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Bnp-型肽在用紅細(xì)胞生成刺激劑進(jìn)行的治療的分層中的用途的制作方法

文檔序號(hào):5831691閱讀:816來源:國知局

專利名稱::Bnp-型肽在用紅細(xì)胞生成刺激劑進(jìn)行的治療的分層中的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域
:本發(fā)明涉及診斷經(jīng)歷作為用紅細(xì)胞生成刺激劑的藥療法的結(jié)果的心血管并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。本發(fā)明還涉及根據(jù)經(jīng)歷心血管并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)而最優(yōu)化紅細(xì)胞生成刺激劑的劑量?,F(xiàn)代醫(yī)藥的目標(biāo)是提供個(gè)人化或個(gè)性化的治療方案。這些治療方案考慮患者的個(gè)別的需求或風(fēng)險(xiǎn),例如通過選擇根據(jù)個(gè)別患者的需求調(diào)整的特定藥療法或藥療法的特定劑量。給予紅細(xì)胞生成刺激劑(ESA)以治療不同的病癥,特別是治療貧血癥。貧血癥是常見病癥,其中紅細(xì)胞(載氧紅細(xì)胞)的數(shù)量減少。特別地,貧血癥是癌癥和腎疾病中(例如在糖尿病患者中)經(jīng)常發(fā)生的共發(fā)病。貧血癥患者經(jīng)常地經(jīng)歷心血管并發(fā)癥??赡馨l(fā)生這些并發(fā)癥,因?yàn)樨氀Y患者中的血可僅僅攜帶降低數(shù)量的氧,其反過來導(dǎo)致心臟更快地抽吸血以滿足身體對(duì)氧的需求。這可導(dǎo)致左心室生長和左心室肥大。因此,貧血癥患者經(jīng)常經(jīng)歷心血管并發(fā)癥。已經(jīng)認(rèn)識(shí)到,用紅細(xì)胞生成素(EPO)的治療可用于治療具有慢性心力衰竭的患者中的貧血癥,并且導(dǎo)致心臟功能和癥狀的顯著改善(vanderMeer,P.,Voors,A.A.,Lipsic,E.,等(2004)心血管疾病中的紅細(xì)胞生成素.EuropeanHeartJournal,vol.25,pp.285-291)。EPO治療的益處很可能是由于紅細(xì)胞數(shù)量的增加,其增加了血中血紅蛋白的濃度,并因此允許血攜帶更多的氧。結(jié)果,心臟上的勞損被降低,其可導(dǎo)致左心室肥大的消退并且甚至可預(yù)防它的發(fā)育。已知紅細(xì)胞數(shù)量增加到異常水平,例如在運(yùn)動(dòng)員濫用EPO的情況中,可導(dǎo)致心血管并發(fā)癥(Dhar,R.,Stout,C.W.,Link,M.S.,Homoud,MK.,等(2005).興奮劑在運(yùn)動(dòng)員中的心血管毒性.MayoClinicProc,vol.80,pp.1307-1315,erratuminMayoClinicProc,January2006,vol.81,p.133)。與所述EPO濫用對(duì)比,以將貧血癥矯正到正?;驇缀跽K降难t蛋白所需的劑量給予ESA已知是安全的。所述劑量或血紅蛋白的目標(biāo)水平目前被認(rèn)為是有益的。然而,甚至雖然用EPO的藥療法已經(jīng)成為貧血癥的有效的常規(guī)治療,許多貧血患者仍然死于心血管并發(fā)癥。在另一方面,許多具有心血管疾病的患者是貧血的。BNP-型肽(例如,腦鈉尿肽(BNP)和/或它的N-末端pro肽片段(NT-proBNP))和它們作為診斷某種心血管并發(fā)癥的分子或生物化學(xué)標(biāo)記的用途同樣是已知的。在WO02/089657中,已經(jīng)建議測(cè)量腦促尿鈉排泄肽(BNP)以診斷心肌梗塞。在WO02/083913中,已經(jīng)建議使用BNP預(yù)測(cè)在具有充血性心力衰竭,心肌梗塞,ST-抬高心肌梗塞,或非ST-抬高急性冠狀動(dòng)脈綜合征的患者中目前的發(fā)病率或死亡率。然而,所述用途沒有解決在經(jīng)歷貧血癥的患者中的心血管并發(fā)癥的問題。因此,仍然需要解決在經(jīng)歷貧血癥的患者中的心血管并發(fā)癥的問題,并且改善貧血癥的治療。通過診斷患者經(jīng)歷作為藥療法結(jié)果的心血管并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)的方法獲得本發(fā)明的目的,所述藥療法特別是用紅細(xì)胞生成刺激劑(ESA)的未來藥療法,包括以下步驟(a)測(cè)量來自患者的樣品中BNP-型肽或其變體的水平,(b)通過比較BNP-型肽或其變體的測(cè)量水平與至少一種參考水平而診斷所述風(fēng)險(xiǎn)。本方法還包括獲得患者的體液或組織樣品的步驟。優(yōu)選地,在患者的體液或組織樣品中確定水平。本發(fā)明提供了方法和工具,特別是標(biāo)記,其允許診斷經(jīng)歷作為用ESA的藥療法的結(jié)果的心血管并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。更特別地,在本發(fā)明的上下文中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)BNP-型肽的測(cè)量水平能夠指示經(jīng)歷作為用ESA的藥療法的結(jié)果的心血管并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)的程度。因此,本發(fā)明提供了在它們接受ESA藥療法之前鑒定患者的方法和工具。特別地,本發(fā)明允許鑒定患者,所述患者如果接受足以提高血紅蛋白水平到正?;蚪咏V档腅SA劑量時(shí)具有增加的心血管風(fēng)險(xiǎn)。本發(fā)明可特別有利地用于沒有已知的心血管并發(fā)癥歷史的患者。本方法和工具是簡單,快速,便宜的并且適于為普通從業(yè)者和/或非-心臟病專家使用。本發(fā)明還提供了任何根據(jù)本發(fā)明的標(biāo)記,工具和方法的相應(yīng)用途。本發(fā)明還提供了允許根據(jù)心血管風(fēng)險(xiǎn)最優(yōu)化ESA劑量(如Hb目標(biāo)水平所限定的,見下面進(jìn)一步的劑量限定)的方法和工具。本發(fā)明提供了確定血紅蛋白(和由此的ESA劑量)的目標(biāo)水平的方法和工具,所述血紅蛋白的目標(biāo)水平是藥學(xué)上有效的并且同時(shí)避免了不期望的副作用,特別是心血管并發(fā)癥。由此,對(duì)于每個(gè)個(gè)體,可確定更有益的血紅蛋白的目標(biāo)水平和ESA劑量。在本發(fā)明的進(jìn)程中,作出了幾個(gè)發(fā)現(xiàn)觀察到以先前被認(rèn)為是治療有益的劑量或目標(biāo)水平的血紅蛋白的ESA治療可與引起的心血管并發(fā)癥相關(guān)。因此,作為ESA藥療法的結(jié)果會(huì)發(fā)生心血管并發(fā)癥。這種觀察是未預(yù)期的,因?yàn)橛肊SA在貧血患者中的治療先前相反地被認(rèn)為通過降^f氐心臟勞損而降^^心血管并發(fā)癥。而且,在本發(fā)明的進(jìn)程中已經(jīng)觀察到作為ESA藥療法的結(jié)果的心血管并發(fā)癥主要發(fā)生在患者的一個(gè)小的亞組中。而且,還發(fā)現(xiàn)這種亞組的患者可根據(jù)患者的BNP-型肽的水平而筌定。所述患者可被認(rèn)為是風(fēng)險(xiǎn)患者。因此,本發(fā)明不僅引起了對(duì)與特定劑量ESA相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)的注意,而且提供了關(guān)于哪種患者是特別有風(fēng)險(xiǎn)的指導(dǎo)。結(jié)果,本發(fā)明保證了在常規(guī)患者中更高劑量的ESA(或更高水平的血紅蛋白)的治療,同時(shí)允許鑒定風(fēng)險(xiǎn)患者。所述風(fēng)險(xiǎn)患者可優(yōu)選用更低劑量的ESA(或更低目標(biāo)水平的血紅蛋白)或不用ESA治療,以降低或避免經(jīng)歷心血管并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。然而,所述決定由負(fù)責(zé)的內(nèi)科醫(yī)師作出,所述內(nèi)科醫(yī)師還會(huì)考慮特定患者的風(fēng)險(xiǎn)/受益比例。由于本發(fā)明允許在ESA藥療法開始之前或在ESA劑量提高之前診斷風(fēng)險(xiǎn),藥療法的劑量可被最優(yōu)化,特別是被提高,以使得在每個(gè)患者中的治療益處最大化,同時(shí)避免心血管并發(fā)癥。因此,本發(fā)明允許關(guān)于是否提供ESA藥療法,其劑量,和/或安排適當(dāng)?shù)陌殡S的治療或監(jiān)測(cè)的仔細(xì)的和有根據(jù)的決定。本發(fā)明對(duì)于普通從業(yè)者,專門化的內(nèi)科醫(yī)師,和專門化的病房,科或門診部,其通常不會(huì)被心臟病專家進(jìn)行廣泛的心臟檢查,是特別有利的。實(shí)例是糖尿病專家,腫瘤學(xué)專家,腎病學(xué)專家。其他的例子是肺瘤,腎病或糖尿病門診病人門診部或科。本發(fā)明給所述非心臟病專家提供了工具和方法,以簡單和可信賴地篩選患者中處于經(jīng)歷作為ESA藥療法結(jié)果的心血管并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)的那些患者。紅細(xì)胞生成刺激劑通常在可被逐漸提高紅細(xì)胞生成水平治療的病癥的情況中提供,特別在貧血癥的情況中。紅細(xì)胞生成對(duì)于本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員是已知的。特別是,該術(shù)語涉及紅細(xì)胞(紅血細(xì)胞)的發(fā)育。由于它們120天的相對(duì)短的壽命,紅細(xì)胞被持續(xù)地更新。通過干細(xì)胞的增殖和分化完成這種更新或發(fā)育。目前,紅細(xì)胞生成中的幾個(gè)步驟是已知的。主要的步驟是從BFC-E細(xì)胞(紅細(xì)胞爆發(fā)集落形成細(xì)胞,或BFC-E(或爆發(fā)集落形成單位,BFU-E))通過CFC-E細(xì)胞(紅細(xì)胞集落形成細(xì)胞(或集落形成單位,CFU-E))增殖和分化為包含細(xì)胞核的成紅細(xì)胞,其反過來分化為紅細(xì)胞。白細(xì)胞介素-3(IL-3)促進(jìn)了BFC-E細(xì)胞的存活和增殖。成紅細(xì)胞通過擠出細(xì)胞核以成為不成熟的紅細(xì)胞(網(wǎng)狀細(xì)胞)而分化,不成熟的紅細(xì)胞然后離開骨髓并進(jìn)入血流。在接下來的一天或兩天,網(wǎng)狀細(xì)胞將喪失它的線粒體和核糖體以成為成熟的紅細(xì)胞。根據(jù)本發(fā)明的ESA可在這過程的任何階段施加它的影響,特別是在從紅細(xì)胞祖細(xì)胞分化為成紅細(xì)胞的步驟中。通過通過Epo受體(EpoR)的信號(hào)傳導(dǎo)控制這步驟。特別是,根據(jù)本發(fā)明的ESA刺激EpoR,更特別地通過結(jié)合EpoR。根據(jù)本發(fā)明的ESA還可刺激紅細(xì)胞生成素的內(nèi)源生產(chǎn),例如通過抑制缺氧誘導(dǎo)因子-脯氨酰羥化酶(HIF-PH)。術(shù)語"貧血癥,,對(duì)于本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員是已知的。特別是,貧血癥的特征是缺乏紅血細(xì)胞。貧血癥可例如被血的血紅蛋白含量所限定。對(duì)于男性正常的血紅蛋白(Hb)水平是14到18g/dl(140到180g/L);對(duì)于女性的正常水平是12到16g/dl。如果血紅蛋白水平低于這些數(shù)值,患者具有貧血癥。根據(jù)本發(fā)明的貧血癥特別涉及在男性中Hb水平小于14g/dl的Hb水平,更特別小于13g/dl,11g/dl,10g/dl,9g/dl,8g/dl,7.5g/dl,6.5g/dl,6g/dl,5.5g/dl,或最特別小于5g/dl,并且在女性中Hb水平小于12g/dl,更特別小于llg/dl,lOg/dl,9g/dl,8g/dl,7.5g/dl,6.5g/dl,6g/dl,5.5g/dl,最特別小于5g/dl。