專利名稱：腸溶包衣的低強(qiáng)度胰脂肪酶制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
在不同的實(shí)施例中，本發(fā)明涉及具有穩(wěn)定的、低的(稀釋的)消化酶含量的包含至少一種消化酶和至少一種載體的藥物組合物或其劑型。在其他實(shí)施例中，本發(fā)明還涉及該組合物或該劑型的制備方法。在另外的實(shí)施例中，本發(fā)明涉及在需要消化酶的患者中與消化酶缺乏相關(guān)的失調(diào)的治療和預(yù)防，該治療和預(yù)防包括向所述患者給予具有穩(wěn)定的低消化酶含量的藥學(xué)上可接受量的該組合物或其劑型。
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背景技術(shù)：
用于患者的適當(dāng)用藥定量在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域內(nèi)是一個(gè)關(guān)注的重要問(wèn)題。對(duì)于嬰兒或較年幼的兒童或特別是老年患者，并且有時(shí)也對(duì)于成年人群而言，藥物的給予以及給藥方法經(jīng)常存在實(shí)質(zhì)性問(wèn)題。如在本領(lǐng)域中所熟知的，藥物以多種形式(例如，液體、固體、以及液體中的固體組合)提供，并且以多種方式(例如，口服、經(jīng)注射、經(jīng)皮)被遞送至患者。FDA估計(jì)超過(guò)200，000的美國(guó)人患有胰腺外分泌功能不全(EPI )。EPI涉及生理失調(diào)，其中由于通過(guò)他們的胰臟產(chǎn)生的消化酶的缺乏，個(gè)體不能適當(dāng)?shù)叵澄铩Ｏ傅倪@種缺乏導(dǎo)致失調(diào)，如消化不良和營(yíng)養(yǎng)素吸收不良，進(jìn)而導(dǎo)致?tīng)I(yíng)養(yǎng)不良以及其他隨之發(fā)生的與此相關(guān)的不希望的生理學(xué)病癥。對(duì)于患有囊性纖維化(CF)和其他損害胰腺外分泌功能的病癥，如胰腺癌、胰腺切除、以及胰腺炎的那些個(gè)體而言，這些失調(diào)是常見(jiàn)的。如果不治療，特別是在嬰兒和CF患者的情況下，營(yíng)養(yǎng)不良可能威脅生命，并且這些失調(diào)可能導(dǎo)致生長(zhǎng)受損、損害免疫應(yīng)答、以及縮短預(yù)期壽命?？梢越o予消化酶，如胰脂肪酶和其他胰酶產(chǎn)品(PEP)，從而至少部分地藥物糾正EPI。向患者提供這些給予的消化酶，從而使他們能夠更有效地消化食物。在CF人群中，酶療法是營(yíng)養(yǎng)和消化臨床管理的一個(gè)重要方面。最近出版的嬰兒指南推薦在具有癥狀性或確認(rèn)的胰腺功能不全的CF新生兒中立即開(kāi)始PERT (胰酶替代療法)。在這個(gè)框架內(nèi)，必須確定一個(gè)最佳的給藥方案。相信在嬰兒中使用PERT可以改善短期和長(zhǎng)期的生長(zhǎng)與營(yíng)養(yǎng)狀況，并且隨后增加肺功能并最終存活。在EPI的治療中，已經(jīng)將胰酶用于補(bǔ)償消化功能的損失，胰酶的這種使用已經(jīng)超過(guò)60年。直到最近，基于安全性和有效性、以及制造控制，它們的使用才受制于管理藥品批準(zhǔn)的現(xiàn)代監(jiān)管規(guī)則。最近，胰酶替代療法已經(jīng)成為美國(guó)和歐洲監(jiān)管局倡議的主題，這些倡議
要求市售的胰酶產(chǎn)品通過(guò)當(dāng)前的藥品批準(zhǔn)程序，以便保留在商業(yè)中。Zenpep\ Creon1^P
Pancreaze 是三種成功通過(guò)FDA設(shè)置的程序的產(chǎn)品，并且被批準(zhǔn)在美國(guó)銷售。在類似的倡
議仍然在進(jìn)行或者迄今尚未實(shí)施的其他地區(qū)/國(guó)家中，多種胰酶產(chǎn)品仍然是可供使用的。
含有消化酶如胰脂肪酶的膠囊已經(jīng)被開(kāi)發(fā)用于口服給藥。但是，如果患者不能吞服膠囊，可以打開(kāi)每個(gè)膠囊并且將內(nèi)容物撒布到少量的食物上，通常是軟的、酸性的食物(如市售的蘋果沙司)上，并且用勺子經(jīng)口向患者給藥?？商娲?，可以使用一種注射器裝置經(jīng)口向嬰兒和兒童給予這樣的藥物，該注射器裝置含有懸浮在易于由此給藥的一種介質(zhì)中的內(nèi)容物。這些胰脂肪酶產(chǎn)品通常被記為含有三種酶類:脂肪酶、淀粉酶、以及蛋白酶，并且列出這三種酶類的水平或效能。這些酶催化脂肪水解為甘油和脂肪酸，催化淀粉水解為糊精和糖，并且催化蛋白質(zhì)水解為氨基酸和衍生物質(zhì)。然而，消化是一個(gè)復(fù)雜的過(guò)程，涉及促成矯正消化功能的許多其他酶類和底物，并且產(chǎn)生最大范圍的消化產(chǎn)物。包含在胰脂肪酶中的其他酶類包括胰蛋白酶類、羧肽酶類、彈性蛋白酶類、磷脂酶類、以及除其他之外的膽甾醇酯酶，以及各種輔因子和輔酶。這些物質(zhì)在胰腺中是天然產(chǎn)生的并且還促成了消化功能的矯正。雖然也可以使用其他來(lái)源，例如在U.S.6，051, 220、U.S.2004/0057944、2001/0046493以及W02006044529中描述的那些，胰脂肪酶典型地是從豬胰腺制備的，出于所有目的，在此將每篇文獻(xiàn)通過(guò)引用以其全文結(jié)合在此。在接近中性和微堿性的條件下，胰酶顯示出最佳活性。在胃的條件下，胰酶可能失活，造成生物活性的喪失。因此，外源性給予的酶通常在它們通過(guò)胃運(yùn)輸并進(jìn)入十二指腸過(guò)程中被保護(hù)免于胃失活并且保持完整。因此，令人希望的是包被胰酶。胰脂肪酶對(duì)于胃失活是最敏感的并且是在吸收不良的治療中最重要的酶類。典型地監(jiān)測(cè)脂肪酶活性來(lái)確定一種含有脂肪酶的酶組合物的穩(wěn) 定性。出于所有目的，將頒發(fā)給Ortenzi等人的U.S.7，658，918的全部?jī)?nèi)容通過(guò)引用以其全文清楚地結(jié)合在此。U.S.7，658，918描述了穩(wěn)定的消化酶組合物，并且解釋了經(jīng)口給藥的某些微粒藥物被設(shè)計(jì)成通過(guò)通過(guò)患者的胃并且其后在腸內(nèi)釋放；在所述患者中，包含在披露的組合物或的口服劑型中的顆粒的芯核中的胰脂肪酶的總量(按重量計(jì))是68%-90%。Aptalis Pharma公司上市了至少一些多顆粒腸溶包衣的胰脂肪酶珠粒藥物。例
如，Aptalis Pharma公司上市了在名稱EUR-1008以及注冊(cè)商標(biāo)Zenpep 下的、用于治療
患者中的胰腺外分泌功能不全(EPl)的緩釋膠囊。每種用于口服給藥的Zenpep 膠囊
包含具有高胰脂肪酶含量(對(duì)于3，000USP.5, 000USP單位的脂肪酶為1.8mm-1.9mm,對(duì)于10，000USP, 15，000USP 以及 20，000USP 以及 25，000USP 單位的脂肪酶為 2.2mm-2.5mm)的腸
溶包衣珠粒。所有市售的胰脂肪酶產(chǎn)品都具有很高的胰脂肪酶含量。隨著時(shí)間的過(guò)去，一些可商購(gòu)的消化酶組合物顯示出高達(dá)大約35%或更高的脂肪酶活性的喪失。為了補(bǔ)償在儲(chǔ)存期間的酶活性的喪失并且確保該產(chǎn)品在保質(zhì)期結(jié)束時(shí)提供標(biāo)簽聲稱的效能，制造商典型地在劑型中過(guò)多地裝入從5%至60%，并且當(dāng)前的、針對(duì)胰脂肪酶緩釋膠囊的USP規(guī)范允許胰脂肪酶相當(dāng)于不小于90%并且不超過(guò)165%的標(biāo)簽聲稱的脂肪酶活性。在實(shí)踐中，這意味著患者以及處方醫(yī)師有時(shí)不能準(zhǔn)確地判斷劑量強(qiáng)度，實(shí)踐結(jié)果是需要憑經(jīng)驗(yàn)確定針對(duì)每一個(gè)新處方的適當(dāng)劑量?；加幸认偻夥置诠δ懿蝗д{(diào)的患者依賴這些藥物來(lái)提供他們所需要的、用于適當(dāng)?shù)叵澄锏拿割?。如果?biāo)簽包括對(duì)特定產(chǎn)品的效能的不準(zhǔn)確聲明，那么患者存在著過(guò)多或過(guò)少地接受該藥物的風(fēng)險(xiǎn)。
