.32(t,1H),7.23-7.17(m1H),7.12-7.08(m,1H),7.05-6.97(m,2H),6.29(s,2H)；MSm/z:322.3(M+1)。化合物I-11I-11:1HNMR(CDCl3/400MHz)δ8.90(d,2H),7.53(dd,1H),7.35(t,1H),7.24-7.18(m,2H),7.08-6.98(m,3H),6.52(dd,1H),6.21(s,2H)；MSm/z:322.3(M+1)?；衔颕-16和中間體-1遵循一般程序A(僅步驟2)并使用可商購獲得的2-(5-溴-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶和2-氟芐基溴合成I-16和中間體-1，它們分別為白色固體(49％)和類白色固體(39％)。I-16:1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.73(m,1H),8.11(d,1H),7.79(m,1H),7.35-7.29(m,2H),7.22(近似t,1H),7.13-7.08(m,2H),5.54(s,2H)ppm。MS:[M+H]＝333,335(溴同位素)。中間體1：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.64(m,1H),8.21(d,1H),7.84(近似td,1H),7.36(m,1H),7.25(m,1H),7.14(m,1H),7.06-7.01(m,2H),6.18(s,2H)ppm。MS:[M+H]＝333,335(溴同位素)?；衔颕-21遵循一般程序A，在步驟1中使用環(huán)丙烷甲酰肼和2-脒基吡啶鹽酸鹽并在步驟2中使用2-氟芐基溴，經(jīng)2個(gè)步驟合成呈白色固體狀的化合物I-21(16％)。I-21:1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.60(br.d,1H),8.07(d,1H),7.73(近似td,1H),7.32-7.24(m,2H),7.18(近似t,1H),7.11-7.05(m,2H),5.55(s,2H),1.89(m,1H),1.20(m,2H),1.04(m,2H)ppm。MS:[M+H]＝295?；衔颕-24遵循一般程序A，在步驟1中使用環(huán)丁烷甲酰肼和2-脒基吡啶鹽酸鹽并在步驟2中使用2-氟芐基溴，合成呈透明油狀的化合物I-24(17％，經(jīng)2個(gè)步驟)。在該實(shí)驗(yàn)中沒有分離出其他異構(gòu)體。I-24:1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.72(m,1H),8.14(d,1H),7.75(近似td,1H),7.29-7.23(m,2H),7.10-7.02(m,3H),5.38(s,2H),3.59(近似五重峰,1H),2.54(m,2H),2.27(m,2H),2.07-1.93(m,2H)ppm。MS:[M+H]＝309?；衔颕-25和I-26遵循一般程序A，在步驟1中使用噻唑-2-甲酸酰肼和2-脒基吡啶鹽酸鹽并在步驟2中使用2-氟芐基溴，合成呈白色固體狀的化合物I-25和I-26(分別為26％和16％，經(jīng)2個(gè)步驟)。I-25:1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.64(m,1H),8.39(d,1H),7.96(m,1H),7.84(m,1H),7.43(m,1H),7.35(m,1H),7.22(m,1H),7.12(近似t,1H),7.05-6.98(m,2H),6.28(s,2H)ppm。MS:[M+H]＝338。I-26:1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.77(m,1H),8.21(d,1H),7.95(d,1H),7.80(近似td,1H),7.54(d,1H),7.33(m,1H),7.24(m,1H),7.14-7.00(m,3H),6.24(s,2H)ppm。MS:[M+H]＝338?；衔颕-27遵循一般程序A，在步驟1中使用苯甲酰肼和2-脒基嘧啶鹽酸鹽并在步驟2中使用2-氟芐基溴，合成呈白色固體狀的化合物I-27(48％，經(jīng)2個(gè)步驟)。I-27:1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.93(d,2H),7.69(m,2H),7.52-7.43(m,3H),7.34(近似t,1H),7.30(m,1H),7.15-7.04(m,3H),5.65(s,2H)ppm。MS:[M+H]＝332?；衔颕-28遵循一般程序A，在步驟1中使用乙酸酰肼和2-脒基嘧啶鹽酸鹽并在步驟2中使用2-氟芐基溴，合成呈透明油狀的化合物I-28(48％，經(jīng)2個(gè)步驟)。I-28:1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.88(d,2H),7.32-7.29(m,1H),7.31(近似t,1H),7.23-7.19(m,1H),7.10-7.07(m,2H),5.48(s,2H),2.54(s,3H)ppm。MS:[M+H]＝270?；衔颕-29和I-30遵循一般程序A，在步驟1中使用噻唑-2-甲酸酰肼和2-脒基嘧啶鹽酸鹽并在步驟2中使用2-氟芐基溴，經(jīng)2個(gè)步驟合成這兩種區(qū)域異構(gòu)體，I-29和I-30，它們?yōu)榘咨腆w(20％,I-30)和淺黃色固體(26％,I-29)。I-29:1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.92(d,2H),7.96(d,1H),7.45(d,1H),7.37(近似t,1H),7.22-7.13(m,2H),7.03-6.98(m,2H),6.23(s,2H)ppm。MS:[M+H]＝339。I-30:1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.94(d,2H),7.95(d,1H),7.55(d,1H),7.36(近似t,1H),7.22(m,1H),7.09-6.98(m,3H),6.29(s,2H)ppm。MS:[M+H]＝339。化合物I-31和I-32遵循一般程序A，在步驟1中使用吡啶-2-甲酰肼和2-脒基嘧啶鹽酸鹽并在步驟2中使用2-氟芐基溴，合成呈白色固體狀的這兩種區(qū)域異構(gòu)體，I-31和I-32(對(duì)于I-31和I-32產(chǎn)率分別為29％和23％，經(jīng)2個(gè)步驟)。I-31:1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.90(d,2H),8.74(m,1H),8.40(d,1H),7.81(近似td,1H),7.34(近似t,1H),7.33(m,1H),7.18(m,1H),7.08(近似brt,1H),7.03-6.95(m,2H),6.27(s,2H)ppm。MS:[M+H]＝333。I-32:1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.94(d,2H),8.62(m,1H),8.48(d,1H),7.82(近似td,1H),7.35(近似t,1H),7.33(m,1H),7.18(m,1H),7.06-6.94(m,3H),6.35(s,2H)ppm。MS:[M+H]＝333?；衔颕-58和I-59步驟2：向攪拌著的3-(3-(吡啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)異噁唑鹽酸鹽(1當(dāng)量)在DMF中的溶液中加入氫化鈉(2.1當(dāng)量)。在10分鐘后，加入1-(溴甲基)-2-氟苯(1.1當(dāng)量)，并將反應(yīng)物在室溫下攪拌過夜。使用鹽水淬滅反應(yīng)。使用二氯甲烷萃取水層。用鹽水洗滌合并的有機(jī)層，用硫酸鈉干燥并濃縮。