專利名稱：1,2,4-三唑酮衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及對于精氨酸加壓素(AVP)的Vlb受體具有拮抗作用的1，2，4-三唑酮骨架的化合物和以該化合物為有效成分的藥物組合物、特別涉及情感障礙、焦慮障礙、精神分裂癥、阿爾茨海默病、帕金森病、亨廷頓氏舞蹈病、進(jìn)食障礙、高血壓、消化器官疾病、藥物依賴癥、癲癇、腦梗塞、腦缺血、腦水腫、頭部外傷、炎癥、免疫相關(guān)疾病、脫毛癥等疾病的治療或預(yù)防劑。
背景技術(shù)：
精氨酸加壓素(AVP)是由9個氨基酸構(gòu)成的肽，其主要在丘腦下部進(jìn)行生物合成，作為下垂體后葉激素而高度參與血漿滲透壓、血壓和體液量的調(diào)節(jié)。對于AVP受體，迄今為止Via、Vlb和V2受體的三個亞型已經(jīng)被克隆，已知它們?nèi)渴?次橫跨膜型的受體。V2受體與Gs共軛(共役)，使cAMP量增加。Vla受體與Gq/ΙΙ共軛而促進(jìn)PI應(yīng)答，使細(xì)胞內(nèi)Ca増加。Vla受體在腦、肝臟、腎上腺、血管平滑肌等中表達(dá)，參與血管收縮作用。另一方面，Vlb受體也與Vla受體同樣地與Gq/ΙΙ共軛，促進(jìn)PI應(yīng)答(參考非專利文獻(xiàn)I和非專利文獻(xiàn)2)。Vlb受體最多存在于下垂體中(在前葉的ACTH分泌細(xì)胞的90%以上中表達(dá))，推測參與由AVP導(dǎo)致的ACTH從下垂體前葉的分泌。Vlb受體除了下垂體以外，存在于腦的廣泛區(qū)域，在海馬、扁桃體、嗅內(nèi)皮層(entorhinal cortex)等的邊緣系、大腦皮層、嗅球、作為血清神經(jīng)系統(tǒng)的起始核的縫際核中也多量存在(參照非專利文獻(xiàn)3和非專利文獻(xiàn)4)。近年來，暗示了 Vlb受體與情感障礙、焦慮障礙的關(guān)聯(lián)，研究了 Vlb受體拮抗物質(zhì)的有用性。對于Vlb受體KO小鼠,顯示攻擊性行為(aggressive behavior)減少(參照非專利文獻(xiàn)5)。另外，報道了通過將Vlb受體拮抗物質(zhì)向隔區(qū)注入，在高架式十字迷路試驗中，開放通路停留時間延長(抗焦 慮狀作用)(參照非專利文獻(xiàn)6)。近年來，創(chuàng)造出作為可末梢給予的1，3- 二氫-2H-吲哚-2-酮化合物的Vlb受體特異性拮抗物質(zhì)(參照專利文獻(xiàn)I 3)。進(jìn)一步地，報道了 1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮化合物在各種動物模型中顯示抗抑郁和抗焦慮作用(參照非專利文獻(xiàn)7和非專利文獻(xiàn)8)。專利文獻(xiàn)I中公開的化合物是對于Vlb受體具有高親和性(I X 10-9mol/L 4X l(T9mol/L)且選擇性作用的化合物，對AVP、AVP+CRF和約束壓力誘導(dǎo)的ACTH増加都有拮抗。最近，作為具有與1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮化合物不同結(jié)構(gòu)的Vlb受體拮抗物質(zhì)，報道了喹唑啉-4-酮衍生物(參照專利文獻(xiàn)4和10)、β -內(nèi)酰胺衍生物(參照專利文獻(xiàn)5和7)、嗪磷(7 7 >) 二嗪磷(9 T -7' ) >)衍生物(參照專利文獻(xiàn)6)、苯并咪唑酮衍生物(專利文獻(xiàn)8)、異喹啉酮衍生物(參照專利文獻(xiàn)9和10)、吡啶并嘧啶-4-酮衍生物(參照專利文獻(xiàn)11)、吡咯并[1，2-a]吡嗪衍生物(參照專利文獻(xiàn)12)、吡唑并[1，2_a]吡嗪衍生物(參照專利文獻(xiàn)13)、四氫喹啉磺酰胺衍生物(參照非專利文獻(xiàn)9)和噻唑衍生物(參照非專利文獻(xiàn)10)。但是，對于本發(fā)明公開的具有1，2，4-三唑酮骨架的化合物沒有報道?，F(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)專利文獻(xiàn)
專利文獻(xiàn)I: W02001/055130號公報 專利文獻(xiàn)2: W02005/021534號公報 專利文獻(xiàn)3: W02005/030755號公報 專利文獻(xiàn)4: W02006/095014號公報 專利文獻(xiàn)5: W02006/102308號公報 專利文獻(xiàn)6: W02006/133242號公報 專利文獻(xiàn)7: W02007/109098號公報 專利文獻(xiàn)8: W02008/025736號公報 專利文獻(xiàn)9: W02008/033757號公報 專利文獻(xiàn)10: W02008/033764號公報 專利文獻(xiàn)11: W02009/017236號公報 專利文獻(xiàn)12: W02009/130231號公報 專利文獻(xiàn)13: W02009/130232號公報 非專利文獻(xiàn)
