專利名稱：奈法唑酮?jiǎng)┬偷闹谱鞣椒?br> 本申請(qǐng)是1998年6月5日在美國(guó)遞交的臨時(shí)流水號(hào)為60/088211申請(qǐng)的部分延續(xù)。
本發(fā)明涉及一種緩釋制劑，尤其是奈法唑酮的緩釋片劑或其它緩釋口服劑型。
奈法唑酮(SERZONE),2-[3-[4-(3-氯苯基)-1-哌嗪基]丙基]5-乙基-2,4-二氫-4-(2-苯氧乙基)-3H-1,2,4-三唑-3-酮鹽酸鹽，是一種化學(xué)結(jié)構(gòu)非三環(huán)或四環(huán)類的新型抗抑郁藥，目前用作5-羥色胺吸收的選擇性抑制劑。其活性與體內(nèi)5-羥色胺能勢(shì)差活度有關(guān)，因?yàn)樗钄?-羥色胺5-HT2受體，并可逆性抑制5-羥色胺的重吸收。相對(duì)于三環(huán)類抗抑郁藥，它不抑制單胺氧化酶，并表現(xiàn)出較弱的抗膽堿能、抗組胺、α-腎上腺素能，以及鎮(zhèn)靜作用。
目前鹽酸奈法唑酮應(yīng)用的劑型是速釋片劑，每日須服用兩次。為能服用臨床有效劑量的藥物，常需多次(兩次或更多)調(diào)整達(dá)到有效劑量，從而形成了藥物的5-羥色胺能作用的耐受性，造成一些患者在開始應(yīng)用奈法唑酮治療時(shí)感覺不適。能夠降低或“變鈍”血漿藥物峰濃度，而仍能實(shí)現(xiàn)藥物良好的吸收(和目前應(yīng)用的一天給藥兩次的速釋制劑等劑量藥物相比，具有血漿藥物濃度-時(shí)間曲線下的相似面積)的一天一次的劑型(和速釋制劑劑量相同)，是非常理想的。
對(duì)于奈法唑酮口服制劑，一天給藥一次而能實(shí)現(xiàn)可靠的藥物緩慢釋放，有幾個(gè)困難。它們是●藥物代謝●藥物溶解性●每日總劑量藥物代謝奈法唑酮表現(xiàn)典型的首過(guò)代謝，因此其速釋片劑的生物利用度約為20％，并顯示三個(gè)顯著的藥理活性代謝物三唑二酮、羥基奈法唑酮、間-氯苯哌嗪(mCPP)(1,2)。通常認(rèn)為有首過(guò)代謝的藥物緩慢釋放會(huì)增大代謝量。因此，普遍認(rèn)為高度代謝的藥物不適于作為緩釋制劑(3)。
曾經(jīng)認(rèn)為與奈法唑酮給藥有關(guān)的一些不良作用可能是代謝物mCPP引起的。事實(shí)上，一天給藥三次，臨床有效劑量達(dá)450mg時(shí)，奈法唑酮一般仍認(rèn)為是一種良好耐受的藥物。代謝物mCPP是5-HT2B和5-HT2C受體的部分激動(dòng)劑，并對(duì)5-HT2A受體具有一定活性，通常為的拮抗劑活性(4,5,6,7)。對(duì)于嚙齒動(dòng)物具有致焦慮樣特征，導(dǎo)致活動(dòng)減退、食欲低下、口腔運(yùn)動(dòng)障礙、陰莖勃起和高熱(8,9)。大鼠中觀察到mCPP通過(guò)5-HT2C或5-HT2B受體介導(dǎo)的劑量依賴性低血糖作用(10)。曾報(bào)道人焦慮的增加(可能會(huì)引起驚慌)，對(duì)那些易患偏頭痛的人促進(jìn)該病的發(fā)生，引起失眠，飲食低下(hypophagic)，甚至?xí)l(fā)精神病(9)。由于其中一些作用與奈法唑酮的有益作用相反；也由于上述一些mCPP的作用使人聯(lián)想到奈法唑酮的一些副作用，本發(fā)明的目的是藥物持續(xù)釋放，而不增加該藥物速釋制劑口服后產(chǎn)生的相關(guān)代謝產(chǎn)物量。
奈法唑酮表現(xiàn)為非線性動(dòng)力學(xué)，觀察到的奈法唑酮血漿濃度增長(zhǎng)大于預(yù)期的隨劑量成比例增長(zhǎng)的值(11)。奈法唑酮被細(xì)胞色素P450(CPY)3A4代謝，并對(duì)其抑制。其同工酶對(duì)三唑二酮和羥基奈法唑酮的進(jìn)一步代謝起作用。奈法唑酮也是CYP2D6的弱抑制劑，其對(duì)mCPP的代謝起作用(12)。因?yàn)槟畏ㄟ蛲芤种破渥陨泶x(和其代謝物的代謝)，也因?yàn)檫@種代謝可以飽和，導(dǎo)致該藥物的非線性藥物動(dòng)力學(xué)。說(shuō)明標(biāo)準(zhǔn)藥物動(dòng)力學(xué)指標(biāo)例如AUC和Cmax存在顯著的個(gè)體內(nèi)變異和個(gè)體間變異，意味著需要調(diào)整該藥物劑量以使得治療效能最大同時(shí)不良作用最小。