中等的貧血癥可被認(rèn)為對(duì)應(yīng)于11.0到12.5g/dl的Hb水平。如果血紅蛋白水平降低到小于75g/L(7.5g/dl),靜息心輸出量顯著提高,心率和每搏輸出量都提高?;颊呖赡軙?huì)抱怨心悸或沖擊式脈搏(poundingpulse)。如果患者的心肌儲(chǔ)備降低,心力衰竭的癥狀可發(fā)展。貧血癥可具有不同的起因,例如,過度的血損失(例如,急性或慢性流血貧血癥),降低的或無效的紅細(xì)胞生成,或溶血(溶血性貧血癥,例如,由于單核細(xì)胞-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)的過興奮的貧血癥,由于脾機(jī)能亢進(jìn)或脾大的貧血癥,免疫溶血性貧血癥(包括自身免疫溶血性貧血癥,血紅素尿),由于紅細(xì)胞的機(jī)能破壞的貧血癥(例如,微血管病溶血性貧血,由于感染的溶血)。本發(fā)明可應(yīng)用于其中用ESA的治療能夠降低貧血癥的嚴(yán)重性的任何種類的貧血癥的背景中。特別是,本發(fā)明可應(yīng)用于由于腎疾病(特別是慢性腎疾病)的貧血癥的背景中,癌癥相關(guān)貧血癥,和由于慢性疾病(例如,感染性或炎性的)的貧血癥。癌癥相關(guān)貧血癥可由內(nèi)出血引起和/或作為用細(xì)胞抑制劑治療的副作用。貧血癥還可作為癌癥治療的副作用而發(fā)生,特別是作為細(xì)胞抑制藥物治療的副作用。貧血癥作為腎機(jī)能不全,特別是糖尿病腎病的并發(fā)癥是廣泛地已知的。紅細(xì)胞生成刺激劑(ESA)對(duì)于本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員是已知的。術(shù)語ESA包含能夠刺激紅細(xì)胞生成,特別是在體內(nèi),更特別在患者中,的任何種類的試劑。術(shù)語刺激的意思是已知的,優(yōu)選該術(shù)語涉及提高或誘導(dǎo)紅細(xì)胞生成。在本發(fā)明的上下文中,術(shù)語ESA涉及能夠提高總血紅蛋白的水平至少0.5g/dl,更特別是1g/dl,更特別是1.5g/dl的任何種類的紅細(xì)胞生成刺激劑。優(yōu)選地,ESA能夠通過通常認(rèn)為關(guān)于非心血管副作用相當(dāng)安全的劑量誘導(dǎo)所述提高。ESA如何刺激紅細(xì)胞生成的機(jī)理在本發(fā)明的上下文中不是特別重要的。例如,根據(jù)本發(fā)明的ESA可能夠刺激骨髓中多潛能干細(xì)胞分化為成紅細(xì)胞和/或它可能夠刺激從成紅細(xì)胞分化為紅細(xì)胞。然而,優(yōu)選ESA通過刺激EpoR或刺激EpoR作用的途徑而起作用。根據(jù)本發(fā)明的ESA的例子包括"小分子"以及蛋白或肽。"小分子"被理解為不是蛋白,肽,抗體或核酸的分子,并且其顯示出的分子量為小于5000Da,優(yōu)選小于2000Da,更優(yōu)選小于1000Da,最優(yōu)選小于500Da。所述小分子可在起始于文庫的高通量程序/篩選測(cè)定中鑒定。所述方法在本領(lǐng)域中是已知的。適當(dāng)?shù)男》肿舆€可通過已知為組合化學(xué)的方法設(shè)計(jì)或進(jìn)一步修飾。小分子的一個(gè)例子是FG-2216,缺氧誘導(dǎo)因子-脯氨酰羥化酶(HIF-PH)的抑制劑(FibroGenInc.,licensedtoAstellas)。FG-2216能夠提高紅細(xì)胞生成素的內(nèi)源水平并且因此刺激紅細(xì)胞生成。另一例子可以是低分子量EPOanalogonPBI-1402(ProMeticBiosciences)。根據(jù)本發(fā)明的ESA的例子可包括天然存在的ESA(例如血中或從尿中分離的紅細(xì)胞生成素,見國立衛(wèi)生研究院網(wǎng)站httD:〃www.ncbi.nlm.mh.gov/上的在線人類孟德爾遺傳(OMIM)中的登錄號(hào)133170)以及重組生產(chǎn)的ESA,例如在人或動(dòng)物細(xì)胞的細(xì)胞培養(yǎng)物中,特別是利用重組技術(shù)。術(shù)語"變體"是本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員理解的,并且在本說明書的別處已經(jīng)做了定義。ESA變體是已知的,例如,以不同糖基化形式的紅細(xì)胞生成素,例如,由于生產(chǎn)模式(例如,用于重組生產(chǎn)蛋白或肽-基的ESA的宿主細(xì)胞的細(xì)胞類型)。根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選的ESA是紅細(xì)胞生成素及其變體。紅細(xì)胞生成素是30-40kDa分子量的糖蛋白(Lee-Huang,S.(1984)人紅細(xì)胞生成素cDNA在大腸桿菌中的克隆和表達(dá).Proc.Nat.Acad.ScLvol.81,pp.2708-2712;Romanowski,R.R.,Sytkowski,A丄(1994).人紅細(xì)胞生成素的分子結(jié)構(gòu).Hemat.Oncol.CHn.NorthAm.,vol.8,pp.885-894,1994)。紅細(xì)胞生成素變體誘導(dǎo)不同糖基化形式的EPO和/或所謂的生物類4以物。變體的例子包4舌epoetina(Amgen),epoetinp(例如NeoRecormon(TM),(Roche)),epoetin5,epoetin-co,darbepoetina(Amgen),和Cera(ContinousErythropoiesisReceptorActivator,Hoffman-LaRoche)。紅細(xì)胞生成的水平可通過本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員認(rèn)為適當(dāng)?shù)娜魏畏椒ㄟM(jìn)行測(cè)量。在患者中,紅細(xì)胞生成的水平可方便地測(cè)量,例如通過計(jì)數(shù)網(wǎng)狀細(xì)胞和/或紅細(xì)胞的數(shù)量或通過測(cè)量血紅蛋白的總水平。所迷水平也可通過測(cè)量總收集細(xì)胞體積的水平而確定,因?yàn)榭偸占?xì)胞體積主要通過紅細(xì)胞數(shù)量而確定,并且可容易地測(cè)量。所述測(cè)量紅細(xì)胞生成的水平的方法對(duì)于本領(lǐng)域熟練計(jì)數(shù)人員是熟知的。如果確定了紅細(xì)胞生成的水平,可確定刺激的程度,例如通過在ESA藥療法之前或過程中比較紅細(xì)胞生成的水平。術(shù)語"藥療法,,的意思對(duì)于本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員是已知的。在本發(fā)明的上下文中,該術(shù)語應(yīng)在廣泛的意義上理解,包含任何種類的ESA對(duì)患者的給藥,例如通過口服,靜脈內(nèi)注射,皮下注射,或肌肉內(nèi)注射。優(yōu)選,術(shù)語"藥療法"涉及長期給予各自藥物,例如,導(dǎo)致紅細(xì)胞數(shù)量增長至少2個(gè)月的給藥,優(yōu)選至少3個(gè)月,更優(yōu)選至少6個(gè)月,更優(yōu)選至少12個(gè)月,更優(yōu)選至少2年,更優(yōu)選至少3年。從實(shí)施例中,可看出風(fēng)險(xiǎn)中的相對(duì)差異可在一段延長的時(shí)期內(nèi)保持類似,但心血管并發(fā)癥的總數(shù)量可在給藥時(shí)期內(nèi)持續(xù)增加。因此,根據(jù)特定的臨床指示,在根據(jù)本發(fā)明鑒定的風(fēng)險(xiǎn)患者中給予ESA—段短的時(shí)期是可接受的(例如,多至1周,4周,2個(gè)月或4個(gè)月),然而關(guān)于在所述風(fēng)險(xiǎn)患者中長期給藥的決定優(yōu)選應(yīng)當(dāng)基于對(duì)風(fēng)險(xiǎn)和益處的更仔細(xì)的評(píng)價(jià)。結(jié)果,本發(fā)明還涉及診斷經(jīng)歷作為短期和/或長期用ESA的藥療法的結(jié)果的心血管并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。本發(fā)明利用了某種生物化學(xué)或分子標(biāo)記。術(shù)語"生物化學(xué)標(biāo)記"和"分子標(biāo)記"對(duì)于本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員是已知的。特別是,生物化學(xué)或分子標(biāo)記是基因表達(dá)產(chǎn)品,所述基因表達(dá)產(chǎn)品在某種病癥,疾病,或并發(fā)癥存在或不存在時(shí)是差異表達(dá)的(即,上調(diào)或下調(diào))。通常,分子標(biāo)記定義為核酸(例如,mRNA),然而生物化學(xué)標(biāo)記是蛋白,多肽或肽。適當(dāng)?shù)纳锘瘜W(xué)或分子標(biāo)記的水平可指示病癥,疾病,或并發(fā)癥的存在或不存在,并且因此允許診斷。本發(fā)明特別地利用了BNP-型肽作為生物化學(xué)標(biāo)記。利用BNP-肽的任何組合物作為生物化學(xué)標(biāo)記也纟皮認(rèn)為在本發(fā)明的上下文中。BNP-肽包括pre-proBNP,proBNP,NT-proBNP,和BNP。pre-pro肽(在pre-proBNP的例子中134個(gè)氨基酸)包括短的信號(hào)肽,其被酶切除以釋放pro肽(在proBNP的例子中108個(gè)氨基酸)。pro肽;故進(jìn)一步剪切為N-末端pro肽(NT-pro肽,在NT-proBNP的例子中76個(gè)氨基酸)和活性激素(在BNP的例子中32個(gè)氨基酸)。根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的BNP-型肽是proBNP,NT-proBNP,BNP,及其變體。BNP是活性激素并且具有比非活性NT-proBNP在體內(nèi)更短的半衰期。用NT-proBNP的預(yù)分析是更有力的,其允許樣品簡單地轉(zhuǎn)運(yùn)到中心實(shí)驗(yàn)室(MuellerT,GegenhuberA,DieplingerB,PoelzW,HaltmayerM.B-type內(nèi)源性B-型鈉尿肽(BNP)和氨基末端proBNP(NT-proBNP)在冷凍血漿樣本中的長期穩(wěn)定性.ClinChemLabMed2004;42:942-4.)。血樣可儲(chǔ)存在室溫下數(shù)天或被郵寄或航運(yùn)而不損失回收。與之相比,BNP在室溫下或在4。C儲(chǔ)存48小時(shí)導(dǎo)致至少20%的濃度損失(MuellerT,GegenhuberA,等,ClinChemLabMed2004;42:942-4,上文;WuAH,PackerM,SmithA,BijouR,F(xiàn)inkD,MairJ,WallentinL,JohnstonN,FeldcampCS,HaverstickDM,AhnadiCE,GrantA,DespresN,BluesteinB,GhaniF.BayerADVIACentaur自動(dòng)B誦型鈉尿肽分析在10心力衰竭患者中的分析和臨床評(píng)估一個(gè)多場(chǎng)所試驗(yàn).ClinChem2004;50:867-73.)。活性或非活性形式的測(cè)量可以是有利的,依賴于所關(guān)注的時(shí)間過程和可獲得的分析設(shè)備或儲(chǔ)存條件。根據(jù)本發(fā)明最優(yōu)選的BNP-型肽是NT-proBNP及其變體。上下文中的術(shù)語"變體"涉及基本上類似于所述肽的肽。術(shù)語"基本上類似"是本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員熟知的。特別是,變體可以是與人群中最普遍的肽同種型的氨基酸序列相比顯示出氨基酸交換的同種型或等位基因。