專利名稱：：含有右旋糖的薄膜包衣制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及薄膜包衣制劑。
背景技術(shù)：
：眾所周知，在醫(yī)藥品中有一些具有使服用者感到不愉快的異味的藥劑，而含該藥劑的制劑不僅使服用者難以接受，還影響其商品價(jià)值。在現(xiàn)有技術(shù)中，例如可制成糖衣片來掩蓋異味，但糖衣片具有片劑變大、不易服用的缺點(diǎn)。此外，已知使用混合了羥丙基曱基纖維素的薄膜層包衣的薄膜包衣片，可以掩蓋藥劑的令人不愉快的異味(曰本特開2003-300883號公報(bào))，但其抑制異味的效果并不充分。專利文獻(xiàn)1:日本特開2003-300883號/>才艮
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是，提供能夠減少藥劑異味的薄膜包衣制劑。為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明人進(jìn)行努力研究之后，驚奇地發(fā)現(xiàn)通過用混合了右旋糖的薄膜層進(jìn)行包衣可降低處方的異味，進(jìn)而完成了本發(fā)明。即、本發(fā)明可以提供，(1)在處方中含具有異味的藥劑，薄膜層中含有右旋糖的薄膜包衣制劑；(2)在處方中含有奧美沙坦酯，薄膜層中含有右旋糖的薄膜包衣制劑；(3)在處方中同時(shí)含有奧美沙坦酯和其它藥劑，薄膜層中含有右旋糖的薄膜包衣制劑；(4)在處方中含有2-氨基-5-異丁基-4-(2-[5-(N,N，-二(S)-l-乙氧羰基)乙基)膦酰胺]呋喃}噻唑(2-amino-5-isobutyl-4-{2-[5-(N，N'-bis((S)-l-ethoxycarbonyl)ethyl)phosphonamido]-ftiranyl}thiazole),薄膜層中含有右旋糖的薄膜包衣制劑；(5)如上述(1)~(4)中任意一項(xiàng)所述的薄膜包衣制劑，在薄膜層中還含有包衣基質(zhì)或賦形劑的包衣組合物；(6)如上述(5)所述的薄膜包衣制劑，該包衣基質(zhì)或賦形劑是選自羧曱基纖維素鈉、羥曱丙基曱基纖維素、羥丙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、曱基纖維素、乙基纖維素、糊精、麥芽糊精、乳糖、D-甘露醇、聚乙烯醇聚合物、曱基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸氨烷酯共聚物和丙烯酸乙酯.甲基丙烯酸曱酯共聚物中的1種或2種以上的化合物；(7)如上述(5)所述的薄膜包衣制劑，該包衣基質(zhì)或賦形劑為羧甲基纖維素鈉；(8)如上述(1)~(7)中任意一項(xiàng)所述的薄膜包衣制劑，該制劑為片劑；(9)如上述(1)~(8)中任意一項(xiàng)所述的薄膜包衣制劑等，薄膜層相對于處方重量為1%(w/w)以上；(10)如上述(I)~(8)中任意一項(xiàng)所述的薄膜包衣制劑，薄膜層相對于處方重量為3%(w/w)以上；(11)如上述(l)~(8)中任意一項(xiàng)所述的薄膜包衣制劑，薄膜層相對于處方重量為6%(w/w)以上；(12)如上述(1)~(8)中任意一項(xiàng)所述的薄膜包衣制劑，薄膜層的膜厚度在l(am以上；(13)如上述(1)~(8)中任意一項(xiàng)所述的薄膜包衣制劑，薄膜層的膜厚度在5pm以上；(14)如上述(1)~(8)中任意一項(xiàng)所述的薄膜包衣制劑，薄膜層的膜厚度在10(im以上；(15)如上述(1)~(8)中任意一項(xiàng)所述的薄膜包衣制劑，薄膜層的膜厚度在20(im以上。根據(jù)本發(fā)明，可提供實(shí)際上沒有異味、具有優(yōu)良商品性能的薄膜包衣制劑。具體實(shí)施例方式本發(fā)明所涉及的薄膜包衣制劑，在薄膜層中含有右旋糖。