非專利文獻(xiàn) 1: Sugimoto T, Kawashima G, J.Biol.Chem.，269，27088-27092，1994.非專利文獻(xiàn) 2: Lolait S，Brownstein M, PNAS, 92，6783-6787，1995.非專利文獻(xiàn)3: Vaccari C，Ostrowski N, Endocrinology, 139, 5015-5033，1998.非專利文獻(xiàn) 4: Hernando F，Burbach J, Endocrinology, 142, 1659-1668，2001.非專利文獻(xiàn) 5: Wersinger SR, Toung WS, Mol, Psychiatry, 7，975-984，2002.非專利文獻(xiàn) 6: Liebsch G, Engelmann M, Neurosci, Lett.217, 101-104，1996.非專利文獻(xiàn) 7: Gal CS, Le Fur G, 300, JPET, 1122-1130，2002.非專利文獻(xiàn) 8: Griebel G, Soubrie P, PNAS, 99，6370-6375，2002.非專利文獻(xiàn) 9: Jack D.Scott, et al., Bioorganic & Medicinal ChemistryLetters, 19,21，6018-6022，2009.非專利文獻(xiàn) 10: Chris A S, et.al., Bioorganic & Medicinal ChemistryLetters, 21, 92-96， 201
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是發(fā)現(xiàn)具有Vlb受體拮抗作用的新型化合物，提供情感障礙、焦慮障礙、精神分裂癥、阿爾茨海默病、帕金森病、亨廷頓氏舞蹈病、進(jìn)食障礙、高血壓、消化器官疾病、藥物依賴癥、癲癇、腦梗塞、腦缺血、腦水腫、頭部外傷、炎癥、免疫相關(guān)疾病、脫毛癥等疾病的治療或預(yù)防劑。進(jìn)一步詳細(xì)地，是發(fā)現(xiàn)顯示優(yōu)異的Vlb受體拮抗作用的同時，顯示良好的藥物向靶臟器的轉(zhuǎn)移性和優(yōu)異的安全性的新型化合物。本發(fā)明人等進(jìn)行了努力研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)具有Vlb受體拮抗作用的新型1，2，4-三唑酮骨架的化合物(以下稱為“1，2，4-三唑酮衍生物”)，從而完成了本發(fā)明。即，本發(fā)明的方案如下述所示。(I)由式(IA)表示的1，2，4-三唑酮衍生物、或其藥學(xué)上可接受的鹽，式(ΙΑ)
[化I]
權(quán)利要求
1.由式(IA)表示的1，2，4-三唑酮衍生物、或其藥學(xué)上可接受的鹽， [化I]
2.由式(IA)表示的1，2，4-三唑酮衍生物、或其藥學(xué)上可接受的鹽， [化2] 式(IA)
3.由式(Ia)表示的1，2，4-三唑酮衍生物、或其藥學(xué)上可接受的鹽， 式(Ia) [化3]
4.根據(jù)權(quán)利要求1 3中任一項所述的1，2，4-三唑酮衍生物、或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中，R1為CV5烷基； R2為氫原子； R3為苯基或批卩定基(該苯基或批卩定基可被選自Cu燒基、CV5燒氧基、齒素原子、氛基、輕基、三氟甲基、二氟甲氧基和三氟甲氧基中的I 2個基團(tuán)取代)。
5.根據(jù)權(quán)利要求1 4中任一項所述的1，2，4-三唑酮衍生物、或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中，A為亞苯基、吡啶二基或嘧啶二基(該亞苯基、吡啶二基和嘧啶二基可被選自鹵素原子、C1^5烷氧基中的I 2個基團(tuán)取代)。