優(yōu)選,所述基本上類似的肽具有與該肽的最普遍同種型至少80%,優(yōu)選至少85%,更優(yōu)選至少90%,最優(yōu)選至少95%的序列類似性?;旧项愃埔彩墙到猱a(chǎn)物,例如,蛋白水解降解產(chǎn)物,其仍然被診斷工具或被定位于各自全長肽的配體識(shí)別。術(shù)語"變體"也表示涉及剪接變體。術(shù)語"變體"還涉及翻譯后修飾的肽,例如糖基化肽。"變體"也是已在收集樣品后修飾的肽,例如通過標(biāo)記的共價(jià)或非共價(jià)附著5'j肽上,特別是放射活性或熒光標(biāo)記.。用于它們的測(cè)量的特定的變體和方法的例子是已知的(見例如,Ala畫Kopsala,M.,Magga,J.,Peuhkurmen,K.等,(2004):分子不均一性對(duì)于循環(huán)的A-型和B-型鈉尿肽的N-末端片段的測(cè)量的主要影響.ClinicalChemistry,vol.50(9),1576-1588)。本發(fā)明的其他實(shí)施方式包括同時(shí)或非同時(shí)測(cè)量組合的不同標(biāo)記。一個(gè)例子是測(cè)量與BNP組合的NT-proBNP。根據(jù)本發(fā)明的診斷包括確定,監(jiān)測(cè),確認(rèn),次級(jí)分類和預(yù)測(cè)相關(guān)疾病,病癥,并發(fā)癥,或風(fēng)險(xiǎn)。確定涉及意識(shí)到疾病,病癥,并發(fā)癥,或風(fēng)險(xiǎn)。監(jiān)測(cè)涉及始終監(jiān)視(keeptrackof)已經(jīng)診斷的疾病,病癥并發(fā)癥,或風(fēng)險(xiǎn),例如以分析疾病的進(jìn)展或特定治療對(duì)疾病或病癥進(jìn)展的影響。確認(rèn)涉及加強(qiáng)或證實(shí)已經(jīng)用其他指示物或標(biāo)記實(shí)施的診斷。次級(jí)分類涉及根據(jù)診斷的疾病病癥,并發(fā)癥,或風(fēng)險(xiǎn)的不同亞類進(jìn)一步定義診斷,例如根據(jù)疾病的溫和和嚴(yán)重形式定義。預(yù)測(cè)涉及在其他癥狀或標(biāo)記已經(jīng)成為明顯的或已經(jīng)顯著改變之前預(yù)測(cè)疾病病癥或并發(fā)癥。如本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員將理解的那樣,所述診斷通常不意圖對(duì)于ii待診斷的受試者100%正確。然而,該術(shù)語需要統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著部分的受試者可根據(jù)相關(guān)疾病,病癥,并發(fā)癥,或風(fēng)險(xiǎn)而診斷。一部分是否是統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著的可被本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員利用多種熟知的統(tǒng)計(jì)學(xué)評(píng)價(jià)工具不用進(jìn)一步費(fèi)力地確定,例如,置信區(qū)間的確定,p-值的確定,Student'st-領(lǐng)'H式,Mann-Whitney觀'H式等。纟田節(jié)可見Dowdyand^Wearden,StatisticsforResearch,JohnWiley&Sons,NewYork1983。優(yōu)選的置信區(qū)間是至少90%、至少95%、至少97%、至少98%或至少99%。p-值可以是,優(yōu)選,0.1、0.05、0.01、0.005或0.0001。根據(jù)本發(fā)明的心血管并發(fā)癥包括影響心血管系統(tǒng)的任何功能障礙,特別是與血小板或血栓形成相關(guān)的任何并發(fā)癥。與血小板或血栓形成相關(guān)的心血管系統(tǒng)并發(fā)癥是廣泛已知的。血小板或血栓可引起血管的窄化或閉合,并因此降低血流和氧供應(yīng)。經(jīng)常地,臨床相關(guān)的并發(fā)癥由破裂的血小板或血栓引起,其與血流一起運(yùn)載直到粘附在血管中,例如在冠狀動(dòng)脈或肺動(dòng)脈中。心血管并發(fā)癥可以是心臟或非心臟并發(fā)癥。非心臟并發(fā)癥可出現(xiàn)在外周中(外周血管病),例如深的靜脈血栓癥,并且可導(dǎo)致例如壞疽,微血管病,或肺內(nèi)陷。一個(gè)例子是導(dǎo)致壞死和可能的截肢術(shù)的外周血管病。與血小板或血栓形成相關(guān)的非心臟并發(fā)癥的其他例子包括影響腦的所述并發(fā)癥,例如,短暫腦缺血性發(fā)作(TIA,腦中的短暫缺血性事件)或中風(fēng)。非心臟,心血管并發(fā)癥的進(jìn)一步的例子包括高血壓,低血壓。在心臟系統(tǒng)中(心臟和冠狀動(dòng)脈),與血小板或血栓形成相關(guān)的并發(fā)癥可包括穩(wěn)定的心絞痛(SAP)和急性冠狀動(dòng)脈綜合征(ACS)。心絞痛特征是心肌缺血,即,氧供應(yīng)不足,特別是在提高的氧需求的條件下,例如,在體育運(yùn)動(dòng)的情況下。ACS患者可顯示出不穩(wěn)定的心絞痛(UAP),或這些個(gè)體已經(jīng)經(jīng)歷了心肌梗塞(MI)。心肌梗塞特征是更小或更大的壞死事件(即,由于氧供應(yīng)的缺乏的組織破壞)。根據(jù)心電圖中的表現(xiàn),MI可以是ST-抬高的MI或非ST-抬高的MI。MI的出現(xiàn)之后,可緊接著左心室功能障礙(LVD)。LVD患者經(jīng)歷死亡率大約15%的充血性心力衰竭(CHF)。然而,心力衰竭也可以是急性的(急性心力衰竭,AHF)。根據(jù)本發(fā)明的心臟并發(fā)癥還可以是心律不齊,心博徐緩和心動(dòng)過速。心臟并發(fā)癥可以是心臟收縮的或心臟舒張的(即,主要影響受影響心室的噴射期(心臟收縮)或填充期(心臟舒張))。在本發(fā)明的上下文中,"心血管并發(fā)癥"特別地涉及冠狀心臟病,SAP,ACS,UAP,MI(包括ST-抬高的MI和非ST-抬高的MI),LVC,CHF,心血管死亡,TIA,或中風(fēng)。更特別地,"心血管并發(fā)癥,,涉及ACS,UAP,MI(包括ST-抬高的MI和非ST-抬高的MI),LVD,CHF,心血管死亡,TIA,或中風(fēng)。心血管并發(fā)癥可引起癥狀,其已根據(jù)紐約心臟聯(lián)合會(huì)(NYHA)被分類為功能性分類系統(tǒng)。1類的患者沒有明顯的心血管疾病的癥狀。身體活動(dòng)是不受限的,并且普通的身體活動(dòng)不導(dǎo)致不適當(dāng)?shù)钠?,心悸,或呼吸困難(呼吸短促)。II類患者具有身體活動(dòng)的輕微限制。他們?cè)谛菹r(shí)是舒適的,但普通的身體活動(dòng)導(dǎo)致疲勞,心悸,或呼吸困難。III型患者顯示了身體活動(dòng)的顯著限制。他們?cè)谛菹r(shí)是舒適的,但少于普通的活動(dòng)導(dǎo)致疲勞,心悸,或呼吸困難。IV型患者不能進(jìn)行任何不帶來不適的身體活動(dòng)。他們?cè)谛菹r(shí)顯示出心機(jī)能不全的癥狀。如果進(jìn)行任何身體活動(dòng),不適會(huì)增加。相應(yīng)地,經(jīng)歷心血管并發(fā)癥的患者可分為不顯示臨床癥狀的個(gè)體和具有癥狀(例如,呼吸困難)的個(gè)體。心血管疾病的另一特征可以是"左心室射血分?jǐn)?shù)"(LVEF),其也稱為"射血分?jǐn)?shù)"。具有健康心臟的人通常具有未損害的LVEF,其通常描述為超過50%。具有表現(xiàn)出癥狀的心臟收縮心臟病的大多數(shù)人通常具有40%或更小的LVEF。在心臟舒張心臟病的例子中,LVEF可以是正常的(反映出正常的心臟舒張),然而填充是不足的。然而,心臟舒張心臟病特征可以是心室壁的增厚。根據(jù)本發(fā)明的心血管并發(fā)癥可引起癥狀,特別是根據(jù)NYHAII-IV類,更特別是根據(jù)NYHAIII-IV類的癥狀。才艮據(jù)本發(fā)明的心血管并發(fā)癥可與40%或更小的LVEF相關(guān)。根據(jù)本發(fā)明的心血管并發(fā)癥可以是"代償?shù)?或"失代償?shù)?。代償意味著身體的常規(guī)氧需求仍然可以滿足,然而失代償意味著身體的常規(guī)氧需求不再能滿足。根據(jù)本發(fā)明的"經(jīng)歷心血管并發(fā)癥"還包括預(yù)存在的心血管并發(fā)癥的惡化。根據(jù)本發(fā)明的術(shù)語"患者"涉及健康個(gè)體,明顯健康的個(gè)體,或特別是,遭受疾病的個(gè)體。特別地,患者遭受貧血癥,或?yàn)槠渲委?,例如,由于癌癥或腎疾病(特別是慢性腎疾病,例如,由于糖尿病腎病)。因此,患者還可以是遭受癌癥,腎疾病,或糖尿病的患者。甚至更特別地,在測(cè)量或診斷時(shí),患者沒有心血管并發(fā)癥的已知?dú)v史,和/或沒有或幾乎沒有心血管并發(fā)癥的癥狀(NYHAI或II類),和/或他沒有為心血管并發(fā)癥而治療。特別地,患者是接受ESA藥療法的候選者。更特別地,在測(cè)量或診斷時(shí),用ESA對(duì)患者的任何先前的藥療法,更特別地用紅細(xì)胞生成素或其變體,已經(jīng)在至少一個(gè)月,特別是至少2個(gè)月,更特別至少6個(gè)月,更特別至少1年前進(jìn)行。甚至更特別地,在測(cè)量或診斷時(shí),患者沒有進(jìn)行任何先前的用ESA的藥療法。對(duì)于本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員已知的是,在什么環(huán)境下,心血管并發(fā)癥可被認(rèn)為作為ESA藥療法的結(jié)果而發(fā)生。在臨床研究中,接受ESA藥療法的患者集體與不接受ESA藥療法的患者集體的比較可揭示出在ESA藥療法之下的患者是否將經(jīng)歷作為用ESA的藥療法的結(jié)果的心血管并發(fā)癥如果接受ESA的患者更經(jīng)常地經(jīng)歷心血管并發(fā)癥,則指示提高數(shù)量的心血管并發(fā)癥"作為特定ESA藥療法的結(jié)果"而發(fā)生。類似地,可比較不同劑量的ESA藥療法是否導(dǎo)致提高數(shù)量的心血管并發(fā)癥。所述分析的例子在實(shí)施例部分給出。術(shù)語"作為ESA藥療法的結(jié)果"不應(yīng)解釋為發(fā)現(xiàn)ESA通常導(dǎo)致心血管并發(fā)癥。事實(shí)上,如先前所展示的,通常認(rèn)為由于降低了心臟的勞損,ESA藥療法可降低心血管并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。目前未知在ESA(特別是分別以高劑量或以高目標(biāo)水平的血紅蛋白)可提高某些患者中的心血管并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)的觀察之下存在何種生物學(xué)機(jī)理。然而,如已經(jīng)提到的,在本發(fā)明上下文中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)如果ESA,特別是以高劑量(或高目標(biāo)水平的血紅蛋白)給予所述患者,說明書中描述的標(biāo)記適于監(jiān)測(cè)患者經(jīng)歷心血管并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。根據(jù)本發(fā)明的診斷優(yōu)選通過利用診斷工具完成。診斷工具是允許測(cè)量感興趣的物質(zhì),特別是感興趣的肽或多肽,更特別是BNP-型肽的14水平,數(shù)量,或濃度的工具。可用于測(cè)量各自肽水平的方法和診斷工具對(duì)于本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員是已知的。這些方法包括基于微板ELISA的方法,完全自動(dòng)化或機(jī)器人化的免疫測(cè)定(例如在Elecsys或Cobas分析器上可用),CBA(—種酶鈷結(jié)合測(cè)定,例如在Roche-HitachiTM分析器上可用),和乳膠凝集測(cè)定(例如在Roche-HitachiTM分析器上可用)。