我們發(fā)現(xiàn)通過(guò)制備精確控制奈法唑酮口服給藥劑型吸收速率的制劑，可能避免該藥物生物利用度的明顯降低。這與高度代謝藥物緩釋制劑的典型預(yù)期相反。同時(shí)與現(xiàn)有技術(shù)的芳基哌嗪類精神病治療劑例如US5431922中的丁螺旋酮相比，也沒有看到生物利用度的明顯增加。這一優(yōu)點(diǎn)使得奈法唑酮制劑從速釋制劑轉(zhuǎn)化成本發(fā)明的緩釋制劑時(shí)不必調(diào)整劑量。通過(guò)該新型制劑控制吸收速率也導(dǎo)致代謝物mCPP的顯著降低，口服奈法唑酮后不良作用的頻率和強(qiáng)度也隨之降低。藥物溶解性鹽酸奈法唑酮具有弱的水溶性，在美國(guó)藥典中被定義為“微溶”。其解離常數(shù)(pKa=6.4)在生理pH范圍內(nèi)，這意味著從胃到小腸和結(jié)腸，隨pH值的增加，這種堿性藥物的溶解度進(jìn)一步降低。因此，奈法唑酮緩釋制劑的釋放速率不容易通過(guò)依賴于藥物擴(kuò)散釋放的口服制劑系統(tǒng)控制?；谑杷酆衔锘蛳烆愇镔|(zhì)的片劑骨架系統(tǒng)隨著釋放介質(zhì)(包括體內(nèi)生理溶液)pH值升高到或超過(guò)鹽酸奈法唑酮的pKa值，藥物的釋放明顯降低。傳統(tǒng)的水凝膠骨架系統(tǒng)情況也類似，也將存在與鹽酸奈法唑酮低的水溶性有關(guān)的附加問(wèn)題。這些類型的系統(tǒng)適用于水溶性更好的藥物，其中藥物的釋放機(jī)理依賴于藥物(體內(nèi)和體外)從水合骨架擴(kuò)散，通過(guò)調(diào)節(jié)制劑中使用的聚合物的粘度和量可以很容易地控制藥物的釋放?；诜请x子物質(zhì)的單一聚合物親水骨架系統(tǒng)，例如聚環(huán)氧乙烷，高粘度羥丙基甲基纖維素或羥丙基纖維素，通常依賴擴(kuò)散控制釋放在生理環(huán)境下具有足夠水溶性的藥物。這些系統(tǒng)不能簡(jiǎn)單地適用于象具有奈法唑酮溶解特性的藥物。阻滯包衣小球系統(tǒng)(用于隨后片劑中的包封)也很適用于相對(duì)水溶性藥物，但不適用于鹽酸奈法唑酮，除非在制劑中加入增強(qiáng)奈法唑酮水溶性的輔料。這些輔料會(huì)明顯增加制劑的體積，導(dǎo)致無(wú)法接受的給定單劑量鹽酸奈法唑酮的巨大片劑或膠囊。
滲透泵系統(tǒng)也不適合奈法唑酮，因?yàn)槿芙舛入SpH的改變可能會(huì)部分地改變與藥物溶解度相關(guān)的藥物釋放滲透動(dòng)力。而且，有效控制疾病的奈法唑酮每日總劑量(200mg到600mg)，可能也不容易裝入常規(guī)尺寸的劑型中，因?yàn)檫@類系統(tǒng)因其功能常需加入另外的輔料。
通過(guò)離子和非離子凝膠聚合物的特殊混合，我們制備了pH-調(diào)節(jié)的親水性骨架片劑。這類制劑對(duì)外部環(huán)境的pH敏感，并隨pH的改變調(diào)整它們的釋放速度。結(jié)果表明，這類制劑通過(guò)克服奈法唑酮的低水溶性和生理pH范圍內(nèi)顯著的pH-依賴性溶解性帶來(lái)的奈法唑酮緩釋制劑制備中的問(wèn)題，控制了奈法唑酮的體內(nèi)和體外釋放。藥物劑量奈法唑酮速釋系統(tǒng)的每日劑量為200mg到600mg范圍內(nèi)，每天兩次。在一個(gè)單位劑型中可能包含除了該范圍上限的所有值，尤其對(duì)于某種類型控制釋放系統(tǒng)的片劑。包含400-500mg藥物的單位劑型可能期望其重量低于1000mg。