專利名稱：用于治療的可可堿與祛痰劑或粘液溶解劑的組合的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種藥物組合、其組合物以及其在治療中的用途。
背景技術(shù)：
咳嗽是一種防御反射。持續(xù)性咳嗽可能讓人很痛苦?？梢允褂梅翘幏剿幆煼?，但其有效性令人懷疑。W098/42322公開了口服方式施用的可可堿用于治療咳嗽的用途。Usmeni等人在FASEB J.express articlelO, 1096中公開了可可喊抑制感覺神經(jīng)活動(dòng)以及抑制咳嗽。所提供的數(shù)據(jù)示出了口服給藥之后在如下情形中的作用效果:對(duì)豚鼠中檸檬酸引起的咳嗽和對(duì)人類中辣椒素咳嗽挑戰(zhàn)，以及用單獨(dú)的豚鼠的迷走神經(jīng)制劑沖洗之后。祛痰劑和粘液溶解劑能溶解粘稠的黏液，緩解呼吸困難。祛痰劑降低支氣管分泌物的粘度，從而增大粘液流動(dòng)，然后可以通過咳嗽除去粘液。粘液溶解劑也使粘液變稀，但是通過打破粘液分子的化學(xué)結(jié)構(gòu)而實(shí)現(xiàn)。祛痰劑和粘液溶解劑使粘液屏障變薄，結(jié)果能使增咳劑(如檸檬酸、灰塵，過敏原等)最大限度地滲透進(jìn)入 肺部，提高增咳效果。發(fā)明概沭鑒于粘液溶解劑或祛痰劑能潛在地增咳，令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，粘液劑/祛痰劑和可可堿有協(xié)同作用。基于對(duì)祛痰劑/粘液溶解劑已知的了解，過去預(yù)計(jì)祛痰劑/粘液溶解劑將減小可可堿的療效。本發(fā)明至少部分基于表明可可堿與愈創(chuàng)甘油醚(guaifenesin)的組合在檸檬酸致咳模型中的協(xié)同止咳效應(yīng)的數(shù)據(jù)。當(dāng)祛痰劑和/或粘液溶解劑與可可堿組合時(shí)，令人驚訝的是效果出乎意料地強(qiáng)，并且大于單個(gè)藥物的總和；這表明該組合具有顯著改善的效果。因此，顯著降低的藥物劑量便可以提供與各單獨(dú)藥物等同的效果，從而減少副反應(yīng)和藥物負(fù)擔(dān)。因此，本發(fā)明涉及包含可可堿和祛痰劑的試劑，或包含可可堿和粘液溶解劑的試劑。


圖1不出了暴露于朽1檬酸(IM) 10分鐘和5分鐘恢復(fù)期間，隨后用賦形劑(P.0.)、可可堿(I Omg.kg_\ 1.P)、愈創(chuàng)甘油醚(30mg/kg,p.ο.)或可可堿(10mg/kg,p.ο.)與愈創(chuàng)甘油醚(30mg/kg，ρ.ο.)的組合預(yù)治療之后，豚鼠咳嗽的總次數(shù)。每一個(gè)柱代表均值，豎條表示均值標(biāo)準(zhǔn)差。使用ANOVA來比較在可可堿、愈創(chuàng)甘油醚以及可可堿與愈創(chuàng)甘油醚的組合的存在下和服用賦形劑的動(dòng)物中總咳嗽數(shù)的變化，隨后通過Dunnetts檢測(cè)來比較平均值#P < 0.01，< 0.05。

發(fā)明內(nèi)容
可以選擇可可堿的任何適當(dāng)形式。這些形式包括鹽、前體藥物和活性代謝物。所述附加試劑(祛痰劑或粘液溶解劑)可以其已知的用量來使用，然而根據(jù)本發(fā)明的組合意味著減少的劑量可以是有效的。根據(jù)本發(fā)明的組合可以以單一配制品提供，或以單獨(dú)的多種配制品形式提供，用于組合施用、同時(shí)施用或相繼施用。適用于本發(fā)明的祛痰劑是氨溴索(amtooxol)、碳酸氫銨、碳酸銨、溴己新(bromhexine)、碘化I丐、羧甲司坦(carbocysteine)、愈創(chuàng)木酌.(guaiacol)、愈創(chuàng)木酌.