6.根據(jù)權(quán)利要求1 4中任一項所述的1，2，4-三唑酮衍生物、或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中，A為亞苯基或卩比唳二基(該亞苯基和卩比唳二基可被選自齒素原子、C1^燒氧基中的I 2個基團(tuán)取代)。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的1，2，4-三唑酮衍生物、或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中， A為式(2) (4)， [化4]
8.根據(jù)權(quán)利要求1 7中任一項所述的1，2，4-三唑酮衍生物、或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中，X為單鍵；η為I ; R4和R5可以與相鄰的氮原子一起，形成環(huán)中除了上述氮原子以外還可含有I個以上的氮原子、氧原子或硫原子的4 8元飽和或不飽和雜環(huán)(該4 8元飽和或不飽和雜環(huán)可以被選自輕基、CV5燒基(該C1^燒基可被I 2個輕基取代)、Ci_5燒氧基、齒素原子、氛基、C2_5燒酸基、氧代基、氣基擬基、單Cu燒基氣基擬基、_.C1^燒基氣基擬基和二氣甲基中的I 2個基團(tuán)取代，進(jìn)一步地該4 8元飽和或不飽和雜環(huán)可以具有將環(huán)中不同的2個碳原子之間交聯(lián)的Cu亞烷基)、或2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基。
9.根據(jù)權(quán)利要求1 8中任一項所述的1，2，4-三唑酮衍生物、或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中，R4和R5與相鄰的氮原子一起、形成環(huán)中除了上述氮原子以外還可含有I個以上的氮原子、氧原子或硫原子的5元或6元飽和雜環(huán)(該5元或6元飽和雜環(huán)可以被選自羥基和CV5烷基中的I 2個基團(tuán)取代，進(jìn)一步地該5元或6元飽和雜環(huán)可以具有將環(huán)中不同的2個碳原子之間交聯(lián)的(；_5亞烷基)、或2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基。
10.根據(jù)權(quán)利要求1 8中任一項所述的1，2，4-三唑酮衍生物、或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中，R4和R5與相鄰的氮原子一起、形成環(huán)中除了上述氮原子以外還可含有I個以上的氧原子的6元飽和雜環(huán)(該6元飽和雜環(huán)可被I 2個羥基取代，進(jìn)一步地該6元飽和雜環(huán)可以具有將環(huán)中不同的2個碳原子之間交聯(lián)的CV5亞烷基)、或2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基。
11.選自權(quán)利要求1所述的下述化合物組和其藥學(xué)上可接受的鹽的任意一種或兩種以上的混合物， 2- [3- (3-氯苯基)-1- {4- [2-(嗎啉-4-基)乙基]苯基} -5-氧代-1，5- 二氫-4H-1，2，4-三唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙酰胺 2- [3- (3-氯苯基)-1- { 4- [2- (3-羥基吡咯烷-1-基)乙基]苯基}_5_氧代-1, 5- 二氫-4H-1，2，4-三唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙酰胺 2- [3- (3-氯苯基)-1- (4- {2- [3-(羥基甲基)卩比咯烷-1-基]乙基}苯基)_5_氧代-1，5- 二氫-4H-1，2，4-三唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙酰胺 2- [3_ (3-氣苯基)-1- {4- [2_ (3-輕基-8-氣雜雙環(huán)[3.2.1]羊-8-基)乙基]苯基} -5-氧代-1，5- 二氫-4H-1，2，4-三唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙酰胺 2- [3_ (3-氣苯基)-1- {4- [2_ (8-氧雜-3-氣雜雙環(huán)[3.2.1]羊-3-基)乙基]苯基} -5-氧代-1，5- 二氫-4H-1，2，4-三唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙酰胺 2- [3_ (3-氣苯基)-1- {4- [2_ (3-氧雜-8-氣雜雙環(huán)[3.2.1]羊-8-基)乙基]苯基} -5-氧代-1，5- 