用于測(cè)量的方法和工具還包括床旁(Point-of-care)裝置,例如CardiacReader(獲自RocheDiagnostics)。床旁裝置通常理解為保證在患者床旁測(cè)量的裝置u—個(gè)例子是CardiacReaderTM(獲自RocheDiagnostics),例如與用于NT-proBNP的測(cè)試條(作為"CardiacproBNP"獲自RocheDiagnostics)組合。所述測(cè)試可使用針對(duì)感興趣的肽(例如,BNP-型肽)的兩種(優(yōu)選單克隆)抗體??贵w與例如在ElecsysTM或Cobas測(cè)定中使用的抗體同一。例如,用生物素標(biāo)記第一抗體,同時(shí)用金顆粒標(biāo)記第二抗體??赏ㄟ^添加少量(例如,150(^1)的血樣到測(cè)試條上(例如到測(cè)試條的樣品孔中)開始測(cè)試。樣品中的紅細(xì)胞可在添加測(cè)試條之前或之后從剩余的血漿中分離,例如,如果樣品流過適當(dāng)?shù)难蛎?例如,玻璃纖維羊毛)。所述分離工具(例如,羊毛)優(yōu)選是測(cè)試條的部分??贵w(優(yōu)選已經(jīng)存在于測(cè)試條上)溶解在剩余的血漿中。抗體能夠結(jié)合感興趣的肽或多肽,形成三成員的三明治復(fù)合體??贵w(結(jié)合或未結(jié)合)流過條進(jìn)入檢測(cè)區(qū)。檢測(cè)區(qū)包含檢測(cè)結(jié)合的復(fù)合體的工具,例如,它可包含鏈霉親和素。這通過金標(biāo)記抗體固定了復(fù)合體,并且使得固定的復(fù)合體作為紫線顯現(xiàn)。優(yōu)選,當(dāng)它在包含合成的肽或多肽的區(qū)中捕獲作為單獨(dú)的紫線顯現(xiàn)時(shí),所述合成的肽或多肽包含待檢測(cè)的BNP-型肽的表位,剩余的游離金標(biāo)記抗體可然后進(jìn)一步從條上離開。所述第二條線的存在可作為對(duì)照,因?yàn)樗甘玖藰悠啡缯_操作地流動(dòng)并且抗體是完整的,測(cè)試條可包括指示哪種感興趣的肽或多肽可用條檢測(cè)的標(biāo)記。它還可包括可被用于光學(xué)測(cè)量在檢測(cè)區(qū)中可檢測(cè)標(biāo)記數(shù)量的裝置讀出的條形碼或其他代碼。所述條形碼可包括指示哪種感興趣的肽或多肽可用條檢測(cè)的信息。條形碼還可包括關(guān)于測(cè)試條的區(qū)塊特異性(lot-spcific)信息。CardiacReader自身包括照相機(jī)(例如,電荷耦合器件,CCD),其光學(xué)記錄測(cè)試條的檢測(cè)區(qū)。信號(hào)和對(duì)照線可通過一種模式識(shí)別算法鑒定。信號(hào)線中的標(biāo)記強(qiáng)度典型地與感興趣的肽或多肽的量成比例。光學(xué)信號(hào)可通過可儲(chǔ)存在代碼芯片中的大量特異性校準(zhǔn)曲線轉(zhuǎn)換為濃度。校準(zhǔn)代碼和測(cè)試區(qū)塊(lot)之間的一致性可通過測(cè)試條上的條形碼檢查。而且,本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員熟悉測(cè)量肽或多肽水平的不同方法。術(shù)語"水平"涉及在患者中或在取自患者的樣品中的肽或多肽的量或濃度。根據(jù)本發(fā)明的術(shù)語"測(cè)量"涉及確定感興趣的核酸,肽,多肽或其他物質(zhì)的量或濃度,優(yōu)選半定量或定量地。測(cè)量可直接或間接進(jìn)行。間接測(cè)量包括測(cè)量細(xì)胞響應(yīng),結(jié)合配體,標(biāo)記,或酶反應(yīng)產(chǎn)物。優(yōu)選地,測(cè)量在體外實(shí)施。在本發(fā)明的上下文中,數(shù)量還涉及濃度。很明顯從已知大小的樣品中的感興趣物質(zhì)的總量可計(jì)算物質(zhì)的濃度,反之亦然。測(cè)量可根據(jù)本領(lǐng)域已知的任何方法進(jìn)行。優(yōu)選的方法描述于下。在優(yōu)選的實(shí)施方式中,測(cè)量感興趣的肽或多肽,特別是BNP-型肽,的水平的方法包括步驟(a)將能夠細(xì)胞響應(yīng)于肽或多肽的細(xì)胞與肽或多肽接觸適當(dāng)?shù)臅r(shí)期,(b)測(cè)量細(xì)胞響應(yīng)。在另一優(yōu)選實(shí)施方式中,測(cè)量感興趣的肽或多肽,特別是BNP-型肽,的水平的方法包括步驟(a)將肽或多肽與適當(dāng)?shù)牡孜锝佑|適當(dāng)?shù)臅r(shí)期,(b)測(cè)量產(chǎn)物的量。在另一優(yōu)選實(shí)施方式中,測(cè)量感興趣的肽或多肽,特別是BNP-型肽,的水平的方法包括步驟(a)將肽或多肽與特異性結(jié)合配體接觸,(b)(任選地)移去非結(jié)合配體,(c)測(cè)量結(jié)合配體的量。優(yōu)選地,肽或多肽包含在樣品中,特別是體液或組織樣品,并且測(cè)量樣品中的肽或多肽的量。肽和多肽(蛋白)可在組織,細(xì)胞,和體液樣品中測(cè)量,即,優(yōu)選在體外。優(yōu)選地,感興趣的肽或多肽在體液樣品中測(cè)量。根據(jù)本發(fā)明的組織樣品指任何種類的獲自死亡或活的人或動(dòng)物體的組織。組織樣品可通過本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員已知的任何方法活的,例如活組織4全查或刮除術(shù)。根據(jù)本發(fā)明的體液可包括血(包括其衍生物,例如血清或血漿),16淋巴液(lymphe),腦液,唾液,和尿。特別地,體液包括血,(包括其衍生物,例如,血清或血漿)和尿。體液樣品可通過任何本領(lǐng)域已^口的方法獲4尋。對(duì)于普通從業(yè)者,為進(jìn)行心臟診斷不再需要昂貴的診斷工具。有利地,使用尿作為樣品避免了任何在受試者上實(shí)施的侵入性步驟。令人驚訝的是,在本發(fā)明之下的研究中已經(jīng)發(fā)現(xiàn),在尿中BNP-型肽特別是NT-proBNP的量對(duì)于診斷為血中的量類似地是有價(jià)值的和可信賴的。通常,僅僅將預(yù)期較小水平的BNP-型肽存在于尿中,因?yàn)檎J(rèn)為BNP-型肽的主要清除通過腎小球過濾發(fā)生在腎中。因此,可以預(yù)期(l)足夠量的BNP-型肽,特別是NT-proBNP完全存在于尿中。優(yōu)選地,尿中的測(cè)量是在不患有嚴(yán)重腎并發(fā)癥的患者中進(jìn)行,更優(yōu)選在具有正常或接近正常的腎小球過濾的患者進(jìn)行。根據(jù)本發(fā)明的術(shù)語"尿"包括總尿或其部分。部分是包含尿的肽或多肽的部分。尿樣品可通過本領(lǐng)域任何已知的方法獲得。樣品可在實(shí)施本發(fā)明方法之前進(jìn)行多種已知的預(yù)處理(即,加工的尿樣品)。獲得細(xì)胞樣品的方法包括直接制備單個(gè)細(xì)胞或小細(xì)胞群,分離組織(例如,利用胰蛋白酶),和從體液中分離細(xì)胞,例如通過過濾或離心。根據(jù)本發(fā)明的細(xì)胞還包括血小板和其他無核細(xì)胞,例如,紅細(xì)胞。如果必要,樣品可進(jìn)一步被加工。特別地,核酸,肽或多肽可從樣品中根據(jù)本領(lǐng)域已知的方法純化,包括過濾,離心,或提取方法例如氯仿/酚提取。為測(cè)量細(xì)胞響應(yīng),樣品或處理樣品;故添加到細(xì)胞培養(yǎng)物中,并且測(cè)量內(nèi)在或外在細(xì)胞響應(yīng)。細(xì)胞響應(yīng)可包括報(bào)道基因的表達(dá),或物質(zhì),例如肽,多肽,或小分子的分泌。用于測(cè)量的其他優(yōu)選方法可包括測(cè)量特異性結(jié)合感興趣的肽或多肽的配體的量。根據(jù)本發(fā)明的結(jié)合包括共價(jià)和非共價(jià)結(jié)合。根據(jù)本發(fā)明的配體可以是結(jié)合感興趣的肽或多肽的任何肽,多肽,核酸,或其他物質(zhì)。如果獲自或純化自人或動(dòng)物細(xì)胞,肽或多肽可以被修飾,例如通過糖基化,這是熟知的。根據(jù)本發(fā)明的適當(dāng)?shù)呐潴w也可通過所述位點(diǎn)結(jié)合肽或多肽。優(yōu)選地,配體應(yīng)特異性結(jié)合待測(cè)量的肽或多肽。根據(jù)本發(fā)明的"特異性結(jié)合,,表示配體不應(yīng)基本上結(jié)合("交叉反應(yīng)")存在于研究的樣品中的另一肽,多肽或物質(zhì)。優(yōu)選,特異性結(jié)合蛋白或同種型應(yīng)該以比任何其他相關(guān)肽或多肽高至少3倍,更優(yōu)選至少IO倍并且甚至更優(yōu)選至少50倍的親和性被結(jié)合。在本上下文中,所述其他相關(guān)肽或多肽可以是其他結(jié)構(gòu)性相關(guān)或同源的肽或多肽。非特異性結(jié)合可以是可容忍的,特別是如果研究的肽或多肽仍可:帔毫無lt義地辨別和測(cè)量時(shí),例如根據(jù)其在Western印跡上的大小,或通過其在樣品中相對(duì)更高的豐度。配體的結(jié)合可以通過本領(lǐng)域已知的任何方法測(cè)量。優(yōu)選,該方法是半定量或定量的。適當(dāng)?shù)姆椒ㄔ谙旅孢M(jìn)行描述。首先,配體的結(jié)合可直接例如通過NMR或表面等離子體共振而測(cè)量。第二,如果配體也作為感興趣的肽或多肽的酶活性的底物,可測(cè)量酶反應(yīng)產(chǎn)物(例如,蛋白酶的量可通過測(cè)量剪切底物的量而測(cè)量,例如,在Western印跡上)。為測(cè)量酶反應(yīng)產(chǎn)物,優(yōu)選底物的量是飽和的。底物還可在反應(yīng)前用可檢測(cè)標(biāo)記標(biāo)記。優(yōu)選,用底物接觸樣品適當(dāng)?shù)臅r(shí)期。適當(dāng)?shù)臅r(shí)期指對(duì)于待生產(chǎn)的產(chǎn)品的可檢測(cè)的優(yōu)選可測(cè)量的數(shù)量必需的時(shí)間。代替測(cè)量產(chǎn)物的量,可測(cè)量出現(xiàn)給定量(例如可檢測(cè)的)產(chǎn)物必需的時(shí)間。第三,配體可共價(jià)或非共價(jià)偶聯(lián)于允許檢測(cè)或測(cè)量配體的標(biāo)記。標(biāo)記可通過直接或間接方法完成。直接的標(biāo)記涉及將標(biāo)記直接偶聯(lián)(共價(jià)或非共價(jià))到配體上。間接標(biāo)記涉及將第二配體結(jié)合(共價(jià)或非共價(jià))到第一配體上。第二配體應(yīng)特異性結(jié)合第一配體。所述第二配體可與適當(dāng)?shù)臉?biāo)記偶聯(lián)和/或作為結(jié)合第二配體的第三配體的靶標(biāo)(受體)。第二、第三或甚至更高級(jí)的配體的使用通常用以增加信號(hào)。適當(dāng)?shù)牡诙透呒?jí)配體可包括抗體,第二抗體,和熟知的鏈霉親和素-生物素系統(tǒng)(VectorLaboratories,Inc.)。如本領(lǐng)域已知的,配體或底物還可用一種或多種標(biāo)簽"標(biāo)記"。所述標(biāo)簽然后可以是更高級(jí)配體的靶標(biāo)。適當(dāng)?shù)臉?biāo)簽包括生物素,地高辛,組氨酸標(biāo)簽,谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶,F(xiàn)LAG,GFP,myc-標(biāo)簽,流感A病毒血細(xì)胞凝集素(HA),麥芽糖結(jié)合蛋白,等。在肽或多肽的例子中,標(biāo)簽優(yōu)選在N-末端和/或C-末端。適當(dāng)?shù)臉?biāo)記是可被適當(dāng)?shù)臋z測(cè)方法沖企測(cè)的任何標(biāo)記。典型的標(biāo)記包括金顆粒,乳膠珠,9,10-二氫化吖啶酯,魯米諾(luminol),釕,酶活性標(biāo)記,放射活性標(biāo)記,磁性標(biāo)記(例如,"磁性珠",包括順磁性和超順》茲性標(biāo)記)和焚光標(biāo)記。酶活性標(biāo)記包括,例如,辣根過氧化物酶,》咸磷酸酯酶,P-半乳糖苷酶,熒光素酶,和其衍生物。