因此，能有效降低藥劑所具有的異味，并且可以獲得隨時(shí)間變化也穩(wěn)定的薄膜包衣制劑。在薄膜層中右旋糖的含量只要是能夠有效降低藥劑異味的量就對其沒有特殊限制，但通常下限為20%(w/w)以上、優(yōu)選30%(w/w)以上、更優(yōu)選40%(w/w)以上；上限為90%(w/w)以下、優(yōu)選80%(w/w)以下、更優(yōu)選70%(w/w)以下。在薄膜層中，還可以混合包衣基質(zhì)或賦形劑。對包衣基質(zhì)或賦形劑的種類沒有特別限制，所屬
技術(shù)領(lǐng)域：
的技術(shù)人員可適當(dāng)選擇使用。此類包衣基質(zhì)或賦形劑，例如包括羧曱基纖維素鈉(CMCNa)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯醇(PVA)、曱基纖維素、乙基纖維素、羥丙基纖維素(HPC)、羥丙基曱基纖維素(HPMC)、糊精、麥芽糊精、乳糖、D-甘露醇、聚乙烯醇聚合物、曱基丙烯酸共聚物、曱基丙烯酸氨烷酯共聚物以及丙烯酸乙酯曱基丙烯酸曱酯共聚物等。優(yōu)選為羧曱基纖維素鈉。再根據(jù)需要，在包衣組合物中，可含有一般使用量的增塑劑、賦形劑、潤滑劑、掩蔽劑、著色劑以及防腐劑等中的1個(gè)或者1個(gè)以上的'添力口劑。對能夠在本發(fā)明中使用的增塑劑的種類沒有特殊限制，所述
技術(shù)領(lǐng)域：
的技術(shù)人員可適當(dāng)選擇使用。此類增塑劑例如包括聚乙二醇6000、丙二醇、聚乙二醇、聚丙二醇、丙三醇和山梨糖醇、三乙酸甘油酯、鄰苯二曱酸二乙酯和檸檬酸三乙酯、月桂酸、蔗糖、右旋糖、山梨糖醇、三醋精、乙酰檸檬酸三乙酯、檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯、乙酰檸檬酸三丁酯等。本發(fā)明可使用的賦形劑例如包括乳糖、甘露醇、晶體纖維素、麥芽糊精等。本發(fā)明可使用的潤滑劑例如包括滑石粉、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸等。本發(fā)明可使用的掩蔽劑例如包括氧化鈦等。本發(fā)明可使用的著色劑例如包括氧化鈦、氧化鐵、三氧化二鐵、黃色三氧化二鐵、黃色5號鋁色淀滑石粉(aluminiumlaketalc)等。本發(fā)明可使用的防腐劑例如包括對羥基苯甲酸酯(paraben)等。在本發(fā)明中，作為被薄膜包衣制劑包含的有效成分，只要是具有異味的藥物，就對其構(gòu)造、程度等沒有限制。優(yōu)選為奧美沙坦酯或者2-氨基-5-異丁基-4-(2-[5-(N，N，-二((S)-l-乙氧羰基)乙基)膦酰胺]呋喃}噻唑，更優(yōu)選為奧美沙坦酯。而且，奧美沙坦酯對高血壓病或者因高血壓病引發(fā)的疾病(具體為高血壓病；心臟疾病[心絞痛、心肌梗塞、心律失常、心力衰竭或心肥大];腎臟疾病[糖尿病性腎病、腎小球腎炎或腎硬化癥]或腦血管性疾病[腦梗塞或腦出血])的預(yù)防和治療有效，能夠容易地根據(jù)日本特許第2082519號公報(bào)(美國專利第5,616,599號公報(bào))等所記載的方法而制造。另外，2-氨基-5-異丁基-4-{2-[5-(^^-二((S)-l-乙氧羰基)乙基)膦酰胺]呋喃}噻唑，對糖尿病、高血糖、糖耐量低減、肥胖病、糖尿病合并癥等的預(yù)防或治療有效(優(yōu)選糖尿病的預(yù)防或治療)，能夠容易地根據(jù)國際公開第01/47935號手冊等所記載的方法制造。而且，本發(fā)明的薄膜包衣制劑，還可以根據(jù)需要含有其它的有效成分。