專利名稱：具有抗微生物活性的三唑酮、三唑醇類化合物及其鹽、合成方法及用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有抗微生物活性的三唑酮、三唑醇類化合物的合成方法及醫(yī)藥與農(nóng)藥用途。

背景技術(shù)：
醫(yī)藥背景在科學(xué)技術(shù)取得較大提高的當(dāng)今，感染性疾病仍然是世界發(fā)病率和死亡率的主導(dǎo)因素。由于機(jī)體藥物耐藥性問題的日益嚴(yán)重，抗感染藥物的有效治療受到損害，不管是普通健康人群還是免疫缺陷性病人都更容易遭受機(jī)遇性感染。目前臨床上所使用的用于治療感染性疾病的抗菌、抗真菌以及抗病毒藥物正面臨重大的挑戰(zhàn)。
唑類抗真菌藥物是抗真菌藥物中最大的一類藥物，發(fā)展于20世紀(jì)60年代的后期，隨后設(shè)計合成了一大批唑類化合物，有多個藥物上市?？嗣惯?、益康唑、咪康唑是唑類抗真菌藥物中最早用于臨床的藥物，在體外有較高的活性，廣譜的抗真菌病原體作用，對白色念珠菌、曲菌、新生隱球菌、牙生菌、擬酵母菌等深部真菌和一些表皮真菌以及酵母菌等都有良好的抗菌作用。隨后，在此基礎(chǔ)上又開發(fā)了多個唑類抗真菌藥物，如酮康唑、特康唑、伊曲康唑、氟康唑、伏立康唑、泊沙康唑等。這類藥物與早期的唑類抗真菌藥物相比，具有抗菌譜廣，生物利用度高，代謝穩(wěn)定等優(yōu)點(diǎn)。其中泊沙康唑于2005年首次在德國上市，對由曲霉菌、鐮刀菌、接合菌和球孢子菌等引起的感染性疾病具有顯著療效，是唑類抗真菌藥物中最新上市的品種，是第二代三唑類抗真菌藥。盡管如此，現(xiàn)有的和正在研究的唑類藥物在藥效、毒性等方面還具有一定的局限性，尤其藥物耐藥性的日益嚴(yán)重，迫使廣大藥物工作者加強(qiáng)新藥的研究與開發(fā)。三唑類藥物由于其較咪唑更低的毒性和在治療深部真菌感染中所體現(xiàn)的優(yōu)勢而越來越受到藥物工作者的重視，已成為抗真菌藥物研究的重點(diǎn)領(lǐng)域之一。
農(nóng)藥背景三唑類衍生物作為農(nóng)藥殺菌劑已有悠久的歷史。自20世紀(jì)60年代初，荷蘭N.V.Philiph-Duphar公司合成了威菌磷，三唑類殺菌劑的相關(guān)研究受到研究工作者的廣泛關(guān)注。1974，德國拜耳公司研制出含1，2，4-三唑的第一個商品化的殺菌劑-三唑酮，而后又開發(fā)了聯(lián)苯三唑醇。20世紀(jì)80、90年代，三唑類殺菌劑的開發(fā)取得很大進(jìn)展，先后有20多個品種商品化。隨著研究的不斷深入，近期開發(fā)的化合物特點(diǎn)是活性譜廣，除對白粉病、銹病、黑星病等有活性外，對網(wǎng)斑病、灰霉病、眼紋病等多種病害亦有很好的活性，持效期長。2002年日本三共化學(xué)開發(fā)出了新型含硅含氟三唑類殺菌劑硅氟唑，與常用的三唑酮等三唑類殺菌劑相比，分子結(jié)構(gòu)變化很大，除對禾谷類作物銹病、白粉病有活性外，對紋枯病等病害亦有很好的活性且持效期長。
目前世界上最重要的16個殺菌劑中三唑類就有4個，分別為氟環(huán)唑、戊唑醇、氟硅唑和環(huán)丙唑醇。從2002年起，三唑類殺菌劑的銷售額呈上升趨勢，2003年，三唑類殺菌劑的銷售額為12.48億美元，估計今年的銷售額將達(dá)到15.55億美元。由此可見，三唑類殺菌劑在農(nóng)藥殺菌劑的研究開發(fā)中占有非常重要的地位。


發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提出一類結(jié)構(gòu)新型，且具有高效、低毒、廣譜的三唑酮、三唑醇類抗微生物化合物。
本發(fā)明的目的是提供了式(I～V)化合物或其在藥學(xué)上可接受的鹽用于抗真菌、抗細(xì)菌藥物的用途。
本發(fā)明的另一目的是提供了式(I～V)化合物或其在農(nóng)藥學(xué)上可接受的鹽用于農(nóng)藥殺菌劑用途。
本發(fā)明的目的是通過下述方法實(shí)現(xiàn)的本發(fā)明的具有抗微生物活性的三唑酮和三唑醇類化合物的結(jié)構(gòu)通式如下
式中R1和R2分別是2-氯、3-氯、4-氯、2，3-二氯、2，4-二氯、2，5-二氯、2，6-二氯、3，4-二氯、3，5-二氯、2-氟、3-氟、4-氟、2，3-二氟、2，4-二氟、2，5-二氟、2，6-二氟、3，4-二氟、3，5-二氟、4-硝基、4-甲基、4-乙基、4-異丙基、4-甲氧基、4-乙氧基、4-腈基、4-叔丁基、4-三氟甲基、4-丙烯基、4-環(huán)丙基、2-硝基、2-甲氧基、2-乙氧基、2-腈基、2-三氟甲基、2-丙烯基、3-硝基、3-甲氧基、3-乙氧基、3-腈基、3-三氟甲基、3-丙烯基或3-環(huán)丙基；Ar是1，4-苯基、1，3-苯基、1，2-苯基、2，3，5，6-四甲基苯基、2，2-聯(lián)苯基、3，3-聯(lián)苯基、4，4-聯(lián)苯基、烷基即-(CH2)n-(n＝0～16)或
本發(fā)明提出的三唑酮、三唑醇類化合物的合成方法，即以一系列苯或取代苯為原料，與氯乙酰氯反應(yīng)得到(取代)苯基-α-氯乙酮化合物。進(jìn)一步將(取代)苯基-α-氯乙酮化合物與三唑氮烷化，鹵芐碳烷化得到三唑酮化合物，所得產(chǎn)物經(jīng)羰基還原反應(yīng)得到三唑醇化合物。
合成路線
具體步驟如下 1)、(取代)苯基-α-氯乙酮系列物的合成 將苯或取代苯和無水三氯化鋁加入到三頸瓶中，在室溫攪拌下滴加氯乙酰氯，后處理得(取代)苯基-α-氯乙酮；氯乙酰氯與不同取代苯類的摩爾比為1∶1.1～1.5； 2)、(取代)苯乙酮三唑系列物的合成 三唑、堿、(取代)苯基-α-氯乙酮化合物于室溫到60℃反應(yīng)，后處理得(取代)苯乙酮三唑類化合物；(取代)苯基-α-氯乙酮與三唑的摩爾比為1∶1.2～1.5； 3)、三唑酮系列物的合成 上述2)合成的(取代)苯乙酮三唑、溶劑、堿、催化劑、芐鹵于室溫到60℃反應(yīng)，得到三唑酮系列物(I、II、III)；溶劑是質(zhì)子性溶劑乙醇、甲醇或水，或非質(zhì)子性溶劑苯、氯仿、二甲亞砜、乙腈或四氫呋喃；堿是氫氧化鈉、碳酸鉀或氫化鈉；催化劑為季銨鹽相轉(zhuǎn)移催化劑，是三乙基芐基氯(溴、碘)化胺、四丁基溴(氯、碘)化銨；(取代)苯乙酮三唑與芐鹵的摩爾比為1∶0.5～3； 4)、三唑醇系列物的合成 將上述3)合成的三唑酮、溶劑與還原劑在室溫到80℃下反應(yīng)，后處理得三唑醇系列物(IV、V)；還原劑是硼氫化鈉、硼氫化鉀、鈀碳/氫氣或四氫鋰鋁；溶劑是質(zhì)子性溶劑甲醇、乙醇、水，或非質(zhì)子性溶劑四氫呋喃、氯仿；三唑酮系列物與還原劑的摩爾比為1∶1.2～8； 5)、三唑酮、三唑醇硝酸鹽或鹽酸鹽的制備 方法一將上述步驟3)、4)合成的三唑酮或三唑醇溶于乙醚中，緩慢滴加稀硝酸(1～5mol/L)或稀鹽酸溶液(1～5mol/L)，至無白色沉淀生成為止，然后用乙醚洗滌固體后干燥； 或方法二將上述步驟3)、4)合成的三唑酮或三唑醇溶于的稀硝酸(1～5mol/L)或稀鹽酸(1～5mol/L)中，除去溶劑干燥得三唑酮、三唑醇的硝酸鹽或鹽酸鹽。