然而，就象上文指出的，降低控釋奈法唑酮制劑在胃腸道的釋放速率可能會(huì)增加藥物的代謝范圍。這可能意味著當(dāng)奈法唑酮配制成一些已知的控釋系統(tǒng)時(shí)，為了達(dá)到與速釋制劑相似的血漿濃度，使用的藥物量必須增加。對(duì)于任何傳送系統(tǒng)增加藥物量將需要較高的有效負(fù)載，單位尺寸將增大到難以接受的程度。于是每日總劑量必須提高到兩個(gè)或更多的劑量單位。而且，當(dāng)速釋奈法唑酮制劑轉(zhuǎn)換到控釋奈法唑酮制劑時(shí)，必須改變每日總劑量是不期望的，因?yàn)椴∪藭?huì)感到混亂，醫(yī)生也難于描述。因此，可以使代謝范圍的增加和/或生物利用度的降低減至最小的控釋制劑傳送系統(tǒng)是最為理想的。
本發(fā)明的緩釋奈法唑酮制劑應(yīng)用了一種新的pH-調(diào)節(jié)釋放機(jī)制。它區(qū)別于已有的緩釋機(jī)制例如US4792452中Howard等的描述，其中涉及pH-依賴性釋放。
以前曾公開奈法唑酮的緩釋口服劑型。WO97/47285公開了僅在胃中或小腸前端控制藥物釋放速率的傳遞系統(tǒng)。通過(guò)添加一種誘導(dǎo)胃在進(jìn)食情況下(與禁食相反)行使功能的化學(xué)試劑促進(jìn)在胃中的停留。其中公開了幾類可以提供這種作用的試劑，包括5-羥色胺受體拮抗劑，奈法唑酮被列為這類中的一種。奈法唑酮不是控制釋放的活性藥物，而是按要求作用于胃的一種成分。
總之，已有技術(shù)沒有提示本發(fā)明的新的pH-調(diào)節(jié)的奈法唑酮緩釋制劑。特別是克服了存在于奈法唑酮的代謝、溶解性和劑量中特性中的固有困難，以及保持了相當(dāng)于母體藥物的生物利用度，同時(shí)降低了不利代謝物水平，突出了這些新制劑的新穎性和創(chuàng)造性。
本發(fā)明公開了口服給藥每日一次的奈法唑酮緩釋(ER)制劑，其中包含鹽酸奈法唑酮、離子和非離子凝膠聚合物、不溶性親水物質(zhì)和一種或多種適量藥學(xué)可接受賦形劑。通過(guò)調(diào)整各成分的相對(duì)量，實(shí)現(xiàn)pH-調(diào)節(jié)的奈法唑酮控制釋放。這種釋放機(jī)制提供了克服與奈法唑酮的代謝、溶解性和所需劑量水平有關(guān)的制劑問(wèn)題的方法，這些問(wèn)題阻礙了奈法唑酮可接受的ER制劑早期發(fā)展。
本發(fā)明涉及含有鹽酸奈法唑酮作為活性藥物的pH-調(diào)節(jié)控釋藥物制劑。這類制劑形成了與速釋奈法唑酮系統(tǒng)相比具有幾種優(yōu)點(diǎn)的劑型和奈法唑酮口服給藥方法。另外，這類奈法唑酮新型制劑使得含所需奈法唑酮每日總劑量的可接受大小的口服劑型得以實(shí)現(xiàn)。新的奈法唑酮ER劑型體內(nèi)劑量測(cè)試結(jié)果表明與奈法唑酮速釋劑量相比，ER劑量中所需的奈法唑酮含量沒有明顯改變。
本藥物制劑使用了非離子聚合物、離子聚合物以及不溶性親水物質(zhì)的混合物，使水可以滲入制劑，但不引起迅速的崩解。為控制奈法唑酮吸收速度，非離子聚合物、離子聚合物和不溶性親水物質(zhì)必須使用一定比例，以維持所需的(盡管不必要相似的)在胃腸道不同pH值下的藥物釋放速度。制劑必須按照要求的速率溶蝕，以傳遞奈法唑酮達(dá)到最佳吸收速率，因?yàn)樗幬镌谀c道pH值條件下從制劑中釋放，主要通過(guò)混合物中聚合物和不溶性親水物質(zhì)的溶蝕。
在代表性的實(shí)施例中，奈法唑酮口服緩釋制劑包含，按重量百分比(wt％)(a)大約33-45.5％的鹽酸奈法唑酮；(b)大約16-33％的非離子凝膠聚合物；(c)大約10-21％的離子凝膠聚合物；(d)大約16-22％的不溶性親水物質(zhì)；和(e)適量的一種或多種藥學(xué)可接受賦形劑，如作為潤(rùn)滑劑的硬酸鎂，著色劑等。
非離子凝膠聚合物優(yōu)選粘度范圍為3-1000cps的羥丙基甲基纖維素(HPMC)(2％溶液)。最好，HPMC組成包括1重量份的粘度為5cps的聚合物和2重量份的粘度為100cps的聚合物。