苯酸酯、愈創(chuàng)木酹碳酸酯、愈創(chuàng)木酹磷酸酯、愈創(chuàng)甘油醚(guaifenesin)、愈甘醚茶堿(guaithylline)、氫碘酸、碘化甘油、愈創(chuàng)木酌.橫酸鉀(potassium guaiacol sulfonate)、碘化鉀、朽1檬酸鈉、碘化鈉、蘇合香(storax)、蕓香烯(terebene)、職品(terpin)、三葉草(trifolium)、蜀葵根(Althea root)、五硫化二鋪、木懼油(Creosote)、吐根(吐根糖衆(zhòng))、左旋馬鞭草烯酮(Ievoverbenone)、美遠(yuǎn)志(Senega)和泰洛沙泊(Tyloxapol)。優(yōu)選地,祛痰劑是愈創(chuàng)甘油醚。適用于本發(fā)明的粘液溶解劑為乙酰半胱氨酸(acetylcysteine)、溴己新、羧甲司坦、多米奧醇(domiodol)、厄多司坦(erdostine)、來托司汀(Ietostine)、溶菌酶、鹽酸半月光氛酸甲酷(mecysteine hydrochloride)、美司納(mesna)、水合薇醇(sobrerol)、司替羅寧(stepronin)、硫普羅寧(tiopronin)、泰羅沙伯(tyloxapol)、氨溴索(ambroxol)、氯化銨、阿法鏈道酶(Dornase alfa)、依普拉酮(Eprazinone)、厄多司坦(Erdosteine)、來托司坦(Letosteine)、奈替克辛(Neltenexine)。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，試劑包含可可堿、祛痰劑和粘液溶解劑。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，本發(fā)明的試劑基本由可可堿和祛痰劑組成，或者基本由可可堿和粘液溶解劑組成，或者基本由可可堿、祛痰劑和粘液溶解劑組成。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí) 施方式中，本發(fā)明的試劑由作為活性劑的可可堿和祛痰劑組成，或者由作為活性劑的可可堿和粘液溶解劑組成，或者由作為活性劑的可可堿、祛痰劑和粘液溶解劑組成?？梢赃x擇可可堿的任何適當(dāng)形式。因?yàn)榭煽蓧A存在于可可中，所以可可堿可以以可可或巧克力的形式加入(在可可堿的量能以足夠高的濃度以便在組合中提供治療效果的條件下)。如果可可堿以可可的形式加入并且藥物組合的形式是液體形式，那么有一個(gè)額外的好處，就是該藥物的口感很好。本發(fā)明的化合物優(yōu)選地作為口服給藥的組合，例如片劑、錠劑、糖錠、水性或口服懸浮液、可分散的粉末或顆粒。本發(fā)明的優(yōu)選的藥物組合物是片劑和膠囊。用于口服給藥的液體分散劑可以是糖漿、乳液和懸浮液。更優(yōu)選地，組合的藥物組合物是與常用賦形劑形成的壓縮片劑或膠囊，賦形劑的實(shí)例如下所示。意欲用于口服的組合的組合物可以根據(jù)藥物組合物制備領(lǐng)域已知的任何方法來制備，并且為了提供藥學(xué)上精致和可口的制劑，所述組合物可以包含選自由甜味劑、調(diào)味齊U、著色劑和防腐劑組成的組中的一種或更多種試劑。片劑包含組合的活性成分和適用于制備片劑的無毒的藥物可接受賦形劑的混合物。這些賦形劑可以例如為:惰性稀釋劑，例如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；成粒劑或崩解劑，例如玉米淀粉或海藻酸；粘合齊U，例如淀粉明膠、阿拉伯膠、微晶纖維素或聚乙烯基吡咯烷酮；以及潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石。