本發(fā)明進(jìn)一步還提供一種抗真菌、細(xì)菌的藥物組合物，該藥物組合物含有生理有效量的(I～X)所示的三唑酮、三唑醇類化合物和藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑。所示的三唑酮、三唑醇類化合物在藥物中的重量比為0.1％～90％。
這里所述的藥學(xué)上可接受的載體是指藥學(xué)領(lǐng)域常規(guī)的藥物載體，例如稀釋劑、賦形劑等，填充劑如淀粉、蔗糖、微晶纖維素等；粘合劑如淀粉漿、羥丙纖維素、明膠、聚乙二醇等；濕潤劑如硬脂酸鎂、微粉硅膠、聚乙二醇類等；吸收促進(jìn)劑聚山梨脂、卵磷脂等，表面活性劑伯洛沙姆、脂肪酸山梨坦、聚山梨脂等等，另外還可以在組合物中加入其它輔劑如香味劑、甜味劑等。
本發(fā)明的三唑酮、三唑醇類化合物可以以單位劑量形式給藥，給藥途徑可為腸道和非腸道，包括口服、肌肉、皮下和鼻腔。
本發(fā)明化合物給藥途徑可為靜脈給藥。注射包括靜脈注射、肌肉注射、皮下注射和穴位注射。
本發(fā)明的藥物組合物的各種劑型可以按照藥學(xué)領(lǐng)域的常規(guī)生產(chǎn)方法制備，例如使活性成分與一種或多種載體混合，然后將其制成所需的劑型。
給藥劑型可以是片劑、膠囊劑、分散片、口服液、大輸液、小針、凍干粉針、軟膏、搽劑或栓劑。
本發(fā)明所述的三唑酮、三唑醇類化合物對煙曲霉菌、白色念珠菌、金黃色葡萄球菌、大腸桿菌、枯草桿菌、銅綠桿菌表現(xiàn)出顯著的抑菌活性，可以在制備抗真菌、細(xì)菌藥物中獲得應(yīng)用。
本發(fā)明可以制成溶液、乳劑、可濕性粉劑、懸浮劑、粉劑、膏劑、可溶性粉劑、顆粒劑、浸漬了活性化合物的天然材料及包入聚合物材料中的膠囊。
這些配方是用已知方法生產(chǎn)的，例如將活性化合物與填充物即液體溶劑和(或)固體載體混合，任選的使用表面活性劑即乳化劑和(或)分散劑。
上述液體溶劑，適用的有芳烴如甲苯、鹵代芳烴、醇類如丁醇或二醇、脂肪烴等；作為固體載體，使用的有銨鹽、天然無機(jī)物如粘土、石英、合成無機(jī)物如氧化鋁或硅酸鹽等；作為顆粒劑的固體載體，適用的有粉碎的天然巖石如方解石或白云石、有機(jī)材料如椰子殼或玉米芯等；作為乳化劑，適用的有烷基磺酸鹽、烷基硫酸鹽、芳基磺酸鹽、烷芳基聚二醇醚等；作為分散劑適用的有甲基纖維素。
這些配方含有0.1％～95％(重量比)活性化合物即通式(I～V)的化合物或其在藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明所述的三唑酮、三唑醇類化合物可單獨(dú)配成制劑使用，也可與其他殺菌劑混合使用。
本發(fā)明的化合物(I～V)及其在農(nóng)藥學(xué)上可接受的鹽可用于防治多種病原菌引起的病害，如赤霉病、枯萎病、輪紋病、稻瘟病、紋枯病等，可以在農(nóng)藥殺菌劑中得到應(yīng)用。

具體實(shí)施例方式 以下通過對該類若干具體化合物合成實(shí)例的實(shí)施方式再對本發(fā)明的上述內(nèi)容作進(jìn)一步的詳細(xì)說明，但不應(yīng)將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于下述的實(shí)例，凡基于本發(fā)明上述內(nèi)容所實(shí)現(xiàn)的技術(shù)均屬于本發(fā)明的范圍。
實(shí)施例1化合物I-13-(2，4-二氯苯基)-1-(2，4-二氟苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑)丙酮 將(0.88g，0.004mol)1-(2，4-二氟苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑)乙酮，碳酸鉀(0.70g，0.005mol)，四丁基溴化銨(25mg)，20mL四氫呋喃置于150mL三頸圓底燒瓶中，室溫攪拌1h。加入(1.45g，0.007mol)2，4-二氯氯芐，油浴控溫45℃攪拌8h。反應(yīng)過程中不斷檢驗(yàn)反應(yīng)液酸度，使pH值保持大于9的狀態(tài)。用薄層色譜(展開劑氯仿/丙酮10/1，V/V)跟蹤反應(yīng)，反應(yīng)停止后，蒸出四氫呋喃，用氯仿(20mL×3)萃取，無水硫酸鈉干燥，母液濃縮得初產(chǎn)品，硅膠柱層析(展開劑石油醚/丙酮，2/1，V/V)，得白色固體0.53g，產(chǎn)率35％，熔點(diǎn)92～95℃。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.85(s，1H，triazole 3-H)，7.96(s，1H，triazole 5-H)，7.47～7.42(m，1H，2，4-difluorophenyl 6-H)，7.38(bs，1H，2，4-dichlorophenyl3-H)，7.27～7.21(bs，2H，2，4-dichlorophenyl 5，6-H)，7.02～6.95(m，1H，2，4-difluorophenyl5-H)，6.77(s，1H，2，4-difluorophenyl 3-H)，4.84(s，1H，CH)，3.40～3.62(m，2H，CH2)；MS(m/z)382[M]+. 化合物I-23-(3，4-二氯苯基)-1-(2，4-二氟苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑)丙酮 合成方法同化合物I-1，反應(yīng)投料為(0.80g，0.004mol)1-(2，4-二氟苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑)乙酮、(1.40g，0.007mol)3，4-二氯氯芐，獲得白色固體0.41g，產(chǎn)率30％，熔點(diǎn)144～146℃。IR(KBr)v3071(Ar-H)，1657(C＝O)，1493，1469(aromatic frame)，1380，1337，1268，1176，1143，1068，965，854，805，771，672，648，611，584cm-1；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.82(s，1H，triazole 3-H)，7.98(s，1H，triazole 5-H)，7.44～7.38(m，2H，3，4-dichlorophenyl 2，5-H)，7.28～7.26(m，1H，2，4-difluorophenyl 6-H)，7.06～6.95(m，2H，2，4-difluorophenyl 3，5-H)，6.76(s，1H，3，4-dichlorophenyl 6-H)，4.71(s，1H，CH)，3.26～3.55(m，2H，CH2)；13C NMR(400MHz，CDCl3)δ150.9(2，4-difluorophenyl 4-C)，143.9(triazole3-C)，141.3(triazole 5-C)，135.7，133.0，131.6，131.5，130.9，129.9，127.1，112.4 112.2(2，4-difluorophenyl 5-C)，105.4 105.1 104.8(2，4-difluorophenyl 3-C)，77.3 77.2 77.0 76.7，70.9(CH)；MS(m/z)382[M]+. 