二氫-4H-1，2，4-三唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙酰胺 2- [3- (3-氯苯基)-5-氧代-1- {4- [2-(哌啶-1-基)乙基]苯基}_1，5_ 二氫-4H-1，2，4-三唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙酰胺 2- [3_ (3_氣苯基)-1- {4_ [2_ (1，4_氧雜氣雜環(huán)庚燒_4_基)乙基]苯基}■ _5_氧代-1，5- 二氫-4H-1，2，4-三唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙酰胺 2- [3- (3-氯苯基)-1_ {5- [2-(嗎啉-4-基)乙基]吡啶-2-基}-5_氧代-1,5-二氫-4H-1，2，4-三唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙酰胺 2- [3_ (3_氣苯基)-1- {5_ [2_ (3_輕基_8_氣雜雙環(huán)[3.2.1]羊_8_基)乙基]批啶-2-基} -5-氧代-1，5- 二氫-4H-1，2，4-三唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙酰胺 2- [3_ (3-氣苯基)-1- {5- [2_ (3-氧雜-8-氣雜雙環(huán)[3.2.1]羊-8-基)乙基]批啶-2-基} -5-氧代-1，5- 二氫-4H-1，2，4-三唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙酰胺 2- [3- (3-氯苯基)-1- {6- [2-(嗎啉-4-基)乙基]卩比啶-3-基}-5-氧代-1,5-二氫-4H-1，2，4-三唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙酰胺 N-叔丁基-2- [3- (3-氯苯基)-1-{4- [2-(嗎啉-4-基)乙基]苯基}-5_氧代-1，5- 二氫-4H-1，2，4-三唑-4-基]乙酰胺 2- [3- (3-氯苯基)-1- {4- [2-(嗎啉-4-基)乙基]苯基} -5-氧代-1，5- 二氫-4H-1，2，4-三唑-4-基]-N- (1，1，1_三氟丙烷-2-基)乙酰胺 2- [3- (3-氯苯基)-1- {4- [2-(嗎啉-4-基)乙基]苯基} -5-氧代-1，5- 二氫-4H-1，2，4-三唑-4-基]-N- (1-羥基-2-甲基丙烷_2_基)乙酰胺 2- [3- (3-氯苯基)-1- {4- [2-(嗎啉-4-基)乙基]苯基} -5-氧代-1，5- 二氫-4H-1，2，4-三唑-4-基]-N-環(huán)丁基乙酰胺 2- [3- (3-氯苯基)-1- {4- [2-(嗎啉-4-基)乙基]苯基} -5-氧代-1，5- 二氫-4H-1，2，4-三唑-4-基]-N-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)乙酰胺 2- [3- (3-氯苯基)-1- {4- [2-(嗎啉-4-基)乙基]苯基} -5-氧代-1，5- 二氫-4H-1，2，4-三唑-4-基]-N-(環(huán)丙基甲基)乙酰胺 2- [3- (3-甲氧基苯基)-1- {4- [2-(嗎啉-4-基)乙基]苯基} -5-氧代-1，5- 二氫-4H-1，2，4-三唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙酰胺 2- [3- (4-氟-3-甲氧基苯基)-5-氧代-1- {4- [2-(哌啶-1-基)乙基]苯基}-1，5- 二氫-4H-1，2，4-三唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙酰胺 2- [3- (4-氟-3-甲氧基苯基)-1- {4- [2-(嗎啉-4-基)乙基]苯基}-5_氧代-1，5- 二氫-4H-1，2，4-三唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙酰胺 2- [3- (4-氟-3-甲氧基苯基)-1- {4- [2- (3-羥基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1 ]辛-8-基)乙基]苯基} -5-氧代-1，5- 二氫-4H-1，2，4-三唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙酰胺 