另外，存在著幾種情況，其中低劑量是需要的并且使用現(xiàn)有的高劑量制劑不能獲得適當(dāng)?shù)挠盟巹┝俊．?dāng)將胰脂肪酶以從500單位脂肪酶每餐每kg體重至2，000單位脂肪酶每餐每kg體重的劑量范圍向嬰兒給藥時(shí)，這變得尤其相關(guān)，應(yīng)當(dāng)有可供用于給藥的低劑量或稀釋的胰脂肪酶劑型。通常已知的是，具有均一的藥物含量的低劑量形式的制劑面臨著若干問(wèn)題。除此之外，在胰脂肪酶的情況下，組合物和最終的稀釋制劑的制備方法兩者都應(yīng)當(dāng)像這樣，以確保不穩(wěn)定的酶在儲(chǔ)存之后的適當(dāng)穩(wěn)定性。因此，將令人希望的是提供一種穩(wěn)定的、低劑量或稀釋的消化酶組合物，該組合物具有高含量均一性并且能夠針對(duì)酶制劑的預(yù)期保質(zhì)期保持必需的活性。發(fā)明概沭為了實(shí)現(xiàn)這些和其他的目標(biāo)，并且為了滿足這些以及其他的需要，并且鑒于其目的，本發(fā)明涉及一種穩(wěn)定的、低劑量的消化酶組合物以及包含它的劑型。更具體地說(shuō)，在不同的實(shí)施例中，本發(fā)明涉及一種穩(wěn)定的、高度稀釋的酶組合物以及包含多個(gè)消化酶珠粒，更具體地是腸溶包衣珠粒的劑型。這種稀釋的消化酶珠粒具有高含量均一性并且展示了在儲(chǔ)存之后的最低限度的酶活性喪失。本發(fā)明提供了一種適合的包裝，包括由防潮材料制成的一個(gè)密封容器、一種干燥齊U、以及根據(jù)本發(fā)明的至少一種劑型。而且，本發(fā)明提供了一種制備該穩(wěn)定的、低劑量的消化酶組合物及其劑型的方法。該方法包括制備一種適當(dāng)稀釋的消化酶，該消化酶與至少一種載體共混以確保消化酶含量的高均一性，并且然后用一種包含腸溶聚合物的溶液包被這些珠粒，由此形成穩(wěn)定的、腸溶包衣的、稀釋的、含有消化酶的多個(gè)珠粒。附圖簡(jiǎn)要說(shuō)明

圖1.由胰脂肪酶與一種載體組成的片劑的硬度(共混物1:胰脂肪酶；共混物2:胰脂肪酶和微晶纖維素B ;共混物3:胰脂肪酶和海藻糖；共混物4:胰脂肪酶和異麥芽酮糖醇；共混物5:胰脂肪酶以及磷酸氫鈣(calcium bibasic);共混物6:胰脂肪酶和肌醇(inostol);共混物7:胰脂肪酶以及微晶纖維素A)。發(fā)明詳細(xì)說(shuō)明本發(fā)明涉及一種包含至少一種消化酶和至少一種載體的穩(wěn)定的組合物，其中:a)該組合物中的消化酶的總量是按重量計(jì)從大約4%至大約20% ;或b)該組合物的至少一種載體具有大的粒徑；或c)該組合物中的消化酶的總量是按重量計(jì)從大約4%至大約20%，并且該組合物的至少一種載體具有大的粒徑。在另一個(gè)實(shí)施例中，該組合物中的消化酶的總量處于按重量計(jì)從大約5%至大約19%的范圍內(nèi)。
在另一個(gè)實(shí)施例中，該組合物中的消化酶的總量處于按重量計(jì)從大約10%至大約15%的范圍內(nèi)。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施例中，該組合物中的消化酶的總量處于按重量計(jì)從大約4%、或大約5%、或大約10%、或大約15%、或大約19%的范圍內(nèi)，包括其間所有的范圍以及子范圍在內(nèi)。在本發(fā)明的組合物中，這些消化酶處于珠粒的形式，優(yōu)選地處于腸溶包衣的胰脂肪酶珠粒的形式。在本發(fā)明的不同的實(shí)施例中，這些稀釋的消化酶珠粒包括:從大約4wt.%至大約20wt.%的胰脂肪酶以及從大約70%至大約96%的至少一種載體；或從大約5wt.%至大約19wt.%的胰脂肪酶以及從大約71%至大約95%的至少一種載體,或從大約IOwt.%至大約15wt.%的胰脂肪酶以及從大約75%至大約90%的至少一種載體,其中每個(gè)所述wt.%是基于未包衣珠粒的總重量。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施例中，腸溶包衣珠粒包括:從大約IOwt.%至大約15wt.%的胰脂肪酶以及從大約80%至大約85%的至少一種載體，其中每個(gè)所述wt.%是基于未包衣珠粒的總重量。在本發(fā)明中，披露了具有高含量均一性以及非常低的分離同時(shí)還顯示優(yōu)異的流動(dòng)性的低胰脂肪酶含量粉末共混物。這些共混物特別適用于生產(chǎn)低的或稀釋的胰脂肪酶珠粒。針對(duì)本發(fā)明，這些消化酶珠粒包括任何類型的微粒。術(shù)語(yǔ)“珠?！卑w粒劑、片齊IJ、球劑(sphere s )、小片劑、微片劑、微顆粒、微球、小微球、微囊劑、微丸、以及直徑高達(dá)大約5_的顆粒。這種珠?？梢跃哂腥魏芜m合的粒徑或形狀。例如，這些珠?？梢跃哂写蠹s50 μ m至大約5，000 μ m,或大約50 μ m至大約2，000 μ m的粒徑范圍，它們可以具有標(biāo)稱的(例如，平均的)處于大約2mm至大約5mm,或小于大約2mm例如大約0.5mm至大約2mm的范圍內(nèi)的粒徑。珠?？梢跃哂欣绱蠹s0.7mm至大約1.6mm,或大約0.7mm至大約1.25mm,或大約0.7mm至大約1.25mm的直徑。具有大約1.15mm的最小中值粒徑的“小微球”或具有大約2.63mm的最高中值粒徑的“微片劑”也適用于本方法。這種珠?？梢跃哂行∮诖蠹s800 μ m,優(yōu)選地小于大約500 μ m,優(yōu)選地大約400 μ m至大約600 μ m或大約250 μ m至大約500 μ m的平均粒徑。這種珠?？梢跃哂胁恍∮?00 μ m的體積直徑(d (v, 0.1)(定義為10%的體積分布低于這個(gè)值并且90%高于這個(gè)值的直徑))以及不大于900 μ m的體積直徑d (V，0.9)(定義為90%的體積分布低于這個(gè)值并且10%高于這個(gè)值的直徑)。適用于制備藥物產(chǎn)品的所有這些稀釋的消化酶珠粒，更具體地說(shuō)胰脂肪酶的酶珠粒都可以是腸溶包衣的珠粒。在一個(gè)實(shí)施例中，其中有一種腸溶包衣，這種包衣充當(dāng)一個(gè)屏障，從而保護(hù)該藥物物質(zhì)免受胃的酸性環(huán)境的影響并且基本上防止該藥物在它到達(dá)小腸之前的釋放(即，酶在胃中的釋放小于大約10%至大約20%的該組合物中的酶的總量)?？梢允褂媚c溶包衣組合物與其他包衣組合物的適當(dāng)組合來(lái)提供對(duì)藥物釋放或療效的所希望類型的控制。該腸溶包衣包括至少一種腸溶聚合物和另外的賦形劑。短語(yǔ)“腸溶聚合物”表示一種保護(hù)消化酶免受胃內(nèi)容物的影響的聚合物，例如在酸性PH穩(wěn)定但是在較高pH可以迅速分解的聚合物，或者當(dāng)其在胃中時(shí)其水合或侵蝕速度慢至足以確保胃內(nèi)容物與消化酶的接觸相對(duì)較少的聚合物，這與胃腸道的其余部分相反。本發(fā)明的組合物和劑型包含至少一種消化酶。
在此使用的術(shù)語(yǔ)“消化酶”表示一種在消化道中分解食物組分使得這些組分能被有機(jī)體攝取或吸收的酶。消化酶的非限制性實(shí)例包括胰脂肪酶(也稱為胰酶)、脂肪酶、輔脂酶、胰蛋白酶、胰凝乳蛋白酶、胰凝乳蛋白酶B、胰肽酶、羧肽酶A、羧肽酶B、甘油酯水解酶、磷脂酶、膽固醇酯水解酶、彈性蛋白酶、激肽原酶、核糖核酸酶、脫氧核糖核酸酶、α-淀粉酶、木瓜蛋白酶、木瓜凝乳蛋白酶、麩質(zhì)酶、菠蘿蛋白酶、無(wú)花果蛋白酶、β_淀粉酶、纖維素酶、β -半乳糖苷酶、異麥芽糖酶、以及其混合物。它們可以通過(guò)從胰臟或胰液提取獲得、或人工生產(chǎn)或從不同于胰臟的來(lái)源(例如從微生物、細(xì)菌、霉菌、真菌、植物或其他動(dòng)物組織、基因修飾微生物、真菌或植物)獲得。術(shù)語(yǔ)“膜脂肪酶”(“pancrelipase”或“pancrelipase enzyme”)或“膜酶”(“pancreatin”)表示具有胰臟起源的幾種類型的酶(包括淀粉酶、脂肪酶、以及蛋白酶)的一種混合物或其多種混合物。胰脂肪酶是可商購(gòu)的，例如從Nordmark Arzneimittel GmbH公司、Scientific Protein Laboratories LLC 公司或 Sigma Aldrich 公司；并且可以使用相似的來(lái)自豬、?；蚱渌溉閯?dòng)物來(lái)源的提取物。術(shù)語(yǔ)“脂肪酶”表示一種催化脂質(zhì)水解成甘油和簡(jiǎn)單脂肪酸的酶。適合于本發(fā)明的脂肪酶的實(shí)例包括但不限于動(dòng)物脂肪酶(例如豬脂肪酶)、細(xì)菌脂肪酶(例如假單胞菌脂肪酶和/或伯克霍爾德菌脂肪酶)、真菌脂肪酶、植物脂肪酶、重組脂肪酶(例如經(jīng)由重組DNA技術(shù)由適合的宿主細(xì)胞產(chǎn)生的脂肪酶，該宿主細(xì)胞選自以下任何一項(xiàng):培養(yǎng)的微生物、細(xì)菌、酵母、真菌、植物、昆蟲(chóng)或哺乳動(dòng)物宿主細(xì)胞；或包括與天然發(fā)生的序列同源或基本上一致的氨基酸序列的重組脂肪酶；由與編碼天然發(fā)生的脂肪酶的核酸同源或基本上一致的核酸編碼的脂肪酶，等等)、合成脂肪酶、化學(xué)修飾的脂肪酶、及其混合物。術(shù)語(yǔ)“脂質(zhì)”寬泛地包括天然發(fā)生的分子，包括脂肪、蠟類、留醇類、脂溶性維生素(如維生素A、D、E和K)、甘油單酯、甘油二酯、甘油三酯、磷脂等等。

