專利名稱：可可堿的藥物組合及其在治療中的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種藥物組合、其組成以及其在咳嗽治療中的用途。
背景技術(shù)：
咳嗽是一種防御反射。持續(xù)性咳嗽可能讓人很痛苦?？梢允褂梅翘幏剿幆煼?，但其有效性令人懷疑。W098/42322公開了可可堿在咳嗽治療中的用途，其中可可堿是口服給藥的。Usmeni等人在FASEB J 10. 1096中發(fā)表的論文公開了可可堿能抑制感覺神經(jīng)活動(dòng)和咳嗽。所提供的數(shù)據(jù)顯示，口服給藥之后對檸檬酸致豚鼠咳嗽的作用，以及對人的辣椒素咳嗽激發(fā)的作用，以及分離出的豚鼠的迷走神經(jīng)制劑浸泡之后。業(yè)已開發(fā)了多種非阿片類止咳藥用于咳嗽治療。這些止咳藥中的多種是NMDA拮抗劑。右美沙芬(Dextromethorphan)是一種特意開發(fā)用于咳嗽治療的藥物。然而，人們業(yè)已對其作為咳嗽治療的功效和適合性產(chǎn)生懷疑。J. Ramsey等人，British Journal ofClinical Pharmacology中報(bào)導(dǎo)了右美沙芬作為咳嗽的臨床治療的表面上的成功實(shí)際上僅是安慰劑效果，即，其對咳嗽無效力。發(fā)明概述本發(fā)明至少部分基于顯示可可堿與非阿片類止咳藥(右美沙芬)組合在檸檬酸致咳模型中的協(xié)同止咳效應(yīng)的數(shù)據(jù)。數(shù)據(jù)顯示，當(dāng)可可堿與右美沙芬組合時(shí)，效果出乎意料地強(qiáng)大，并且大于單個(gè)藥物的總和；這表明該組合具有大大改善的效果。因此，顯著降低的劑量的兩種藥物可以給出與各單個(gè)藥物等同的作用，從而減少副反應(yīng)和藥物負(fù)擔(dān)。右美沙芬與許多其他非阿片類止咳藥的一種副反應(yīng)是鎮(zhèn)靜。業(yè)已令人驚訝地發(fā)現(xiàn)，可可堿抵消了這些藥物的鎮(zhèn)靜性能。因此，根據(jù)本發(fā)明，試劑包含可可堿和另一種非阿片類止咳藥，其作為用于治療的同時(shí)、連續(xù)或分別使用的組合制劑?？梢韵嘈潘蟹前⑵愔箍人幎硷@示這種協(xié)同關(guān)系。不想束縛于任何理論，這可能因?yàn)榉前⑵愔箍人幫ㄟ^類似的機(jī)理起作用，其可能為NMDA拮抗作用。



圖I顯示了可可堿及可可堿與右美沙芬的組合對檸檬酸致豚鼠咳嗽的作用。

發(fā)明內(nèi)容
可以選擇可可堿的任何適當(dāng)形式。這些形式包括鹽、前體藥物和活性代謝物?？煽蓧A還可以是可可或巧克力的形式?？煽蓧A的適當(dāng)劑量范圍是本領(lǐng)域已知的，然而組合物的協(xié)同效應(yīng)意味著有效劑量可能降低。附加的試劑(一種不同的非阿片類止咳藥，即，不是可可堿)可以按其已知的使用量來使用，然而根據(jù)本發(fā)明的組合意味著降低的劑量便可能有效。優(yōu)選地，與可可堿一起施用的非阿片類止咳藥的劑量大于0. lmg/kg/天、例如大于5mg/kg/天,通常至多30mg/kg/天。優(yōu)選地，非阿片類止咳藥選自右美沙芬、異米尼爾(isoaminile)、苯甲酸酯、齊培丙醇(zipeprol)、嗎氯酮(morclofone)、普諾地嗪(prenoxdiazine)、輕丙哌嗪(dropropizine)、二乙哌唳二酮(piperidione)、噴托維林(pentoxyverine)、奧索拉明(oxolamine)、奧昔拉定(oxeladin)、奈哌那隆(nepinalone)、美普替索(meprotixol)、印丹他多(indantadol)、二甲啡燒(dimemorfan)、地布酸鹽(dibunate)、氯哌丁 (cloperastine)、氯苯達(dá)諾(clofedanol)、布他米酉旨(butamirate)、二苯醚銨(bibenzonium)、苯丙哌林(benproperine)和非決酯(fedrilate)。右美沙芬是最優(yōu)選的非阿片類止咳藥，例如以0. l-6mg/kg/天的劑量使用。優(yōu)選地，非阿片類止咳藥是NMDA拮抗劑。