SiO2色譜法得到呈固體狀的3-(1-(2-氟芐基)-3-(吡啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)異噁唑，產(chǎn)率13.5％，和呈固體狀的3-(1-(2-氟芐基)-3-(嘧啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)異噁唑，產(chǎn)率15.7％。I-58:1HNMR(400MHz,CDCl3)8.72-8.74(m,1H),8.51(d,1H),8.14(td,1H),7.75(dt,1H),7.28-7.31(m,1H),7.19-7.24(m,1H),7.13(d,1H),6.97-7.09(m,3H),6.02(s,2H)。I-59:1HNMR(400MHz,CDCl3)8.90-8.92(m,2H),8.49-8.50(m,1H),7.36(t,1H),7.17-7.24(m,1H),7.08-7.12(m,1H),7.06-7.07(m,1H),6.97-7.04(m,2H),6.23(s,2H)?；衔颕-51和52步驟2：向攪拌著的4-(3-(4-溴吡啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)噻唑(1當(dāng)量)在DMF中的溶液中加入氫化鈉(2.1當(dāng)量)。在10分鐘后，加入1-(溴甲基)-2-氟苯(1.1當(dāng)量)，并將反應(yīng)物在室溫下攪拌過夜。使用鹽水淬滅反應(yīng)。使用二氯甲烷萃取水層。用鹽水洗滌合并的有機(jī)層，用硫酸鈉干燥并濃縮。SiO2色譜法得到呈固體狀的4-(3-(4-溴吡啶-2-基)-1-(2-氟芐基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)噻唑，產(chǎn)率1％，和呈固體狀的4-(5-(4-溴吡啶-2-基)-1-(2-氟芐基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)噻唑，產(chǎn)率1％。I-51:1HNMR(400MHz,CDCl3)8.88(d,1H),8.56(d,1H),8.39-8.40(m,2H),7.48-7.50(m,1H),7.21-7.25(m,1H),6.99-7.07(m,3H),6.21(s,2H)。I-52:1HNMR(400MHz,CDCl3)8.92(d,1H),8.43(d,1H),8.27(d,1H),8.24(s,1H),7.97(dd,1H),7.27-7.28(m,1H),7.03-7.11(m,3H),6.15(s,2H)?；衔颕-54步驟2：向攪拌著的4-(3-(4-溴吡啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)噁唑(1當(dāng)量)在DMF中的溶液中加入氫化鈉(2.1當(dāng)量)。在10分鐘后，加入1-(溴甲基)-2-氟苯(1.1當(dāng)量)，并將反應(yīng)物在室溫下攪拌過夜。使用鹽水淬滅反應(yīng)。使用二氯甲烷萃取水層。用鹽水洗滌合并的有機(jī)層，用硫酸鈉干燥并濃縮。SiO2色譜法得到呈固體狀的4-(3-(4-溴吡啶-2-基)-1-(2-氟芐基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)噁唑，產(chǎn)率為1％。I-54:1HNMR(400MHz,CDCl3)8.55(dd,1H),8.50(d,1H),8.36(dd,1H),7.98(d,1H),7.48(dd,1H),7.22-7.28(m,1H),7.00-7.14(m,3H),6.10(s,2H)?；衔颕-45和I-46遵循一般程序A，在步驟1中使用嘧啶-2-甲脒鹽酸鹽和噁唑-4-甲酰肼合成這些化合物(白色固體，產(chǎn)率分別為1.5％和2.7％，經(jīng)2個(gè)步驟)。I-45:1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.90(d,2H),8.42(s,1H),7.98(s,1H),7.34(t,1H),7.22-7.17(m,1H),7.11-7.07(m,1H),7.02-6.95(m,2H),6.21(s,2H)。I-46:1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.89(d,2H),8.57(s,1H),7.95(s,1H),7.32(t,1H),7.23-7.17(m,1H),7.03-6.95(m,3H),6.16(s,2H)。實(shí)施例4：I-15、I-18、I-19、I-36、I-37、I-38、I-39、I-40、I-41、I-55、I-56、I-62和I-63遵循上述一般程序B根據(jù)以下條件合成化合物I-15、I-18、I-19、I-36、I-37、I-38、I-39、I-40、I-41、I-55、I-56、I-62和I-63。步驟1：脒形成：在室溫下用甲醇鈉(0.5M在甲醇中，0.5當(dāng)量)處理腈F，并通過LC/MS分析加以監(jiān)測。一旦起始腈耗盡(反應(yīng)時(shí)間通常為2-7h)，就加入氯化銨(1.1當(dāng)量)，并將反應(yīng)混合物攪拌16-24h。濃縮反應(yīng)混合物并在真空中干燥，從而產(chǎn)生脒B。在一些情況下，通過過濾收集粗脒。粗脒未經(jīng)任何進(jìn)一步純化即如一般程序A中所描述的那樣使用從而產(chǎn)生化合物D和E。化合物I-15遵循一般程序B并在步驟1中使用2-氰基噻唑合成呈淺黃色固體狀的化合物I-15(33％，經(jīng)3個(gè)步驟)。遵循一般程序A在相應(yīng)步驟中使用噻唑-2-甲酸酰肼和2-氟芐基溴，如所描述的那樣執(zhí)行后續(xù)步驟。I-15:1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.97(d,2H),7.56(d,1H),7.44(d,1H),7.26(m,1H),7.16(近似t,1H),7.09-7.02(m,2H),6.22(s,2H)ppm。MS:[M+H]＝344。化合物I-18和I-19遵循一般程序B并在步驟1中使用6-溴吡啶-2-甲腈合成呈白色固體狀的化合物I-19和I-18(產(chǎn)率分別為13％和8％，經(jīng)3個(gè)步驟)。遵循一般程序A在相應(yīng)步驟中使用噻唑-2-甲酸酰肼和2-氟芐基溴，如所描述的那樣執(zhí)行后續(xù)步驟。I-18:1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.35(d,1H),7.97(d,1H),7.70(近似t,1H),7.53(d,1H),7.44(d,1H),7.24(m,1H),7.16(近似t,1H),7.08-7.00(m,2H),6.20(s,2H)ppm。MS:[M+H]＝416,418(溴同位素)。I-19:1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.16(d,1H),7.95(m,1H),7.65(近似t,1H),7.54(m,2H),7.25(m,1H),7.11-7.00(m,3H),6.24(s,2H)ppm。MS:[M+H]＝416,418(溴同位素)?；衔颕-36和I-37遵循一般程序B并在步驟1中使用4-溴吡啶-2-甲腈合成這些化合物(白色固體，產(chǎn)率分別為33％和24％，經(jīng)3個(gè)步驟)。遵循一般程序A在相應(yīng)步驟中使用噻唑-2-甲酸酰肼和2-氟芐基溴，如所描述的那樣執(zhí)行后續(xù)步驟。I-36:1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.57(d,1H),8.40(d,1H),7.96(d,1H),7.55(d,1H),7.51(dd,1H),7.26(m,1H),7.14-7.01(m,3H),6.24(s,2H)ppm。MS:[M+H]＝416,418(溴同位素)。