用于檢測(cè)的適當(dāng)?shù)孜锇ǘ?氨基-聯(lián)苯胺(DAB),3,3'-5,5'-四曱基聯(lián)苯胺,NBT-BCIP(4-硝基藍(lán)四唑鋪氯化物和5-溴-4-氯-3-。引咮基-磷酸酯,可作為已生產(chǎn)的儲(chǔ)存溶液獲自RocheDiagnostics),CDP-StarTM(AmershamBiosciences),ECFTM(AmershamBiosdences)。適當(dāng)?shù)拿?底物組合可導(dǎo)致有顏色的反應(yīng)產(chǎn)物,熒光或化學(xué)發(fā)光,其可根據(jù)本領(lǐng)域已知的方法測(cè)量(例如,利用光敏感膜或適當(dāng)?shù)恼障嘞到y(tǒng))。對(duì)于測(cè)量酶反應(yīng),類似地應(yīng)用上面給出的標(biāo)準(zhǔn)。典型的熒光標(biāo)記包括熒光蛋白(例如GFP、YFP、RFP及其衍生物),Cy3,Cy5,德克薩斯紅(TexasRed),熒光素,Alexa染料(例如,Alexa568),和量子點(diǎn)。進(jìn)一步的熒光標(biāo)記可獲自例如MolcularProbes(Oregon)。典型的放射活性標(biāo)記包括"S、125I、32P、"P等。放射活性標(biāo)記可以通過任何已知和適當(dāng)?shù)姆椒z測(cè),例如,光敏感膜或磷成像器。根據(jù)本發(fā)明的適當(dāng)?shù)臏y(cè)量方法還包括沉淀(特別是免疫沉淀),電化學(xué)發(fā)光(電生成化學(xué)發(fā)光),RIA(放射免疫測(cè)定),ELISA(酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定),三明治酶免疫測(cè)試,電化學(xué)發(fā)光三明治免疫測(cè)定(ECLIA),解離增強(qiáng)鑭系元素?zé)晒饷庖叻治?DELFIA),親近閃爍測(cè)定(SPA),比濁法(turbidimetry),濁度測(cè)定法(nephelometry),乳月交增強(qiáng)比濁法或濁度測(cè)定法,固相免疫測(cè)試,和質(zhì)譜法例如SELDI-TOF,MALDI-TOF,或毛細(xì)管電泳質(zhì)譜法(CE-MS)。本領(lǐng)域已知的進(jìn)一步的方法(例如,凝膠電泳,2D凝膠電泳,SDS聚丙烯酰胺凝膠電泳(SDS-PAGE),WesternB1otting),可單獨(dú)或與標(biāo)記或其他上述檢測(cè)方法聯(lián)合使用。優(yōu)選的配體包括抗體,核酸,肽或多肽,和適體(aptamer),例如核酸或月太適體(例如,spiegelmers或anticalins)。獲4f所述配體的方法是本領(lǐng)域熟知的。例如,商業(yè)上的制造商也提供了適當(dāng)抗體或適體的鑒定和生產(chǎn)。本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員熟悉發(fā)展所述配體具有更高親和性或特異性的衍生物。例如,可將隨機(jī)突變引入核酸,肽或多肽??扇缓蟾鶕?jù)本領(lǐng)域已知的篩選程序,例如噬菌體展示,測(cè)試這些衍生物的結(jié)合。本文使用的術(shù)語"抗體"包括多克隆和單克隆抗體,以及能夠結(jié)合抗原或半抗原的其變體或片段,例如,F(xiàn)v、Fab和F(ab)2片段。術(shù)語"抗體"還包括單鏈抗體。在另一優(yōu)選實(shí)施方式中,配體,優(yōu)選選自核酸,肽,多肽,或適體,存在于陣列上。所述陣列包含至少一種另外的配體,其可針對(duì)感興趣的肽,多肽的肽,多肽或核酸。優(yōu)選,在本發(fā)明上下文中的至少三種,優(yōu)選至少五種,更優(yōu)選至少八種感興趣的肽或多肽的配體包含在陣列上。根據(jù)本發(fā)明,術(shù)語"陣列"指固相或類凝膠載體,至少兩種化合物以一,二,或三維排列附著或結(jié)合于其上。所述陣列(包括"基因芯片,,,"蛋白芯片",抗體陣列等)通常對(duì)于本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員是已知的,并且典型地產(chǎn)生于玻璃顯微鏡載片上,特別是包被玻璃片,例如聚陽離子,硝化纖維素或生物素包被片,蓋片,和膜例如,基于硝化纖維素或尼龍的膜。陣列可包括結(jié)合的配體或至少兩種每種表達(dá)至少一種配體的細(xì)胞。在另一優(yōu)選實(shí)施方式中,配體,優(yōu)選選自核酸,肽,多肽,抗體和適體,存在于固體支持物上,優(yōu)選存在于陣列上。根據(jù)本發(fā)明,術(shù)語"陣列"(包括"基因芯片","蛋白芯片",抗體陣列等)指固相或類凝膠載體,至少兩種化合物以一,二,或三維排列附著或結(jié)合于其上。包含BNP-型肽的配體或結(jié)合試劑的固體支持物或陣列是本領(lǐng)域熟知的,并且包括,尤其是,商業(yè)上可獲得的柱材料,聚苯乙烯珠,乳膠珠,磁珠,膠體金屬顆粒,玻璃和/或硅芯片和表面,硝化纖維素條,膜,片,duracytes,反應(yīng)盤(trays)的孔和壁,塑料管等。配體或試劑可與許多不同的載體結(jié)合。熟知的載體的例子包括玻璃,聚苯乙烯,聚氯乙烯,聚丙烯,聚乙烯,聚碳酸酯,右旋糖苷,尼龍,直鏈淀粉,天然和修飾的纖維素,聚丙烯酰胺,瓊脂糖,和磁鐵礦。載體的性質(zhì)為本發(fā)明的目的可以是可溶的或不可溶的?;旌?固定所述配體或試劑的適當(dāng)?shù)姆椒ㄊ鞘熘模ǖ幌抻陔x子,疏水,共價(jià)相互作用等。根據(jù)本發(fā)明還預(yù)期了使用"懸浮陣列"作為陣列(NolanJP,SklarLA.20(2002).懸浮陣列技術(shù)平坦陣列范例的評(píng)估.TrendsBiotechnol.20(1):9-12)。在所述懸浮陣列中,載體,例如微珠或微球,存在于懸浮液中。該陣列由攜帶不同配體的可能是標(biāo)記了的不同微珠或微球組成。本發(fā)明進(jìn)一步涉及生產(chǎn)上述陣列的方法,其中除了其他配體之外,至少一種配體與載體材料結(jié)合。生產(chǎn)所述陣列的方法,例如基于固相化學(xué)和光不穩(wěn)定保護(hù)基團(tuán),是公知的(US5,744,305)。所述陣列還可與物質(zhì)或物質(zhì)庫接觸,并且測(cè)試相互作用,例如結(jié)合或構(gòu)型改變。因此,包含上述肽或多肽的陣列可用于鑒定特異性結(jié)合所述肽或多肽的配體。因此,本發(fā)明還涉及診斷工具用于診斷患者經(jīng)歷作為用ESA進(jìn)一步的藥療法的結(jié)果的心血管并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)的用途,所述診斷工具能夠測(cè)量,優(yōu)選在體外,患者BNP-型肽的水平,特別是NT-proBNP。本發(fā)明還涉及包含工具的試劑盒的用于診斷患者經(jīng)歷作為用ESA進(jìn)一步的藥療法的結(jié)果的心血管并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)的用途,所述工具能夠測(cè)量,優(yōu)選在體外,患者的BNP-型肽的水平,特別是NT-proBNP。本發(fā)明還涉及包含用于測(cè)量BNP-型肽的工具或試劑的試劑盒。所述工具或試劑可以是本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員已知的任何適當(dāng)?shù)墓ぞ呋蛟嚴(yán)?,適當(dāng)?shù)脑噭┛梢允悄軌蛱禺愋越Y(jié)合BNP-型肽的任何種類的配體或抗體。試劑盒還可包括在測(cè)量各自生物標(biāo)記的水平的上下文中被認(rèn)為適當(dāng)?shù)娜魏纹渌煞?,例如適當(dāng)?shù)木彌_劑,濾器等。任選地,試劑盒可另外包括解釋關(guān)于診斷患者經(jīng)歷作為ESA藥療法,特別是將來的ESA藥療法,的結(jié)果的心血管并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)的任何測(cè)量結(jié)果的使用者手冊(cè)。特別地,所述手冊(cè)可包括關(guān)于何種測(cè)量水平對(duì)應(yīng)于何種等級(jí)的風(fēng)險(xiǎn)的信息。這在本說明書的別處中詳細(xì)地進(jìn)行了描述。另外,所述使用者手冊(cè)可提供正確地使用試劑盒的成分用于測(cè)量各自生物標(biāo)記的水平的說明。本發(fā)明還涉及所述試劑盒用于診斷患者經(jīng)歷作為用ESA的藥療法,特別是未來藥療法,的結(jié)果的心血管并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)的用途。本發(fā)明還涉及所述試劑盒用于根據(jù)本發(fā)明的用于診斷患者經(jīng)歷作為ESA藥療法,特別是將來的ESA藥療法,的結(jié)果的心血管并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)的任何方法的用途。21而且,本發(fā)明包括診斷患者經(jīng)歷作為用ESA的未來藥療法的結(jié)果的心血管并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)的裝置,包括a)用于測(cè)量來自患者的樣品中BNP-型肽的量的工具;和b)用于通過比較測(cè)量水平和至少一種參考水平而診斷所述風(fēng)險(xiǎn)的工具。本發(fā)明還涉及所述裝置用于診斷患者經(jīng)歷作為用ESA的未來藥療法的結(jié)果的心血管并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)的用途。本文使用的術(shù)語"裝置"涉及工具的系統(tǒng),其至少包含相互有效連接以允許診斷心力衰竭的前述工具。用于測(cè)量BNP-型肽的水平和用于診斷風(fēng)險(xiǎn)的優(yōu)選工具連同本發(fā)明的方法在本說明書的別處公開。如何以操作方式連接工具將依賴于包括在裝置中的工具類型。例如,當(dāng)應(yīng)用自動(dòng)測(cè)量BNP-型肽的水平的工具時(shí),通過所述自動(dòng)化操作工具獲得的數(shù)據(jù)可被例如計(jì)算機(jī)程序處理以診斷風(fēng)險(xiǎn)。優(yōu)選,在所述例子中工具被包括在單個(gè)裝置中。所述裝置可相應(yīng)地包括用于測(cè)量在應(yīng)用樣品中的BNP-型肽的水平的分析單元,以及用于處理用于診斷的獲得的數(shù)據(jù)的計(jì)算機(jī)單元?;蛘?,在例如測(cè)試條的工具用于測(cè)量BNP-型肽的水平時(shí),用于診斷的工具可包括將測(cè)量水平分配到已知與心力衰竭伴隨的水平或已知指示上述健康受試者的水平的對(duì)照條或表。測(cè)試條優(yōu)選連接了特異性結(jié)合BNP-型肽的配體或試劑。該條或裝置優(yōu)選包括用于檢測(cè)結(jié)合所述配體或試劑的BNP-型肽的工具。用于檢測(cè)的優(yōu)選工具與上述本發(fā)明方法相關(guān)的實(shí)施方式一起公開。在所述例子中,工具有效連接,使得系統(tǒng)的使用者根據(jù)手冊(cè)中給出的說明和解釋將量的確定結(jié)果和其診斷值聯(lián)系在一起。工具在所述實(shí)施方式中可作為獨(dú)立的裝置出現(xiàn),并且優(yōu)選包裝在一起作為試劑盒。本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到如何不另外費(fèi)力地連接裝置。優(yōu)選的裝置可不需要專門的臨床醫(yī)生的特定知識(shí)而應(yīng)用,例如,僅僅需要用樣品裝載的測(cè)試條或電子裝置。結(jié)果可作為診斷參數(shù)或原始數(shù)據(jù)的輸出而給出,其需要臨床醫(yī)生的解釋。進(jìn)一步優(yōu)選的裝置包含根據(jù)本發(fā)明的方法上面提到的分析單元/裝置(例如,生物傳感器,陣列,連接到特異性識(shí)別BNP的配體或試劑的固體支持物,等離子體表面共振裝置,NMR分光計(jì),質(zhì)譜儀等)或評(píng)價(jià)單元/裝置。