離子凝膠聚合物為海藻酸鹽，例如鉀鹽，優(yōu)選為鈉鹽。最優(yōu)選聚合物為粘度為9cps的海藻酸鈉(1％溶液)。
不溶性親水物質(zhì)優(yōu)選微晶纖維素。在本發(fā)明的實(shí)施例中，硬脂酸鎂作為潤(rùn)滑劑，加入大約0.2-1.5wt％。也可選擇性地加入其它藥學(xué)可接受的賦形劑。
新型奈法唑酮制劑可用于制備用于口服的單元?jiǎng)┬?。例如，可壓成片劑。這些片劑可以用任意標(biāo)準(zhǔn)方法包衣。包衣優(yōu)選使用水性專用薄膜包衣組合物OPADRY白色YS-1-18019。
新型奈法唑酮ER制劑給藥具有以下優(yōu)點(diǎn)方便、改善患者適應(yīng)性、較低副作用發(fā)生率的可能(由于降低了間-氯苯哌嗪(M-CPP)水平)、以及食物對(duì)服藥無(wú)明顯影響。
新型奈法唑酮制劑釋放速率隨pH的變化而改變；例如，系統(tǒng)是pH-調(diào)節(jié)型的，而不是非pH依賴型的。這與現(xiàn)有技術(shù)中具有奈法唑酮類基本特征藥物的緩釋制劑有區(qū)別，這類制劑具有非pH依賴型藥物釋放特征(例如，U.S.4,792,452應(yīng)用海藻酸鈉和羥丙基甲基纖維素得到非pH-依賴型的，而不是pH-調(diào)節(jié)型的藥物釋放)。在以前這些制劑中，我們發(fā)現(xiàn)奈法唑酮藥動(dòng)學(xué)顯示明顯依賴于給藥時(shí)是否進(jìn)食或禁食狀態(tài)。本發(fā)明優(yōu)選制劑的藥物釋放速率在下面體外溶出實(shí)驗(yàn)中描述。使用的體外實(shí)驗(yàn)基于美國(guó)藥典方法1描述的裝置，并使用下表1所示的不同pH值的介質(zhì)。攪拌速度200rpm。在下列時(shí)間點(diǎn)通過(guò)UV光譜測(cè)定溶出介質(zhì)中的藥物釋放量。
表1
本發(fā)明的奈法唑酮ER劑型，例如如特殊實(shí)施例所述，藥物釋放速率比奈法唑酮速釋制劑慢，但該釋放速率達(dá)到了理想的血漿濃度-時(shí)間曲線，其不存在典型緩釋系統(tǒng)常見的生物利用度明顯降低。
為了進(jìn)行比較，基于非離子凝膠聚合物以及典型片劑賦形劑制備了奈法唑酮控釋參考制劑(奈法唑酮-CR)，組成如下所示
標(biāo)準(zhǔn)奈法唑酮控釋參考制劑(奈法唑酮CR)
標(biāo)準(zhǔn)奈法唑酮CR制劑或者市售奈法唑酮速釋制劑，均在禁食和進(jìn)食狀態(tài)下一天一次給志愿者給藥。在適當(dāng)時(shí)間間隔取一系列血漿樣品，并分析其中的奈法唑酮。標(biāo)準(zhǔn)奈法唑酮控釋制劑相對(duì)生物利用度為28％(和速釋制劑相比)。并且，食物對(duì)這種制劑具有明顯影響，當(dāng)攝入高的脂肪餐后，相對(duì)生物利用度增加到66％。(見表2)表2奈法唑酮標(biāo)準(zhǔn)CR制劑實(shí)例中平均藥動(dòng)學(xué)參數(shù)
*相對(duì)于相同的奈法唑酮速釋制劑劑量。(單劑量研究)這是一個(gè)重要的結(jié)果，因?yàn)榻碃顟B(tài)穩(wěn)定服用這種控釋制劑的病人，一旦給藥改變，治療時(shí)同時(shí)進(jìn)食，可能導(dǎo)致峰血漿藥物濃度-相關(guān)的副作用。相反，進(jìn)食狀態(tài)穩(wěn)定服用該制劑的病人，一旦病人改變?yōu)榻碃顟B(tài)使用該藥物，可能導(dǎo)致治療失敗。
一種緩釋藥劑的形成通常涉及親水聚合物骨架系統(tǒng)。這種制劑通常包括不復(fù)雜的、便宜的制備過(guò)程，但是現(xiàn)有技術(shù)基礎(chǔ)上的以前的經(jīng)驗(yàn)表明這類制劑表現(xiàn)明顯的藥物動(dòng)力學(xué)作用。給藥時(shí)是否進(jìn)食引起PK指標(biāo)的巨大變異。這種食物的影響給患者確定劑量帶來(lái)不便。