片劑可以是無包衣的或通過已知技術(shù)被包衣的，以便在胃腸道中延遲崩解和吸收，從而在較長的時(shí)間段內(nèi)提供持續(xù)作用。例如，可以使用時(shí)間延遲材料，例如甘油單硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯。水性懸浮液包含組合的活性成分與適用于制備水性懸浮液的賦形劑的混合物。這些賦形劑可以是懸浮劑，例如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、海藻酸鈉、聚乙烯基卩比咯燒酮、黃蓍膠(gum tragacanth)和阿拉伯膠；分散劑或潤濕劑,可以是天然存在的磷脂(例如卵磷脂)，或氧化烯烴與脂肪酸的縮合產(chǎn)物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)，或氧化乙烯與長鏈脂肪醇的縮合產(chǎn)物(例如十七乙烯氧鯨蠟醇)，或氧化乙烯與衍生自脂肪酸的偏酯的縮合產(chǎn)物(例如聚氧乙烯山梨醇酐單油酸酯)。水性懸浮液還可以包含一種或更多種防腐劑(例如對(duì)羥基苯甲酸乙酯或?qū)αu基苯甲酸正丙酯)、一種或更多種著色劑、一種或更多種調(diào)味劑、以及一種或更多種甜味劑(例如蔗糖或糖精)。油性懸浮液可以通過將活性成分懸浮在植物油(例如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油、聚氧乙烯氫化蓖麻油、諸如油酸的脂肪酸)或礦物油(例如液體石蠟)或其他表面活性劑或洗滌劑中來配制。油性懸浮液可以包含增稠劑，例如蜂蠟、固體石蠟或鯨蠟醇?？梢约尤胩鹞秳?如上面所列的那些)和調(diào)味劑以提供可口的口服制劑。這些組合物可以通過加入抗氧化劑(例如抗壞血酸)來保存。通過向適于制備水性懸浮液的可分散粉末和顆粒中添加水來獲得組合的活性成分與分散劑或潤濕劑、懸浮劑或一種或更多種防腐劑的混合物。也可以存在適當(dāng)?shù)奶鹞秳?、調(diào)味劑和著色劑。本發(fā)明的組合的藥物組合物還可以是水包油乳液的形式。油相可以是植物油(例如橄欖油或花生油)、或礦物油(例如液體石蠟)、或其混合物。適當(dāng)?shù)娜榛瘎┛梢允翘烊淮嬖诘臉淠z，例如阿拉伯膠或黃蓍膠；天然存在的磷脂，例如大豆磷脂、卵磷脂；或衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯，例如山梨醇酐單油酸酯；以及所述偏酯與氧化乙烯的縮合產(chǎn)物，例如聚氧乙烯山梨醇酐單油酸酯。乳液還可以包含甜味劑和調(diào)味劑。可以用甜味劑(例如甘油、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖)配制糖漿和酏劑。這種制劑也可以包含鎮(zhèn)痛劑(demulcent)、防腐劑、調(diào)味劑和著色劑。懸浮液和乳液可以包含載體，例如天然存在的樹膠、瓊脂、海藻酸鈉、果膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素或聚乙烯醇。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，與祛痰劑和/或粘液溶解劑組合的可可堿通過口服途徑給藥。根據(jù)本發(fā)明的組合的組合物可以通過使用常規(guī)配制技術(shù)來制備。特別地，噴霧干燥可用于制備包含分散或懸浮在能提供受控釋放性能的材料中的活性劑的微粒。研磨法(例如噴射研磨)也可用于配制治療組合物。這特別適用于想通過吸入給藥的顆粒。通過研磨制備精細(xì)顆粒可以使用常規(guī)技術(shù)來實(shí)現(xiàn)。在本文中使用時(shí)，術(shù)語“研磨”指的是任何施加足以使活性材料的顆粒破碎或?qū)㈩w粒磨碎成精細(xì)顆粒的力的機(jī)械過程。