I-37:1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.64(d,1H),8.45(d,1H),7.98(d,1H),7.52(dd,1H),7.45(d,1H),7.23(m,1H),7.12-6.99(m,3H),6.25(s,2H)ppm。MS:[M+H]＝416,418(溴同位素)。化合物I-38和I-39遵循一般程序B在步驟1中使用5-氟吡啶-2-甲腈合成這些化合物(白色固體，產(chǎn)率分別為22％和20％，經(jīng)3個(gè)步驟)。遵循一般程序A在相應(yīng)步驟中使用噻唑-2-甲酸酰肼和2-氟芐基溴，如所描述的那樣執(zhí)行后續(xù)步驟。I-38:1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.61(d,1H),8.23(dd,1H),7.96(d,1H),7.54(d,1H),7.51(近似td,1H),7.25(m,1H),7.14-7.00(m,3H),6.23(s,2H)ppm。MS:[M+H]＝356。I-39:1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.49(d,1H),8.45(dd,1H),7.97(d,1H),7.55(近似td,1H),7.44(d,1H),7.23(m,1H),7.12-6.98(m,3H),6.21(s,2H)ppm。MS:[M+H]＝356?；衔颕-40和I-41遵循一般程序B在步驟1中使用2-氰基噻唑合成這些化合物(類白色固體，產(chǎn)率分別為11％和30％，經(jīng)3個(gè)步驟)。遵循一般程序A在相應(yīng)步驟中使用噻唑-4-甲酸酰肼和2-氟芐基溴，如所描述的那樣執(zhí)行后續(xù)步驟。I-40:1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.92(d,1H),8.07(d,1H),7.95(d,1H),7.54(d,1H),7.24(m,1H),7.13(近似t,1H),7.08-7.00(m,2H),6.21(s,2H)ppm。MS:[M+H]＝344。I-41:1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.89(d,1H),8.39(d,1H),7.96(d,1H),7.43(d,1H),7.24(m,1H),7.12-6.89(m,3H),6.19(s,2H)ppm。MS:[M+H]＝344?；衔颕-55和I-56遵循一般程序B在步驟1中使用吡嗪-2-甲腈合成這些化合物(類白色固體，產(chǎn)率分別為14％和38％，經(jīng)3個(gè)步驟)。遵循一般程序A在相應(yīng)步驟中使用噻唑-4-甲酸酰肼和2-氟芐基溴，如所描述的那樣執(zhí)行后續(xù)步驟。I-55:1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.61(d,1H),8.95(d,1H),8.64(d,1H),8.60(dd,1H),8.10(d,1H),7.23(m,1H),7.12-6.98(m,3H),6.19(s,2H)ppm。MS:[M+H]＝339。I-56:1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.44(d,1H),8.90(d,1H),8.70(dd,1H),8.61(d,1H),8.41(d,1H),7.25(m,1H),7.11-7.00(m,3H),6.23(s,2H)ppm。MS:[M+H]＝339。化合物I-62和I-63遵循一般程序B在步驟1中使用噁唑-4-甲腈合成這些化合物(分別為棕褐色固體，3％產(chǎn)率，和白色固體，5％產(chǎn)率，經(jīng)3個(gè)步驟)。遵循一般程序A在相應(yīng)步驟中使用噻唑-2-甲酸酰肼和2-氟芐基溴，如所描述的那樣執(zhí)行后續(xù)步驟。I-62:1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.28(s,1H),7.99(s,1H),7.95(d,1H),7.53(d,1H),7.25(m,1H),7.12(近似t,1H),7.08-7.00(m,2H),6.19(s,2H)ppm。MS:[M+H]＝328。I-63:1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.49(s,1H),7.99(s,1H),7.95(d,1H),7.42(d,1H),7.26(m,1H),7.13-7.02(m,3H),6.09(s,2H)ppm。MS:[M+H]＝328。實(shí)施例5：化合物I-23根據(jù)一般程序C制備這種化合物。用大量過量的氮雜環(huán)丁烷(～30當(dāng)量)處理2-(5-溴-1-(2-氟芐基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶(I-16)在DMA中的溶液。將所得溶液溫度升至約100℃并在此溫度下攪拌約18h。將反應(yīng)溶液冷卻至rt，傾入1NNaOH溶液中，然后用EtOAc萃取。用Na2SO4干燥有機(jī)相，過濾并濃縮。粗產(chǎn)物使用SiO2色譜法和合適的梯度(MeOH-CH3CN(1:7)/CH2Cl2)純化從而得到呈白色固體狀的2-(5-(氮雜環(huán)丁烷-1-基)-1-(2-氟芐基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶，I-23(88％產(chǎn)率)。I-23:1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.70(m,1H),8.06(m,1H),7.73(m,1H),7.29-7.23(m,2H),7.16-7.03(m,3H),5.26(s,2H),4.13(t,4H),2.34(五重峰,2H)ppm。MS:[M+H]＝310。實(shí)施例6：化合物I-10、I-17、I-67、I-49和I-50利用一般程序D制備化合物I-10、I-17、I-67、I-49和I-50?；衔颕-10用氫化鈉(60％w/w在礦物油中，約1.2當(dāng)量)處理吡唑(1.1當(dāng)量)在DMF中的溶液，并將該溶液在室溫下攪拌10min。然后加入2-(5-溴-1-(2-氟芐基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶(I-16,1.0當(dāng)量)。將所得混合物溫度升至約50℃并在此溫度下攪拌1h。將反應(yīng)溶液冷卻至rt，傾入水中，并過濾從而得到呈白色固體狀的2-(1-(2-氟芐基)-5-(1H-吡唑-1-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶，I-10(84％產(chǎn)率)。I-10:1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.76(br.d,1H),8.43(d,1H),8.15(d,1H),7.79(近似td,1H),7.77(br.s,1H),7.33(m,1H),7.24(m,1H),7.14(近似t,1H),7.06-7.01(m,2H),6.50(m,1H),6.07(s,2H)ppm。MS:[M+H]＝321?；衔颕-17從2-(3-溴-1-(2-氟芐基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)吡啶(中間體1)合成呈類白色固體狀的化合物I-17(12％產(chǎn)率)。在這個(gè)實(shí)驗(yàn)中，將溫度升至140℃并再在反應(yīng)期間加入相等的量的吡唑和氫化鈉。