專利名稱：雙芳基連接的芳基三唑酮及其用途的制作方法
雙芳基連接的芳基三唑酮及其用途本申請涉及新穎的雙芳基連接的5-芳基-1，2，4-三唑酮衍生物、它們的制備方法、將它們單獨地或組合地用于治療和/或預(yù)防疾病的用途、以及它們用于生產(chǎn)藥物的用途，所述藥物用于治療和/或預(yù)防疾病、特別是用于治療和/或預(yù)防心血管疾病。人體的液體含量受不同的生理控制機理所決定，其目的是保持它的恒定(容量自體穩(wěn)定)。這里,血管系統(tǒng)的體積充填量(VolumenfUllung)和血漿的滲透性均由相應(yīng)的感受器(壓力感受器和滲透壓感受器)連續(xù)地記錄。這些感受器向腦的主管中心傳遞的信息調(diào)節(jié)飲水行為并借助于體液信號和神經(jīng)信號控制經(jīng)由腎的液體排泄。肽類激素加壓素在其中起重要作用[Schrier R.ff., Abraham, ff.T., New Engl.J.Med.Mi, 577-585 (1999)]。加壓素由在第三腦室(下丘腦)的壁中的視束上核和室旁核中的特化的內(nèi)分泌神經(jīng)元產(chǎn)生，并從那里沿著所述神經(jīng)元的神經(jīng)突被送到腦下垂體后葉(神經(jīng)垂體)中。在那里，將該激素根據(jù)刺激釋放進血液循環(huán)系統(tǒng)中。容量損失(例如由于急性出血、大量出汗、長時間口渴或腹瀉)是該激素大量流出的刺激因素。相反地，血管內(nèi)容量的增加(例如由于液體攝入的增加)抑制加壓素的分泌。加壓素主要通過與3種受體的結(jié)合來發(fā)揮它的作用，所述受體被分類為Via-、Vlb-和V2-受體，且屬于G蛋白偶聯(lián)受體家族。Vla受體主要位于血管平滑肌肉組織的細胞上。它們的活化導(dǎo)致血管收縮，從而升高外周阻力和血壓。除此以外，在肝臟中也可檢測到Vla受體。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中可檢測到Vlb受體(也稱作V3受體)。與促皮質(zhì)素釋放激素(CRH) —起，加壓素經(jīng)由Vlb受體調(diào)節(jié)促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)的基礎(chǔ)的和應(yīng)激誘導(dǎo)的分泌。V2受體位于遠端管狀上皮和腎集合 管的上皮中。它們的活化使得這些上皮可透過水。該現(xiàn)象是由于在上皮細胞的腔膜中的嵌入了水通道蛋白(特殊的水通道)。加壓素對于從腎中的尿中的水的重吸收具有何種重要性，通過由于激素缺乏(例如由于腦下垂體損傷)造成的尿崩癥的病癥變得明顯。如果不給他們施用替代激素，遭受該病癥的患者每24小時排泄最多20升尿。該體積相當于約10%的原尿。由于其對于從尿中重吸收水而言的巨大重要性，加壓素也同義地稱作抗利尿激素(ADH)。合乎邏輯地，對V2受體的加壓素/ADH作用的藥理學(xué)抑制會導(dǎo)致增加的尿排泄。但是，與其它利尿劑(噻嗪類和袢性利尿劑類)的作用相反，V2受體拮抗劑造成增加的水排泄，而沒有顯著增加電解質(zhì)的排泄。這意味著，通過V2拮抗藥物，可以恢復(fù)容量自體穩(wěn)定，而在此沒有影響電解質(zhì)體內(nèi)穩(wěn)態(tài)。因此，起V2拮抗作用的藥物似乎特別適合用于治療與身體的水過載，而沒有同時相應(yīng)增加電解質(zhì)有關(guān)的所有疾病狀態(tài)。在臨床化學(xué)中，顯著的電解質(zhì)異?？勺鳛榈外c血癥(鈉濃度〈135 mmol/L)測得；它是在住院患者中最重要的電解質(zhì)異常，僅在美國具有約5%的頻繁程度或每年250000例。