化合物I-33-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氟苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑)丙酮 合成方法同化合物I-1，反應(yīng)投料為(0.80g，0.004mol)1-(2，4-二氟苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑)乙酮、(1.42g，0.007mol)對氯氯芐，獲得白色固體0.60g，產(chǎn)率48％，熔點(diǎn)98～100℃。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.01(s，1H，triazole 3-H)，7.97～7.92(m，1H，2，4-difluorophenyl 6-H)，7.88(s，1H，triazole 5-H)，7.19(d，2H，J＝8.4Hz，4-chlorophenyl 3，5-H)，7.03～6.99(m，1H，2，4-difluorophenyl 5-H)，6.89(d，2H，J＝8.0Hz，4-chlorophenyl 2，6-H)，6.86～6.83(m，1H，2，4-difluorophenyl 3-H)，5.89～5.85(m，1H，CH)，3.56～3.51(m，1H，CH2)，3.38～3.31(m，1H，CH2)；MS(m/z)348[M]+. 化合物I-43-(2-氯苯基)-1-(2，4-二氟苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑)丙酮 合成方法同化合物I-1，反應(yīng)投料為(0.70g，0.003mol)1-(2，4-二氟苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑)乙酮、(0.86g，0.005mol)鄰氯氯芐，獲得黃色液體0.28g，產(chǎn)率27％。IR(KBr)v2923(CH2)，1692(C＝O)，1611，1501，1428，(aromatic frame)，1140，1098，970，855，783，680，624，526cm-1.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.03(s，1H，triazole 3-H)，7.97～7.92(m，1H，2，4-difluorophenyl 6-H)，7.90(s，1H，triazole 5-H)，7.21～7.11(m，2H，2-dichlorophenyl 3，5-H)，7.03～6.95(m，2H，2-dichlorophenyl 4，6-H)，6.89～6.83(m，1H，2，4-difluorophenyl 5-H)，6.80(d，1H，J＝7.6Hz，2，4-difluorophenyl 3-H)，5.90～5.86(m，1H，CH)，3.57～3.52(m，1H，CH2)，3.39～3.33(m，1H，CH2).MS(m/z)347[M]+. 化合物I-53-(3-氯苯基)-1-(2，4-二氟苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑)丙酮 合成方法同化合物I-1，反應(yīng)投料為(0.75g，0.003mol)1-(2，4-二氟苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑)乙酮、(0.90g，0.005mol)間氯氯芐，獲得黃色液體0.31g，產(chǎn)率30％。IR(KBr)v2963(CH2)，1618，1431(aromatic frame)，1064，856，753，678，612，531cm-1；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.98(s，1H，triazole 3-H)，7.83(s，1H，triazole 5-H)，7.46～7.28(m，2H，2，4-difluorophenyl 6-H，3-chlorophenyl 4-H)，7.27～6.93(m，3H，3-chlorophenyl 2，5，6-H)，6.81～6.66(m，2H，2，4-difluorophenyl 3，5-H)，5.47～5.36(m，1H，CH)，3.63～3.58(m，1H，CH2)，3.27～3.23(m，1H，CH2)；MS(m/z)347[M]+. 化合物I-61，3-雙(2，4-二氟苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑)丙酮 合成方法同化合物I-1，反應(yīng)投料為(2.55g，0.011mol)1-(2，4-二氟苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑)乙酮、(3.1g，0.015mol)2，4-二氟溴芐，獲得白色固體2.31g，產(chǎn)率58％，熔點(diǎn)125～127℃。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.01(d，1H，J＝1.6Hz，triazole 3-H)，7.93～7.87(m，1H，2，4-difluorophenyl 6-H)，7.81(s，1H，triazole 5-H)，6.98～6.94(m，1H，2’，4’-difluorophenyl 6-H)，6.82～6.71(m，3H，2，4-difluorophenyl 3，5-H，2’，4’-difluorophenyl5-H)，6.68～6.63(m，1H，2’，4’-difluorophenyl，3-H)，5.94～5.91(m，1H，CH)，3.62～3.58(m，1H，CH2)；3.33～3.27(m，1H，CH2)；MS(m/z)348[M]+. 化合物I-73-(2，4-二氟苯基)-1-苯基-2-(1H-1，2，4-三唑)丙酮 合成方法同化合物I-1，反應(yīng)投料為(0.63g，0.003mol)1-苯基-2-(1H-1，2，4-三唑)乙酮、(0.83g，0.004mol)2，4-二氟溴芐，獲得白色固體0.42g，產(chǎn)率40％，熔點(diǎn)116～118℃。