該有效成分例如包括三氯噻噪(Trichloromethiazide)、氬氯噻漆(Hydrochlorothiazide)、千氛氣"塞口秦(Benzylhydrochlorothiazide)等利尿劑；阿折地平(Azelnidipine)、氨氯地平(Amlodipine)、貝尼地平(Benidipine)、尼群地平(Nitrendipine)、馬尼地平(Manidipine)、尼卡地平(Nicardipine)、；肖苯地平(Nifedipine)、西尼i也平(Cilnidipine)、依福地平(Efonidipine)、巴尼地平(Barnidipine)、非洛地平(Felodipine)等鉤拮抗劑；吡格列酮(Pioglitazone)、羅格列酮(Rosiglitazone)、利格列酉同(Rivoglitazone)、MCC-555、麗-2344、BMS-298585、AZ-242、LY-519818、TAK-559等胰島素增敏劑；普伐他汀(Pravastatin)、辛伐4也汀(Simvastatin)、阿^乇4戈j也汀(Atorvastatin)、瑞名于4戈{也汀(Rosuvastatin)、西立^[戈^也汀鈉(Cerivastatin)、匹4戈葉也汀(Pitavastatin)、氟伐他汀(Fluvastatin)等HMG-CoA還原酶抑制劑；SMP-797、帕替麥布(Pactimibe)等ACAT抑制劑等，但并不局限于這些成分。對這些有效成分的量沒有特別限制，只要使用一般制劑所用的量即可。本發(fā)明的薄膜包衣制劑例如包括片劑、膠嚢劑、散劑、細(xì)粒劑、顆粒劑、錠劑等，優(yōu)選為片劑。本發(fā)明的薄膜包衣制劑的制造方法，如果使用PowderTechnologyandPharmaceuticalProcesses(D.Chulia等,ElsevierSciencePubCo(December1,1993))等刊物所記載的一般方法進(jìn)行制造即可，并沒有特別限制。通過將含有右旋糖的薄膜包衣液，向片劑、原藥等需要被包衣的對象物進(jìn)行噴霧而能夠獲得用本方法制備的薄膜包衣制劑。對該需要被包衣的對象物也可以根據(jù)需要進(jìn)行底層包衣。在水中懸浮溶解上述薄膜基質(zhì)以及根據(jù)需要混合上述添加劑而獲得該薄膜包衣液。薄膜包衣液的噴霧可以用市場出售的薄膜包衣機(jī)等公知的方法來進(jìn)行實(shí)施。其制造條件采用一般薄膜包衣制劑的制造條件即可。薄膜包衣的量為只要能有效降低藥劑所具有的異味的量即可，對其沒有特別限制，但通常以下限對于處方重量為1%(w/w)以上、優(yōu)選3Q/。(w/w)以上、更優(yōu)選6。/o(w/w)以上；上限對于處方重量為50%(w/w)以下、優(yōu)選20%(w/w)以下、更優(yōu)選10%(w/w)以下的程度來進(jìn)行實(shí)施。薄膜層的膜厚度，只要是能有效降低藥劑所具有的異味的厚度，就對其沒有特別限制，但通常下限為lpm以上、優(yōu)選5)im以上、更優(yōu)選lO)im以上、最優(yōu)選20(xm以上，上限為lOOOpm以下、優(yōu)選500|am以下、更優(yōu)選200|im以下、最優(yōu)選100|im以下?？梢杂贸疃炔噬?D形狀測量顯微鏡VK-9500((抹)權(quán)一工7義)來測量薄膜層的膜厚度。所獲得的本發(fā)明的薄膜包衣制劑，與一般制劑同樣進(jìn)行給藥即可。實(shí)施例下面根據(jù)實(shí)施例等，對本發(fā)明再進(jìn)行詳細(xì)說明，但本發(fā)明并不局限于此。(實(shí)施例1)在高速攪拌造粒機(jī)(VG-10、/《々U'乂夕)中混合300g奧美沙坦酯、1850g乳糖、60g羥丙基曱基纖維素、175g交聯(lián)羧曱基纖維素鈉后，再添加500g蒸餾水進(jìn)行造粒，在流動(dòng)層干燥箱(々U7夕)中進(jìn)行了千燥。在整粒機(jī)(rr一^》、7《々U夕)中對造粒物進(jìn)行整粒，與15g硬脂酸鎂一同在混合機(jī)(V型混合機(jī)，德壽制作所)中進(jìn)行了混合。