本發(fā)明的化合物可以通過任何可用途徑給藥，例如通過口服、吸入、鼻腔、舌下、靜脈注射、直腸和陰道途徑?？诜緩绞莾?yōu)選的給藥途徑。本發(fā)明的化合物優(yōu)選地作為口服給藥的組合物，例如片劑、錠劑、糖錠、水性或口服混懸劑、可分散的粉末或顆粒。本發(fā)明的優(yōu)選的藥物組合物是片劑和膠囊。用于口服給藥的液體分散劑可以是糖漿、乳液和懸浮液。更優(yōu)選地，組合的藥物組合物是與常用賦形劑形成的壓縮的片劑或膠囊，其實(shí)例在下面給出。用于口服使用的組合的組合物可以根據(jù)藥物組合物制備領(lǐng)域已知的任何方法來制備，為了提供藥學(xué)上美觀和口感良好的制劑，所述組合物可以包含選自由甜味劑、調(diào)味齊U、著色劑和防腐劑組成的組中的一種或更多種試劑。片劑包含組合的活性成分與適用于制備片劑的無毒的藥物可接受賦形劑的混合物。這些賦形劑可以例如為惰性稀釋劑，例如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；成粒劑或崩解劑，例如玉米淀粉或海藻酸；粘合齊U，例如淀粉明膠、阿拉伯膠、微晶纖維素或聚乙烯基吡咯烷酮；以及潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石。片劑可以是無包衣的或通過已知技術(shù)被包衣的，以便在胃腸道中延遲崩解和吸收，從而在較長的時(shí)間段內(nèi)提供持續(xù)作用。例如，可以使用時(shí)間延遲材料，例如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。水性懸浮液包含組合的活性成分與適用于制備水性懸浮液的賦形劑的混合物。這些賦形劑可以懸浮劑，例如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、海藻酸鈉、聚乙烯基卩比咯燒酮、黃蓍膠(gum tragacanth)和阿拉伯膠；分散劑或潤濕劑，可以是天然存在的磷脂(例如卵磷脂)，或烯化氧與脂肪酸的縮合產(chǎn)物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)，或氧化乙烯與長鏈脂肪醇的縮合產(chǎn)物(例如十七乙烯氧基鯨蠟醇)，或氧化乙烯與衍生自脂肪酸的偏酯的縮合產(chǎn)物(例如聚氧乙烯山梨醇酐單油酸酯)。水性懸浮液還可以包含一種或更多種防腐劑(例如對羥基苯甲酸乙酯或?qū)αu基苯甲酸正丙酯)、一種或更多種著色劑、一種或更多種調(diào)味劑、以及一種或更多種甜味劑(例如蔗糖或糖精)。油懸浮液可以通過將活性成分懸浮在植物油(例如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油、聚氧乙烯氫化蓖麻油、諸如油酸的脂肪酸)或在礦物油(例如液體石蠟)或在其他表面活性劑或洗滌劑中來配制。油懸浮液可以包含增稠劑，例如蜂蠟、固體石蠟或鯨蠟醇。可以加入甜味劑(如上面所列的那些)和調(diào)味劑以提供可口的口服制劑。這些組合物可以通過加入抗氧化劑(例如抗壞血酸)而保存。
適用于通過加入水來制備水性懸浮液的可分散的粉末和顆粒提供了組合的活性成分與分散劑或潤濕劑、懸浮劑或一種或更多種防腐劑的混合物。也可以存在適當(dāng)?shù)奶鹞洱RU、調(diào)味劑和著色劑。本發(fā)明的組合的藥物組合物也可以是水包油乳液的形式。油相可以是植物油(例如橄欖油或花生油)、或礦物油(例如液體石蠟)、或其混合物。適當(dāng)?shù)娜榛瘎┛梢允翘烊淮嬖诘臉淠z，例如阿拉伯膠或黃蓍膠；天然存在的磷脂，例如大豆、卵磷脂；或衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯，例如山梨醇酐單油酸酯；以及所述偏酯與氧化乙烯的縮合產(chǎn)物，例如聚氧乙烯山梨醇酐單油酸酯。乳液還可以包含甜味劑和調(diào)味劑。糖漿和酏劑可以用甜味劑(例如甘油、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖)配制。這種制劑也可以包含鎮(zhèn)痛劑(demulcent)、防腐劑、調(diào)味劑和著色劑。懸浮液和乳液可以包含載體，例如天然存在的樹膠、瓊脂、海藻酸鈉、果膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素或聚乙烯醇。 在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，與止咳藥組合的可可堿通過口服途徑給藥。