IR(KBr)v3110(Ar-H)，2984，2958，2874(CH2)，1695(C＝O)，1595，1503，1447(aromatic frame)，1271，1208，1181，1135，1064，1019，1004，795，757，709，683，645cm-1；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.56(s，1H，triazole 3-H)，8.45(s，1H，triazole 5-H)，7.97～7.91(m，4H，phenly 2，3，5，6-H)，(m，3H，)，7.60～7.64(m，1H，phenly 4-H)，7.45～7.53(m，1H，2，4-difluorophenyl 3，5，6-H)，6.02(d，1H，J＝3.2Hz，CH)，4.61(m，1H，CH2)，3.73(m，1H，CH2).MS(m/z)313[M]+. 化合物I-83-(4-硝基)-1-(2，4-二氟苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑)丙酮 合成方法同化合物I-1，反應(yīng)投料為(0.60g，0.003mol)1-苯基-2-(1H-1，2，4-三唑)乙酮、(0.90g，0.004mol)4-硝基溴芐，獲得白色固體0.48g，產(chǎn)率50％，熔點(diǎn)143～145℃。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.02(d，2H，J＝8.5Hz，4-nitrophenyl 3，5-H)，7.93(s，1H，triazole 3-H)，7.85～7.90(m，1H，2，4-difluorophenyl 6-H)，7.82(s，1H，triazole 5-H)，7.09(d，2H，J＝8.5Hz，4-nitrophenyl 2，6-H)，6.93～6.98(m，1H，2，4-difluorophenyl 5-H)，6.76～6.81(m，1H，2，4-difluorophenyl 3-H)，5.81～5.85(m，1H，CH)，3.58～3.65(m，1H，CH2)，3.40～3.48(m，1H，CH2)；MS(m/z)358[M]+. 實(shí)施例2化合物II-12-(2，4-二氯苯基)-3-(2，4-二氯苯基)-1-(2，4-二氟苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑)丙酮 將1.17g，(0.005mol)1-(2，4-二氟苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑)乙酮，氫氧化鈉(0.63g，0.015mol)，四丁基溴化銨50mg，10mL四氫呋喃和10mL H2O置于250mL三頸圓底燒瓶中，室溫攪拌1h。加入(2.45g，0.013mol)2，4-二氯氯芐，油浴控溫45℃攪拌6h。反應(yīng)過程中不斷檢驗(yàn)反應(yīng)液酸度，使pH值保持大于9的狀態(tài)。用薄層色譜(展開劑氯仿/丙酮10/1，V/V)跟蹤反應(yīng)，反應(yīng)完全時，蒸出四氫呋喃，用氯仿(20mL×3)萃取，無水硫酸鈉干燥，過濾，母液濃縮得初產(chǎn)品3.64g，硅膠柱層析(展開劑氯仿/丙酮，50/1，V/V)，得白色固體2.13g，產(chǎn)率75％，熔點(diǎn)85～87℃。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.36(s，1H，triazole 3-H)，7.92(s，1H，triazole 5-H)，7.42～7.30(m，1H，2，4-difluorophenyl6-H)，7.29～7.22(m，2H，2，4-dichlorophenyl 3-H)，7.22～7.09(m，2H，2，4-dichlorophenyl5-H)，7.00～6.89(m，2H，2，4-dichlorophenyl 6-H；1H，2，4-difluorophenyl 5-H)，6.83～6.89(m，1H，2，4-difluorophenyl 3-H)，4.61(s，2H，CH2)，3.84(s，2H，CH2)；13C NMR(400MHz，CDCl3)δ165.6，163.1(2，4-difluorophenyl 4-C)，151.0(triazole 3-C)，147.8，145.7，144.4，142.8，134.7，132.9，132.1，131.3，129.5，127.2，122.3，120.3，115.6，112.3，104.7(2，4-difluorophenyl 3-C)，68.2(COCCH2)，33.5(CH2)；MS(m/z)542[M]+. 化合物II-22-(3，4-二氯苯基)-3-(3，4-二氯苯基)-1-(2，4-二氟苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑)丙酮 合成方法同化合物II-1，反應(yīng)投料為(0.78g，0.003mol)1-(2，4-二氟苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑)乙酮、(1.5g，0.007mol)3，4-二氯氯芐，獲得白色固體1.70g，產(chǎn)率90％，熔點(diǎn)145～147℃。IR(KBr)v3129(Ar-H)，2920(CH2)，1673(C＝O)，1594，1562，1469(aromaticframe)，1395，1360，1276，1208，1144，1115，1070，968，895，860，820，728，664，581cm-1；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.43(s，1H，triazole 3-H)，7.98(s，1H，triazole 5-H)，7.37～7.32(m，2H，3，4-dichlorophenyl 5-H)，7.21～7.19(m，1H，2，4-difluorophenyl 6-H)，7.08～6.96(m，4H，3，4-dichlorophenyl 2，6-H)，6.82～6.80(m，1H，2，4-difluorophenyl 5-H)，6.74～6.71(m，1H，2，4-difluorophenyl 3-H)，4.50(s，2H，CH2)，3.70(s，2H，CH2)；MS(m/z)542[M]+. 化合物II-32-(4-氯苯基)-3-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氟苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑)丙酮 合成方法同化合物II-1，反應(yīng)投料為(0.80g，0.004mol)1-(2，4-二氟苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑)乙酮、(1.55g，0.009mol)對氯氯芐，獲得淺黃色液體1.05g，產(chǎn)率62％。