多種研磨設(shè)備和條件都適用于制備本發(fā)明的組合物。選擇適當(dāng)?shù)难心l件(例如研磨強(qiáng)度和持續(xù)時(shí)間)以提供所需的力度處于本領(lǐng)域技術(shù)人員的能力范圍內(nèi)。球磨研磨是一種優(yōu)選的方法?；蛘撸梢允褂酶邏壕|(zhì)機(jī)，其中含有顆粒的流體在高壓下被強(qiáng)迫通過閥，產(chǎn)生高剪切和湍流的條件。顆粒上的剪切力、顆粒與機(jī)械表面以及其他顆粒之間的碰撞、以及由于流體的加速導(dǎo)致的空化現(xiàn)象都可能造成顆粒的破碎。適合的均質(zhì)機(jī)包括EmulsiFlex高壓均質(zhì)機(jī)、Niro Soavi高壓均質(zhì)機(jī)和Microfluidics MicrofIuidiser 研磨法可用于提供具有上面所指定的質(zhì)量平均空氣動(dòng)力學(xué)直徑的微粒。如果活性劑是吸濕的，活性劑可以用疏水材料來研磨(如上所述)。如果需要，通過研磨步驟制備的微粒隨后可以與附加的賦形劑配制在一起。這可以通過噴霧干燥法(例如共噴霧干燥)實(shí)現(xiàn)。在該實(shí)施方式中，顆粒懸浮在溶劑中，并與附加的賦形劑的溶液或懸浮液一起共噴霧干燥。優(yōu)選的附加的賦形劑包括多糖類。也可以使用附加的藥學(xué)上有效的賦形劑。意欲用于吸入應(yīng)用、局部應(yīng)用、鼻內(nèi)應(yīng)用、舌下應(yīng)用、靜脈應(yīng)用、直腸應(yīng)用和陰道應(yīng)用的本發(fā)明的組合的組合物可以根據(jù)藥物組合物制備領(lǐng)域已知的任意方法來制備。用于治療呼吸疾病的任何合適的藥學(xué)上有效的藥物也可與本發(fā)明的組合物共同施用。例如，2-受體激動(dòng)劑(例如沙丁胺醇(salbutamol)、沙美特羅(salmeterol)和福莫特羅(formoteiOl))可以配制用于共同施用。額外抗毒蕈堿類化合物也可以共同施用。例如，可以施用異丙托銨(例如，異丙托溴銨)或噻托溴銨。其他治療劑(包括類固醇)也可以共同施用。合適的類固醇的實(shí)例包括二丙酸倍氯米松(beclomethasone dipropionate)和氟替卡松(fluticasone)。適用于共同施用的其他合適的治療劑包括粘液溶解劑、基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑、白三烯(Ieukotriene)、抗生素、抗感染劑、抗腫瘤藥、肽、鎮(zhèn)咳藥、尼古丁、PDE4抑制劑、彈性蛋白酶抑制劑、色甘酸鈉。根據(jù)本發(fā)明的治療可以以通常已知的方式進(jìn)行，這取決于各種因素，例如性別、年齡或患者的病況以及是否存在一種或更多種伴隨治療?；颊呷巳?patient population)可能是重要的，例如在患有肝病的患者的治療中。每單位劑量的組合中可可堿的量可以為Img到3000mg。優(yōu)選地，其單位劑量為50mg到1500mg。更優(yōu)選地,其單 位劑量為400mg到IOOOmg,每天給藥I到4次。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，可可堿以l-1000mg/kg、優(yōu)選5_50mg/kg的量給藥。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，祛痰劑和/或粘液溶解劑以l-1000mg/kg、優(yōu)選Ι-lOOmg/kg的量給藥。本發(fā)明至少部分地基于如下的研究。研究測(cè)試劑量組1-賦形劑對(duì)照組組2-可可堿(10mg/kg, p.ο.)組3-愈創(chuàng)甘油醚(30mg/kg, p.