低水溶性藥物如鹽酸奈法唑酮，以及給藥時(shí)不管進(jìn)食與否都可得到重現(xiàn)性結(jié)果的藥物的親水性骨架緩釋制劑，通常非常難于制備。應(yīng)用這種傳遞系統(tǒng)制劑藥物釋放機(jī)理主要為骨架的溶蝕。因此可能會(huì)產(chǎn)生明顯的食物影響，盡管相對(duì)影響程度依賴于藥物的不同理化性質(zhì)。例如，硝苯地平(在美國(guó)藥典中被描述為幾乎不溶)在親水性骨架緩釋制劑給藥時(shí)表現(xiàn)為明顯的食物影響(Abrahamsson等，控釋雜志，1998,52,301-310)。硝苯地平親水性骨架緩釋制劑在進(jìn)食給藥時(shí)相對(duì)禁食得到的數(shù)據(jù)，曲線下面積(AUC)增加了75％。
在禁食狀態(tài)下分別給人受試者服用本發(fā)明的pH調(diào)節(jié)型奈法唑酮緩釋制劑(奈法唑酮ER)(每劑量單位200mg)和奈法唑酮速釋制劑(奈法唑酮IR，每劑量單位100mg)，作為兩個(gè)劑量隔12小時(shí)給藥。給藥后對(duì)受試者血漿中藥物和代謝物進(jìn)行分析，測(cè)定的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)如下表3所示。
表3奈法唑酮藥動(dòng)學(xué)參數(shù)ER對(duì)IR緩釋奈法唑酮(早晨給藥200mg劑量
*相對(duì)于速釋制劑速釋奈法唑酮(100mg劑量
發(fā)現(xiàn)pH調(diào)節(jié)型緩釋系統(tǒng)(奈法唑酮ER)能夠控制藥物體內(nèi)吸收。和傳統(tǒng)制劑相比，血漿濃度峰值時(shí)間延遲。血漿峰值水平明顯降低(附注我們比較200mg的ER和100mg的IR,200mg劑量ER的峰值是100mg IR制劑峰值的60-70％)。如果在起始給藥期間偶爾產(chǎn)生的對(duì)藥物耐受的障礙與血漿峰水平相關(guān)，這也許是有利的。ER制劑表現(xiàn)的血漿峰水平變鈍允許相對(duì)于IR產(chǎn)品更高的起始給藥劑量，并且能夠用比IR產(chǎn)品更少的調(diào)整步驟達(dá)到有效劑量。
維持奈法唑酮生物利用度水平同時(shí)降低ER制劑代謝物水平，對(duì)于高度代謝藥物的緩釋系統(tǒng)來(lái)說(shuō)，認(rèn)為是相矛盾的。維持合理的羥基奈法唑酮和二酮代謝物的血漿水平(是速釋片劑水平的50-60％)可能是重要的，因?yàn)檫@些活性代謝物對(duì)治療效能有利。相對(duì)于速釋制劑mCPP水平的降低(Cmax為25％,AUC為20％，直接校正劑量差異)可能有利，因?yàn)檫@種代謝物可能與奈法唑酮的一些不良作用有關(guān)。
使用新的奈法唑酮ER制劑對(duì)進(jìn)食和禁食受試體進(jìn)行藥物動(dòng)力學(xué)比較研究(實(shí)施例1)。觀察到顯著的未預(yù)料到的食物影響的消失，與標(biāo)準(zhǔn)的常規(guī)控釋奈法唑酮制劑觀察到的情況不同(參見表4)。
表4食物影響奈法唑酮ER對(duì)標(biāo)準(zhǔn)CR奈法唑酮奈法唑酮-ER
標(biāo)準(zhǔn)緩釋制劑(400mg劑量)得到如下數(shù)據(jù)奈法唑酮-CR
實(shí)施例1所述新型制劑的這種影響的消失為避免病人必須圍繞進(jìn)餐時(shí)間服用這類藥物的限制提供了方便。
該制劑的性質(zhì)和體外實(shí)驗(yàn)觀察到的pH-調(diào)節(jié)的奈法唑酮的緩慢釋放以及體內(nèi)藥物釋放特性對(duì)在藥物和代謝物水平、藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)和食物影響消失方面觀察到的性質(zhì)是重要的。
下面描述了具有理想性質(zhì)的具體制劑。