IR(KBr)v3079(Ar-H)，2934，2883(CH2)，1671(C＝O)，1613，1495，1425(aromaticframe)，1142，1092，990，970，852，806，735，671，618，529cm-1；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.38(s，1H，triazole 3-H)，7.94(s，1H，triazole 5-H)，7.34～7.20(m，3H，4-chlorophenyl3，5-H，2，4-difluorophenyl 6-H)，7.18～7.06(m，3H，4-chlorophenyl 3，5-H，4-chlorophenyl2，6-H)，7.04～6.87(m，3H，4-chlorophenyl 2，6-H)，6.80～6.76(m，2H，2，4-difluorophenyl3，5-H)，4.50(s，2H，CH2)，3.70(s，2H，CH2)；MS(m/z)472[M]+. 化合物II-42-(2-氯苯基)-3-(2-氯苯基)-1-(2，4-二氟苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑)丙酮 合成方法同化合物II-1，反應(yīng)投料為(0.88g，0.004mol)1-(2，4-二氟苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑)乙酮、(1.58g，0.009mol)鄰氯氯芐，獲得淺黃色液體1.45g，產(chǎn)率78％。IR(KBr)v3121(Ar-H)，1675(C＝O)，1599，1500，1475(aromatic frame)，1143，1118，1073，970，854，825，780，666，615cm-1；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.41(s，1H，triazole3-H)，7.97(s，1H，triazole 5-H)，7.38～7.32(m，2H，2-dichlorophenyl 3-H)，7.30～7.16(m，2H，2-dichlorophenyl 5-H)，7.14～7.10(m，2H，2-dichlorophenyl 6-H)，7.09～7.00(m，2H，2-dichlorophenyl 4-H)，6.99～6.86(m，2H，2-dichlorophenyl 6-H)，6.82～6.76(m，1H，2，4-difluorophenyl 3-H)，4.52(s，2H，CH2)，3.64(s，2H，CH2)；13C NMR(400MHz，CDCl3)δ165.6，162.9，159.5(2，4-difluorophenyl 4-C)，152.1151.3(triazole 3-C)，146.8，145.8，144.5，143.3，141.6，139.3，139.1，137.9，137.6，135.8134.6～134.2，133.1，132.2，130.7，129.9，128.7，128.0，126.9，126.2，124.1121.8，115.9～115.7(2，4-difluorophenyl 5-C)，112.5～112.1(2，4-difluorophenyl 5-C)，105.3～104.4(2，4-difluorophenyl 3-C)，70.9(COCCH2)，35.5(CH2)；MS(m/z)472[M]+. 化合物II-52-(3-氯苯基)-3-(3-氯苯基)-1-(2，4-二氟苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑)丙酮 合成方法同化合物II-1，反應(yīng)投料為(0.60g，0.003mol)1-(2，4-二氟苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑)乙酮、(1.13g，0.007mol)間氯氯芐，獲得淺黃色液體0.91g，產(chǎn)率72％。IR(KBr)v3121(Ar-H)，2923(CH2)，1881(C＝O)，1668，1503，1429(aromatic frame)，1001，857，825，780，680，615，598，562，485cm-1；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.41(s，1H，triazole 3-H)，7.97(s，1H，triazole 5-H)，7.38～7.28(m，2H，2，4-difluorophenyl 6-H，3-chlorophenyl 4-H)，7.26～7.09(m，4H，3-chlorophenyl 2，5-H)，7.08～7.00(m，2H，3-chlorophenyl 4-H，3-chlorophenyl 6-H)，6.94～6.87(m，2H，3-chlorophenyl 6-H，2，4-difluorophenyl 5-H)，6.83～6.76(m，1H，2，4-difluorophenyl 3-H)，4.54(s，2H，CH2)，3.79(s，2H，CH2)；MS(m/z)472[M]+. 化合物II-62-(2，4-二氟苯基)-3-(2，4-二氟苯基)-1-苯基-2-(1H-1，2，4-三唑)丙酮 合成方法同化合物II-1，反應(yīng)投料為(0.60g，0.003mol)1-苯基-2-(1H-1，2，4-三唑)乙酮、(1.78g，0.08mol)2，4-二氟溴芐，獲得白色固體0.77g，產(chǎn)率55％，熔點(diǎn)125～127℃。IR(KBr)v3100(Ar-H)，2948(CH2)，1687(C＝O)，1618，1597，1504，1428(aromaticframe)，1278，1244，1195，1136，970，855，736，688，664，613cm-1；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.37(s，1H，triazole 3-H)，7.98～7.96(m，2H，phenyl 2，6-H)，7.87(s，1H，triazole 5-H)，7.64～7.60(m，1H，phenyl 4-H)，7.52～7.47(m，2H，phenyl 3，5-H)，7.27～7.26(m，2H，2，4-difluorophenyl 6-H)，6.89～6.83(m，1H，2，4-difluorophenyl 5-H)，6.82～6.77(m，1H，2，4-difluorophenyl 5-H)，6.72～6.68(m，1H，2，4-difluorophenyl 3-H)，6.26～6.23(m，1H，phenyl 2，4-difluorophenyl 3-H)(dd，1H，J＝2.0Hz，2，4-difluorophenyl 3-H)，3.62～3.58(m，2H，CH2)，3.39～3.33(m，2H，CH2).MS(m/z)440[M]+. 