術(shù)語(yǔ)“淀粉酶”是指分解淀粉的糖苷水解酶，例如α -淀粉酶、β -淀粉酶、Y -淀粉酶、酸性α-葡糖苷酶、唾液淀粉酶如唾液素(ptyalin)等等。適合用于本發(fā)明的淀粉酶包括但不限于動(dòng)物淀粉酶、細(xì)菌淀粉酶、真菌淀粉酶(例如曲霉菌淀粉酶:例如米曲霉淀粉酶)、植物淀粉酶、重組淀粉酶(例如經(jīng)由重組DNA技術(shù)由適合的宿主細(xì)胞產(chǎn)生的淀粉酶，該宿主細(xì)胞選自以下任何一項(xiàng):培養(yǎng)的微生物、細(xì)菌、酵母、真菌、植物、昆蟲(chóng)或哺乳動(dòng)物的宿主細(xì)胞；或包括與天然發(fā)生的序列同源或基本上一致的氨基酸序列的重組淀粉酶；由與編碼天然發(fā)生的淀粉酶的核酸同源或基本上一致的核酸編碼的淀粉酶，等等)、化學(xué)修飾的淀粉酶、及其混合物。術(shù)語(yǔ)“蛋白酶”通常是使蛋白質(zhì)的氨基酸之間的肽鍵斷裂的酶(例如，蛋白酶、肽酶、或蛋白水解酶)。通常根據(jù)它們的催化類型來(lái)鑒定蛋白酶，例如，天冬氨酸肽酶、半胱氨酸(巰基)肽酶、金屬肽酶、絲氨酸肽酶、蘇氨酸肽酶、堿性或半堿性蛋白酶、中性以及未知催化機(jī)理的肽酶。適用于本發(fā)明的蛋白酶非限制性實(shí)例包括絲氨酸蛋白酶、蘇氨酸蛋白酶、半胱氨酸蛋白酶、天冬氨酸蛋白酶(例如，瘧原蟲(chóng)胃蛋白酶)、金屬蛋白酶以及谷氨酸蛋白酶。此外，適用于本發(fā)明的蛋白酶包括但不限于動(dòng)物蛋白酶、微生物蛋白酶、細(xì)菌蛋白酶、真菌蛋白酶(例如蜂蜜曲霉蛋白酶)、植物蛋白酶、重組蛋白酶(例如經(jīng)由重組DNA技術(shù)由適合的宿主細(xì)胞產(chǎn)生的蛋白酶，該宿主細(xì)胞選自以下任何一項(xiàng):培養(yǎng)的細(xì)菌、酵母菌、真菌、植物、昆蟲(chóng)或哺乳動(dòng)物的宿主細(xì)胞；或包括與天然發(fā)生的序列同源或?qū)嵸|(zhì)上一致的氨基酸序列的重組蛋白酶；由與編碼天然發(fā)生的蛋白酶的核酸同源或?qū)嵸|(zhì)上一致的核酸編碼的蛋白酶，等等)、化學(xué)修飾的蛋白酶及其混合物。本發(fā)明的組合物或這些組合物的口服劑型的胰脂肪酶可以包括一種或多種脂肪酶(即，一種脂肪酶、或兩種或更多種脂肪酶)、一種或多種淀粉酶(即一種淀粉酶、或兩種或更多種淀粉酶)、一種或多種蛋白酶(即一種蛋白酶、或兩種或更多種蛋白酶)，連同處于不同的組合及比率的這些酶的混合物。在某些實(shí)施例中，在這些組合物中的淀粉酶/脂肪酶活性的比率可以處于從大約I至大約10的范圍內(nèi)，例如從大約2.38至大約8.75(例如，根據(jù)USP協(xié)議通過(guò)進(jìn)行酶測(cè)定來(lái)確定)。在又另一個(gè)實(shí)施例中，淀粉酶/脂肪酶的比率可以處于從大約I至大約8的范圍內(nèi)，例如從大約1.86至大約5.13 (例如，根據(jù)USP協(xié)議通過(guò)進(jìn)行酶測(cè)定來(lái)確定)。仍然在其他實(shí)施例中，淀粉酶/脂肪酶活性的比率是大約1、大約2、大約3、大約4、大約5、大約6、大約7、大約8、大約9、或大約10。在本發(fā)明的這些組合物或口服劑型中的脂肪酶的活性可以是從大約500USP至大約5，000USP單位，優(yōu)選地從大約750USP至大約3，000USP單位。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例中，脂肪酶活性的范圍可以從大約675USP至大約825USP單位，淀粉酶活性的范圍可以從大約1，600USP至大約6，575USP單位，并且蛋白酶活性的范圍可以從大約1，250USP至大約3，850USP 單位。在壓片中使用一種或多種載體，以便將片劑的容量增加到用于壓片的實(shí)際大小。在本發(fā)明的珠粒中使用的這些成分具有用于干共混物的優(yōu)異載體的特征并且提供了胰脂肪酶的含量均一性，這些干共混物提供了共混流動(dòng)性和可加工性并且預(yù)防分離。良好定義的粒徑分布與提供出色的流動(dòng)和混合特性有關(guān)。而且，該載體必須具有低剩余含水量(低“自由水”含量)。該載體可以選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成:多元醇、糖、糖醇、纖維素、磷酸鈣鹽、以及氨基酸。更確切地說(shuō)，在本發(fā)明的某些實(shí)施例中，該載體選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成:微晶纖維素、海藻糖、肌醇、處于無(wú)水形式的L-脯氨酸、無(wú)水磷酸氫鈣、無(wú)水乳糖、乳糖一水合物、異麥芽酮糖醇、甘露醇及其混合物，連同其他本領(lǐng)域已知的載體。在本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施例中，該載體具有大的粒徑。術(shù)語(yǔ)“大尺寸”被定義為大于ΙΟΟμ ;具體地從大約ΙΟΟμπι至大約300μπι，并且更具體地從大約160 μ m、大約180 μ m、大約280 μ m，包括其間所有的范圍以及子范圍在內(nèi)，例如，大約160 μ m至大約280 μ m,大約160 μ m至大約180 μ m,大約180 μ m至大約280 μ m。微晶纖維素是通過(guò)噴霧干燥洗滌的、酸處理的纖維素而獲得的纖維素的一種形式。它可以在平均粒徑為20μπι-100μπι范圍內(nèi)的幾個(gè)等級(jí)中獲得。另外，還可獲得具有大于100 μ m的平均粒徑的微晶纖維素(大粒徑微晶纖維素);例如，大約160 μ m或大約180 μ m的大粒徑微晶纖維素。在本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施例中，該載體是一種大粒徑微晶纖維素。該大粒徑微晶纖維素可以具有等于或小于5%的含水量，大約160 μ m的標(biāo)稱平均粒徑，篩目尺寸38:保留量< 1.0%，篩目尺寸94:保留量< 50.0%，篩目尺寸300:保留量(70.0%。優(yōu)選地具有不超過(guò)3.8%的LoD (干燥失重)。在另一個(gè)實(shí)施例中，該大粒徑微晶纖維素可以具有等于或小于5%的含水量，大約180 μ m的標(biāo)稱平均粒徑，篩目尺寸60:保留量彡10.0%，篩目尺寸100:保留量彡50.0%。優(yōu)選地具有不超過(guò)1.5%的LoD。
在一個(gè)另外的實(shí)施例中，具有等于或小于5%的含水量，大約50 μ m的標(biāo)稱平均粒徑，篩目尺寸60:保留量彡1.0%，篩目尺寸200:保留量彡30.0%的微晶纖維素以非常低的量(如按總載體重量的重量計(jì)大約5.8%)與具有大粒徑的微晶纖維素混合使用。另一種適合的載體可以是水合的或無(wú)水的海藻糖(a -D-吡喃葡萄糖基_α -D-批喃葡萄糖苷，這是一種天然發(fā)生的、非還原性二糖。它發(fā)現(xiàn)于，例如，昆蟲(chóng)的血液、真菌、某些酵母、以及某些抗旱植物中。它可以通過(guò)某些酵母菌株的發(fā)酵進(jìn)行制造。海藻糖味甜，并且已經(jīng)被建議在口香糖以及類似物中用作一種具有降低的生齲性的甜味劑。海藻糖一般是制造的并且作為結(jié)晶脫水物而使用。無(wú)定形的微粒海藻糖可以具有處于大約180μπι至大約280μπι范圍內(nèi)的粒徑。根據(jù)本發(fā)明使用的具體的海藻糖是處于其9.5% 二水合物形式的、具有低吸濕特征曲線的海藻糖。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例中使用的市售的海藻糖是海藻糖G。適合用于本發(fā)明的載體的其他實(shí)例是肌醇、處于無(wú)水形式的L-脯氨酸、無(wú)水磷酸氫鈣(0.1%-0.2%的LoD)、乳糖、無(wú)水乳糖(具有4.5%-5.5%的LoD的一水合物)、以及異麥芽酮糖醇(0.12%的LoD)。在本發(fā)明的這些組合物中可以使用單一的載體但是也可以使用兩種或更多種不同載體的組合。