一種埃索美拉唑腸溶包衣液的配制工藝及使用方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種埃索美拉唑及其鹽為活性成分的藥物制 劑，特別涉及有一種埃索美拉唑及其鹽腸溶微丸制劑及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 埃索美拉唑（Esomeprazole，EMS)(分子結(jié)構(gòu)式見式1)是阿里斯康公司研發(fā)的全 球第一個(gè)單一異構(gòu)體質(zhì)子栗抑制劑（proton pump inhibitor，PPI)，其主要用于治療胃食 管反流病、HP(幽門螺桿菌）陽(yáng)性的消化性潰瘍及與胃酸有關(guān)的消化系統(tǒng)紊亂性疾病，其口 服肝代謝率較低，血藥濃度和生物利用度比奧美拉唑或R-異構(gòu)體高，且抑酸作用更強(qiáng)。如 式1所示，埃索美拉唑分子結(jié)構(gòu)中存在亞砜基，所以使其在酸性介質(zhì)中非常敏感，極易被酸 性
[0004] 化合物催化，從而快速降解。因此為了使藥物的活性物質(zhì)能夠被完整的運(yùn)送到pH 值接近中性的胃腸道部位，并且使藥物可以被迅速吸收，維持藥物的療效，口服同體制劑的 埃索美拉唑及其鹽類活性成分必須被保護(hù)起來，以防止其與胃酸直接接觸，而被胃酸催化 降解。埃索美拉唑劑型不斷的得到完善，人們發(fā)現(xiàn)采用腸溶包衣可以有效地保護(hù)藥物，避免 遭受胃酸的破壞，因此目前國(guó)內(nèi)外上市的埃索美拉唑大多為腸溶制劑。
[0005] 丙烯酸樹脂是由丙烯酸和甲基丙烯酸及其酯以一定比例共聚而成的一類高分子 聚合物，由于該樹脂安全無毒、在體內(nèi)不被酶解破壞、不吸收也不參與新陳代謝、成膜性好 而成為最常用的高分子薄膜包衣材料。例如專利CN10454687A成膜劑為甲基丙烯酸-丙烯 酸乙酯共聚物（I: 1)、專利CN104224728A成膜劑為雅克宜（一種水溶性丙烯酸樹脂）、專利 CN104208039A成膜劑為EUDRAGIT L30-55(甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯（1:1)共聚物）、專利 CN104337788A成膜劑優(yōu)選聚丙烯酸樹脂、專利CN103040774A成膜劑為甲基丙烯酸共聚物 (L100-55及L30D-55)、專利CN102846571A成膜劑為甲基丙烯酸共聚物（Eudragit L100) 等。
[0006] 在使用丙烯酸樹脂作為成膜劑時(shí)，通常需要配合使用增塑劑。增塑劑可提高薄膜 的柔韌性，有助于噴霧液滴在片面鋪展和相互結(jié)合，有利于完整薄膜的形成。增塑劑尤其對(duì) 水分散體更是不可缺少，它能降低聚合物的成膜溫度，使水分散體中的聚合物乳膠粒在包 衣操作溫度下或在包衣后熱處理過程中融合成致密的薄膜。常用的增塑劑有檸檬酸三乙 酯、聚乙二醇6000、檸檬酸三丁酯和癸二酸二丁酯等。另外在包衣過程中，被包衣的片、丸 或者顆粒隨著包衣液溶劑蒸發(fā)而變粘，包衣液中加入適量抗粘劑可減少粘性，避免片（丸 或顆粒）與片（丸或顆粒）之間的相互粘連。常用的抗粘劑有滑石粉、硬脂酸鎂和單硬 脂酸甘油酯，但最常用的還是滑石粉。例如中國(guó)發(fā)明專利CN104546787A、CN104337788A、 CN103479653A、CN104414978A均使用了滑石粉作為抗粘劑。但是滑石粉作為抗粘劑的時(shí)會(huì) 出現(xiàn)沉降，進(jìn)而在包衣過程引起濾網(wǎng)或噴槍的堵塞，制備出的腸溶制劑經(jīng)常出現(xiàn)耐酸力差 的問題，工藝可操作性有待進(jìn)一步改進(jìn)。