本發(fā)明總體上提供改善的奈法唑酮或其藥學(xué)可接受鹽例如鹽酸鹽的口服制劑。該改善的制劑提供采用檢測(cè)基質(zhì)pH在1.2-7.0范圍內(nèi)的標(biāo)準(zhǔn)體外溶出方案測(cè)量藥物在4-16小時(shí)的完全釋放所需的控/緩釋放奈法唑酮。典型地，pH7.0時(shí)4小時(shí)應(yīng)該釋放約50％的奈法唑酮，8小時(shí)應(yīng)該釋放約85％。較低pH值時(shí)，釋放速率也較低。用USP1型裝置，轉(zhuǎn)速為200rpm的體外實(shí)驗(yàn)條件進(jìn)行測(cè)量。
這種改善的包含奈法唑酮或其藥物可接受鹽的控/緩釋口服制劑具有如下特征1．在pH值1.2-7.0范圍內(nèi)，采用標(biāo)準(zhǔn)體外溶出方法，要求在4-16小時(shí)藥物基本上完全釋放；2．相對(duì)于速釋制劑奈法唑酮的濃度延伸，并直到24小時(shí)仍維持在或高于治療水平；3．與口服速釋制劑相比，降低了奈法唑酮代謝物特別是mCPP的水平，但奈法唑酮自身的水平保持相似；和4．食物對(duì)劑量無(wú)明顯影響。
除非特別說(shuō)明，下面給出的所有百分比均為基于總組合物重量的重量百分比。此處涉及的所有出版物或參考文獻(xiàn)均為參考的目的引入。實(shí)施例1鹽酸奈法唑酮(130g)與65g海藻酸鈉(9cps級(jí)，例如ManucolLD,Monsanto Performance Materials,Surrey,U.K.),35.8g羥丙基甲基纖維素2208 USP 100cps級(jí)，16.25g羥丙基甲基纖維素2910USP 5cps級(jí)以及65.13g微晶纖維素NF在合適的混合器中混合15分鐘。藥物/賦形劑混合物中加入4.8g硬脂酸鎂NF使其潤(rùn)滑，進(jìn)一步混合5分鐘。得到的潤(rùn)滑的混合物壓制成片，片重485mg，其中含鹽酸奈法唑酮200mg。得到的片劑用水性專用薄膜組合物Opadry白YS-1-18019包衣。實(shí)施例2鹽酸奈法唑酮(400g)與200g海藻酸鈉(9cps級(jí)),110g羥丙基甲基纖維素2208 USP 100cps級(jí)，50g羥丙基甲基纖維素2910USP 5cps級(jí)以及100.2g微晶纖維素NF在行星式混合器中混合。將6.4g硬脂酸鎂NF加入該混合物進(jìn)一步混合5分鐘。上述混合物通過(guò)滾筒式碾壓機(jī)，得到的碾壓材料帶通過(guò)震蕩式制粒機(jī)，以制備自由流動(dòng)的顆粒。這些顆粒與100.2g微晶纖維素NF在行星式混合器中混合。這一操作得到的產(chǎn)品進(jìn)一步與3.2g硬脂酸鎂NF混合潤(rùn)滑，再用行星式混合器混合3分鐘。最終的混合物壓制成片，每片含200mg鹽酸奈法唑酮。實(shí)施例380g海藻酸鈉(9cps級(jí)),90g羥丙基甲基纖維素2208 USP 100cps級(jí)，200g鹽酸奈法唑酮和100.3g微晶纖維素USP過(guò)800微米孔徑的金屬網(wǎng)篩，在行星式混合鍋中混合10分鐘。過(guò)篩的混合物與1.6g硬脂酸鎂NF混合10分鐘。混合物通過(guò)滾筒式碾壓機(jī)，得到的碾壓材料帶通過(guò)震蕩式制粒機(jī)，以制備自由流動(dòng)的顆粒。這些顆粒進(jìn)一步與1.3g硬脂酸鎂NF混合，用行星式混合器混合3分鐘。最終的潤(rùn)滑顆粒壓制成片，每片含200mg鹽酸奈法唑酮。實(shí)施例4鹽酸奈法唑酮(437g),109.2g海藻酸鈉9cps級(jí)，229.4g羥丙基甲基纖維素2208 USP 100cps級(jí)和219.4g微晶纖維素NF過(guò)800微米孔徑的金屬網(wǎng)篩，在行星式混合鍋中混合10分鐘。將硬脂酸鎂NF(3.32g)加入混合器，混合物過(guò)500微米孔徑的金屬網(wǎng)篩。加入硬脂酸鎂的混合物進(jìn)一步混合3分鐘。