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例中，僅僅使用大粒徑的微晶纖維素。在另一個(gè)實(shí)施例中，使用微晶纖維素與海藻糖的二元共混物。在一個(gè)另外的實(shí)施例中，使用兩種纖維素的共混物。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施例中，該載體是微晶纖維素與海藻糖的l:lw/w的混合物，該微晶纖維素具有等于或小于5%的含水量，大約160 μ m的標(biāo)稱平均粒徑，篩目尺寸38:保留量彡1.0%，篩目尺寸94:保留量≤50.0%，篩目尺寸300:保留量彡70.0%。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施例中，該載體是微晶纖維素與海藻糖的l:lw/w的混合物，該微晶纖維素具有等于或小于5%的含水量，大約180 μ m的標(biāo)稱平均粒徑，篩目尺寸60:保留量≤10.0%，篩目尺寸1 00:保留量≤50.0%。在另一個(gè)實(shí)施例中，該載體是兩種微晶纖維素(MC)的l:lw/w的混合物；一種MC具有小于5%的含水量，大約160 μ m的標(biāo)稱平均粒徑，篩目尺寸38:保留量≤1.0%，篩目尺寸94:保留量≤50.0%，篩目尺寸300:保留量≤70.0%，并且另一種MC具有等于或小于5%的含水量，大約180 μ m的標(biāo)稱平均粒徑，篩目尺寸60:保留量> 10.0%，篩目尺寸100:保留量≤50.0%。在另一個(gè)實(shí)施例中，該載體是兩種微晶纖維素的16: lw/w的混合物；分別地第一種MC具有小于5%的含水量，大約160 μ m的標(biāo)稱平均粒徑，篩目尺寸38:保留量≤1.0%，篩目尺寸94:保留量≤50.0%，篩目尺寸300:保留量≤70.0%，并且另一種MC具有等于或小于5%的含水量，大約50 μ m的標(biāo)稱平均粒徑，篩目尺寸60:保留量彡1.0%，篩目尺寸200:保留量≤30.0%。包含胰脂肪酶以及一種或多種載體以及任選地另外的賦形劑的這些共混物必須具有優(yōu)異的流動(dòng)特性和一致的粒徑。這些流動(dòng)特性應(yīng)當(dāng)使得能夠沒(méi)有困難地加載片劑模具。可以結(jié)合一個(gè)過(guò)篩程序來(lái)確保更加受控的、均勻的粒徑。這對(duì)于保證這些組分的充分混合以及共混物的最終均勻性是重要的。除消化酶以及該載體之外，本發(fā)明的這些組合物或口服劑型的珠?？梢赃M(jìn)一步包括一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例中，賦形劑的量是該共混物的大約5%w/w。術(shù)語(yǔ)“賦形劑”包括與添加到一種組合物的一種或多種活性組分(例如，稀釋的消化酶)中的其他藥學(xué)上可接受的成分，賦形劑是為了改善加工、穩(wěn)定性、適口性，等等。適合的賦形劑的非限制性實(shí)例包括藥學(xué)上可接受的粘合劑、穩(wěn)定劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑、助流齊U、稀釋劑、染料(著色劑)、穩(wěn)定劑及其混合物，等等。藥物制劑領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解的是，特定的賦形劑在該組合物中可以實(shí)現(xiàn)多種功能。這些賦形劑可以具有一個(gè)低含水量，具體地，這些賦形劑應(yīng)當(dāng)具有非常低的“自由水”含量(小于15%，小于10%，大約3%或更低)。該“自由水”是非結(jié)合水。適合的粘合劑和稀釋劑的非限制性實(shí)例包括淀粉、改性纖維素(例如，羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈉)、海藻酸、聚乙烯吡咯烷酮(聚維酮)、氨基酸(脯氨酸)及其混合物。適合的崩解劑的非限制性實(shí)例包括磷酸氫鈣、二水合磷酸氫鈣、磷酸三鈣、海藻酸、羥丙纖維素(如L-HPC)、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(cross-linked carboxymethy I cel lulose sodium)、可膨脹的離子交換樹(shù)脂、海藻酸鹽、甲
醒酪蛋白、纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(croscarmellose sodium)(例如，Ac-D1-Sol^、交聚維酮(例如，交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮)(例如，Koiiidon*、CL、Polyplasdonee:XL、
Polyplasdone* xl-1o)、羧甲基淀粉鈉、淀粉乙醇酸鈉(例如，Explotab , Explotab
CV)、淀粉(玉蜀黍淀粉(corn starch)、米淀粉(rice starch)、玉米淀粉(maize starch))、及其混合物。這些崩解劑具有低量的含水量(LoD)，優(yōu)選地小于15%，甚至更優(yōu)選地小于10%，例如交聯(lián)羧甲基纖維素鈉可以具有小于15%的LoD，淀粉乙醇酸鈉可以具有大約7%-10%的LoD，玉米淀粉可以具有小于15%的LoD。適合的潤(rùn)滑劑的非限制性實(shí)例包括硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、硬脂酰富馬酸鈉、硬脂酸、硬脂酸鋅、滑石、蠟類、SteiOiexK、Steai owetμ'及其混合物。適合的助流劑的非限制性實(shí)例包括膠態(tài)二氧化硅、滑石、及其混合物。適合的穩(wěn)定劑的非限制性實(shí)例包括海藻糖、脯氨酸、葡聚糖、麥芽糖、蔗糖、甘露醇、多元醇、硅膠、氨基胍、吡哆胺、及其混合物。還可以將染料和著色化合物如無(wú)機(jī)或有機(jī)色素添加到共混物中。非限制性的實(shí)例是金屬氧化物，如Ti02、Fe203/Fe203H20、焦糖、麥芽汁(Corocon )、甘蔗(紅糖)。金屬氧化物的LoD小于1%。在本發(fā)明中使用的一種或多種賦形劑可以作為進(jìn)一步穩(wěn)定該組合物的干燥劑起作用。用作干燥劑的適合的賦形劑包括任何藥學(xué)上可接受的賦形劑，這種賦形劑緊密地結(jié)合水或降低組合物的水活性。例如，本發(fā)明的組合物可以包含大約1%_4%的硅膠或大約
2.5%的硅膠、無(wú)水脯氨酸或海藻糖。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例中，腸溶包衣珠粒包含大約15wt.%的胰脂肪酶、大約80%的載體以及大約5%的另外的賦形劑，其中每個(gè)所述wt.%是基于未包衣珠粒的總重量。在另一個(gè)實(shí)施例中，腸溶包衣珠粒包含大約IOwt.%的胰脂肪酶、大約85%的載體以及大約5%的另外的賦形劑，其中每個(gè)所述wt.%是基于未包衣珠粒的總重量。
本發(fā)明的稀釋的胰脂肪酶可以具有腸溶包衣，該腸溶包衣包括大約IOwt.%至大約20wt.%的至少一種腸溶聚合物，其中wt.%是基于未包衣珠粒的總重量。耐胃的腸溶聚合物(gastro-resistant-enteric polymers)的非限制性實(shí)例是醋酸鄰苯二甲酸纖維素、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯、鄰苯二甲酸聚乙烯乙酸酯(polyvinylacetate phthalate)、甲基丙烯酸的共聚物、甲基丙烯酸甲酯的酯類、以及蟲(chóng)膠。這些聚合物在不同的商標(biāo)名稱下是可商購(gòu)的，如CeliaeefateR' (醋酸鄰苯二甲酸纖維素)、Eudragif Li00、si00、L30D、FS30D、Li00-55 (甲基丙烯酸的共聚物)、Aquateric