根據(jù)本發(fā)明的方法包括通過比較BNP-型肽的測(cè)量水平和至少一種參考水平而診斷風(fēng)險(xiǎn)的步驟,例如,和與患者中不同等級(jí)的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的已知水平比較。根據(jù)本發(fā)明,術(shù)語"風(fēng)險(xiǎn)"涉及特定事件發(fā)生的可能性,更特別地心血管并發(fā)癥。例如,風(fēng)險(xiǎn)可以是給定的事件將要在特定時(shí)間內(nèi),例如500、750、IOOO或1250天,在給定患者中以至少2%、5%、10%、15%或20%的概率發(fā)生。臨床研究可提供指示所述風(fēng)險(xiǎn)的數(shù)據(jù)。給定的風(fēng)險(xiǎn)可源于,例如對(duì)于到給定事件的時(shí)間的適當(dāng)?shù)腒aplan-Meier圖,見例如實(shí)施例3,并且還可以是那里提到的特定的風(fēng)險(xiǎn)和危險(xiǎn)量。雖然風(fēng)險(xiǎn)可以絕對(duì)值表示,以相對(duì)項(xiàng)表示通常是更有用的,例如,以相對(duì)于特定給定風(fēng)險(xiǎn)提高的或高,變提高的風(fēng)險(xiǎn)的項(xiàng)。本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員非常熟悉所述相對(duì)項(xiàng)。例如,在普通人群中有經(jīng)歷心血管并發(fā)癥的平均給定風(fēng)險(xiǎn)。然而,了解特定患者是否具有經(jīng)歷心血管并發(fā)癥的附加風(fēng)險(xiǎn)以使該患者總的風(fēng)險(xiǎn)是"增加的"是更相關(guān)的。有利地,本發(fā)明還允許診斷所述相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)。相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)可以危險(xiǎn)比例的術(shù)語表示。術(shù)語"危險(xiǎn)比例"對(duì)于本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員是已知的。它可表示兩個(gè)亞組之間的風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系,例如,高劑量組和低劑量組之間的危險(xiǎn)比例。另一例子是對(duì)于低水平的BNP-型肽相對(duì)對(duì)于高水平的BNP-型肽的高劑量組相對(duì)低劑量組之間危險(xiǎn)比例。危險(xiǎn)比例之間的差別已知為有待于從相互作用模型中提取的相互作用,例如,具有某種BNP-水平的劑量組的。術(shù)語相互作用和相互作用模型是本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員已知的。特別地,本發(fā)明允許分別鑒定如果用高劑量的ESA治療(即,目標(biāo)為高的靶水平的血紅蛋白),具有經(jīng)歷心血管并發(fā)癥的增加風(fēng)險(xiǎn)的患者。例如,風(fēng)險(xiǎn)可以是增加的,或高度增加的。風(fēng)險(xiǎn)還可是不增加的。本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員熟悉這些術(shù)語的意思。例如,如果特定患者具有高于普通患者的的風(fēng)險(xiǎn),本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員通常將指定所述風(fēng)險(xiǎn)為"增加的"。優(yōu)選,術(shù)語"增加的風(fēng)險(xiǎn)"理解為指示患者不應(yīng)用高劑量的ESA治療。優(yōu)選,具有增加風(fēng)險(xiǎn)的患者應(yīng)該用有關(guān)任何心血管并發(fā)癥的發(fā)展的另外的護(hù)理進(jìn)行監(jiān)測(cè)。本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員將理解關(guān)于治療的最終決定將由負(fù)責(zé)的內(nèi)科醫(yī)師作出,其將考慮其他的相關(guān)因素,例如患者年齡,心血管并發(fā)癥的家庭歷史,監(jiān)測(cè)可能性的有效性等。23在本發(fā)明的上下文中,經(jīng)歷作為給予ESA的結(jié)果的心血管并發(fā)癥的增加風(fēng)險(xiǎn)特別地涉及與普通患者風(fēng)險(xiǎn)相比風(fēng)險(xiǎn)增加至少1.5倍、2倍、3倍、3.5倍或4倍,優(yōu)選與相同年齡和性別的普通患者風(fēng)險(xiǎn)相比,更優(yōu)選與相同年齡,性別和導(dǎo)致可用ESA藥療法治療的癥狀的病癥的普通患者風(fēng)險(xiǎn)相比(例如,糖尿病或癌癥,導(dǎo)致可用ESA藥療法治療的癥狀的進(jìn)一步的病癥在已在本說明書的別處提及)。本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員能夠確定與經(jīng)歷作為ESA藥療法的結(jié)果的心血管并發(fā)癥的不同等級(jí)的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的BNP-型肽的已知水平。根據(jù)本發(fā)明,BNP-型肽的測(cè)量水平越高,經(jīng)歷心血管并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)越高。優(yōu)選地,通過比較BNP-型肽的測(cè)量水平和參考水平而確定風(fēng)險(xiǎn)。術(shù)語"參考水平"對(duì)于本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員是已知的。特別地,參考水平可以與特定風(fēng)險(xiǎn)相關(guān),或它可區(qū)別不同等級(jí)的風(fēng)險(xiǎn)。將理解參考水平也可根據(jù)期望的診斷敏感性或特異性而選擇。更高的敏感性表示具有特定診斷的所有患者中的更高部分被鑒定,和/或具有特定診斷的更少的患者被誤診為不具有診斷的疾病,并發(fā)癥,或風(fēng)險(xiǎn)。更高的特異性表示具有特定診斷的更高部分的患者實(shí)際上具有診斷的疾病,并發(fā)癥,或風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于特定診斷期望的敏感性越高,診斷的特異性越低,反之亦然。因此,本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員可根據(jù)期望的敏感性和特異性選擇參考水平。在本討論的上下文中,很明顯參考水平不僅僅是單個(gè)值,而是也可包括數(shù)值范圍。更特別地,參考水平可源于確定于例如臨床研究,如實(shí)施例中所出現(xiàn)的,中的BNP-型肽的水平。參考水平在下面給出,即NT-proBNP的血漿水平被給出,其已經(jīng)在本發(fā)明的進(jìn)程中發(fā)現(xiàn)與經(jīng)歷作為ESA藥療法的結(jié)果的心血管并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)的指示等級(jí)相關(guān),或辨別它。很明顯,下面給出的水平僅僅作為患者風(fēng)險(xiǎn)的初次分類。例如,風(fēng)險(xiǎn)還可依賴于特定患者的心臟的空閑泵送能力(sparepumpingcapacity)。根據(jù)本發(fā)明,例如,對(duì)應(yīng)于小于500pg/ml,更特別地小于400pg/ml,最特別地小于300pg/ml的NT-proBNP的血漿水平的水平與沒有增加的經(jīng)歷作為ESA藥療法結(jié)果的心血管并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。根據(jù)本發(fā)明,例如,對(duì)應(yīng)于等于或大于300pg/ml,更特別地等于或大于400pg/ml,最特別地等于或大于500pg/ml的NT-proBNP的血漿水平的水平與增加的經(jīng)歷作為ESA藥療法結(jié)果的心血管并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。根據(jù)本發(fā)明,例如,對(duì)應(yīng)于等于或大于IOOOpg/ml的NT-proBNP的血漿水平的水平可指示高度增加的風(fēng)險(xiǎn),其中患者是否應(yīng)該用ESA治療可能會(huì)被根本地重新考慮。很明顯給出的水平可交叉,依賴于選擇的敏感性和特異性。因此,根據(jù)本發(fā)明,例如,對(duì)應(yīng)于300到500pg/ml,更特別地350到450pg/ml,更特別地380到420pg/ml,特別是400pg/ml的NT-proBNP的血漿水平的水平能夠辨別沒有增加的和增加的經(jīng)歷作為ESA藥療法結(jié)果的心血管并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。如果測(cè)量的水平比這種辨別水平更高,則測(cè)量水平指示增加的經(jīng)歷作為ESA藥療法結(jié)果的心血管并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。所述辨別水平還可被稱為"截止(cut-off)"或"決定閾"。一旦患者中的風(fēng)險(xiǎn)被診斷,它對(duì)于下述后續(xù)治療可能是有影響的。下面提到的風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)特別地指與上述NT-proBNP水平相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)。如果根據(jù)本發(fā)明的方法指示沒有增加的風(fēng)險(xiǎn),則治療可如計(jì)劃的那樣持續(xù),例如,可給予高劑量的ESA(或?qū)?yīng)地可以高的目標(biāo)水平的ESA為目標(biāo))。ESA治療可伴隨著以松散的間隔監(jiān)測(cè)NT-proBNP水平,例如,每4周,2個(gè)月,或3個(gè)月。參考水平可對(duì)于特定組的患者進(jìn)行調(diào)整。例如,用于在血樣品中的測(cè)量的參考水平對(duì)于遭受腎疾病的患者可增加10-30%,更優(yōu)選15-25%,更優(yōu)選20%。如果根據(jù)本發(fā)明的方法指示了增加的風(fēng)險(xiǎn),治療可被調(diào)整。優(yōu)選地,治療將伴隨著本發(fā)明的進(jìn)一步測(cè)量BNP-型肽的水平和進(jìn)一步的診斷,例如心電圖,超聲心動(dòng)圖,或熟練的心臟病專家已知的任何其他適當(dāng)方法。ESA藥療法的劑量可降低,或不實(shí)施ESA藥療法。因此,本發(fā)明還提供了治療正在接受或?qū)⒁邮蹺SA藥療法的患者的方法。如已經(jīng)提到的,本發(fā)明還允許確定用ESA藥療法的最佳劑量,特別是根據(jù)患者的心血管風(fēng)險(xiǎn)。因此,本發(fā)明還涉及確定待給予患者的ESA的藥療法的劑量的方法,優(yōu)選未來藥療法,特別是根據(jù)患者經(jīng)歷作為所述ESA藥療法結(jié)果的心血管并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn),包括步驟(a)測(cè)量,優(yōu)選體外,患者中的BNP-型肽的水平,(b)通過比較BNP-型肽的測(cè)量水平與至少一種辨別待給予的不同劑量的參考水平,確定待給予患者的劑量。如果選擇了用ESA的藥療法的劑量,通常期望選擇獲得貧血癥的有效治療但不導(dǎo)致不期望的副作用的最高可能劑量。然而,如果負(fù)責(zé)的內(nèi)科醫(yī)師沒有意識(shí)到特定的不期望的副作用的風(fēng)險(xiǎn),例如心血管并發(fā)癥,則他可能隨機(jī)地地選擇太高并且可能導(dǎo)致心血管并發(fā)癥的劑量。