化合物II-72-(2，4-二氟苯基)-3-(2，4-二氟苯基)-1-(2，4-二甲基苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑)丙酮 合成方法同化合物II-1，反應(yīng)投料為(0.90g，0.004mol)1-(2，4-二甲基苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑)乙酮、(1.86g，0.009mol)2，4-二氟溴芐，獲得淺黃色液體0.81g，產(chǎn)率43％。IR(KBr)v3015(Ar-H)，2908(CH2)，1645(C＝O)，1510，1475(aromatic frame)，1298，1150，970，850，675cm-1；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.32(s，1H，triazole 3-H)，7.94(s，1H，triazole 5-H)，7.79(bs，1H，2，4-dimethylphenyl 6-H)，7.28～7.07(m，2H，2，4-difluorophenyl 6-H)，6.99～6.79(m，2H，dimethylphenyl 3，5-H)，6.78～6.72(m，2H，2，4-difluorophenyl 5-H)，6.71～6.67(m，1H，2，4-difluorophenyl 3-H)，6.63～6.58(m，1H，2，4-difluorophenyl 3-H)，4.66～4.42(m，2H，CH2)，4.12～4.98(m，1H，CH2)，3.77～3.64(m，1H，CH2)；MS(m/z)468[M]+. 實(shí)施例3化合物III-13，3′-(1，4-苯基)雙(1-(2，4-二氟苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑)丙酮 將1.17g(0.005mol)1-(2，4-二氟苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑)乙酮，氫氧化鈉(0.63g，0.015mol)，四丁基溴化銨50mg，10mL苯和10mL水置于250mL三頸圓底燒瓶中，室溫攪拌1h。加入(2.45g，0.013mol)對二芐溴，油浴控溫45℃攪拌6h。反應(yīng)過程中不斷檢驗(yàn)反應(yīng)液酸度，使pH值保持大于9的狀態(tài)。用薄層色譜(展開劑氯仿/丙酮10/1，V/V)跟蹤反應(yīng)，反應(yīng)完全時，減壓蒸出溶劑，用氯仿(20mL×3)萃取，無水硫酸鈉干燥，過濾，母液濃縮得初產(chǎn)品3.64g，硅膠柱層析(展開劑氯仿/丙酮，50/1，V/V)，得淡黃色粘稠液體0.75g，產(chǎn)率26％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.97～7.90(m，3H，triazole 3-H；2，4-difluorophenyl 6-H)，7.88～7.86(m，3H，triazole 5-H；2，4-difluorophenyl 6-H)，7.02～6.98(m，2H，2，4-difluorophenyl 5-H)，6.87～6.81(m，2H，2，4-difluorophenyl 3-H)，6.80(d，4H，phenyl 2，3，5，6-H)，5.85～5.77(m，2H，CH)，3.51～3.46(m，2H，CH2)，3.31～3.24(m，2H，CH2)；MS(m/z)548[M]+. 化合物III-23，3′-(1，3-苯基)雙(1-(4-氟苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑)丙酮 合成方法同化合物III-1，反應(yīng)投料為0.28g(0.001mol)1-(4-氟苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑)乙酮，0.25g(0.9mmol)間二芐溴，獲得黃色液體0.32g，產(chǎn)率45％。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.05(s，2H，triazole 3-H，)，7.86～7.91(m，4H，2，4-difluorophenyl 2，6-H)，7.82～7.83(m，2H，2，4-difluorophenyl 5-H)，7.01～7.10(m，5H，triazole 5-H；phenyl 4，5，6-H)，6.76～6.79(d，2H，J＝7.5Hz，2，4-difluorophenyl 3-H)，6.42～6.52(bs，1H，phenyl 2-H)，5.99～6.00(m，1H，CH)，5.86～5.90(m，1H，CH)，3.21～3.41(m，4H，CH2)；MS(m/z)512[M]+. 化合物III-33，3′-(1，3-苯基)雙(1-(4-氯苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑)丙酮 合成方法同化合物III-1，反應(yīng)投料為0.34g(1.5mmol)1-(4-氟苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑)乙酮，0.35g(1.3mmol)間二芐溴，獲得黃色液體0.40g，產(chǎn)率48％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.10(s，2H，triazole 3-H)，7.90(s，2H，triazole 5-H)，7.83～7.86(m，4H，4-chlorophenyl 2，6-H)，7.43～7.46(m，4H，4-chlorophenyl 3，5-H)，7.07～7.09(m，1H，phenyl5-H)，6.82～6.85(m，2H，phenyl 4，6-H)，6.46～6.56(bs，1H，phenyl 2-H)，6.03～6.07(m，1H，CH)，5.90～5.93(m，1H，CH)，3.37～3.42(m，2H，CH2)，3.28～3.34(m，2H，CH2)；MS(m/z)545[M]+. 