在血漿鈉濃度降到115 mmol/L以下時，則面臨昏迷狀態(tài)和死亡。根據(jù)根本原因，區(qū)分為血容量減少的、血容量正常的和血容量過多的低鈉血癥。臨床上重要的是具有水腫形成的血容量過多的形式。為此的典型實例是不適當?shù)腁DH/加壓素分泌(SIAD)的綜合征(例如在顱腦損傷以后，或作為癌的腫瘤伴隨癥候)和在肝硬化、多種腎疾病和心力衰竭中的血容量過多的低鈉血癥[De Luca L.等人，Am.J.Cardiol.96(增刊)，19L-23L (2005)]。具體地，盡管他們相對的低鈉血癥和血容量過多，患具有心力衰竭的患者經(jīng)常表現(xiàn)出升高的加壓素水平，這被視作在心力衰竭中普遍被擾亂的神經(jīng)體液性調(diào)節(jié)的后果[Francis G.S.等人，Circulation 82, 1724-1729 (1990)]。被擾亂的神經(jīng)體液性調(diào)節(jié)主要表現(xiàn)在交感緊張的升高和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的不適當活化中?，F(xiàn)在，心力衰竭的藥理學(xué)治療的固有部分是一方面通過β_受體阻滯劑和另一方面通過ACE抑制劑或血管緊張素-受體阻滯劑來抑制這些組分，但目前，在晚期心力衰竭中加壓素分泌的不適當升高仍然是不可充分治療的。除了由V2受體介導(dǎo)的水的保留和與其有關(guān)的在后負荷增加(Nachlasterh0hung)方面不利的血液動力學(xué)后果以外，左心室的排空、肺血管中的壓力和心功率也受到Vla介導(dǎo)的血管收縮的不利影響。此夕卜，基于動物實驗數(shù)據(jù)，對心肌的直接的肥厚促進作用也歸因于加壓素。與腎的容積擴張的效應(yīng)(其由V2受體的活化介導(dǎo))不同，對心肌的這種直接作用通過Vla受體的活化來觸發(fā)。出于這些理由，抑制加壓素對V2和/或?qū)la受體的作用的物質(zhì)顯得適用于治療心力衰竭。首先，具有組合了對兩種加壓素受體(Via和V2)的活性的化合物應(yīng)當希望對腎效應(yīng)和血液動力學(xué)效應(yīng)均起作用，并因而提供對于治療心力衰竭患者的治療特別理想的特性。提供這樣的組合的加壓素拮抗劑就這點而言也顯得是合理的，因為經(jīng)由V2受體阻滯單獨介導(dǎo)的容量減少會引起滲透壓感受器的刺激，并因此引起加壓素釋放的進一步補償性增力口。結(jié)果，在缺乏同時阻滯Vla受體的組分存在下，會進一步強化加壓素的有害作用，例如血管收縮和心肌肥厚[Saghi P.等人，Europ.Heart J.26, 538-543 (2005)]。因此，本發(fā)明的目的是，提供新的化合物，所述化合物作為有效選擇性的或雙重的Vla/V2受體拮抗劑起作用，并作為這樣的拮抗劑適用于治療和/或預(yù)防疾病，特別是用于治療和/或預(yù)防心血管疾病。EP O 412 594-A2, WO 92/20662-A1 和 US 2001/0020100-A1 中描述了用于治療心血管疾病的具有血管緊張素I1-拮抗作用的4-(聯(lián)苯烷基)-1，2，4-三唑酮。在WO 99/31099-A1中要求保護作為可用于治療的整聯(lián)蛋白受體拮抗劑的不同類型取代的1，2，4_三唑酮。在WO 99/5431542中公開了5-芳基-1，2，4-三唑酮作為具有神經(jīng)保護作用的藥物的用途，和在WO 2006/117657-A1中描述了作為抗炎藥的4，5-二芳基三唑酮衍生物。