相反,如果內(nèi)科醫(yī)師不能確定給定的風(fēng)險(xiǎn),則他可能選擇太低而不能達(dá)到最佳的治療益處的劑量,特別是對(duì)貧血癥的有效治療。優(yōu)選地,劑量應(yīng)該足夠高以充分治療貧血癥,為了降低心臟上的勞損。優(yōu)選,劑量應(yīng)該足夠低以避免產(chǎn)生于ESA藥療法的心血管并發(fā)癥。有利地,本發(fā)明提供(1)具有經(jīng)歷作為ESA藥療法結(jié)果的心血管并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)的信息,和(2)關(guān)于最優(yōu)化ESA劑量的信息(特別是根據(jù)目標(biāo)血紅蛋白水平),為了最小化心血管并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。本發(fā)明(3)還提供了ESA治療是否可以在相對(duì)溫和的貧血癥的情形中開始的信息,即患者中已經(jīng)處于相對(duì)高水平的Hb(例如,ll.O到12.5g/dl)("早期治療,,)或僅僅處于稍微更嚴(yán)重的貧血癥(例如,小于10.5g/dl,或處于9.5到10.5g/dlHb)("晚期治療")。更特別地,如果BNP-型肽的水平指示了增加的經(jīng)歷心血管并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)(例如本說明書中別處描述的),則它指示了患者不應(yīng)用高劑量的ESA治療,和/或它指示了患者可僅僅用低劑量的ESA治療和/或它指示了治療不應(yīng)早期起始。它還可指示患者不應(yīng)用ESA治療。它還可指示患者應(yīng)該另外地如對(duì)于增加風(fēng)險(xiǎn)的情況所述地治療,優(yōu)選患者應(yīng)該如別處描述的那樣另外地進(jìn)一步監(jiān)測(cè)。在本發(fā)明的上下文中,術(shù)語ESA的"低劑量"和"高劑量"優(yōu)選理解為增加血紅蛋白水平到某種目標(biāo)值所需要的劑量。因此,術(shù)語"低劑量,,和"高劑量,,還可理解為涉及"部分,,對(duì)"全部"的貧血癥的矯正。低劑量優(yōu)選涉及不高于獲得13g/dl的Hb水平所需要的ESA劑量,更優(yōu)選不高于獲得12g/dl的Hb水平所需要的劑量。低劑量的例26子可包括目標(biāo)為獲得9、9.5、10、10.5、11、11.5、12、12.5或13g/dl目標(biāo)Hb水平的ESA劑量。高劑量優(yōu)選涉及足以達(dá)到至少14g/dl的Hb—b、T乙厶AT7CiA^:,旦而乂丄二it,、/—、4Sil1ylcA/tTTL,1/OLAA蟲,l甚^"—蟲il々v丁wvn里,尺'i/Li^尺y乂、^-'」i葉.jg/ui口vnu"、nwvvn主。同—乂n量的例子可包括目標(biāo)為到達(dá)14、14.5、15g/dl的目標(biāo)Hb水平的ESA劑量。或者,術(shù)語"低劑量,,和"高劑量,,可理解為能夠增加小于2g/dl特別是小于1.5g/dl、1g/dl或0.5g/dl(低劑量)或至少2g/dl、2.5g/dl或3g/dl(高劑量)的Hb水平的劑量。例如,高劑量可對(duì)應(yīng)于足以維持患者中13到15g/dl的血紅蛋白的目標(biāo)水平,而在ESA藥療法開始之前血紅蛋白水平為11.0到12.5g/dl,的劑量。在另一例子中,低劑量可對(duì)應(yīng)于足以維持患者中10.5到11.5g/dl的血紅蛋白的目標(biāo)水平,而在ESA藥療法開始之前血紅蛋白水平小于10.5g/dl,優(yōu)選在9.5到10.5g/dl之間的劑量。本發(fā)明提供了關(guān)于診斷經(jīng)歷作為ESA治療的結(jié)果的心血管并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)的工具和方法。特別是,本發(fā)明的教導(dǎo)涉及先前認(rèn)為與經(jīng)歷心血管并發(fā)癥不相關(guān)的ESA劑量,例如,不高于達(dá)到至少17、18、19或20g/dl的血中血紅蛋白濃度所需要的劑量。因此本發(fā)明的教導(dǎo)已經(jīng)涉及不導(dǎo)致血的超高粘度或在運(yùn)動(dòng)員血液回輸(blooddoping)的領(lǐng)域中已知的任何其他不利事件的劑量。將理解對(duì)于"低"或"高"劑量的上述給定值不涉及在健康個(gè)體中需要的劑量(其中根本不需要ESA以達(dá)到所述水平),而涉及給予遭受貧血癥患者的劑量。特別地,該水平涉及具有在男性患者中小于12g/dl,特別是小于10g/dl,更特別是小于9g/dl,最特別小于8g/dl,的Hb水平(ESA治療開始之前)的患者,或涉及在女性患者中小于llg/dl,特別是小于10g/dl,更特別是小于9g/dl,最特別是小于8g/dl的Hb水平(ESA治療開始之前)。本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員熟悉確定為達(dá)到某種水平的或目標(biāo)值的Hb的ESA劑量的方法。例如,在貧血癥患者中(例如,具有9.5到12.5g/dl的Hb水平),可用對(duì)應(yīng)于2000國際單位的NeoRecormon開始治療,皮下給藥一周一次。在所述患者中的Hb水平將例如在一周后或一個(gè)月后進(jìn)行測(cè)量,并且劑量將被進(jìn)一步調(diào)整直到發(fā)現(xiàn)治療方案符合給定的目標(biāo)值??蛇M(jìn)一步調(diào)整和監(jiān)測(cè)劑量,例如依賴于疾病進(jìn)展。將理解實(shí)際到達(dá)的Hb水平可在某種程度上波動(dòng),例如,依賴于給予ESA的頻率或疾病的進(jìn)展。/r4":Wct口丄曰Xil丄厶/"tt7±>-+r>二A二Jl--"V:AiZt、1/AL、Jcir=r,丄r17mXil4^4、》幾h力卞T《疋》'Jw'v'i-'n迅力;toy-、^人4"13乂義乂"》'J確定ESA藥療法的方面。本發(fā)明還涉及監(jiān)測(cè)經(jīng)歷作為用ESA的藥療法結(jié)果的心血管并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn),特別是未來藥療法。而且,本發(fā)明還涉及一旦已經(jīng)診斷了風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)一步監(jiān)測(cè)風(fēng)險(xiǎn)。更特別地,監(jiān)測(cè)涉及監(jiān)測(cè)患者,在所述患者中在所述首次測(cè)量或診斷時(shí),任何先前的用ESA,更特別地用紅細(xì)胞生成素或其變體的藥療法已經(jīng)在測(cè)量或診斷之前發(fā)生了至少一個(gè)月,特別是至少2個(gè)月,更特別至少6個(gè)月,更特別至少l年。甚至更特別地,在首次測(cè)量或診斷時(shí),患者沒有任何先前的用ESA的藥療法。本發(fā)明還涉及監(jiān)測(cè)在任何所述患者中的目前的心血管狀況。術(shù)語"監(jiān)測(cè),,對(duì)于本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員是已知的,并且在本說明書的別處進(jìn)行了定義。更特別地,監(jiān)測(cè)可以通過定期診斷患者的風(fēng)險(xiǎn)而實(shí)施,例如以大約2小時(shí),IO小時(shí),1天,2天,3天,4天,l周,2周,3周,4周,l個(gè)月,2個(gè)月,4個(gè)月,6個(gè)月,或1年的間隔。上下文中的術(shù)語"大約,,是本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員理解的。因此,實(shí)際的間隔還可根據(jù)實(shí)踐環(huán)境偏離預(yù)期的固定間隔,例如安排適當(dāng)?shù)募s定等。特別地,間隔可以例如偏離多達(dá)100%,優(yōu)選多達(dá)50%,更優(yōu)選多達(dá)25%,更優(yōu)選多達(dá)10%。監(jiān)測(cè)可伴隨著ESA的藥療法或不伴隨著ESA的藥療法而實(shí)施。監(jiān)測(cè)還允許進(jìn)一步調(diào)整和最優(yōu)化ESA藥療法的劑量。測(cè)的方面。在另一實(shí)施方式中,本發(fā)明涉及用于決定用ESA藥療法對(duì)患者的治療和/或決定計(jì)劃的ESA藥療法的劑量的方法,包括步驟(a)測(cè)量,優(yōu)選在體外,BNP-型肽的水平,(b)通過比較BNP-型肽的測(cè)量水平與與患者中風(fēng)險(xiǎn)的不同等級(jí)相關(guān)的已知水平,診斷患者經(jīng)歷作為ESA藥療法結(jié)果的心血管并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn),(c)任選由心臟病專家起始患者的檢查,(d)推薦治療的起始或避免治療,任選由心臟病專家根據(jù)患者檢查的結(jié)果的考慮。優(yōu)選,心臟病專家起始檢查和/或避免治療是推薦的,如果本方法指示了經(jīng)歷作為用ESA的藥療法結(jié)果的心血管并發(fā)癥28的增加風(fēng)險(xiǎn)的存在。很明顯本方法可根據(jù)本說明書中提到的所有實(shí)施方式或本發(fā)明優(yōu)選方面調(diào)整。下面實(shí)施例例示了本,發(fā)明并且不意圖以任何方式限制其范圍。最后,本發(fā)明還包括本文上面描述的裝置或BNP-型肽或其變體用于診斷患者經(jīng)歷作為用ESA的未來藥療法的結(jié)果的心血管并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)的用途。中特別提到的公開內(nèi)容在此引:作為參考。、、附圖描述圖1:對(duì)于主要心血管終點(diǎn)的Kaplan-Meier圖和風(fēng)險(xiǎn)比例(HR,危險(xiǎn)比例)。圖2:對(duì)于心臟不利事件(心臟并發(fā)癥)的Kaplan-Meier圖和風(fēng)險(xiǎn)比例(HR,危險(xiǎn)比例)。圖3:對(duì)于心血管不利事件(AE)(心血管并發(fā)癥)的Kaplan-Meier圖和風(fēng)險(xiǎn)比例(HR,危險(xiǎn)比例)。圖4:包括95%置信區(qū)間的對(duì)于心血管不利事件(CVAE)和主要心血管終點(diǎn)(PEcdp)的預(yù)期風(fēng)險(xiǎn)比例(HR,危險(xiǎn)比例)的圖示。實(shí)施例1NT-proBNP的測(cè)量通過在Elecsys2010上的電化學(xué)發(fā)光免疫測(cè)定(ElecsysproBNPsandwichimmunoassay;RocheDiagnostics,Mannheim,Germany)確定NT-proBNP。根據(jù)電化學(xué)發(fā)光三明治免疫測(cè)定原理進(jìn)行本測(cè)定。在第一步驟中,生物素-標(biāo)記的IgG(l-21)捕獲抗體,釕-標(biāo)記的F(ab')2(39-50)信號(hào)抗體和20微升的樣品在37。C下培養(yǎng)9分鐘。然后,添加鏈霉親和素包被的磁性微顆粒,并且混合物另外培養(yǎng)9分鐘。第二次培養(yǎng)之后,反應(yīng)混合物轉(zhuǎn)移到系統(tǒng)的測(cè)量細(xì)胞,在此珠子被磁捕獲到電極表面。未結(jié)合的標(biāo)記通過用緩沖劑清洗測(cè)量細(xì)胞而除去。在最后的步驟中,在包含三丙胺的緩沖劑存在下應(yīng)用電壓到電極上,并且用光電倍增管記錄產(chǎn)生的電化學(xué)發(fā)光信號(hào)。用Elecsys⑧儀器完全自動(dòng)化地處理所有試劑和樣品。通過2-點(diǎn)校準(zhǔn)儀器特異性地產(chǎn)生的校準(zhǔn)曲線和試劑條形碼提供的主曲線(mastercurve)確定結(jié)果。根據(jù)制造商的說明實(shí)施本領(lǐng)'J試。