ο.)組4-可可堿(10mg/kg, p.ο.)+ 愈創(chuàng)甘油醚(30mg/kg, p.ο.)方法動(dòng)物在整項(xiàng)研究中使用雄性Dunkin Hartley豚鼠(400_510g,由Harlan UKLtd提供)。實(shí)驗(yàn)方案根據(jù)盲法編碼(blinding code)將24只豚鼠隨機(jī)分配至3個(gè)治療組中的每一個(gè)(參見表I)。直到記錄測(cè)量了所有動(dòng)物的咳嗽之后才向調(diào)查者揭示盲法編碼。豚鼠在檸檬酸暴露之前0.5小時(shí)經(jīng)由口服強(qiáng)飼方式服用可可堿(劑量體積2mL/kg)。愈創(chuàng)甘油醚和賦形劑在檸檬酸暴露前60分鐘服用。將各個(gè)豚鼠在檸檬酸暴露之前t-10min時(shí)置于具有2L/min氣流的暴露室中以使其適應(yīng)新環(huán)境。在t = Omin時(shí),通過暴露于由超聲氣霧器以0.6mL/min的噴霧速度產(chǎn)生的檸檬酸氣霧劑(IM)中10分鐘來引起咳嗽響應(yīng)。記錄整個(gè)10分鐘檸檬酸暴露過程中的咳嗽數(shù)以及暴露后5分鐘的咳嗽數(shù)。表1:用于研究的治療組(η =每組6只豚鼠)
權(quán)利要求
1.一種試劑，包含可可堿和祛痰劑，或包含可可堿和粘液溶解劑。
2.如權(quán)利要求1所述的試劑，其包含可可堿、祛痰劑和粘液溶解劑。
3.如權(quán)利要求1或2所述的試劑，其作為在治療中同時(shí)使用、相繼使用或分別使用的組合制劑。
4.如前面任何一個(gè)權(quán)利要求所述的試劑，其中所述治療是針對(duì)咳嗽的。
5.如前面任何一個(gè)權(quán)利要求所述的試劑，其中所述試劑通過口服、吸入、局部、鼻內(nèi)、舌下、靜脈、直腸或陰道途徑來施用。
6.如權(quán)利要求1所述的試劑，其包含可可堿和祛痰劑。
7.如權(quán)利要求6所述的試劑，其中，所述祛痰劑是氨溴索、碳酸氫銨、碳酸銨、溴己新、碘化鈣、羧甲司坦、愈創(chuàng)木酚、愈創(chuàng)木酚苯酸酯、愈創(chuàng)木酚碳酸酯、愈創(chuàng)木酚磷酸酯、愈創(chuàng)甘油醚、愈甘醚茶堿、氫碘酸、碘化甘油、愈創(chuàng)木酚磺酸鉀、碘化鉀、檸檬酸鈉、碘化鈉、蘇合香、蕓香烯、萜品、三葉草、蜀葵根、五硫化二銻、木餾油、吐根(吐根糖漿)、左旋馬鞭草烯酮、美遠(yuǎn)志或泰洛沙泊。
8.如權(quán)利要求1-5中任意一項(xiàng)所述的試劑，其包含可可堿和粘液溶解劑。
9.如權(quán)利要求8所述的試劑，其中所述粘液溶解劑為乙酰半胱氨酸、溴己新、羧甲司坦、多米奧醇、厄多司坦、來托司汀、溶菌酶、鹽酸半胱氨酸甲酯、美司鈉、水合菔醇、司替羅寧、硫普羅寧、泰羅沙伯、氨溴索、氯化銨、阿法鏈道酶、依普拉酮、厄多司坦、來托司坦、奈替克辛。
10.如前面任意一項(xiàng)權(quán)利要求所述的試劑，其中，所述可可堿以l-3000mg、優(yōu)選50-1500mg、甚至更優(yōu) 選400-1000mg的日劑量施用。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種包含可可堿和祛痰劑的試劑或一種包含可可堿和粘液溶解劑的試劑。本發(fā)明的試劑可以用作在咳嗽治療中同時(shí)使用、相繼使用或分別使用的組合制劑。
文檔編號(hào)A61K31/137GK103189108SQ201180052248
公開日2013年7月3日 申請(qǐng)日期2011年8月25日 優(yōu)先權(quán)日2010年8月27日
發(fā)明者羅賓·馬克·班尼斯特, 約翰·布魯 申請(qǐng)人:比蔻匹亞有限公司