(醋酸鄰苯二甲酸纖維素)，Aqoat* (醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯)、HP55 (羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯)。包衣可以進(jìn)一步包含穩(wěn)定劑。包衣的其他任選成分是增塑劑、防粘劑、無(wú)機(jī)化合物(如滑石、硬脂酸鎂、膠態(tài)二氧化硅、及其組合)；另外任選地一種低粘度乙基纖維素)。適合的增塑劑的非限制性實(shí)例包括:三乙酸甘油酯、檸檬酸三丁酯、檸檬酸三乙酯、乙酰基檸檬酸三正丁酯、鄰苯二甲酸二乙酯、癸二酸二丁酯、聚乙二醇、聚丙二醇、蓖麻油、乙酰化單甘油酯以及乙?；视投?、十六烷基/豆蘧酸醇、及其混合物。優(yōu)選的增塑劑是一種非鄰苯二甲酸酯增塑劑或兩種或更多種(優(yōu)選兩種)列出的增塑劑以其任意組合的混合物。無(wú)機(jī)材料可以包括，例如，二氧化硅、鈉鹽、鈣鹽、鎂鹽、鋁鹽、氫氧化鋁、氫氧化鈣、氫氧化鎂、滑石、及其組合。在一個(gè)實(shí)施例中，這種材料是滑石。取決于該組合物的預(yù)期用途，腸溶聚合物與至少一種無(wú)機(jī)材料的比率按重量計(jì)可以在從大約10:1至大約1:60的范圍內(nèi)。在另一個(gè)實(shí)施例中，腸溶聚合物與至少一種無(wú)機(jī)材料的比率按重量計(jì)在從大約8:1至大約1:50的范圍內(nèi)。在另一個(gè)實(shí)施例中，腸溶聚合物與至少一種無(wú)機(jī)材料的比率按重量計(jì)在從大約6:1至大約1:40的范圍內(nèi)。腸溶聚合物與至少一種無(wú)機(jī)材料的比率按重量計(jì)可以在從大約5:1至大約1:30的范圍內(nèi)，優(yōu)選地腸溶聚合物與至少一種無(wú)機(jī)材料的比率按重量計(jì)可以在從大約4:1至大約1:25或者按重量計(jì)從大約4:1至大約1:9的范圍內(nèi)。腸溶聚合物與至少一種無(wú)機(jī)材料的比率按重量計(jì)可以在從大約10:4至大約10:7的范圍內(nèi)。腸溶包衣的無(wú)機(jī)材料包括按重量計(jì)顆粒的總重量的重量的大約1%至大約10%。在另一個(gè)實(shí)施例中，無(wú)機(jī)材料包括按重量顆粒計(jì)的大約3%、大約5%、大約7%、或大約10%。當(dāng)無(wú)機(jī)材料是滑石時(shí)，它包含大約20%到大約60%的干包衣重量，例如大約20%、大約25%、大約30%、大約35%、大約40%、大約45%、大約50%、大約55%、或大約60%的干包衣重量(包括其間所有的范圍、子范圍、以及值在內(nèi))。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施例中，無(wú)機(jī)化合物是滑石。在又另一個(gè)具體實(shí)施例中，顆粒的干包衣包含大約31%的滑石。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例中，包衣包含大約10%至大約20%的至少一種腸溶聚合物，大約4%至大約10%的至少一種無(wú)機(jī)化合物、以及大約1%大約2%的至少一種增塑劑(基于顆粒的總重量)。例如，包衣可以包含大約10%至大約20%的羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、大約4%至大約10%的滑石、以及大約1%至大約2%的檸檬酸三乙酯(基于顆粒的總重量)。作為在一種有機(jī)溶劑如一種醇(例如，乙醇、異丙醇)、酮(例如，丙酮)、二氯甲烷或其混合物(例如丙酮和乙醇的化合物)中的腸溶聚合物(以及任選地一種懸浮的無(wú)機(jī)材料)的一種溶液，可以將包衣施用到含有稀釋的消化酶的珠粒上。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施例中，羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯是該腸溶聚合物并且丙酮是該溶劑。
然后可以將包被的含有稀釋的消化酶的珠粒配制成任何適合的口服劑型。本發(fā)明的優(yōu)選劑型是膠囊劑。膠囊劑本身可以包括本領(lǐng)域已知的任何常規(guī)生物降解材料，例如，明膠、多糖類如支鏈淀粉或改性的纖維素材料如羥丙基甲基纖維素。為了改進(jìn)這些穩(wěn)定的消化酶的穩(wěn)定性，在充填前可以將膠囊干燥或可以選擇包含低含水量材料的膠囊。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施例中，膠囊外殼包括羥丙基甲基纖維素并且具有大約5%或更低，例如，大約4%或更低、2%或更低、或2%-5%、或3%-5%中任一個(gè)的含水量，優(yōu)選地具有小于大約3%甚至優(yōu)選小于2%的含水量。術(shù)語(yǔ)“含水量”(“moisturecontent”)，也稱為“含水量”(“water content”)，表示一種組合物含有的水分的量。對(duì)于體積不隨著含水量的變化而變化的組合物而言，含水量可以用體積(即，按體積計(jì))表示為水分的質(zhì)量占該材料的干體積的比率。對(duì)于體積隨著含水量的變化而變化的組合物而言，含水量可以用重量(即，按重量計(jì))表示為每單位樣品的干質(zhì)量在干燥后去除的水分的質(zhì)量。可以通過(guò)本領(lǐng)域已知的任何常規(guī)方法實(shí)現(xiàn)含水量的確定。例如，可以通過(guò)化學(xué)滴定如卡爾 費(fèi)歇爾滴定(Karl Fischer titration)確定含水量，其中將樣品溶解在一個(gè)電化學(xué)滴定池中。來(lái)自樣品的水分在一個(gè)電化學(xué)反應(yīng)中被耗盡，電位測(cè)定該反應(yīng)的終點(diǎn)，由此提供樣品中的水分量的直接測(cè)量?？商娲?，可以使用相對(duì)簡(jiǎn)單的熱重量分析法，如“干燥失重”(LoD)，其中，在受控的干燥之前以及之后測(cè)量樣品的質(zhì)量。干燥之后的質(zhì)量損失歸因于水分損失。還可以使用可商購(gòu)的水分分析儀(例如，從Mettler Toledo、Sartorius AG,等等可獲得)來(lái)確定含水量。可以通過(guò)本領(lǐng)域中已知的任何適合方法測(cè)量這些成分以及本發(fā)明的這些組合物或口服劑型的含水量，這些方法是，例如，LoD或熱重量分析。優(yōu)選的方法是LoD。本發(fā)明的這些組合物或口服劑型包含至少一種消化酶、可以具有以下的水活性:大約0.6或更少、大約0.5或更少、大約0.4或更少、大約0.3或更少、大約0.2或更少，或大約0.1或更少，包括其間所有范圍和子范圍在內(nèi)(即，任何以下各項(xiàng):大約0.5至大約0.6、大約0.4至大約0.6、大約0.3至大約0.6、大約0.2至大約0.6、大約0.1至大約0.6、大約
0.4至大約0.5、大約0.3至大約0.5、大約0.2至大約0.5、大約0.1至大約0.5、大約0.3至大約0.4、大約0.2至大約0.4、大約0.1至大約0.4、大約0.2至大約0.3、大約0.1至大約0.3、大約0.1至大約0.2，等等)。與保持在較高的水活性水平的常規(guī)消化酶組合物相比較，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)保持在一個(gè)低的水活性的本發(fā)明的組合物或口服劑型實(shí)質(zhì)上是更加穩(wěn)定的。水活性，也稱為“aw”，是在一種物質(zhì)中的水分的相對(duì)有效性。如在此使用的，術(shù)語(yǔ)“水活性”被定義為在相同溫度下樣品中的水的蒸氣壓除以純水的蒸氣壓。純蒸餾水具有正好為I的水活性。水活性是溫度依賴性的。也就是說(shuō)，水活性隨著溫度改變而變化。在本發(fā)明中，在從大約0° C至大約50° C，優(yōu)選地從大約10° C至大約40° C的一個(gè)溫度范圍內(nèi)測(cè)量水活性。通過(guò)測(cè)量在平衡時(shí)的在樣品周圍的空氣的相對(duì)濕度可以確定一種產(chǎn)品的水活性。因此，典型地在可以發(fā)生這種平衡的一個(gè)密閉(通常是絕緣的)空間內(nèi)進(jìn)行樣品中水活性的測(cè)量。在平衡時(shí)，樣品水活性與空氣的相對(duì)濕度相等，并且因此該室內(nèi)的平衡相對(duì)濕度(ERH)的測(cè)量提供了該樣品的水活性的量度。至少有兩種不同類型的水活性儀是可商購(gòu)的。一種類型的水活性儀使用冷鏡式露點(diǎn)技術(shù)(例如，從Decagon Devices公司可獲得的
AquaLabm:水活性測(cè)量?jī)x)而其他類型用改變電阻或電容的傳感器(例如，從RotronicR:的
水活性測(cè)量?jī)x可獲得)測(cè)量相對(duì)濕度?？梢酝ㄟ^(guò)本領(lǐng)域已知的任何適合的方法測(cè)量本發(fā)明的組合物或口服劑型的水活性。