實(shí)施例2獲得樣品用于BNP-型肽分析的血適當(dāng)?shù)夭蓸佑诎?000U抑肽酶(aprotinine)(Trasylol,Beyer,Germany)的EDTA-管和鋰-肝素-管(用于臨床化學(xué))。血和尿樣品立即以3400rpm在4。C旋轉(zhuǎn)10分鐘。上清液在-80。C儲(chǔ)存直至分析。實(shí)施例3目標(biāo)CREATE研究是研究用epoetinp的早期貧血癥矯正對(duì)于具有慢性腎貧血癥而不處于換腎治療的患者中的心血管風(fēng)險(xiǎn)的降低的效果的開放,隨機(jī),平行組,多中心研究。本研究的主要目標(biāo)是研究為13-15g/dL的目標(biāo)血紅蛋白(Hb)水平的早期epoetinp治療對(duì)于心血管發(fā)病的效果,并且比較這些效果與用為維持10.5-11.5g/dL的目標(biāo)Hb水平的epoetinp治療獲得的效果。方法主要終點(diǎn)是所有方案-特異的心血管事件的復(fù)合終點(diǎn)(到首次事件的時(shí)間)導(dǎo)致至少24小時(shí)住院治療或延長住院治療的心絞痛,急性心力衰竭,致命或非致命的心肌梗塞,致命或非致命的中風(fēng),突然死亡,短暫腦缺血發(fā)作(TIA),外周血管疾病(截肢術(shù),壞死),導(dǎo)致至少24小時(shí)的住院治療或延長住院治療的心律不齊。二級(jí)變量-心血管死亡率,所有原因死亡率,慢性心力衰竭(NYHA分級(jí)),心血管干預(yù)到事件的時(shí)間和發(fā)作頻率-由于心血管原因的醫(yī)院進(jìn)入和住院時(shí)間-左心室質(zhì)量指數(shù),左心室體積,左心室射血分?jǐn)?shù),心肌縮短分?jǐn)?shù)-生活質(zhì)量(SF-36調(diào)查表)在NT-proBNP亞研究中,在6、12、24、36和48個(gè)月對(duì)CREATE研究中患者的亞組在基線進(jìn)行了另外的實(shí)驗(yàn)室測(cè)量。進(jìn)行的測(cè)量是NT-proBNP和一些其他實(shí)-瞼室測(cè)量。為了包括心臟和心血管(CV)不利事件的不利事件的發(fā)生而觀察整個(gè)研究群(studycohort)。所有的CV事件被職業(yè)Roche藥物安全職員分類為MedDRA(MedicalDirectionaryofRegulatoryActivities)類。心臟事件包含特定的事件如心絞痛,心律不齊,急性或慢性心力衰竭,心肌梗塞,心博徐緩和心動(dòng)過速。心血管事件另外包含與血管系統(tǒng)相關(guān)的事件,例如高血壓,低血壓,外周血管疾病或深靜脈血栓。對(duì)于不利事件記錄,在心血管事件例如心悸或潮紅之下還記錄了非特異性病癥是典型的。分析在首次預(yù)研究中CREATE研究群的266個(gè)患者的基線NT-proBNP水平被分層為2個(gè)治療組("Hb高"=Hb目標(biāo)值13-15g/dL和"Hb低"=Hb目標(biāo)值10.5-11.5pg/dL)。而且,該組被整個(gè)群的初級(jí)中間NT-proBNP水平劃分(>和<400pg/ml)。到如研究的主要終點(diǎn)所定義的首次心臟事件的時(shí)間在圖1的KaplanMeier圖中作圖(例如,沒有經(jīng)歷這種特定事件的群體的分?jǐn)?shù))。計(jì)算危險(xiǎn)比例(即分別的風(fēng)險(xiǎn)提高或降低的因子)并且p值〈0.05被認(rèn)為是顯著的。相同地產(chǎn)生了到首次心臟不利事件和心血管事件的時(shí)間的Kaplan-Meier圖(圖2-3)。初步結(jié)果兩個(gè)治療組的發(fā)生率(忽略事件的時(shí)間)的概觀提供在下表<table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table>在NT-proBNP基線水平低于400pg/ml的患者組中,對(duì)于兩個(gè)治療組關(guān)于主要CV終點(diǎn)或心血管不利事件的發(fā)生率沒有明顯差別,然而基線值高于400pg/ml的患者組特別是"Hb高"組顯示出更高的發(fā)生率。通過"到事件的時(shí)間"方法的更接近的分析顯示在"Hb高"治療組中觀察到經(jīng)歷主要心血管終點(diǎn)的統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著更高的風(fēng)險(xiǎn)(>3.7倍)并且對(duì)于"Hb低,,組觀察到強(qiáng)烈的趨勢(shì),僅僅沒有到達(dá)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性(圖1)。與具有低于400pg/ml的值的患者相比具有超過400pg/ml的值的患者在兩種治療策略組中經(jīng)歷了統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著更多的心臟事件,對(duì)于"Hb高"組具有更高的風(fēng)險(xiǎn)比例(圖2)。對(duì)于心血管不利事件,用高目標(biāo)基線值>400pg/ml的患者組)(圖3)。對(duì)于主要終點(diǎn)和心血管不利事件的風(fēng)險(xiǎn)分析結(jié)果概括在森林圖(forestplot)中(圖4),其顯示了預(yù)測(cè)的風(fēng)險(xiǎn)比例和置信區(qū)間。結(jié)論標(biāo)Hb策略用epoetin(3安全治療口的D群(基線水平低于:o^pg/ml)。在具有在基線的NT-proBNP水平超過400pg/ml的患者中,標(biāo)記鑒定了處于心臟和心血管事件更高風(fēng)險(xiǎn)的患者組。截止(cut-off)的400pg/ml是初步的選擇并且根據(jù)臨床決定環(huán)境有其他選擇的可能性。顯示了特別是對(duì)于高目標(biāo)Hb策略的仔細(xì)的風(fēng)險(xiǎn)益處分析,包括對(duì)于這種治療策略緊密地監(jiān)測(cè)CV-狀態(tài)。權(quán)利要求1.診斷患者經(jīng)歷作為用紅細(xì)胞生成刺激劑(ESA)進(jìn)行的未來藥療法的結(jié)果的心血管并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)的方法,所述方法包括以下步驟a)測(cè)量來自患者樣品中的BNP-型肽或其變體的水平,b)通過比較BNP-型肽或其變體的測(cè)量水平與至少一種參考水平而診斷所述風(fēng)險(xiǎn)。2.根據(jù)權(quán)利要求l的方法,其中步驟a)和/或b)在用ESA進(jìn)行的藥療法開始之前實(shí)施和/或其中患者仍然沒有接受用ESA進(jìn)行的藥療法。3.根據(jù)權(quán)利要求1到3任一項(xiàng)的方法,其中BNP-型肽是BNP、NT-proBNP或其變體。4.根據(jù)權(quán)利要求3的方法,其中BNP-型肽是NT-proBNP或其變體。5.根據(jù)權(quán)利要求1到4任一項(xiàng)的方法,其中參考水平對(duì)應(yīng)于300到500pg/ml,特別是350到450pg/ml的NT-proBNP的血漿水平。6.根據(jù)權(quán)利要求1到5任一項(xiàng)的方法,其中超過參考水平的測(cè)量水平指示風(fēng)險(xiǎn)是增加的。7.根據(jù)權(quán)利要求6的方法,其中增加的風(fēng)險(xiǎn)涉及與普通患者,優(yōu)選相同年齡、性別和導(dǎo)致疾病的貧血癥的普通患者的風(fēng)險(xiǎn)相比,增加至少1.5倍,特別是2倍,更特別是3倍。8.根據(jù)權(quán)利要求6到7任一項(xiàng)的方法,其中增加的風(fēng)險(xiǎn)指示患者不應(yīng)用高劑量的ESA治療。9.根據(jù)權(quán)利要求8的方法,其中高劑量的ESA對(duì)應(yīng)于足以達(dá)到至少14pg/dl,特別是14.5g/dl,更特別是15g/dl的血中血紅蛋白濃度的劑量。10.根據(jù)權(quán)利要求1到9任一項(xiàng)的方法,其中ESA選自(a)分離自尿的紅細(xì)胞生成素,(b)epoetin(3,(c)epoetin5,(e)epoetinro,(f)darbepoetina,和(g)Cera。11.根據(jù)權(quán)利要求1到10任一項(xiàng)的方法,其中心血管并發(fā)癥是冠心病、急性冠狀動(dòng)脈綜合征、心肌梗塞、左心室功能障礙、充血性心力衰竭或血栓。12.根據(jù)權(quán)利要求1到11任一項(xiàng)的方法,其中利用特異性結(jié)合配體,優(yōu)選用抗體或適體,來測(cè)量BNP-型肽的水平。13.診斷性工具在用于診斷患者經(jīng)歷作為用ESA進(jìn)行的未來藥療法的結(jié)果的心血管并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)中的用途,所述診斷性工具能夠測(cè)量,優(yōu)選在體外測(cè)量患者的BNP-型肽的水平,特別是NT-proBNP。14.包括工具的試劑盒在用于診斷患者經(jīng)歷作為用ESA進(jìn)行的未來藥療法的結(jié)果的心血管并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)中的用途,所述工具能夠測(cè)量,優(yōu)選在體外測(cè)量患者的BNP-型肽或其變體,特別是NT-proBNP或其變體的水平。15.用于診斷患者經(jīng)歷作為用ESA進(jìn)行的未來藥療法的結(jié)果的心血管并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)的裝置,所述裝置包括(a)用于測(cè)量來自患者的樣品中BNP-型肽或其變體的量的工具;(b)用于通過比較測(cè)量水平與至少一種參考水平而診斷所述風(fēng)險(xiǎn)的工具。16.用于決定用ESA,特別是用高劑量的ESA進(jìn)行患者的未來藥療法的方法,所述包括步驟(a)測(cè)量,優(yōu)選在體外測(cè)量BNP-型肽或其變體的水平,(b)通過比較BNP-型肽或其變體的測(cè)量水平與至少一種參考水平,而診斷患者經(jīng)歷作為計(jì)劃的藥療法的結(jié)果的心血管并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn),(c)任選由心臟病專家起始對(duì)患者的檢查,(d)如果本方法指示存在經(jīng)歷作為ESA藥療法結(jié)果的心血管并發(fā)癥的增加的風(fēng)險(xiǎn),則推薦避免ESA藥療法或推薦僅僅用低劑量的ESA的藥療法。全文摘要本發(fā)明涉及診斷在用紅細(xì)胞生成刺激劑(ESA)例如紅細(xì)胞生成素及其衍生物治療的背景中,特別是在貧血癥的背景中,經(jīng)歷心血管并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。更特別地,本發(fā)明提供了診斷患者經(jīng)歷作為用紅細(xì)胞生成刺激劑(ESA)的未來藥療法的結(jié)果的心血管并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)的方法,包括步驟(a)測(cè)量患者樣品中的BNP-型肽的水平,(b)通過比較BNP-型肽的水平和至少一種參考水平,而診斷所述風(fēng)險(xiǎn)。BNP-型肽可例如是腦促尿鈉排泄肽(BNP)或BNP,NT-proBNP的N-末端片段。心血管并發(fā)癥可包括并發(fā)癥例如中風(fēng),短暫腦缺血性發(fā)作,急性冠狀動(dòng)脈綜合征,心肌梗塞,充血性心力衰竭等。特別地,本發(fā)明還涉及不導(dǎo)致超高粘度的ESA藥療法的劑量。文檔編號(hào)G01N33/50GK101506660SQ200780030540公開日2009年8月12日申請(qǐng)日期2007年8月15日優(yōu)先權(quán)日2006年8月17日發(fā)明者A·謝哈格,C·埃斯克里格,F·多格蒂,H·U·伯格,I·阿曼扎蘭,J·莫克斯,Z·赫爾曼申請(qǐng)人:霍夫曼-拉羅奇有限公司
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