化合物III-43，3′-(1，3-苯基)雙(1-(2，4-二氟苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑)丙酮 合成方法同化合物III-1，反應(yīng)投料為1.07g(0.005mol)1-(4-氟苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑)乙酮，1.06g(0.004mol)間二芐溴，獲得黃色液體0.78g，產(chǎn)率30％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.94(s，1H，triazole 3-H)，7.92(s，1H，triazole 3-H)，7.86～7.90(m，2H，2，4-difluorophenyl 6-H)，7.85(s，1H，triazole 5-H)，7.82(s，1H，triazole 5-H)，7.01(t，1H，J＝7.6Hz，phenyl 5-H)，6.93～6.98(m，2H，2，4-difluorophenyl 5-H)，6.78～6.85(m，2H，2，4-difluorophenyl 3-H)，6.76(d，1H，J＝1.6Hz，phenyl 4-H)，6.74(d，1H，J＝1.6Hz，phenyl6-H)，6.39～6.55(bs，1H，phenyl 2-H)，5.82～5.86(m，1H，CH)，5.59～5.62(m，1H，CH)，3.35～3.40(m，2H，CH2)，3.20～3.26(m，2H，CH2)；MS(m/z)548[M]+. 實(shí)施例4化合物IV-12-(2，4-二氟苯基)-3-(2，4-二氟苯基)-1-苯基-2-(1H-1，2，4-三唑)丙醇 將化合物0.20g(0.7mmol)II-1溶于10mL甲醇、加入鈀炭，通入H2。反應(yīng)結(jié)束后，過濾，蒸干溶劑得白色固體120mg，熔點(diǎn)102～104℃，產(chǎn)率63％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.88～7.96(m，1H，2，4-difluorophenyl 6-H)，7.93(s，1H，triazole 3-H)，7.83(s，1H，triazole 5-H)，7.32～7.38(m，2H，2，4-dichlorophenyl 3-H)，7.14～7.18(m，2H，2，4-dichlorophenyl 5-H)，6.95～7.06(m，2H，2，4-dichlorophenyl 6-H)，6.73～6.80(m，2H，2，4-difluorophenyl 3，5-H)，6.04(bs，1H，OH)，5.96～6.00(m，1H，CH)，3.74～3.82(m，2H，CH2)，3.35～3.43(m，2H，CH2)；MS(m/z)441[M]+. 化合物IV-22-(2，4-二氯苯基)-3-(2，4-二氯苯基)-1-(2，4-二氟苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑)丙醇 合成方法同化合物IV-1.反應(yīng)投料為(0.24g，0.4mmol)2-(2，4-二氯苯基)-3-(2，4-二氯苯基)-1-(2，4-二氟苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑)丙酮，獲得黃色液體0.13g，產(chǎn)率56％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.90(bs，1H，triazole 3-H)，7.54(bs，1H，triazole 5-H)，7.33～7.35(m，1H，phenyl 4-H)，7.28～7.32(m，4H，phenyl 2，3，5，6-H)，7.16～7.18(m，2H，2，4-difluorophenyl 6-H)，6.71～6.83(m，2H，2，4-difluorophenyl 5-H)，6.58～6.68(m，2H，2，4-difluorophenyl 3-H)，5.08(bs，1H，OH)，4.55(s，1H，CH)，4.30(s，2H，CH2)，3.64(s，2H，CH2)；MS(m/z)543[M]+. 實(shí)施例5化合物V-13，3′-(1，4-苯基)雙(1-(2，4-二氟苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑)丙醇 將化合物0.30g(0.7mmol)III-1、10mL甲醇、置于帶有冷凝管、干燥管的100mL圓底燒瓶中，常溫攪拌，待原料溶解后，分批加入0.03g(0.9mmol)硼氫化鈉，室溫攪拌2h后停止反應(yīng)。加稀鹽酸調(diào)pH值為6～7之間，減壓蒸出甲醇，氯仿溶解后加蒸餾水，用氯仿(20mL×3)萃取，無水硫酸鈉干燥，氯仿/石油醚(30～60℃)重結(jié)晶獲得白色固體0.204g，熔點(diǎn)73～75℃，產(chǎn)率50％。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.89(s，1H，triazole 3-H)，7.85(s，1H，triazole 3-H)，7.19～7.35(m，2H，triazole 5-H)，6.97～7.00(m，1H，2，4-difluorophenyl6-H)，6.88～6.90(m，1H，2，4-difluorophenyl 6-H)，6.78～6.84(m，2H，2，4-difluorophenyl5-H)，6.65～6.72(d，4H，phenyl 2，3，5，6-H)，6.64(s，1H，J＝7.8Hz，2，4-difluorophenyl 3-H)，6.49～6.52(d，1H，J＝7.8Hz，2，4-difluorophenyl 3-H)，5.36(s，1H，OH)，5.27(s，1H，OH)，4.24～4.48(m，4H，CH)，3.26～3.35(m，2H，CH2)，3.06～3.11(m，2H，CH2)；MS(m/z)553[M]+. 化合物V-23，3′-(1，3-苯基)雙(1-(4-氯苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑)丙醇 合成方法同化合物V-1，反應(yīng)投料為(0.10g，0.18mmol)3，3′-(1，3-苯基)雙(1-(4-氯苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑)丙酮、0.04g(1.1mmol)硼氫化鈉，獲得黃色液體0.06g，產(chǎn)率50％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.71～7.86(s，2H，triazole 3-H)，7.65(s，1H，triazole5-H)，7.59(s，1H，triazole 5-H)，7.23～7.44(m，4H，4-chlorophenyl 3，5-H)，6.94～7.20(m，4H，4-chlorophenyl 2，6-H)，6.59～6.81(m，4H，phenyl 2，4，5，6-H)，4.91～5.04(s，2H，OH)，4.45～4.46(m，2H，NCH)，4.24～4.43(m，2H，CHOH)，3.10～3.16(m，2H，CH2)，2.80～3.08(m，2H，CH2)；MS(m/z)549[M]+. 