本發(fā)明的組合物或劑型，包含至少一種穩(wěn)定的消化酶，在三個(gè)月的加速穩(wěn)定性試驗(yàn)之后，未顯示出酶活性喪失。在六個(gè)月的加速穩(wěn)定性試驗(yàn)之后，該組合物或劑型可能表現(xiàn)出不超過(guò)大約25%、不超過(guò)大約20%、不超過(guò)大約15%、不超過(guò)大約12%、不超過(guò)大約10%、不超過(guò)大約8%、或不超過(guò)大約5%的酶活性喪失。術(shù)語(yǔ)“加速穩(wěn)定性試驗(yàn)”或“加速貯存試驗(yàn)”是指用來(lái)模擬相對(duì)長(zhǎng)期的儲(chǔ)存條件對(duì)酶活性的影響的試驗(yàn)方法，這些方法可以在一個(gè)相對(duì)短的時(shí)間內(nèi)進(jìn)行。加速穩(wěn)定性試驗(yàn)方法在本領(lǐng)域是已知的，它是一種對(duì)實(shí)時(shí)穩(wěn)定性試驗(yàn)的可靠的替代方案，并且可以準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)生物制品的保質(zhì)期。這樣的“加速穩(wěn)定性試驗(yàn)”條件在本領(lǐng)域是已知的，并且是依照《人用藥品注冊(cè)技術(shù)要求國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)議:新原料藥和制劑的穩(wěn)定性試驗(yàn)Q1A》(InternationalConference for Harmonization of Technical Requirements for Registration ofPharmaceuticals for Human Use:Stability Testing of New Drug Substances andProducts QlA)的，將其通過(guò)引用以其整體結(jié)合在此。在貯存之后(或在貯存期間周期性地)，可以使用用于測(cè)定消化酶活性的常規(guī)方法(例如，美國(guó)藥典，胰脂肪酶:脂肪酶活性測(cè)定(U.S.Pharmacopoeia, Pancrelipase: Assayfor lipase activity);將其通過(guò)引用以其整體結(jié)合與此)測(cè)試樣品的酶活性。本發(fā)明的這些組合物、以及包含本發(fā)明的這些組合物的劑型與常規(guī)的消化酶(例如，胰脂肪酶)組合物以及劑型相比較具有高穩(wěn)定性，并且將臨床上有用量的消化酶遞送至患者，包括嬰兒或新生兒。本發(fā)明的組合物或劑型(例如，片劑或膠囊劑)可以儲(chǔ)存在任何適合的包裝中。例如，該包裝可以是一個(gè)帶螺紋的或壓入配合閉合的玻璃罐或塑料罐?？商娲兀景l(fā)明的這些組合物或劑型可以作為單位劑型包裝在“氣泡包裝”(blister pack)內(nèi)?？梢酝ㄟ^(guò)提供一種防潮密封、和/或防潮包裝提供這些消化酶組合物或劑型的改進(jìn)的穩(wěn)定性。適合的防潮包裝的非限制性實(shí)例包括:玻璃罐、結(jié)合有防潮樹(shù)脂或涂層的塑料罐、鍍鋁塑料(例如，聚酯薄膜(Mylar))包裝，等等。術(shù)語(yǔ)“防潮”是指具有每天小于大約0.5mg水每cm3容器體積的水滲透率的包裝。容器(例如，瓶子)能以任何適合的閉合方式，尤其是使得在儲(chǔ)存期間水分的進(jìn)入降低至最低限度的閉合方式而被封閉。例如，本發(fā)明的這些組合物或劑型可以是熱密封的鋁襯和聚乙烯泡沫帽襯。為了確保包裝的完整性并且使儲(chǔ)存期間的水分進(jìn)入降低至最低限度，在本發(fā)明的組合物或劑型配藥并密封包裝之后，可以對(duì)含有本發(fā)明的這些組合物或劑型的密封包裝進(jìn)行泄漏檢驗(yàn)。例如，可以通過(guò)施加一個(gè)控制的真空到該閉合上，并且檢測(cè)隨著時(shí)間的過(guò)去的真空降低而對(duì)這些密封包裝進(jìn)行檢驗(yàn)。適合的泄露檢驗(yàn)裝備包括由Bonfiglioli公司制造的那些(例如，型號(hào)LF-Ol-PKV或型號(hào)PKV 516)。包含本發(fā)明的組合物或劑型的包裝還可以含有一種能夠降低包裝內(nèi)的濕度的干燥劑(即，吸收水、與水反應(yīng)或吸附水的物質(zhì))，例如，能夠從密封在該包裝內(nèi)的氣氛中“清除”水分的一種干燥劑。可以被放置在這樣的包裝內(nèi)的適合的干燥劑的非限制性實(shí)例包括沸石(例如，分子篩如4A分子篩)、粘土 (例如，蒙脫石粘土)、硅膠、或其組合。在一個(gè)實(shí)施例中，該干燥劑包括分子篩。
另外，當(dāng)包裝口服藥物單位劑量時(shí)，通常的做法是添加一種纖維素材料如棉花的“塞子”到容器的頂部以填充容器頂部的空的空間，由此使得內(nèi)容物的運(yùn)動(dòng)降低至最低限度。纖維素材料在某種程度上是吸濕的，并且可以充當(dāng)包裝內(nèi)部水分的“貯器”。因此，在本發(fā)明中，不添加纖維素或棉花“塞子”。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例是具有低的并且一致的胰脂肪酶含量的組合物或劑型的制備方法，該方法包括以下步驟:a)將至少一種消化酶和至少一種載體或其混合物以及任選地另外的賦形劑混合以形成一種混合物；該混合是在溫和條件(如在研缽中的手動(dòng)研磨)下進(jìn)行的；應(yīng)當(dāng)避免高能量的碾磨以降低脂肪酶活性下降的風(fēng)險(xiǎn)；b)直接將該混合物壓成珠粒；c)用包含至少一種腸溶聚合物的溶液包被珠粒。該方法進(jìn)一步包括以下步驟:d)用包被的珠粒制備多種劑型，如，用包被的珠粒充填膠囊；e)對(duì)這些劑型進(jìn)行包裝。在環(huán)境水分(應(yīng)當(dāng)被保持在非常低的水平)嚴(yán)格控制下進(jìn)行的所有的方法步驟都是高度相關(guān)的；例如，在包被過(guò)程中進(jìn)入的空氣的絕對(duì)水分應(yīng)保持在大約2g/kg至大約3g/kg的值，在步驟d)過(guò)程中的相對(duì)濕度應(yīng)當(dāng)小于40%。而且，共混物和包衣的所有成分還應(yīng)當(dāng)具有非常低的含水量(或優(yōu)選地小于大約15%，或小于大約10%，或小于大約5%，或小于大約3%)。膠囊殼也應(yīng)當(dāng)具有低含水量(小于大約5%，優(yōu)選地小于大約3%)，從而使轉(zhuǎn)移到產(chǎn)品的水分降低至最低限度。還應(yīng)當(dāng)仔細(xì)地選擇包裝配置以便將水滲透性降低至最低限度。只有在這些情況下，最終稀釋的消化酶組合物或劑型才具有延長(zhǎng)的儲(chǔ)存穩(wěn)定性?？梢灾瞥蓭追N劑型，其中獲得不同大小的片劑?？梢詫⒑幸戎久?、一種或多種載體以及另外的賦形劑的胰脂肪酶共混物壓片，例如，使用圓形的直徑2mm的斜面沖壓機(jī)(beveled punch),或用圓形的直徑1.5mm>曲率半徑1.2mm的沖壓機(jī)，以便生產(chǎn)具有不同大小的微片劑。可以使用適合于獲得胰脂肪酶小片劑或微片劑的壓縮參數(shù)將該共混物壓片。例如，根據(jù)本發(fā)明可以生產(chǎn)稀釋的胰脂肪酶微片劑，該微片劑具有大約2mg至大約4mg，優(yōu)選從大約2.6mg至大約3.64mg的重量，具有小于大約2.5%p/p (USP方法)的脆性并且具有從大約1.5mm至大約2.0mm的厚度。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例提供了一種治療或預(yù)防患者中的與消化酶缺乏相關(guān)的病癥或失調(diào)的方法，該方法包括向需要消化酶的患者(例如，一種哺乳動(dòng)物如人類)給予本發(fā)明的藥物組合物或劑型。在另一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明提供了一種治療或預(yù)防與消化酶缺乏相關(guān)的失調(diào)或病癥的方法，該方法包括向需要消化酶的患者給予本發(fā)明的組合物或劑型，其中除了這些消化酶之外，該組合物或劑型包含至少一種質(zhì)子泵抑制劑、或一種抗酸藥、或其他增加GI pH的藥劑。仍然在另一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明提供了一種治療或預(yù)防與消化酶缺乏相關(guān)的失調(diào)或病癥的方法，該方法包括將本發(fā)明的一種組合物或劑型與包括至少一種質(zhì)子泵抑制劑、一種抗酸藥、或其他增加GI pH的藥劑的劑型聯(lián)合給藥。