I-17:1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.65(br.d,1H),8.34(d,1H),8.28(d,1H),7.85(近似td,1H),7.78(m,1H),7.36(m,1H),7.23(m,1H),7.17(近似t,1H),7.06-7.00(m,2H),6.46(m,1H),6.23(s,2H)ppm。MS:[M+H]＝321?；衔颕-67(A+B混合物)在小瓶中在DMF中攪拌1,2,3-三唑(1.8當(dāng)量)。加入氫化鈉(2.5當(dāng)量)，并將該混合物攪拌20分鐘。加入2-(5-溴-1-(2-氟芐基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶(I-16)，并將反應(yīng)混合物在100℃下攪拌12hr。將鹽水傾入到反應(yīng)混合物中。用乙酸乙酯萃取水層，用硫酸鈉干燥并濃縮。產(chǎn)生兩種異構(gòu)體，其通過SiO2色譜法一起純化。這兩種異構(gòu)體被表征為2-(1-(2-氟芐基)-5-(1H-1,2,3-三唑-1-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶和2-(1-(2-氟芐基)-5-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶，產(chǎn)率為47.1％。它們似乎以3:1混合物形式存在，但是難以判定哪一種化合物是占多數(shù)。I-67(A+B):1HNMR(400MHz,CDCl3)8.75-8.78(m,1H),8.5(d,0.3H),8.26-8.28(m,1H),8.14-8.16(m,0.3H),7.88(d,0.3H),7.8-7.84(m,1.3H),7.34-7.39(m,1.3H),7.15-7.24(m,2H),6.99-7.08(m,2.5H),6.02(s,1H),5.97(s,2H)?；衔颕-49向攪拌著的咪唑(1.2當(dāng)量)在DMF中的懸浮液中加入氫化鈉(2當(dāng)量)。該反應(yīng)產(chǎn)生氣體并將反應(yīng)物攪拌10分鐘。然后加入2-(5-溴-1-(2-氟芐基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶(I-16)。將反應(yīng)物在100℃下攪拌12hr。用鹽水淬滅反應(yīng)物，用二氯甲烷萃取，用硫酸鈉干燥并濃縮。通過SiO2色譜法純化該混合物從而得到呈固體狀的2-(1-(2-氟芐基)-5-(1H-咪唑-1-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶，產(chǎn)率為26.7％。I-49:1HNMR(400MHz,CDCl3)8.75-8.77(m,1H),8.13-8.16(m,1H),7.90(s,1H),7.82(dt,1H),7.31-7.38(m,2H),7.28-7.29(m,1H),7.23-7.24(m,1H),7.18-7.20(m,1H),7.07-7.15(m,2H),5.50(s,2H)?；衔颕-50向攪拌著的1,2,3-三唑(1.8當(dāng)量)在DMF中的懸浮液中加入氫化鈉(2.5當(dāng)量)。該反應(yīng)產(chǎn)生氣體并將反應(yīng)物攪拌10分鐘。然后加入2-(5-溴-1-(2-氟芐基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶(I-16)。將反應(yīng)物在100℃下攪拌12hr。用鹽水淬滅反應(yīng)物，用二氯甲烷萃取，用硫酸鈉干燥并濃縮。通過SiO2色譜法純化該混合物從而得到2'-(2-氟芐基)-5'-(吡啶-2-基)-2'H-1,3'-雙(1',2',4-三唑)，產(chǎn)率為17.3％。I-50:1HNMR(400MHz,CDCl3)9.05(s,1H),8.76(d,1H),8.17(s,1H),8.14(d,1H),7.81(dt,1H),7.34-7.37(m,1H),7.24-7.30(m,1H),7.16-7.20(m,1H),7.02-7.07(m,2H),5.98(s,2H)。實(shí)施例7：化合物I-33和I-34根據(jù)一般程序E制備化合物I-33和I-34?；衔颕-33向2-(5-溴-1-(2-氟芐基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶(I-16，0.95g，2.9mmol)在Ν,Ν-二甲基甲酰胺(9.5mL)中的溶液中加入氰化鉀(0.928g，14.3mmol)。在將溶液于100℃下加熱22h后，用乙酸乙酯(125mL)和水(100mL)稀釋溶液。分離各層，并用乙酸乙酯(2x50mL)萃取水層。合并有機(jī)物，用水(50mL)和鹽水(50mL)洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，并在真空中除去溶劑從而得到呈橙色油狀的粗產(chǎn)物。通過硅膠色譜法(0-15％的在二氯甲烷中的乙酸乙酯)純化，得到呈白色固體狀的1-(2-氟芐基)-3-(吡啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-5-甲腈，I-33(250mg，0.90mmol，31％產(chǎn)率)。I-33:1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.67-8.65(m,1H),8.06-8.03(m,1H),7.73(dt,1H),7.37-7.27(m,3H),7.12-7.02(m,2H),5.60(s,2H)?；衔颕-34向1-(2-氟芐基)-3-(吡啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-5-甲腈(I-33，100mg，0.358mmol)和碳酸鉀(198mg,1.43mmol)在甲醇(3.6mL)中的溶液中加入鹽酸羥胺(75mg，1.1mmol)。將溶液在70℃下加熱1.25h，在此時(shí)用乙酸乙酯(20mL)稀釋溶液并通過棉塞濾去固體。在真空中除去溶劑，并用水(50mL)及二氯甲烷與2-丙醇的5:1混合物(50mL)稀釋粗殘余物。分離各層，用水(50mL)洗滌有機(jī)層，用硫酸鎂干燥，并在真空中除去溶劑。向由此產(chǎn)生的粗1-(2-氟芐基)-N'-羥基-3-(吡啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-5-甲脒中加入原甲酸三甲酯(4.5mL，41mmol)和催化量的對(duì)甲苯磺酸一水合物(3.4mg,0.018mmol)。將溶液在100℃下加熱1.5h，在真空中除去過量的原甲酸酯從而得到呈暗黃色固體狀的粗產(chǎn)物。通過硅膠色譜法(20-80％的在己烷中的乙酸乙酯)純化，得到呈白色固體狀的3-(1-(2-氟芐基)-3-(吡啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)-1,2,4-噁二唑，I-34(52mg，0.16mmol，46％產(chǎn)率，經(jīng)2個(gè)步驟)。I-34:1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.98(s,1H),8.73-8.72(m,1H),8.29-8.27(m,1H),7.79(dt,1H),7.34-7.31(m,1H),7.26-7.20(m,1H),7.12-7.08(m,1H),7.03-6.99(m,2H),6.05(s,2H)。實(shí)施例8：I-14、I-22、I-44、I-47、I-64、I-65、I-66、I-53、I-68利用一般程序F制備化合物I-14、I-22、I-44、I-47、I-64、I-65、I-66、I-53、I-68。化合物I-14向密封管中的2-(3-(6-溴吡啶-2-基)-1-(2-氟芐基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)噻唑(I-19)和氧化亞銅(I)(0.2當(dāng)量)在乙二醇-二噁烷(4:1)中的懸浮液中加入氫氧化銨溶液(～29％水溶液，～30當(dāng)量)。