[0007] 中國(guó)發(fā)明專利CN10494170A及CN104586809A公開了兩種埃索美拉唑腸溶制劑，該 制劑由速釋腸溶微丸和緩釋腸溶微丸混合制備而成。其中的速釋腸溶微丸的腸溶層選擇甲 基丙烯酸共聚物水分散體（一種丙烯酸樹脂）為成膜劑，檸檬酸三乙酯為塑化劑，單雙硬質(zhì) 酸甘油脂及吐溫80為抗粘劑，避免了使用滑石粉。專利CN104027320A公開了一種埃索美 拉唑鎂混懸片，該混懸片由埃索美拉唑小丸及輔料壓制而成，該埃索美拉唑小丸以聚丙烯 酸樹脂C型水分散體為成膜劑，以檸檬酸三乙酯為增塑劑，以單硬質(zhì)酸甘油脂及吐溫為抗 粘劑，避免了使用滑石粉。專利CN102846571A以甲基丙烯酸共聚物Eudragit LlOO為成 膜劑，檸檬酸三乙酯為增塑劑、單硬質(zhì)酸甘油脂及聚山梨醇酯為抗粘劑，同樣沒有使用滑石 粉。上述工藝避免了滑石粉、硬脂酸鎂等固體不溶性顆粒作為抗粘劑而引起的沉降問題，具 有一定的進(jìn)步性。
[0008] 對(duì)于腸溶制劑而言，耐酸力好可以保障藥物活性成分夠被完整的運(yùn)送到pH值接 近中性的胃腸道部位，而釋放度可以保障藥物能夠在規(guī)定的時(shí)間內(nèi)順利釋放，進(jìn)而被吸收 胃腸道才能發(fā)揮藥物療效。基于埃索美拉唑自身特殊的不穩(wěn)定性及腸溶制劑處方工藝復(fù)雜 性，制備具有良好耐酸力、釋放度的腸溶制劑一直是國(guó)內(nèi)研究的技術(shù)熱點(diǎn)及難點(diǎn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] 本發(fā)明的首要目的在于提供一種埃索美拉唑腸溶制劑制備方法，采用該方法可以 提供耐酸力及釋放度好的埃索美拉唑腸溶制劑。
[0010] 為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用了以下技術(shù)方案：
[0011] -種埃索美拉唑腸溶制劑制備方法，包括如下步驟：（1)制備以埃索美拉唑?yàn)榛?性成分的載藥丸芯的步驟；（2)對(duì)載藥丸芯包隔離層的步驟；（3)對(duì)隔離層包腸溶衣的步 驟；其特征在于所述腸溶衣的腸溶包衣液制備方法包含如下步驟：
[0012] ①將增塑劑和表面活性劑置于適量水中，攪拌乳化，制成乳滴粒徑分布為d90 < 1000 nm的乳液，更優(yōu)選d90 < 500nm的乳液；
[0013] ②準(zhǔn)備成膜劑溶液；
[0014] ③將步驟①所述乳液倒入成膜劑溶液中并攪拌均勻得到腸溶層包衣液。
[0015] 其中，所述成膜劑為丙烯酸樹脂，所述增塑劑選自檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯、 甘油三乙酸酯、鄰苯二甲酸二乙酯、癸二酸二丁酯、辛酸甘油酯中的至少一種；所述表面活 性劑選自聚乙二醇、聚山梨醇酯、單硬脂酸甘油酯、單雙硬脂酸甘油酯和吐溫80中的至少 一種。
[0016] 優(yōu)選的，成膜劑選自甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯1:1共聚物、甲基丙烯酸和甲基丙 烯酸甲酯1:1共聚物中的至少一種。
[0017] 優(yōu)選的，增塑劑為成膜劑（干物質(zhì)）質(zhì)量百分比5%~30%，更優(yōu)選10%~20%。
[0018] 優(yōu)選的，表面活性劑為增塑劑質(zhì)量百分比15%~55%，更優(yōu)選20%~30%。
[0019] 優(yōu)選的，腸溶層增重率為20~60%，增重率的計(jì)算方法：腸溶層增重率=以隔離 層包衣得到的丸芯為基數(shù)，所需腸溶包衣的物料（干物質(zhì)）與丸芯的比值。
[0020] 優(yōu)選的，成膜劑為特奇L30D-55、尤特奇L100-55、尤特奇LlOO中的至少一種。
[0021] 優(yōu)選的，增塑劑為檸檬酸三乙酯。
[0022] 優(yōu)選的，表面活性劑為單雙硬脂酸甘油酯和吐溫80混合物，其中單雙硬脂酸甘油 酯和吐溫80用量比為2:1~5:1。