2- [3- (4-氟-3-甲氧基苯基)-1-{4- [2- (3-氧雜-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基)乙基]苯基} -5-氧代-1，5- 二氫-4H-1，2，4-三唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙酰胺 2- [3- (4-氟-3-甲氧基苯基)-1- {5- [2-(嗎啉-4-基)乙基]吡啶-2-基}-5-氧代-1，5- 二氫-4H-1，2，4-三唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙酰胺 2- [3- (4-氟-3-甲氧基苯基)-1- {5- [2- (3-羥基_8_氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基)乙基]吡啶-2-基} -5-氧代-1，5- 二氫-4H-1，2，4-三唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙酰胺 2- [3- (4-氟-3-甲氧基苯基)-1-{5-[2- (3-氧雜-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基)乙基]吡啶-2-基} -5-氧代-1，5- 二氫-4H-1，2，4-三唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙酰胺2- [3- (3-氯-4-氟苯基)-5-氧代-1- {4- [2-(哌啶-1-基)乙基]苯基}_1，5-二氫-4H-1，2，4-三唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙酰胺 2- [3- (3-氯-4-氟苯基)-1- {4- [2-(嗎啉-4-基)乙基]苯基}-5_氧代-1,5-二氫-4H-1，2，4-三唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙酰胺2- [3- (3_氣-4-氣苯基)-1- {4- [2_ (2-氧雜-6-氣雜螺[3.3 ]庚-6-基)乙基]苯基} -5-氧代-1，5- 二氫-4H-1，2，4-三唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙酰胺 2- [3- (3-氯-4-氟苯基)-1- {4- [2- (1，4-氧雜氮雜環(huán)庚烷-4-基)乙基]苯基} -5-氧代-1，5- 二氫-4H-1，2，4-三唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙酰胺 2- [3_ (3_氣_4_氣苯基)_1_ {4_ [2_ (3_氧雜_8_氣雜雙環(huán)[3.2.1 ]羊_8_基)乙基]苯基} -5-氧代-1，5- 二氫-4H-1，2，4-三唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙酰胺 2- [3_ (3_氣_4_氣苯基)_1_ {4- [2_ (3_輕基_8_氣雜雙環(huán)[3.2.1]羊_8_基)乙基]苯基} -5-氧代-1，5- 二氫-4H-1，2，4-三唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙酰胺 2-[3-(3-氯-4-氟苯基)-5-氧代-1-{5-[2-(哌啶-1-基)乙基]吡啶_2_基}_1，5- 二氫-4H-1，2，4-三唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙酰胺 2- [3- (3-氯-4-氟苯基)-1- {5- [2-(嗎啉-4-基)乙基]吡啶-2_基}-5_氧代-1，5- 二氫-4H-1，2，4-三唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙酰胺2- [3_ (3_氣_4_氣苯基)-1- { 5- [2_ (2-氧雜-6-氣雜螺[3.3 ]庚-6-基)乙基]吡啶-2-基} -5-氧代-1，5- 二氫-4H-1，2，4-三唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙酰胺2- [3_ (3_氣_4_氣苯基)_1_ {5_ [2_ (3_氧雜_8_氣雜雙環(huán)[3.2.1]羊_8_基)乙基]吡啶-2-基} -5-氧代-1，5- 