將所得混合物溫度升至約100℃并在此溫度下攪拌約24h。將反應(yīng)溶液冷卻至rt，傾入1NNaOH溶液中，然后用EtOAc萃取。用Na2SO4干燥有機(jī)相，過濾并濃縮。粗產(chǎn)物使用SiO2色譜法和合適的梯度(EtOAc/己烷)純化從而得到呈白色固體狀的6-(1-(2-氟芐基)-5-(噻唑-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-胺(I-14，69％產(chǎn)率)。I-14:1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.92(d,1H),7.59(d,1H),7.55(近似t,1H),7.14(d,1H),7.22(m,1H),7.07-6.98(m,3H),6.56(d,1H),6.22(s,2H),4.74(br.s,2H)ppm。MS:[M+H]＝353?；衔颕-22遵循一般程序F，從2-(5-(6-溴吡啶-2-基)-1-(2-氟芐基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)噻唑(I-18)合成呈白色固體狀的化合物I-22(81％產(chǎn)率)。I-22:1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.96(d,1H),7.73(d,1H),7.54(近似t,1H),7.43(d,1H),7.22(m,1H),7.14(m,1H),7.09-6.99(m,2H),6.52(d,1H),6.19(s,2H),4.50(br.s,2H)ppm。MS:[M+H]＝353?；衔颕-44從2-(3-(4-溴吡啶-2-基)-1-(2-氟芐基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)噻唑(I-36)合成這種化合物，為淺綠色固體(73％產(chǎn)率)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.37(m,1H),7.93(d,1H),7.52(d,1H),7.47(m,1H),7.23(m,1H),7.13-6.98(m,3H),6.56(m,1H),6.22(s,2H),4.24(br.s,2H)ppm。MS:[M+H]＝353。化合物I-47從2-(5-(4-溴吡啶-2-基)-1-(2-氟芐基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)噻唑(I-37)合成這種化合物，為白色固體(81％產(chǎn)率)。I-47:1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.24(d,1H),7.95(d,1H),7.65(d,1H),7.41(d,1H),7.21(m,1H),7.11(近似t,1H),7.06-6.98(m,2H),6.56(dd,1H),6.29(s,2H),4.28(br.s,2H)ppm。MS:[M+H]＝353.化合物I-64向密封管中的攪拌著的2-(3-(4-溴吡啶-2-基)-1-(2-氟芐基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)噻唑(I-36，1當(dāng)量)在乙二醇-二噁烷(大約4:1)中的懸浮液中加入氰化亞銅(I)(3當(dāng)量)。將所得反應(yīng)混合物在100℃下加熱24hr，然后將其冷卻至室溫，用鹽水處理并用乙酸乙酯萃取。用硫酸鈉干燥合并的有機(jī)層，濃縮并使用SiO2色譜法(乙酸乙酯/己烷)純化從而得到呈固體狀的2-(1-(2-氟芐基)-5-(噻唑-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)異煙酰胺，產(chǎn)率為11％。I-64:1HNMR(400MHz,CDCl3)8.91(d,1H),8.44(s,1H),7.96(d,1H),7.56(d,1H),7.53-7.55(m,1H),7.03-7.13(m,3H),6.23(s,2H)?；衔颕-65向密封管中的攪拌著的2-(3-(4-溴吡啶-2-基)-1-(2-氟芐基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)噻唑(I-36,1當(dāng)量)和氧化亞銅(I)(1當(dāng)量)在乙二醇-二噁烷(約4:1)中的懸浮液中加入嗎啉(30當(dāng)量)。將所得反應(yīng)混合物在100℃下加熱12hr。將反應(yīng)物冷卻至室溫并用鹽水處理，然后用乙酸乙酯萃取。用硫酸鈉干燥合并的有機(jī)層，濃縮并使用SiO2色譜法(二氯甲烷/乙腈/甲醇)純化從而得到呈固體狀的4-(2-(1-(2-氟芐基)-5-(噻唑-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-4-基)嗎啉，產(chǎn)率為79％。I-65:1HNMR(400MHz,CDCl3)8.42(d,1H),7.90(d,1H),7.59(d,1H),7.49(d,1H),7.17-7.23(m,1H),6.95-7.05(m,3H),6.66-6.69(m,1H),6.19(s,2H),3.82-3.85(m,4H),3.36-3.39(m,4H)?；衔颕-66向密封管中的攪拌著的4-(3-(4-溴吡啶-2-基)-1-(2-氟芐基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)噁唑(I-54,1當(dāng)量)和氧化亞銅(I)(0.2當(dāng)量)在乙二醇-二噁烷(約4:1)中的懸浮液中加入氫氧化銨(30當(dāng)量)。將所得反應(yīng)混合物在100℃下加熱12hr。將反應(yīng)物冷卻至室溫，用鹽水處理并用乙酸乙酯萃取。用硫酸鈉干燥合并的有機(jī)層，濃縮并使用SiO2色譜法(DCM/CAN/MeOH)純化從而得到2-(1-(2-氟芐基)-5-(噁唑-4-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-4-胺，產(chǎn)率為41.2％。I-66:1HNMR(400MHz,CDCl3)8.47(d,1H),8.34(d,1H),7.96(d,1H),7.42(d,1H),7.20-7.24(m,1H),6.98-7.10(m,3H),6.55(dd,1H),6.06(s,2H)?；衔颕-68向密封管中的攪拌著的4-(3-(4-溴吡啶-2-基)-1-(2-氟芐基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)噁唑(I-54,1當(dāng)量)和氧化亞銅(I)(1當(dāng)量)在乙二醇-二噁烷(約4:1)中的懸浮液中加入嗎啉(30當(dāng)量)。將所得反應(yīng)混合物在100℃下加熱12hr，然后將其冷卻至室溫，用鹽水處理并用乙酸乙酯萃取。用硫酸鈉干燥合并的有機(jī)層，濃縮并使用SiO2色譜法(二氯甲烷/乙腈/甲醇)純化從而得到4-(2-(1-(2-氟芐基)-5-(噁唑-4-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-4-基)嗎啉，產(chǎn)率為10.3％。I-68:1HNMR(400MHz,CDCl3)8.51(d,1H),8.47(d,1H),7.96(d,1H),7.58(d,1H),7.21-7.25(m,1H),7.00-7.07(m,3H),6.71-6.74(m,1H),6.08(s,2H),3.85-3.87(m,4H),3.42-3.45(m,4H)?；衔颕-53向密封管中的攪拌著的4-(3-(4-溴吡啶-2-基)-1-(2-氟芐基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)噻唑(I-51,1當(dāng)量)和氧化亞銅(I)(1當(dāng)量)在乙二醇-二噁烷(約4:1)中的懸浮液中加入氫氧化銨。