該混合物通過(guò)滾筒式碾壓機(jī)，得到的碾壓材料帶在震蕩式制粒機(jī)中減小尺寸，以制備自由流動(dòng)的顆粒。這些顆粒進(jìn)一步與6.73g硬脂酸鎂NF混合。最終的潤(rùn)滑顆粒壓制成片，每片含400mg鹽酸奈法唑酮。實(shí)施例5鹽酸奈法唑酮(165g),82.5g海藻酸鈉9cps級(jí)，132g羥丙基甲基纖維素2208 NF 100cps級(jí)，33g羥丙基甲基纖維素2910 NF 5cps級(jí)和82.7g微晶纖維素NF在小型混合器中混合10分鐘。硬脂酸鎂NF(4g)加入混合器進(jìn)一步混合3分鐘。得到的混合物壓制成片，每片含100mg鹽酸奈法唑酮。實(shí)施例6羥丙甲纖維素2208 NF 100cps級(jí)(90g),225g鹽酸奈法唑酮，75g海藻酸鈉9cps級(jí)和107.5g微晶纖維素NF在小型混合器中混合10分鐘。加入硬脂酸鎂NF(5g)進(jìn)一步混合3分鐘。得到的混合物壓制成片，每片含300mg鹽酸奈法唑酮。實(shí)施例7鹽酸奈法唑酮(177g),85.5g海藻酸鈉9cps級(jí)，141.6g羥丙基甲基纖維素2208 USP 100cps級(jí)和88.7g微晶纖維素加入小型混合器，之后加入4g硬脂酸鎂NF，邊加邊混合。最后的混合物壓制成片，每片含100mg鹽酸奈法唑酮。
在不偏離本發(fā)明范圍的情況下，允許合理的變化，例如本領(lǐng)域常規(guī)技術(shù)可以進(jìn)行的變化。
上面每個(gè)實(shí)施例的體外實(shí)驗(yàn)得到的藥物釋放數(shù)據(jù)如表5-11所示。體外溶出實(shí)驗(yàn)用USP裝置2進(jìn)行，采用轉(zhuǎn)速200rpm；溶出介質(zhì)的pH值為2.0；4.5；和7.0。溶出介質(zhì)中奈法唑酮的濃度用UV光譜測(cè)定。
表5實(shí)施例1所述奈法唑酮制劑的體外釋放數(shù)據(jù)
表6實(shí)施例2所述奈法唑酮制劑的體外釋放數(shù)據(jù)
表7實(shí)施例3所述奈法唑酮制劑的體外釋放數(shù)據(jù)
表8實(shí)施例4所述奈法唑酮制劑的體外釋放數(shù)據(jù)
表9實(shí)施例5所述奈法唑酮制劑的體外釋放數(shù)據(jù)
表10實(shí)施例6所述奈法唑酮制劑的體外釋放數(shù)據(jù)
表11實(shí)施例7所述奈法唑酮制劑的體外釋放數(shù)據(jù)
實(shí)施例8按照實(shí)施例2(治療A)或?qū)嵤├?(治療B)制備的含200mg鹽酸奈法唑酮的片劑給兩組人類志愿者每日一次服用六天。在獨(dú)立的平行研究中，受試組也服用100mg的速釋奈法唑酮片，每天兩次服用6天。分析第六天合適時(shí)間間隔得到的血漿鹽酸奈法唑酮和其代謝物的含量。得到下列數(shù)據(jù)，如表12表示為納克/毫升(標(biāo)準(zhǔn)差)。
表12奈法唑酮和代謝物的體內(nèi)釋放數(shù)據(jù)劑型比較
獲得的結(jié)果清楚的表明本發(fā)明的新制劑在穩(wěn)定狀態(tài)表現(xiàn)優(yōu)秀的緩釋特征。對(duì)于多劑量給藥時(shí)的藥物動(dòng)力學(xué)性質(zhì)難于從單劑量給藥研究數(shù)據(jù)中預(yù)測(cè)的藥物，例如奈法唑酮，證明這種效果尤其顯著。另外，評(píng)價(jià)了進(jìn)食狀態(tài)給病人服用ER治療藥物A，表明相對(duì)于禁食狀態(tài)觀察到的速釋制劑具有同樣的生物利用度。這無(wú)疑對(duì)給藥?kù)`活性有利。
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權(quán)利要求