二氫-4H-1，2，4-三唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙酰胺2- [3- (3-氰基苯基)-1- {4- [2-(嗎啉-4-基)乙基]苯基}-5_氧代-1,5-二氫-4H-1，2，4-三唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙酰胺 2- [3- (3-氟苯基)-1- {4- [2-(嗎啉-4-基)乙基]苯基} -5-氧代-1，5- 二氫-4H-1，2，4-三唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙酰胺 2- (1- {4- [2-(嗎啉-4-基)乙基]苯基}-5_ 氧代-3-苯基-1,5-二氫-4H_1，2，4-三唑-4-基)-N-(丙烷-2-基)乙酰胺 2- [3- (3-氯苯基)-1- {3-氟-4- [2-(嗎啉-4-基)乙基]苯基}-5_氧代-1,5-二氫-4H-1，2，4-三唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙酰胺 2- [3_ (3_氣苯基)_1_ {3_氣_4_ [2_ (3_氧雜_8_氣雜雙環(huán)[3.2.1]羊_8_基)乙基]苯基} -5-氧代-1，5- 二氫-4H-1，2，4-三唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙酰胺 2-[3-(3-氯苯基)-1- {3-甲氧基-4- [2-(嗎啉-4-基)乙基]苯基}-5_氧代-1，5- 二氫-4H-1，2，4-三唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙酰胺 2- [3- (3-氯苯基)-1- {3-甲氧基-4- [2- (3-氧雜-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基)乙基]苯基} -5-氧代-1，5- 二氫-4H-1，2，4-三唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙酰胺 2- [3- (3-氯苯基)-1- {4- [2-(嗎啉-4-基)丙基]苯基} -5-氧代-1，5- 二氫-4H-1，2，4-三唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙酰胺 2- [3_ (3-氣苯基)-1- {4- [2_ (3-氧雜-8-氣雜雙環(huán)[3.2.1]羊-8-基)丙基]苯基} -5-氧代-1，5- 二氫-4H-1，2，4-三唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙酰胺 2- [3- (3-氯苯基)-1- {5- [2-(嗎啉-4-基)丙基]卩比啶-2-基}-5_氧代-1,5-二氫-4H-1，2，4-三唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙酰胺2- [3_ (3_氣苯基)-1- {5_ [2_ (3_氧雜_8_氣雜雙環(huán)[3.2.1]羊_8_基)丙基]批啶-2-基} -5-氧代-1，5- 二氫-4H-1，2，4-三唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙酰胺N-叔丁基-2- [3- (3-氯苯基)-1- {5- [2-(嗎啉-4-基)乙基]卩比啶-2-基}-5-氧代-1，5- 二氫-4H-1，2，4-三唑-4-基]乙酰胺 N-叔丁基_2_ [3_ (3-氣苯基)-1- {5- [2_ (3-氧雜-8-氣雜雙環(huán)[3.2.1]羊-8-基)乙基]吡啶-2-基} -5-氧代-1，5- 二氫-4H-1，2，4-三唑-4-基]乙酰胺 .2- [3- (3-甲氧基苯基)-1- {4- [2- (3-氧雜-8-氣雜雙環(huán)[3.2.1]羊-8-基)乙基]苯基} -5-氧代-1，5- 二氫-4H-1，2，4-三唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙酰胺 N-叔丁基-2- [3- (3-甲氧基苯基)-1- { 5- [2-(嗎啉-4-基)乙基]吡啶_2_基}_5_氧代-1，5- 二氫-4H-1，2，4-三唑-4-基]乙酰胺 N-叔丁基_2_ [3- (3-甲氧基苯基)-1- {5- [2- (3-氧雜-8-氣雜雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基)乙基]吡啶-2-基} -5-氧代-1，5- 二氫-4H-1，2，4-三唑-4-基]乙酰胺 .2- [3- (2-溴-5-氯苯基)-1- {4- [2-(嗎啉-4-基)乙基]苯基}-5-氧代-1,5-二氫-4H-1，2，4-三唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙酰胺 .2- (3- [3-(甲基磺?