將所得反應(yīng)混合物在100℃下加熱12h，然后將其冷卻至室溫，用鹽水處理并用乙酸乙酯萃取。用硫酸鈉干燥合并的有機(jī)層，濃縮并使用SiO2色譜法(二氯甲烷/乙腈/甲醇)純化從而得到呈固體狀的2-(1-(2-氟芐基)-5-(噻唑-4-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-4-胺，產(chǎn)率為59.6％。I-53:1HNMR(400MHz,CDCl3)8.87(s,1H),8.38(s,1H),8.34(d,1H),7.46(s,1H),7.23-7.25(m,1H),7.01-7.06(m,3H),6.63(d,1H),6.18(s,2H),4.69(br.s,2H)。實(shí)施例9：以下化合物如在每一種情況下所描述的那樣制備?；衔颕-43和I-48及中間體2、3、4、5和6步驟1：將噻唑-2-甲酰肼(4.2mmol)、2-氨基-2-硫代乙酸乙酯(1當(dāng)量)和氯化銨(6當(dāng)量)在乙醇(150mL)中的懸浮液放置于密封管中，將其加熱至110℃并在此溫度下攪拌11天。將反應(yīng)溶液冷卻至rt并濃縮。加入鹽水并將混合物調(diào)節(jié)至pH～6并用EtOAc萃取混合物。用Na2SO4干燥有機(jī)相，過濾并濃縮。粗產(chǎn)物使用SiO2色譜法和合適的溶劑梯度(CH3CN/MeOH/CH2Cl2)純化從而得到呈類白色固體狀的3-(噻唑-2-基)-1H-1,2,4-三唑-5-甲酸乙酯(中間體-2，37％產(chǎn)率)。步驟2：向3-(噻唑-2-基)-1H-1,2,4-三唑-5-甲酸乙酯(中間體-2，1.7mmol)在DMF(8mL)中的溶液中加入氫化鈉(1.2當(dāng)量)。在10min后，加入1-(溴甲基)-2-氟苯(1.2當(dāng)量)。將反應(yīng)物在環(huán)境溫度下攪拌35min。將反應(yīng)混合物傾入水中并用EtOAc萃取。用水和鹽水洗滌有機(jī)相，用Na2SO4干燥，過濾并濃縮。粗產(chǎn)物使用SiO2色譜法和合適的溶劑梯度(EtOAc/己烷)純化從而得到呈白色固體狀的1-(2-氟芐基)-5-(噻唑-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸乙酯(48％)和1-(2-氟芐基)-3-(噻唑-2-基)-1H-1,2,4-三唑-5-甲酸乙酯(44％產(chǎn)率)。中間體-3：1-(2-氟芐基)-5-(噻唑-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸乙酯1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.96(d,1H),7.57(d,1H),7.25(m,1H),7.10-7.00(m,3H),6.22(s,2H),4.51(q,2H),1.45(t,3H)ppm。MS:[M+H]＝333。I-43:1-(2-氟芐基)-3-(噻唑-2-基)-1H-1,2,4-三唑-5-甲酸乙酯1HNMR(400MHz,CDCI3)δ7.96(d,1H),7.46(d,1H),7.29(m,1H),7.19(近似t,1H),7.11-7.05(m,2H),5.97(s,2H),4.49(q,2H),1.43(t,3H)ppm。MS:[M+H]＝333。步驟3：將在密封管中的1-(2-氟芐基)-5-(噻唑-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸乙酯(中間體-3，0.78mmol)和氰化鈉(0.1當(dāng)量)在氨/MeOH(7N，30當(dāng)量，3.4mL)中的溶液在90℃下加熱24h。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，濃縮，并在真空中干燥從而得到呈棕褐色固體狀的1-(2-氟芐基)-5-(噻唑-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(>99％產(chǎn)率)。步驟4：歷經(jīng)5min用逐滴的三氟乙酸酐(2當(dāng)量)處理在0℃下的1-(2-氟芐基)-5-(噻唑-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(中間體-4，0.86mmol)在吡啶(3.0mL)中的溶液。然后將反應(yīng)物溫度升至環(huán)境溫度并攪拌2h。將反應(yīng)混合物傾入飽和NaHCO3溶液中并用CH2Cl2萃取。用MgSO4干燥有機(jī)相，過濾并濃縮。粗產(chǎn)物使用SiO2色譜法和合適的溶劑梯度(EtOAc/己烷)純化從而得到呈白色固體狀的1-(2-氟芐基)-5-(噻唑-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲腈(88％產(chǎn)率)。步驟5：向1-(2-氟芐基)-5-(噻唑-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲腈(中間體-5，0.74mmol)中加入甲醇鈉/MeOH(0.5M，4當(dāng)量，5.9mL)。在環(huán)境溫度下攪拌3h后，再加入一份甲醇鈉/MeOH(1當(dāng)量)。在2h后，加入氯化銨(10當(dāng)量)并將所得混合物在環(huán)境下攪拌17h。濃縮反應(yīng)混合物。加入半飽和的NaHCO3/1NNaOH溶液(10:1)，并用EtOAc萃取該含水混合物。用Na2SO4干燥有機(jī)相，過濾并濃縮，從而得到呈白色固體狀的1-(2-氟芐基)-5-(噻唑-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲脒(>99％產(chǎn)率)。步驟6：向1-(2-氟芐基)-5-(噻唑-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲脒(中間體-6，0.33mmol)中加入3-乙氧基丙烯腈(3當(dāng)量)和DBU(1當(dāng)量)在吡啶(3mL)中的儲(chǔ)備溶液。將反應(yīng)物溫度升至110℃并攪拌46h。濃縮反應(yīng)混合物，并使用SiO2色譜法和合適的梯度(CH3CN/MeOH/CH2Cl2)純化從而得到呈淺棕褐色固體狀的2-(1-(2-氟芐基)-5-(噻唑-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)嘧啶-4-胺(I-48)(78％產(chǎn)率)。I-48:1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.15(d,1H),8.13(d,1H),8.08(d,1H),7.38(m,1H),7.27-7.14(m,3H),7.13(br.s,2H),6.44(d,1H),6.16(s,2H)ppm。MS:[M+H]＝354。化合物I-57和中間體-7步驟1：將在密封管中的1-(2-氟芐基)-5-(噻唑-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲脒(中間體-6，0.38mmol)和2-(苯基二氮烯基)丙二腈(1當(dāng)量)在乙醇(6mL)中的懸浮液在110℃下加熱2h。濃縮反應(yīng)物從而得到呈橙色固體狀的2-(1-(2-氟芐基)-5-(噻唑-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-5-(苯基二氮烯基)嘧啶-4,6-二胺(>99％產(chǎn)率)。步驟2：向2-(1-(2-氟芐基)-5-(噻唑-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-5-(苯基二氮烯基)嘧啶-4,6-二胺(中間體-7，0.38mmol)在DMF(2.5mL)中的溶液中加入氫氧化鈉溶液(2N，3當(dāng)量)和連二亞硫酸鈉(5.5當(dāng)量)。將反應(yīng)物加熱至150℃并攪拌2h。用CH2Cl2稀釋反應(yīng)混合物并過濾。