將所得混合物用旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)(菊水制作所)的直徑7mm的臼、曲率半徑8mm的R面扦制成每片重量為160mg,獲得了片芯。對所獲得的1000g片芯，使用在1900g蒸餾水中、溶解了30g右旋糖和70g羧曱基纖維素鈉的包衣液，用包衣機(jī)(卜'卩73—夕一DRC-300、^々k少夕)，以對于片芯重量為6%(w/w)的程度進(jìn)行包衣，獲得了薄膜包衣片(A)。(比較例1)對實(shí)施例1所獲得的1000g片芯，使用將140g羥丙基曱基纖維素、30g滑石粉、30g氧化鈦懸浮于1800g蒸餾水中的包衣液，用包衣機(jī)(卜、'ij7*3—夕一DRC—300、^々k夕)以對于片芯重量為6%(w/w)的程度進(jìn)行包衣，獲得了薄膜包衣片(B)。(試驗(yàn)例1)在玻璃瓶中放入實(shí)施例1所制造的片芯、實(shí)施例2所制造的薄膜包衣片(A)、比較例2所制造的薄膜包衣片(B)各為30片，在40。C保存了3小時(shí)。打開該玻璃瓶，以下述評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，讓被試驗(yàn)者5人對其異味進(jìn)行了感官試驗(yàn)。其結(jié)果如表l所示。感官評價(jià)標(biāo)準(zhǔn):<評分>0123<內(nèi)容>無異味稍微有異味有異味有非常大的異味表l:片劑異味的評價(jià)<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>產(chǎn)業(yè)上的可利用性根據(jù)本發(fā)明，可以獲得實(shí)際上沒有異味、具有優(yōu)良商品性能的薄膜包衣制劑。權(quán)利要求1、一種薄膜包衣制劑，其在處方中含有奧美沙坦酯，薄膜層中含有右旋糖。2、一種薄膜包衣制劑，其在處方中同時(shí)含有奧美沙坦酯和其它藥劑，薄膜層中含有右旋糖。3、一種薄膜包衣制劑，其在處方中含有2-氨基-5-異丁基-4-U-[S-(N,N，-二((S)-l-乙氧羰基)乙基)膦酰胺]呋喃}噻唑，薄膜層中含有右旋糖。4、如權(quán)利要求1至3中任意一項(xiàng)所述的薄膜包衣制劑，在薄膜層中還含有包衣基質(zhì)或賦形劑。5、如權(quán)利要求4所述的薄膜包衣制劑，其包衣基質(zhì)或賦形劑是選自羧甲基纖維素鈉、羥曱丙基曱基纖維素、羥丙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、甲基纖維素、乙基纖維素、糊精、麥芽糊精、乳糖、D-甘露醇、聚乙烯醇聚合物、曱基丙烯酸共聚物、曱基丙烯酸氨烷酯共聚物和丙烯酸乙酯.曱基丙烯酸曱酯共聚物中的1種或2種以上的化合物。6、如權(quán)利要求4所述的薄膜包衣制劑，包衣基質(zhì)或賦形劑為羧曱基纖維素鈉。7、如權(quán)利要求1至6中任意一項(xiàng)所述的薄膜包衣制劑，該制劑為片劑。8、如權(quán)利要求1至7中任意一項(xiàng)所述的薄膜包衣制劑，薄膜層相對于處方重量為1%(w/w)以上。9、如權(quán)利要求1至7中任意一項(xiàng)所述的薄膜包衣制劑，薄膜層相對于處方重量為3%(w/w)以上。10、如權(quán)利要求1至7中任意一項(xiàng)所述的薄膜包衣制劑，薄膜層的膜厚度在lpm以上。11、如權(quán)利要求1至7中任意一項(xiàng)所述的薄膜包衣制劑，薄膜層的膜厚度在20|Lim以上。全文摘要本發(fā)明提供在處方中含具有異味的藥劑、薄膜層中含右旋糖的薄膜包衣制劑。文檔編號A61K31/4178GK101180052SQ20068001753公開日2008年5月14日申請日期2006年5月19日優(yōu)先權(quán)日2005年5月20日發(fā)明者濱浦健司,長谷川晉申請人:第一三共株式會社