；?苯基]-1- {4- [2-(嗎啉-4-基)乙基]苯基}-5_氧代-1，5- 二氫-4H-1，2，4-三唑-4-基)-N-(丙烷-2-基)乙酰胺 .2-[3-(3-氯苯基)-1-{4-[2-(嗎啉-4-基)乙基]苯基}-5_氧代-1，5- 二氫-4H-1，2，4-三唑-4-基]一 N-(丙烷-2-基)乙酰胺(+) -2- [3_ (3-氣苯基)-1- {5- [2_ (3-氧雜-8-氣雜雙環(huán)[3.2.1]羊-8-基)丙基]吡啶-2-基} -5-氧代-1，5- 二氫-4H-1，2，4-三唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙酰胺(一)-2- [3_ (3-氣苯基)-1- {5- [2_ (3-氧雜-8-氣雜雙環(huán)[3.2.1]羊-8-基)丙基]吡啶-2-基} -5-氧代-1，5- 二氫-4H-1，2，4-三唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙酰胺2-[3-(4-氟-3-甲氧基苯基)-1_ {4-[2-(3-氧雜-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛_8_基)丙基]苯基} -5-氧代-1，5- 二氫-4H-1，2，4-三唑-4-基]一 N-(丙烷-2-基)乙酰胺2-[3-(4-氟-3-甲氧基苯基)-1_ {5-[2-(3-氧雜-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛_8_基)丙基]吡啶-2-基} -5-氧代-1，5- 二氫-4H-1，2，4-三唑-4-基]一 N-(丙烷-2-基)乙酰胺 N-叔丁基-2-[3- (3-甲氧基苯基)-1- {4-[2- (3-氧雜-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基)丙基]苯基} -5-氧代-1，5- 二氫-4H-1，2，4-三唑-4-基]乙酰胺 N-叔丁基-2-[3-(3-甲氧基苯基)-1-{5-[2-(3_氧雜-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛_8_基)丙基]吡啶-2-基} -5-氧代-1，5- 二氫-4H-1，2，4-三唑-4-基]乙酰胺 .2- [3- (6-甲氧基吡啶-2-基)-1- {4- [2-(嗎啉-4-基)乙基]苯基} -5-氧代-1，5- 二氫-4H-1，2，4-三唑-4-基]一 N-(丙烷-2-基)乙酰胺 .2-[3-(6-甲氧基吡啶-2-基)-1-{4-[2-(3-氧雜-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基)乙基]苯基}-5_氧代-1，5- 二氫-4H-1，2，4-三唑-4-基]一 N-(丙烷-2-基)乙酰胺。
12.藥物組合物，其含有權(quán)利要求1 11中任一項所述的1，2，4-三唑酮衍生物、或其藥學(xué)上可接受的鹽作為有效成分。
13.情感障礙、焦慮障礙、精神分裂癥、阿爾茨海默病、帕金森病、亨廷頓氏舞蹈病、進(jìn)食障礙、高血壓、消化器官疾病、藥物依賴癥、癲癇、腦梗塞、腦缺血、腦水腫、頭部外傷、炎癥、免疫相關(guān)疾病或脫毛癥的治療或預(yù)防劑，其含有權(quán)利要求1 11中任一項所述的.1，2，4-三唑酮衍生物、 或其藥學(xué)上可接受的鹽作為有效成分。
全文摘要
提供具有精氨酸加壓素1b受體拮抗作用的下述通式(1A)所示的1,2,4-三唑酮骨架的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，和以它們?yōu)橛行С煞值乃幬?，特別是在情感障礙、焦慮障礙、精神分裂癥、阿爾茨海默病、帕金森病、亨廷頓氏舞蹈病、進(jìn)食障礙、高血壓、消化器官疾病、藥物依賴癥、癲癇、腦梗塞、腦缺血、腦水腫、頭部外傷、炎癥、免疫相關(guān)疾病、脫毛癥等疾病中顯示良好的體內(nèi)藥代動力學(xué)性質(zhì)的治療或預(yù)防劑，。
文檔編號A61P25/08GK103119028SQ20118004685
公開日2013年5月22日 申請日期2011年9月30日 優(yōu)先權(quán)日2010年10月1日
發(fā)明者桒田剛志, 吉永光周, 石坂知子, 若杉大介, 城川伸一, 服部信隆, 島崎洋一, 宮腰直樹 申請人:大正制藥株式會社