濃縮濾液并使用SiO2色譜法和合適的梯度(CH3CN/MeOH/CH2Cl2)純化從而得到呈棕褐色固體狀的2-(1-(2-氟芐基)-5-(噻唑-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)嘧啶-4,5,6-三胺(89％產(chǎn)率)。I-57:1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.10(d,1H),8.04(d,1H),7.36(m,1H),7.23(m,1H),7.16(m,2H),6.11(s,2H),5.83(br.s,4H),4.10(br.s,2H)ppm。MS:[M+H]＝384?；衔颕-60用氯甲酸甲酯(1當(dāng)量)處理在0℃下的2-(1-(2-氟芐基)-5-(噻唑-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)嘧啶-4,5,6-三胺(I-57,0.31mmol)在吡啶(2.0mL)中的懸浮液。在30min后，再加入一份氯甲酸甲酯(3當(dāng)量)并將反應(yīng)物攪拌3h。將反應(yīng)混合物傾入水中，并通過過濾收集所得棕褐色固體從而得到4,6-二氨基-2-(1-(2-氟芐基)-5-(噻唑-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)嘧啶-5-基氨基甲酸甲酯(74％產(chǎn)率)。I-60:1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.11(d,1H),8.06(d,1H),7.98(br.s,1H),7.37(m,1H),7.23(m,1H),7.16(m,2H),6.22(br.s,4H),6.14(s,2H),3.60(s,3H)ppm。MS:[M+H]＝442。化合物I-61用氫化鈉(1.1當(dāng)量)處理在0℃下的4,6-二氨基-2-(1-(2-氟芐基)-5-(噻唑-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)嘧啶-5-基氨基甲酸甲酯(I-60,0.16mmol)在DMF(3.0mL)中的懸浮液。在15min后，將反應(yīng)混合物溫度升至環(huán)境溫度并攪拌15min。將反應(yīng)物冷卻至0℃并加入碘甲烷(1.1當(dāng)量)。將所得混合物溫度調(diào)節(jié)至環(huán)境溫度并攪拌20min。加入水，并用EtOAc和iPrOH/CH2Cl2(1:4)萃取含水混合物。用Na2SO4干燥有機(jī)相，過濾，濃縮，并使用SiO2色譜法和合適的梯度(CH3CN/MeOH/CH2Cl2)純化從而得到呈類白色固體狀的4,6-二氨基-2-(1-(2-氟芐基)-5-(噻唑-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)嘧啶-5-基(甲基)氨基甲酸甲酯(81％產(chǎn)率)。I-61:1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.11(d,1H),8.05(d,1H),7.37(m,1H),7.23(m,1H),7.15(m,2H),6.43(br.s,4H),6.14(s,2H),3.64(s,0.33H,旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體),3.52(s,0.73H,旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體),2.97(s,3H)ppm。MS:[M+H]＝456?；衔颕-35向1-(2-氟芐基)-3-(吡啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-5-甲腈(I-33,120mg,0.430mmol)在甲醇(2.0mL)中的溶液中加入碳酸銫(280mg,0.859mmol)。在室溫下攪拌3.75h后，加入0.1N鹽酸水溶液(10mL)，接著加入1N鹽酸水溶液(～1mL)直至pH～3。在攪拌45min后，在真空中除去甲醇，并將殘余物溶解在乙酸乙酯(75mL)和飽和碳酸氫鈉水溶液(50mL)中。分離各層，并用乙酸乙酯(2x50mL)萃取水層。用鹽水(50mL)洗滌有機(jī)物，用硫酸鎂干燥，過濾，并在真空中除去溶劑從而得到呈白色固體狀的粗產(chǎn)物。通過硅膠色譜法(20-80％的在己烷中的乙酸乙酯)純化，得到呈白色固體狀的1-(2-氟芐基)-3-(吡啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-5-甲酸甲酯(99％產(chǎn)率)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.76-8.74(m,1H),8.22(d,1H),7.80(dt,1H),7.36-7.33(m,1H),7.31-7.25(m,1H),7.16-7.05(m,3H),6.00(s,2H),4.02(s,3H)?；衔颕-42向1-(2-氟芐基)-3-(吡啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-5甲酸甲酯I-35(115mg,0.368mmol)在甲醇(2mL)中的溶液中加入水合肼(72μL,1.5mmol)。將溶液加熱至70℃并保持3.5h，在此時(shí)間點(diǎn)在真空中除去溶劑從而得到呈白色固體狀的1-(2-氟芐基)-3-(吡啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-5-甲酰肼C。向懸浮于乙酸乙酯(600μL)中的粗固體(17mg,0.054mmol)中加入乙酸甲酸酐(0.03mL，從2:1(摩爾比)的甲酸與乙酸酐獲得的，在添加前使其老化2h)。在攪拌1.25h后，用乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)稀釋溶液。分離各層并用乙酸乙酯(2x50mL)萃取水層。用MgSO4干燥有機(jī)物，過濾，并在真空中除去溶劑從而得到粗中間體D，其未經(jīng)進(jìn)一步純化即使用。向粗固體中加入磷酰氯(237μl,2.54mmol)，并將溶液加熱至60℃并保持6.5h。用乙酸乙酯(75mL)和飽和碳酸氫鈉水溶液(75mL)稀釋溶液。分離各層，并用乙酸乙酯(2x50mL)萃取水層。用鹽水(50mL)洗滌有機(jī)物，用硫酸鎂干燥，過濾，并在真空中除去溶劑。通過硅膠色譜法(20-95％的在己烷中的乙酸乙酯)純化，得到呈白色固體狀的2-(1-(2-氟芐基)-3-(吡啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)-1,3,4-噁二唑I-42(7.5mg，0.023mmol，三個(gè)步驟的產(chǎn)率為42％)。I-42:1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.78-8.76(m,1H),8.64(s,1H),8.21(d,1H),7.82(dt,1H),7.38-7.35(m,1H),7.32-7.21(m,2H),7.09-7.04(m,2H),6.17(s,2H)。實(shí)施例10：通過sGC-HEK-cGMP測定進(jìn)行的生物活性測量使用內(nèi)源性表達(dá)可溶性鳥苷酸環(huán)化酶(sGC)的人胚腎細(xì)胞(HEK293)評(píng)價(jià)測試化合物的活性。刺激sGC受體的化合物應(yīng)當(dāng)導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)cGMP濃度增加。將HEK293細(xì)胞在補(bǔ)充有胎牛血清(10％最終濃度)和L-谷氨酰胺(2mM最終濃度)的達(dá)爾伯克氏改良伊格爾氏培養(yǎng)基(Dulbecco'sModificationofEagle'sMedium)中以200μL體積以1x105個(gè)細(xì)胞/孔的密度接種在聚-D-賴氨酸包被的96孔平底板中，并使其在37℃下生長過夜。