可以用本發(fā)明的組合物或劑型治療的病癥或失調(diào)包括其中患者沒(méi)有或具有低水平的消化酶或者其中患者需要增補(bǔ)消化酶的病癥。例如，這樣的病癥可以包括胰腺外分泌功能不全、囊性纖維化、慢性胰腺炎、其他胰腺疾病(例如遺傳性胰腺炎、創(chuàng)傷后胰腺炎以及同種異體移植胰腺炎、血色素沉著癥、施瓦赫曼綜合征、脂肪過(guò)多癥、或甲狀旁腺功能亢進(jìn))、癌癥或癌癥治療的副作用、外科手術(shù)(例如胃腸旁路手術(shù)、惠普爾手術(shù)、全胰切除術(shù)，等等)的副作用或其中胰酶不能到達(dá)腸的其他病癥、不良混合(例如Billroth II式胃切除術(shù)、其他類型的胃旁路手術(shù)、胃泌素瘤，等等)、藥物治療(例如用二甲雙胍、或那些用于治療HIV癥狀以及可能損害胰腺的自身免疫性疾病例如糖尿病的藥物)的副作用、阻塞(例如胰腺和膽管結(jié)石病、胰腺和十二指腸腫瘤、導(dǎo)管狹窄)、與乳糜瀉相關(guān)的吸收不良、食物過(guò)敏以及衰老。特別相關(guān)的本發(fā)明的目的是用本發(fā)明的稀釋的組合物或劑型對(duì)需要治療的新生兒和嬰兒進(jìn)行治療。如在此披露的，術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)有效量”是指本發(fā)明的組合物或其劑型的一個(gè)量，這個(gè)量有效地減少或改善患者中的與胰酶缺乏相關(guān)的病癥或癥狀。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例中，在具有癥狀性或確認(rèn)的胰腺功能不全或胰腺外分泌功能不全的CF (囊性纖維化)新生兒或嬰兒中的胰酶替代療法(PERT)的治療中，給予有效量的在此披露的這些組合物或劑型。給予這些組合物或劑型用于改進(jìn)脂肪吸收系數(shù)(CFA)。根據(jù)前面的描述以及在此披露的實(shí)驗(yàn)，可以看出本發(fā)明提供了幾個(gè)重要優(yōu)點(diǎn)。該描述的發(fā)明提供了稀釋的胰脂肪酶組合物和劑型，其特征為高含量均一性和穩(wěn)定性，并且因此在此的組合物和劑型適合用于需要低劑量的胰酶的嬰兒和新生兒。應(yīng)當(dāng)理解的是，在此的一般性說(shuō)明和詳細(xì)說(shuō)明兩者都是示例性的，但不是限制本發(fā)明，并且所有的實(shí)施例可以自然地與另一個(gè)組合。SM方法溶出度試驗(yàn)。a)酸階段介質(zhì)(pHl.2):將2.0Og的氯化鈉置于800mL純凈水中并且攪拌直到完全溶解。添加7mL37%HCl并且混合。用IN HCl或IN NaOH調(diào)節(jié)該溶液的pH至1.20±0.05。用純凈水稀釋至1000mL ;檢查pH，并且如果需要的話，用IN HCl或IN NaOH調(diào)節(jié)至1.20±0.05。b)腸階段介質(zhì)(pH6.0):將9.20g的磷酸二氫鉀以及2.0Og的氯化鈉置于800mL純凈水中，并且攪拌直到完全溶解。用IN NaOH調(diào)節(jié)該溶液的pH至
6.00±0.05。用純凈水稀釋至1，OOOmL ;檢查pH，并且如果需要的話，用IN HCl或IN NaOH調(diào)節(jié)至 6.00±0.05。脂解活性的測(cè)暈是使用基于脂肪酶測(cè)定法的概略程序(描述于胰脂肪酶USP專論中)進(jìn)行的，該測(cè)量通過(guò)氫離子濃度穩(wěn)定法(pH-stat method)，是基于從所使用的底物(橄欖油)中的酯化脂肪酸的水解形成的游離脂肪酸的滴定。它基于以下原理:脂肪酶催化導(dǎo)致游離脂肪酸(FFA)形成的甘油三酯的水解。根據(jù)時(shí)間形成的FFA的滴定提供了脂肪酶的酶活性的測(cè)定，脂肪酶的酶活性可以表示為以下單位:1U=1微摩爾的每分鐘形成的FFA。當(dāng)PH值相比于一個(gè)固定的值發(fā)生變化時(shí)，通過(guò)提供NaOH (滴定劑)的添加的實(shí)驗(yàn)系統(tǒng)來(lái)維持穩(wěn)定的PH值(氫離子濃度穩(wěn)定法)而發(fā)生反應(yīng)。根據(jù)時(shí)間添加的滴定劑的量相應(yīng)于通過(guò)脂肪酶作用于甘油三酯形成的FAA的量。在用一種適量的底物進(jìn)行該操作的情況下并且在其中酶穩(wěn)定的實(shí)驗(yàn)條件下，可以獲得根據(jù)時(shí)間的FFA形成的線性動(dòng)力學(xué)。曲線斜率{添加的滴定劑=f (體積UL)/時(shí)間(分鐘))}給出了脂肪酶的活性。蛋白水解活性的測(cè)暈是根據(jù)胰脂肪酶USP專論中描述的概略程序進(jìn)行的。實(shí)例1.胰脂肪酶-載體共混物相容性通過(guò)混合制備胰脂肪酶與載體的二元共混物以確定在所述成分的存在下的胰脂肪酶的穩(wěn)定性。該二元共混物含有60mg的量的胰脂肪酶以及324mg的量的載體；這些測(cè)試載體是:微晶纖維素(微晶纖維素C:等于或小于5%的含水量，50 μ m的標(biāo)稱平均粒徑，篩目尺寸60:保留量彡1.0%，篩目尺寸200:保留量彡30.0%，作為Aviedg phioi銷售)、海藻糖、
乳糖一水合物、異麥芽酮糖醇、脯氨酸、肌醇。將這些樣品在不存在干燥劑的情況下包裝在IOmL PET和玻璃小瓶中。將它們儲(chǔ)存在兩種不同的條件下:溫和的儲(chǔ)存條件(25° C，65%相對(duì)濕度(RH))以及惡化的儲(chǔ)存條件(40° C，75%相對(duì)濕度)。在根據(jù)在此描述的概略方法儲(chǔ)存不同的時(shí)期之后，檢測(cè)脂肪酶的活性。表1.儲(chǔ)存在25° C/65RH的PET小瓶中的共混物的脂肪酶活性(共混物的脂肪酶活性被計(jì)算為胰脂肪酶樣品的脂肪酶活性的百分比(％))
權(quán)利要求
1.一種組合物，包括至少一種消化酶和至少一種載體，其中: a)在該組合物中的消化酶的總量是按重量計(jì)從大約4%至大約20%，或 b)該組合物的至少一種載體具有大的粒徑；或 c)該組合物中的消化酶的總量是按重量計(jì)從大約4%至大約20%，并且該組合物的至少一種載體具有大的粒徑。
2.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中該組合物中的消化酶的總量是按重量計(jì)從大約4%至大約20%。
3.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中至少一種載體是具有大的粒徑的微晶纖維素。
4.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中該組合物中的消化酶的總量是按重量計(jì)從大約4%至大約20%，并且至少一種載體是具有大的粒徑的微晶纖維素。
5.如權(quán)利要求2所述的組合物，其中該組合物中的消化酶的總量是按重量計(jì)從大約5%至大約19%。
6.如權(quán)利要求5所述的組合物，其中該組合物中的消化酶的總量是按重量計(jì)從大約10%至大約15%。
7.如權(quán)利要求1、2、3、4、5、或6所述的組合物，其中這些消化酶處于珠粒的形式。
8.如權(quán)利要求1、2、3、4、5、6、或7所述的組合物，其中這些消化酶處于腸溶包衣的胰脂肪酶珠粒的形式。
9.如權(quán)利要求8所述的組合物，其中腸溶包衣珠粒包括:從大約4wt.%至大約20wt.%的胰脂肪酶以及從大約70 %至大約96%的至少一種載體，其中每個(gè)所述wt.%是基于未包衣珠粒的總重量。
10.如權(quán)利要求8所述的組合物,其中腸溶包衣珠粒包括:從大約5wt.%至大約19wt.%的胰脂肪酶以及從大約71%至大約95%的至少一種載體，其中每個(gè)所述wt.%是基于未包衣珠粒的總重量。
11.如權(quán)利要求8所述的組合物，其中腸溶包衣珠粒包括:從大約IOwt.%至大約15wt.%的胰脂肪酶以及從大約75%至大約90%的至少一種載體,其中每個(gè)所述wt.%是基于未包衣珠粒的總重量。
12.如權(quán)利要求8所述的組合物，其中腸溶包衣珠粒包括:從大約IOwt.%至大約15wt.%的胰脂肪酶以及從大約80%至大約85%的至少一種載體,其中每個(gè)所述wt.%是基于未包衣珠粒的總重量。
13.如權(quán)利要求8所述的組合物，其中腸溶包衣珠粒包括大約15wt.%的胰脂肪酶、大約80%的載體以及大約5%的另外的賦形劑，其中每個(gè)所述wt.%是基于未包衣珠粒的總重量。
14.如權(quán)利要求8所述的組合物，其中腸溶包衣珠粒包括大約IOwt.%的胰脂肪酶、大約85%的載體以及大約5%的另外的賦形劑，其中每個(gè)所述wt.%是基于未包衣珠粒的總重量。
15.如權(quán)利要求9、10、11、12、13、或14所述的組合物，其中該載體可以選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成:多元醇、糖、糖醇、纖維素、磷酸鈣鹽、氨基酸及其混合物。