在WO 2006/078698-A1中要求保護用于治療糖尿病的作為酪氨酸磷酸酶抑制劑的不同的雜環(huán)化合物。在WO 2005/105779-A1中公開了作為加壓素VlA受體的抑制劑的3-雜環(huán)基-4-苯基三唑，和在WO 2007/134862-A1中描述了作為雙重的加壓素拮抗劑的酰胺連接的5-芳基-1,2，4-三唑酮。由WO 00/58306-A1和WO 00/68227-A1已知作為除草劑的雜環(huán)取代的苯甲?；吝蚝捅郊柞；悋f唑。本發(fā)明的主題是通式⑴的化合物和它們的鹽、溶劑化物和所述鹽的溶劑化物:
權(quán)利要求
1.式(1)的化合物和它們的鹽、溶劑化物和所述鹽的溶劑化物
2.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物和它們的鹽、溶劑化物和所述鹽的溶劑化物，其中R1表示(C1-C6)-烷基 ，其可以被選自下述的相同或不同的殘基單至三取代:氟、三氟甲基、氧代、輕基、甲氧基、乙氧基、(C3-C6)-環(huán)燒基和苯基， 其中(C3-C6)-環(huán)烷基可以被選自下述的相同或不同的殘基取代最多2次:氟、甲基、三氟甲基、乙基和羥基且 其中苯基可以被選自下述的相同或不同的殘基取代最多2次:氟、氯、氰基、甲基、二氟甲基、三氟甲基、乙基、羥基、甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、羥基羰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基和氣基擬基， 或 表不(C2-C6)-烯基 或 表示(C3-C6)-環(huán)烷基，其可以被選自下述的相同或不同的殘基單或二取代:氟、甲基、三氟甲基、乙基和羥基， Ar1表示苯基或噻吩基，它們各自可以被選自下述的相同或不同的殘基單或二取代:氟、氯、氰基、甲基、三氟甲基、乙基、羥基、甲氧基、三氟甲氧基和乙氧基， L1表不基團-CH2-或-SO2-, Q表示苯基環(huán)、具有最多3個選自N、0和/或S的環(huán)-雜原子的5元雜芳基環(huán)、或具有最多2個環(huán)-氮原子的6元雜芳基環(huán)， R2表示選自下述的取代基:氟、氯、溴、(C1-C4)-烷基、(C3-C6)-環(huán)烷基、苯基、(C1-C4)-烷氧基、羥基羰基、(C1-C4)-烷氧基羰基、氨基羰基和單-(C1-C4)-烷基氨基羰基， 其中就所述(C1-C4)-烷基取代基而言，可以被羥基、(C1-C4)-烷氧基、氨甲酰氧基、羥基羰基、(C1-C4)-烷氧基羰基或氨基羰基取代，或被氟取代最多3次且 其中就所述苯基取代基而言，可以被氟、氯、甲基或三氟甲基取代，η表示數(shù)字O或I, L2表示鍵或表示式-(CR3aR3b)p-的基團，其中 R3a表示氫或甲基， R3b表示氫、(C1-C4)-烷基、羥基羰基、(C1-C4)-烷氧基羰基或氨基羰基， 其中(C1-C4)-烷基可以被羥基或氨甲酰氧基取代， 且 P表示數(shù)字I或2, 其中在基團-CR3aR3b-出現(xiàn)2次的情況下，R3a和R3b在每種情況下各自的含義可以是相同的或不同的， 且 Ar2表示苯基，其可以被選自下述的相同或不同的殘基單或二取代:氟、氯、氰基、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基和乙氧基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的式(I)化合物和它們的鹽、溶劑化物和所述鹽的溶劑化物，其中 R1表示(C1-C4)-烷基，其可以被選自下述的相同或不同的殘基單或二取代:氟、三氟甲基、氧代、輕基和苯基， 其中就所述苯基取代基而言，可以被選自下述的基團取代:氟、氯、甲基、三氟甲基、甲氧基、輕基擬基和甲氧基擬基， 或 表不稀丙基或環(huán)丙基， Ar1表示苯基或噻吩基，它們中的每一個被選自下述的基團取代:氟和氯， L1表不基團_CH2_， Q表示下式的吡啶基環(huán)、嘧啶基環(huán)或任選取代的苯基環(huán)