抽出培養(yǎng)基，并用1x漢克斯緩沖鹽水鹽溶液(Hank'sBufferedSalineSaltSolution)(200μL)洗滌細(xì)胞。然后將細(xì)胞與0.5mM3-異丁基-1-甲基黃嘌呤(200μL)一起在37℃下溫育15分鐘。然后將測試物品加入到測定混合物(2μL)中，并在10μΜ硝普鈉(SNP)的存在下在37℃下溫育10分鐘。在溫育10分鐘后，抽出測定混合物，并向細(xì)胞中加入0.1MHCl(200μL)。將板在4℃下在0.1MHCl中溫育30分鐘以終止反應(yīng)并使細(xì)胞裂解。然后將板于室溫在1,200g下離心5分鐘。收集上清液并將其轉(zhuǎn)移至新平底96孔板中用于分析。使用DMSO(1％)進(jìn)行媒介物對(duì)照實(shí)驗(yàn)。已知sGC刺激劑BAY41-2272用作陽性對(duì)照。用等體積的1M乙酸銨(pH7)稀釋樣品以將樣品中和用于更好的色譜純化。在0.1MHCl中制備2xcGMP標(biāo)準(zhǔn)曲線，然后用等體積的1M乙酸銨稀釋，獲得以下以nM為單位的最終濃度：1024、512、256、128、64、32、16、8、4、2、1。使用LC/MS條件(下表2)測定每個(gè)樣品中的cGMP濃度，并計(jì)算標(biāo)準(zhǔn)曲線。根據(jù)用GraphPadPrismSoftware產(chǎn)生的濃度-反應(yīng)曲線計(jì)算EC50值。表2(LC/MS實(shí)驗(yàn)條件)利用sGC-HEK測定確定的根據(jù)式IA或式IB的化合物中的一些的生物活性概括在下表3中。表3*所述化合物是在10μΜ或30μΜ的濃度下被測試的。針對(duì)所獲得的表示為％Emax(即，相對(duì)于利用陽性對(duì)照，Bayer的BAY41-2272獲得的sGC活性的百分比，其中Emax＝100％是在HEK測定中利用陽性對(duì)照獲得的sGC活性)的sGC活性的代碼為：A＝0％至<5％B＝5％至<10％C＝10％至<20％D＝20％至<40％E＝40％至<60％實(shí)施例11：通過純化的人sGC酶活性測定進(jìn)行的生物活性測量使用從EnzoInc.獲得的人可溶性鳥苷酸環(huán)化酶(hsGC)(P/N:ALX-201-177)評(píng)價(jià)測試化合物的活性。測定反應(yīng)物含有0.1MTris(pH8.0)、0.5mg/mLBSA(pH8.0)、2mMDTT、2mMMgCl2、300μΜGTP、1mM3-異丁基-1-甲基黃嘌呤(IBMX)和5ng人可溶性鳥苷酸環(huán)化酶。然后加入在DMSO中的測試化合物(2μL，10μΜ或30μΜ最終濃度)并將其在37℃下溫育(200μL，96-孔板形式)30分鐘。使用2μLDMSO進(jìn)行對(duì)照。在溫育30分鐘后，通過加入200μL冷甲醇來中止反應(yīng)。然后將板于室溫在3,200rpm下離心10分鐘。收集上清液(200μL)并將其轉(zhuǎn)移至新的96孔板中用于分析。使用在0.156-20μΜ范圍內(nèi)的測定緩沖液制備8點(diǎn)cGMP(Sigma-AldrichP/N:G6129)標(biāo)準(zhǔn)曲線。然后用等體積的甲醇稀釋用于cGMP標(biāo)準(zhǔn)曲線的樣品，使最終cGMP濃度為0.078-10μΜ。采用LC/MS/MS分析使用下表4中所列的條件測定所有樣品中的cGMP濃度。使用GraphPadPrismSoftware產(chǎn)生cGMP標(biāo)準(zhǔn)曲線。計(jì)算：根據(jù)每毫克sGC每分鐘形成的cGMP的量(納摩爾)確定比活性。通過將測試化合物的比活性除以DMSO對(duì)照的比活性來計(jì)算酶活性“倍數(shù)變化”。表4.用于檢測cGMP的LC/MS/MS方法在未添加一氧化氮供體硝普鈉(SNP)的情況下在濃度單獨(dú)地為10μm或30μm的每種測試化合物的存在下測得的純化的人sGC酶的酶活性倍數(shù)變化在表5中給出。也如上面所述的那樣，但在1μΜ硝普鈉(SNP)的存在下執(zhí)行酶測定。在SNP存在下執(zhí)行的酶活性測定結(jié)果也在表5中給出。為所選擇的測試化合物報(bào)告了在SNP和測試化合物都存在的情況下的酶活性倍數(shù)變化。這些酶活性倍數(shù)變化是通過將溶解于DMSO和SNP中的測試化合物的比活性(活性增加量)除以DMSO與SNP的混合物的比活性來計(jì)算。表5(在存在或不存在SNP的情況下的酶數(shù)據(jù))*針對(duì)在存在或不存在SNP的情況下在測試化合物的存在下的sGC酶活性增加量的代碼；A＝?jīng)]有增加至增加<1倍B＝增加1倍至<2倍C＝增加2倍至<5倍D＝增加5倍至<10倍E＝增加10倍至<20倍F＝增加20倍至<50倍N＝未測定實(shí)施例12：通過胸主動(dòng)脈環(huán)測定進(jìn)行的生物活性測量從經(jīng)麻醉(異氟烷)的重275-299g的雄性Sprague-Dawley大鼠中切出胸主動(dòng)脈環(huán)。將組織立即轉(zhuǎn)移至冰冷的克-漢二氏溶液(Krebs-Henseleitsolution)中，已向該溶液中充入95％O2和5％CO230分鐘。在去除結(jié)締組織后，將主動(dòng)脈部分切割成4個(gè)環(huán)(各～2mm)，并將其懸掛在2個(gè)L-形掛鉤上，將一個(gè)掛鉤固定在組織浴(SchulerOrganBath,HarvardApparatus)的底部，而將另一個(gè)掛鉤連接至力傳感器(F30ForceTransducer,HarvardApparatus)。浴含有加熱至37℃并充有95％O2和5％CO2的克-漢二氏溶液(10mL)。將環(huán)的初始張力調(diào)節(jié)至0.3-0.5g，并經(jīng)60分鐘逐漸升高至1.0g靜息張力。以15分鐘的時(shí)間間隔用克-漢二氏溶液(加熱至37℃并充有95％O2和5％CO2)沖洗環(huán)直至獲得穩(wěn)定的基線。在維持1.0g靜息張力(大約10分鐘)后環(huán)被認(rèn)為是穩(wěn)定的，而無需調(diào)節(jié)。然后通過添加100μL10μg/mL苯腎上腺素儲(chǔ)備溶液來使環(huán)與100ng/mL苯腎上腺素接觸。然后以累積的劑量依賴性方式用在二甲基亞砜(DMSO)中配制的測試化合物處理獲得穩(wěn)定收縮的組織。在一些情況下，歷經(jīng)5分鐘用克-漢二氏溶液(加熱至37℃并充有95％O2和5％CO2)沖洗組織三次，使其穩(wěn)定在基線，然后將其用于其他測試物品或DMSO影響的表征。使用由HarvardApparatus提供的HSE-ACAD軟件收集所有數(shù)據(jù)。在MicrosoftExcel中計(jì)算松弛效應(yīng)百分比，所記錄的經(jīng)100ng/mL苯腎上腺素處理的組織的張力值作為0％抑制，而在用緩沖液洗滌組織后組織的原始靜息張力作為100％抑制。根據(jù)用GraphPadPrismSoftware產(chǎn)生的濃度-反應(yīng)曲線計(jì)算EC50值。通過胸主動(dòng)脈環(huán)測定確定的一些式IA和式IB化合物與作為參考化合物的現(xiàn)有技術(shù)化合物BAY41-2272的生物學(xué)數(shù)據(jù)的比較在下表6中給出。表6胸環(huán)測定結(jié)果**每種化合物均是在1μΜ、3μΜ或10μΜ的濃度下被測試的以使用實(shí)施例11中所描述的方法獲取數(shù)據(jù)。針對(duì)主動(dòng)脈環(huán)的松弛百分比的代碼為：A＝0％至<10％B＝10％至<20％C＝20％至<40％D＝40％至<60％E＝60％至<80％F＝80％至<100％G＝100％至<120％N＝未測定**針對(duì)所獲得的EC50值的代碼為：A＝0μΜ至<1μΜB＝1μΜ至<2μΜC＝2μΜ至<3μΜN＝未測定已描述許多實(shí)施方案，但是應(yīng)理解，可在不背離本發(fā)明的精神和范圍的情況下做出各種改變。