16.如權(quán)利要求15所述的組合物，其中該載體選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成:微晶纖維素、海藻糖、肌醇、處于無(wú)水形式的L-脯氨酸、無(wú)水磷酸氫鈣、無(wú)水乳糖、乳糖一水合物、異麥芽酮糖醇、甘露醇或其混合物。
17.如權(quán)利要求16所述的組合物，其中該載體包括大粒徑微晶纖維素。
18.如權(quán)利要求17所述的組合物，其中該載體是微晶纖維素，該微晶纖維素具有小于5%的含水量，大約160 μ m的標(biāo)稱平均粒徑，篩目尺寸38:保留量彡1.0%，篩目尺寸94:保留量彡50.0%，篩目尺寸300:保留量彡70.0%。
19.如權(quán)利要求17所述的組合物，其中該載體是微晶纖維素，該微晶纖維素具有等于或小于5%的含水量，大約180 μ m的標(biāo)稱平均粒徑，篩目尺寸60:保留量彡10.0%，篩目尺寸100:保留量彡50.0%。
20.如權(quán)利要求16所述的組合物，其中該載體是兩種微晶纖維素的16:lw/w的混合物；分別地一種微晶纖維素具有小于5%的含水量，大約160 μ m的標(biāo)稱平均粒徑，篩目尺寸38:保留量彡1.0%，篩目尺寸94:保留量彡50.0%，篩目尺寸300:保留量彡70.0%，并且另一種微晶纖維素具有等于或小于5%的含水量，大約50 μ m的標(biāo)稱平均粒徑，篩目尺寸60:保留量彡1.0%，篩目尺寸200:保留量彡30.0%。
21.如權(quán)利要求16所述的組合物，其中該載體是大粒徑微晶纖維素與海藻糖的混合物。
22.如權(quán)利要求21所述的組合物，其中該載體是微晶纖維素與海藻糖的l:lw/w的混合物，該微晶纖維素具有等于或小于5%的含水量，大約160 μ m的標(biāo)稱平均粒徑，篩目尺寸38:保留量彡1.0%，篩目尺寸94:保留量≤50.0%，篩目尺寸300:保留量≤70.0%。
23.如權(quán)利要求21所述的組合物，其中該載體是微晶纖維素與海藻糖的l:lw/w的混合物，該微晶纖維素具有等于或小于5%的含水量，大約180 μ m的標(biāo)稱平均粒徑，篩目尺寸60:保留量≤10.0%，篩目尺寸100:保留量≥50.0%。
24.一種劑型，該劑型包括如權(quán)利要求 1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22或23所述的組合物。
25.如權(quán)利要求24所述的劑型，其中所述劑型是一種膠囊劑。
26.如權(quán)利要求25所述的劑型，其中該劑型的脂肪酶活性是從大約500USP至大約5，000USP 單位。
27.如權(quán)利要求26所述的劑型，其中該劑型的脂肪酶活性是從大約675USP至大約825USP 單位。
28.如權(quán)利要求24所述的劑型，其中該劑型的脂肪酶活性是從大約675USP至大約825USP單位，蛋白酶活性是從1，250USP至3，850USP單位，并且淀粉酶活性是從1，600USP至6，575USP單位。
29.一種包含一個(gè)密封容器的包裝，其中該密封容器包括一種防潮材料、一種干燥劑、以及如權(quán)利要求25、26、27、或28所述的至少一種劑型，其中該干燥劑和至少一種劑型位于該密封容器的內(nèi)部。
30.如權(quán)利要求29所述的包裝，其中該防潮材料選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成:金屬、玻璃、塑料、以及金屬涂覆的塑料。
31.如權(quán)利要求29或30所述的包裝，其中該干燥劑選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成:分子篩、粘土、硅膠、活性炭、及其組合。
32.一種用于制備如權(quán)利要求 1、2、4、5、6、7、8、9、·10、11、12、13、14、15、16、17、18、18、·19、20、21、22、或23所述的組合物的方法，該方法包括以下步驟:a)將該胰脂肪酶以及該至少一種載體、以及任選的另外的賦形劑混合山)將該混合物壓緊成珠粒；c)用一種腸溶聚合物包被珠粒。
33.一種用于制備如權(quán)利要求24、25、26、27、或28所述的劑型的方法，該方法包括從如權(quán)利要求 1、2、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、18、19、20、21、22、或23所述的組合物制備該劑型。
34.如權(quán)利要求31或32所述的方法，其中這些步驟是在一個(gè)低水分環(huán)境下進(jìn)行的并且這種或這些載體的水分等于或小于5%。
35.如權(quán)利要求33所述的方法，其中該劑型是一種具有低于5%的剩余含水量的膠囊劑。
36.如權(quán)利要求34所述的方法，其中該劑型是一種具有低于2%的剩余含水量的膠囊劑。
37.如權(quán)利要求32所述的方法，其中該載體選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成:微晶纖維素、海藻糖、肌醇、處于無(wú)水形式的L-脯氨酸、無(wú)水磷酸氫鈣、無(wú)水乳糖、乳糖一水合物、異麥芽酮糖醇、甘露醇或其混合物。
38.如權(quán)利要求37所述的方法，其中該載體包括大粒徑微晶纖維素。
39.如權(quán)利要求37所述的方法，其中該載體是微晶纖維素，該微晶纖維素具有小于5%的含水量，大約160 μ m的標(biāo)稱平均粒徑，篩目尺寸38:保留量< 1.0%，篩目尺寸94:保留量(50.0%，篩目尺寸300:保留量彡70.0%。
40.如權(quán)利要求37所述的方法，其中該載體是微晶纖維素與海藻糖的1:lw/w的混合物，該微晶纖維素具有等于或小于5%的含水量，大約160 μ m的標(biāo)稱平均粒徑，篩目尺寸38:保留量彡1.0%，篩目尺寸94:保留量彡50.0%，篩目尺寸300:保留量彡70.0%。
41.如權(quán)利要求37所述的方法，其中該載體是微晶纖維素與海藻糖的l:lw/w的混合物，該微晶纖維素具有等于或小于5%的含水量，大約180 μ m的標(biāo)稱平均粒徑，篩目尺寸60:保留量彡10.0%，篩目尺寸100:保留量彡50.0%。
42.一種治療或預(yù)防需要消化酶的患者中與消化酶缺乏相關(guān)的失調(diào)或病癥的方法，該方法包括向該患者給予藥學(xué)有效量的如權(quán)利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、22、23、24、25、26、或 27 中任一項(xiàng)所述的組合物或劑型。
43.一種在具有癥狀性或確認(rèn)的胰腺功能不全胰腺外分泌功能不全的囊性纖維化新生兒或嬰兒中的胰酶替代療法(PERT)的方法，該方法包括向新生兒或嬰兒給予藥學(xué)有效量的如權(quán)利要求 1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、22、23、24、25、26、或27中任一項(xiàng)所述的組合物或劑型。
44.一種改進(jìn)具有癥狀性或確認(rèn)的胰腺功能不全的新生兒或嬰兒的短期和長(zhǎng)期生長(zhǎng)以及營(yíng)養(yǎng)狀況的方法，該方法包括向新生兒或嬰兒給予藥學(xué)有效量的如權(quán)利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、22、23、24、25、26、或 27 中任一項(xiàng)所述的組合物或劑型。
45.如權(quán)利要求42、43或44所述的方法，用于改進(jìn)對(duì)其有需要的患者中的脂肪吸收系數(shù)。
全文摘要
本發(fā)明涉及具有穩(wěn)定的、低的(稀釋的)消化酶含量的包含至少一種消化酶和至少一種載體或其劑型的藥物組合物或劑型。本發(fā)明還涉及該組合物或劑型的制備方法。另外，本發(fā)明涉及在需要消化酶的患者中與消化酶缺乏相關(guān)的失調(diào)或病癥的治療和預(yù)防，該治療和預(yù)防包括向所述患者給予具有穩(wěn)定的低消化酶含量的藥學(xué)上可接受量的該組合物或其劑型。
文檔編號(hào)A61K9/20GK103221036SQ201180055719
公開(kāi)日2013年7月24日 申請(qǐng)日期2011年9月30日 優(yōu)先權(quán)日2010年10月1日
發(fā)明者喬瓦尼·奧滕齊, 朱塞佩·德弗蘭扎, 達(dá)尼洛·克萊門蒂, 克里斯蒂安·斯特勒貝格, 路易吉·波爾特里 申請(qǐng)人:阿普塔利斯制藥有限公司