根據(jù)本發(fā)明組合的組合物可以通過使用常規(guī)配方技術(shù)來制備。特別地，噴霧干燥可用于制備包含分散或懸浮在能提供受控釋放性能的材料中的活性劑的微粒。研磨法(例如噴射研磨)也可用于配制治療組合物。通過研磨制備細(xì)微顆?？梢允褂贸Ｒ?guī)技術(shù)來實(shí)現(xiàn)。在本文中使用時(shí)，術(shù)語“研磨”指的是施加足以使活性材料的顆粒破碎或?qū)㈩w粒磨碎成細(xì)微顆粒的力的任何機(jī)械過程。多種研磨設(shè)備和條件都適用于制備本發(fā)明的組合物。選擇適當(dāng)?shù)难心l件(例如研磨強(qiáng)度和持續(xù)時(shí)間)以提供所需的力度在本領(lǐng)域技術(shù)人員的能力范圍內(nèi)。球磨研磨是一種優(yōu)選的方法?；蛘撸梢允褂酶邏壕|(zhì)機(jī)，其中含有顆粒的流體在高壓下被強(qiáng)迫通過閥，產(chǎn)生高剪切和湍流的條件。顆粒上的剪切力、顆粒與機(jī)械表面以及其他顆粒之間的沖擊力以及由于流體聚集產(chǎn)生的空穴化均有助于顆粒的破裂。適合的均質(zhì)機(jī)包括EmulsiFlex高壓均質(zhì)機(jī)、Niro Soavi高壓均質(zhì)機(jī)和Microfluidics MicrofIuidiser0研磨法可用于提供具有上面所指定的質(zhì)量平均空氣動(dòng)力學(xué)直徑的微粒。如果是吸濕的，活性劑可以用疏水材料(如上面所指定的那些)來研磨。如果需要，通過研磨步驟制備的微粒隨后可以與附加的賦形劑配制在一起。這可以通過噴霧干燥法(例如共噴霧干燥)實(shí)現(xiàn)。在該實(shí)施方式中，顆粒懸浮在溶劑中，并用附加的賦形劑的溶液或懸浮液來共噴霧干燥。優(yōu)選的附加的賦形劑包括多糖類。也可以使用附加的藥學(xué)上有效的賦形劑。用于吸入、局部、鼻腔、靜脈注射、舌下、直腸和陰道應(yīng)用的組合的組合物可以根據(jù)藥物組合物制備領(lǐng)域已知的方法來制備。根據(jù)本發(fā)明的治療可以根據(jù)各種因素(例如性別、年齡或病人的病癥以及是否存在一種或更多種伴隨治療)以通常已知的方式進(jìn)行。本發(fā)明至少部分地基于下列研究。MS通過使用檸檬酸導(dǎo)致豚鼠咳嗽。一組豚鼠被施用10mg/kg的可可堿，第二組豚鼠被施用與30mg/kg的右美沙芬組合的10mg/kg的可可堿。第三組作為對照組僅得到賦形劑。通過口服途徑給藥。結(jié)果顯示在圖I中。數(shù)據(jù)表明，與可可堿單一療法(如圖所示)和右美沙芬單一療法(最近報(bào)導(dǎo)對咳嗽不起作用)相比，可可堿與右美沙芬的組合對咳嗽治療具有明顯改善的效 果。
權(quán)利要求
1.一種包含可可堿和另一種非阿片類止咳藥的試劑，其作為用于治療的同時(shí)、連續(xù)或分別使用的組合制劑。
2.如權(quán)利要求I所述的試劑，其中所述治療是咳嗽的治療。
3.用于咳嗽治療的可可堿，其中被治療的受試者也被施用另一種非阿片類止咳藥。
4.如權(quán)利要求I或2所述的試劑或權(quán)利要求3所述的可可堿，其中，所述另一種非阿片類止咳藥選自右美沙芬、異米尼爾、苯甲酸酯、齊培丙醇、嗎氯酮、普諾地嗪、羥丙哌嗪、二乙哌啶二酮、噴托維林、奧索拉明、奧昔拉定、奈哌那隆、美普替索、印丹他多、二甲啡烷、地布酸鹽、氯哌丁、氯苯達(dá)諾、布他米酯、二苯醚銨、苯丙哌林和非決酯。
5.如前面任何一個(gè)權(quán)利要求所述的試劑或可可堿，其中所述另一種非阿片類止咳藥是右美沙芬。
6.如前面任何一個(gè)權(quán)利要求所述的試劑或可可堿，其中，所述另一種非阿片類止咳藥以0. l-30mg/kg/天的劑量施用。
7.如權(quán)利要求5所述的試劑或可可堿，其中，所述右美沙芬以0.l_6mg/kg/天的劑量施用。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種包含可可堿和另一種非阿片類止咳藥的試劑，其同時(shí)、連續(xù)或分別使用用于治療。優(yōu)選地，所述治療是咳嗽治療。
文檔編號A61K31/522GK102753174SQ201080051629
公開日2012年10月24日 申請日期2010年11月12日 優(yōu)先權(quán)日2009年11月13日
發(fā)明者約翰·布魯, 羅賓·馬克·班尼斯特爾 申請人:比蔻匹亞有限公司