4.根據(jù)權(quán)利要求1、2和3中的任一項的式(I)化合物和它們的鹽、溶劑化物和所述鹽的溶劑化物，其中 R1表示(C1-C4)-烷基，其可以被選自下述的相同或不同的殘基單或二取代:氟、三氟甲基和輕基，或表不環(huán)丙基， Ar1表示對氯苯基， L1表不基團_CH2_， Q表示下式的嘧啶基環(huán)
5.用于制備在權(quán)利要求1-4中的任一項中定義的式(I)化合物的方法，其特征在于，在堿存在下，使式(II)的5-芳基-1，2，4-三唑酮衍生物
6.用于治療和/或預(yù)防疾病的如在權(quán)利要求1-4中的任一項中定義的式(I)化合物。
7.如在權(quán)利要求1-4中的任一項中定義的式(I)化合物，所述化合物在用于治療和/或預(yù)防急性和慢性心力衰竭、血容量過多的和血容量正常的低鈉血癥、肝硬化、腹水、水腫和ADH分泌不足綜合征(SIADH)的方法中使用。
8.在權(quán)利要求1-4中的任一項中定義的式(I)化合物用于制備藥物的用途，所述藥物用于治療和/或預(yù)防急性和慢性心力衰竭、血容量過多的和血容量正常的低鈉血癥、肝硬化、腹水、水腫和ADH分泌不足綜合征(SIADH)。
9.包含與一種或多種惰性的、無毒的、藥學(xué)上合適的賦形劑相組合的在權(quán)利要求1-4中的任一項中定義的式(I)化合物的藥物。
10.包含與一種或多種其它活性物質(zhì)相組合的在權(quán)利要求1-4中的任一項中定義的式(I)化合物的藥物，所述其它活性物質(zhì)選自:利尿劑、血管緊張素AII拮抗劑、ACE抑制劑、β -受體阻滯劑、鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑、有機硝酸鹽、NO供體和正性變力活性物質(zhì)。
11.根據(jù)權(quán)利要求9或10的藥物，所述藥物用于治療和/或預(yù)防急性和慢性心力衰竭、血容量過多的和血容量正常的低鈉血癥、肝硬化、腹水、水腫和ADH分泌不足綜合征(SIADH)。
12.用于治療和/或預(yù)防人類和動物的急性和慢性心力衰竭、血容量過多的和血容量正常的低鈉血癥、肝硬化、腹水、水腫和ADH分泌不足綜合征(SIADH)的方法，其中使用有效量的如在權(quán)利要求1-4中的任一項中定義的至少一種式(I)化合物，或如在權(quán)利要求9-11中的任一項中定義的藥物。
全文摘要
本申請涉及新的雙芳基連接的5-芳基-1,2,4-三唑酮衍生物、它們的制備方法、它們單獨地或組合地用于治療和/或預(yù)防疾病的用途、以及它們用于生產(chǎn)藥物的用途，所述藥物用于治療和/或預(yù)防疾病、特別是用于治療和/或預(yù)防心血管疾病。
文檔編號A61P9/00GK103189363SQ201180021341
公開日2013年7月3日 申請日期2011年2月25日 優(yōu)先權(quán)日2010年2月27日
發(fā)明者C.菲爾施特納, J.克爾德尼希, M.德爾貝克, P.科爾克霍夫, A.克雷奇默, I.普盧施克爾, E.波克, C.施梅克, H.特呂貝爾 申請人:拜耳知識產(chǎn)權(quán)有限責任公司