1．一種改進(jìn)的奈法唑酮或其藥學(xué)可接受鹽的緩釋口服藥物制劑，其中改進(jìn)之處包括(a)使用pH值在1.2-7.0范圍內(nèi)的檢測(cè)基質(zhì)，采用標(biāo)準(zhǔn)體外溶出方法，測(cè)量制劑在4-16小時(shí)藥物基本上完全釋放；(b)服藥后相對(duì)于奈法唑酮速釋制劑維持緩釋水平，該緩釋水平直到24小時(shí)仍維持在或高于治療水平；(c)與口服速釋制劑相比，服藥后降低了奈法唑酮代謝物特別是mCPP的水平，但奈法唑酮自身的水平保持相似；(d)食物對(duì)口服劑量無(wú)明顯影響。
2．按照權(quán)利要求1的改進(jìn)的制劑，其中控/緩釋制劑選自下列各組制成骨架片、制成微丸、或制成包衣微丸的鹽酸奈法唑酮。
3．用于制備pH-調(diào)節(jié)口服緩釋奈法唑酮?jiǎng)┬偷乃幬镏苿┌?a)約33-45.5wt％的鹽酸奈法唑酮；(b)約16-33wt％的非離子凝膠聚合物；(c)約10-21wt％的離子凝膠聚合物；(d)約16-22wt％的不溶性親水物質(zhì)。
4．按照權(quán)利要求3的藥物制劑，進(jìn)一步含有適量的一種或多種藥學(xué)可接受的賦形劑。
5．按照權(quán)利要求4的制劑，其中賦形劑至少包括下列之一著色劑，硅膠和硬脂酸鎂。
6．按照權(quán)利要求4的制劑，其中賦形劑成分包含大約0.2-1.5wt％的硬脂酸鎂。
7．按照權(quán)利要求3的制劑，其中非離子凝膠聚合物(b)為羥丙基甲基纖維素。
8．按照權(quán)利要求3的制劑，其中離子凝膠聚合物(c)為海藻酸鈉。
9．按照權(quán)利要求3的制劑，其中不溶性親水物質(zhì)(d)為微晶纖維素。
10．按照權(quán)利要求7的制劑，其中羥丙基甲基纖維素粘度在約3-1000cps。
11．按照權(quán)利要求4的制劑，包含(a)約40-45wt％的鹽酸奈法唑酮；(b)約16-20wt％的羥丙基甲基纖維素；(c)約19-22wt％的海藻酸鈉；(d)約19-22wt％的微晶纖維素；(e)約1-1.5wt％的硬脂酸鎂。
12．按照權(quán)利要求11的制劑，其中羥丙基甲基纖維素成分包含約1份5cps粘度的和2份100cps粘度的羥丙基甲基纖維素。
13．一種口服劑型，包括權(quán)利要求1的藥物制劑。
14．一種口服劑型，包括權(quán)利要求3的藥物制劑。
15．一種口服劑型，包括權(quán)利要求4的藥物制劑。
16．一種口服劑型，包括權(quán)利要求11的藥物制劑。
17．按照權(quán)利要求13的口服劑型，其為膜包衣片。
18．按照權(quán)利要求14的口服劑型，其為膜包衣片。
19．按照權(quán)利要求15的口服劑型，其為膜包衣片。
20．按照權(quán)利要求16的口服劑型，其為膜包衣片。
21．一種改進(jìn)的服用奈法唑酮的方法，包括服用權(quán)利要求1的藥物制劑。
22．一種改進(jìn)的服用奈法唑酮的方法，包括服用權(quán)利要求2的藥物制劑。
23．一種改進(jìn)的服用奈法唑酮的方法，包括服用權(quán)利要求3的藥物制劑。
24．一種改進(jìn)的服用奈法唑酮的方法，包括服用權(quán)利要求4的藥物制劑。
25．一種改進(jìn)的服用奈法唑酮的方法，包括服用權(quán)利要求11的藥物制劑。
全文摘要
緩釋奈法唑酮組合物包括鹽酸奈法唑酮、離子和非離子凝膠聚合物、不溶性親水物質(zhì)、選擇性存在的藥學(xué)可接受賦形劑，保證了奈法唑酮的pH調(diào)節(jié)型釋放。該組合物制成改善口服給藥的單元?jiǎng)┬?。改進(jìn)之處包括相對(duì)速釋劑型奈法唑酮的釋放水平的延長(zhǎng)的藥物釋放曲線，以及，表明無(wú)食物影響。
文檔編號(hào)A61K9/22GK1238181SQ99108308
公開日1999年12月15日 申請(qǐng)日期1999年6月7日 優(yōu)先權(quán)日1998年6月5日
發(fā)明者A·B·丹尼斯, P·蒂明斯, A·C·豪德斯頓 申請(qǐng)人:布里斯托爾-邁爾斯斯奎布公司