[0023] 本發(fā)明的第二個(gè)目的是提供一種埃索美拉唑腸溶制劑，所述腸溶制劑由內(nèi)至外依 次為載藥丸芯、隔離層及腸溶層，其中腸溶層采用本發(fā)明上述技術(shù)方案制備而成，而載藥丸 芯及隔離層的制備方法可以參照現(xiàn)有相關(guān)文獻(xiàn)提供的工藝方案制備。
[0024] 除此之外，本發(fā)明的第三個(gè)目的是提供一種埃索美拉唑腸溶包衣液的制備方法。 為了實(shí)現(xiàn)該目的，采用了如下技術(shù)方案：
[0025] 腸溶包衣液的制備方法包括如下步驟：
[0026] ①增塑劑和表面活性劑置于適量水中，攪拌乳化，制成乳滴粒徑分布為d90 < 1000 nm的乳液，更優(yōu)選d90 < 500nm的乳液；
[0027] ②準(zhǔn)備成膜劑溶液；
[0028] ③步驟①所述乳液倒入成膜劑溶液中并攪拌均勻得到腸溶層包衣液。
[0029] 本發(fā)明中乳液粒徑檢測(cè)儀器為馬爾文激光粒度測(cè)定儀。其中包衣液乳液粒徑檢測(cè) 方法為：取乳液適量，冷卻至室溫，精密量取Iml至250ml容量瓶中，用純化水稀釋至刻度， 作為粒度檢測(cè)用樣品，用馬爾文激光粒度測(cè)定儀，檢測(cè)乳液粒度分布。
[0030] 本發(fā)明所述的埃索美拉唑指的是埃索美拉唑及其鹽及水合物，例如埃索美拉唑 鈉、埃索美拉唑鎂三水合物等。
[0031] 本發(fā)明其制備方法及其制備的腸溶制劑具有如下優(yōu)點(diǎn)：
[0032] (1)本發(fā)明對(duì)包衣液乳滴粒徑作為包衣液制備的關(guān)鍵技術(shù)參數(shù)進(jìn)行控制，具有工 藝穩(wěn)定、可操作性強(qiáng)、重復(fù)性好的特點(diǎn)。
[0033] (2)本發(fā)明埃索美拉唑腸溶制劑具有較好的耐酸力，該制劑在0. lmol/L HCl溶液 中2h后，藥物的剩余藥量均可達(dá)投藥量的93%以上，由此可以預(yù)見本發(fā)明制劑在口服后可 有效避免胃酸對(duì)藥物的降解破壞，安全達(dá)到腸道吸收部位。另外，本發(fā)明埃索美拉唑腸溶制 劑具有很好的釋放度，其溶出度可在30分鐘內(nèi)即可達(dá)到峰值，且釋放曲線與原研藥的釋放 曲線的擬合度較高，可以預(yù)測(cè)該藥物能夠在腸道內(nèi)較好的釋放吸收。 具體實(shí)施方案
[0034] 下述是結(jié)合具體實(shí)施例和實(shí)驗(yàn)例，進(jìn)一步闡述本發(fā)明。但這些實(shí)施例和實(shí)驗(yàn)例僅 限于說明本發(fā)明而不是用于限制本發(fā)明的范圍。
[0035] 實(shí)施例1
[0036] 埃索美拉唑微丸由載藥丸芯、隔離層、腸溶層組成，其中：
[0037] 載藥丸芯配方：
[0038]
[0039] 載藥丸芯制備方法：采用流化噴霧干燥技術(shù)，將含有溶劑的粘合劑的水懸浮液形 式的埃索美拉唑鎂噴霧到蔗糖丸芯上，形成載藥丸芯，其中丸芯直徑為〇. 3毫米，丸芯增重 量為213%，埃索美拉唑鎂粒徑在5 μ m以下。
[0040] 隔離小丸為：
[0042] 隔離層小丸制備方法：采用流化噴霧干燥技術(shù)，用含有滑石粉和羥丙甲纖維素溶 液對(duì)載藥丸芯小丸進(jìn)行隔離層包衣后形成隔離層小丸，隔離層增重量為24. 5%。
[0043] 腸溶小丸配方：
[0045] 腸溶小丸制備方法：取配方量水，加熱至70~80°C，將吐溫80、檸檬酸三乙酯、單 雙硬脂酸甘油酯加到熱水中，用高剪切勻化機(jī)勻化，檢測(cè)乳液粒度分布至符合要求，降溫冷 卻至室溫，與尤特奇L30D-55水分散體混合均勻，過100目篩，即得腸溶包衣液。采用流化 噴霧干燥技術(shù)將上述腸溶包衣液噴霧到隔離小丸上，腸溶層增重量為45%。
[0046] 其中乳液粒徑檢測(cè)方法為：取乳液適量，冷卻至室溫，精密量取Iml至250