實(shí)施例6化合物VI3-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氟苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑)丙酮的硝酸鹽 將3-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氟苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑)丙酮化合物I-3(0.19g，0.5mmol)溶于乙醚中，緩慢滴加硝酸溶液(4mol/L)，至無白色沉淀生成為止，然后用乙醚洗滌干燥，得固體0.18g，熔點(diǎn)126～127℃，產(chǎn)率96％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.65(s，1H，triazole 3-H)，8.33(s，1H，triazole 5-H)，8.01～8.07(m，1H，2，4-difluorophenyl 6-H)，7.22～7.26(m，2H，4-chlorophenyl 3，5-H)，7.05～7.10(m，3H，4-chlorophenyl 2，6-H，2，4-difluorophenyl 5-H)，6.95～7.01(m，1H，2，4-difluorophenyl 3-H)，6.30～6.34(m，1H，CH)，3.56～3.51(m，1H，CH2)，3.38～3.31(m，1H，CH2)；MS(m/z)347[M]+. 化合物VII2-(2，4-二氯苯基)-3-(2，4-二氯苯基)-1-(2，4-二氟苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑)丙酮的硝酸鹽 合成方法同化合物VI，反應(yīng)投料為(0.25g，0.46mmol)2-(2，4-二氯苯基)-3-(2，4-二氯苯基)-1-(2，4-二氟苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑)丙酮、獲得白色固體0.23g，熔點(diǎn)118～119℃，產(chǎn)率93％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.63(s，1H，triazole 3-H)，8.29(s，1H，triazole5-H)，7.55～7.82(m，1H，2，4-difluorophenyl 6-H)，7.42～7.49(m，2H，2，4-dichlorophenyl3-H)，7.21～7.30(m，2H，2，4-dichlorophenyl 5-H)，6.99～7.12(m，2H，2，4-dichlorophenyl6-H；1H，2，4-difluorophenyl 5-H)，6.92～6.98(m，1H，2，4-difluorophenyl 3-H)，5.21(s，2H，CH2)，4.48(s，2H，CH2)；MS(m/z)542[M]+. 實(shí)施例7化合物VIII-12-(2，4-二氟苯基)-3-(2，4-二氟苯基)-1-苯基-2-(1H-1，2，4-三唑)丙醇的鹽酸鹽 將2-(2，4-二氟苯基)-3-(2，4-二氟苯基)-1-苯基-2-(1H-1，2，4-三唑)丙醇化合物IV-1(0.12g，0.3mmol)溶于鹽酸溶液(4mol/L)中，蒸干溶劑并干燥，得白色固體0.09g，熔點(diǎn)141～143℃，產(chǎn)率80％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.98～9.26(m，1H，2，4-difluorophenyl 6-H)，8.73(s，1H，triazole 3-H)，8.38(s，1H，triazole 5-H)，7.62～7.67(m，2H，2，4-dichlorophenyl 3-H)，7.18～7.24(m，2H，2，4-dichlorophenyl 5-H)，7.06～7.15(m，2H，2，4-dichlorophenyl 6-H)，6.80～6.91(m，2H，2，4-difluorophenyl 3，5-H)，6.08(bs，1H，OH)，6.00～6.06(m，1H，CH)，3.82～3.94(m，2H，CH2)，3.33～3.53(m，2H，CH2)；MS(m/z)441[M]+. 化合物VIII-22-(2，4-二氯苯基)-3-(2，4-二氯苯基)-1-(2，4-二氟苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑)丙醇的鹽酸鹽 合成方法同化合物VIII-1.反應(yīng)投料為(0.09g，0.2mmol)2-(2，4-二氯苯基)-3-(2，4-二氯苯基)-1-(2，4-二氟苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑)丙醇，獲得白色固體0.08g，熔點(diǎn)81～83℃，產(chǎn)率89％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.70(s，1H，triazole 3-H)，8.45(bs，1H，triazole5-H)，7.63～7.65(m，1H，phenyl 4-H)，7.58～7.62(m，4H，phenyl 2，3，5，6-H)，7.36～7.38(m，2H，2，4-difluorophenyl 6-H)，6.80～6.93(m，2H，2，4-difluorophenyl 5-H)，6.68～6.71(m，2H，2，4-difluorophenyl 3-H)，5.58(bs，1H，OH)，4.76(s，1H，CH)，4.54(s，2H，CH2)，4.46(s，2H，CH2)；MS(m/z)543[M]+. 化合物IX3，3′-(1，3-苯基)雙(1-(4-氯苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑)丙酮的鹽酸鹽合成方法同化合物VIII-1，反應(yīng)投料為0.24g(0.4mmol)3，3′-(1，3-苯基)雙(1-(4-氯苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑)丙酮，獲得白色固體0.18g，熔點(diǎn)99～100℃，產(chǎn)率75％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.01(s，2H，triazole 3-H)，9.38～9.76(m，4H，4-chlorophenyl 2，6-H)，9.07(s，2H，triazole 5-H)，7.66～7.39(m，4H，4-chlorophenyl 3，5-H)，7.17～7.36(m，1H，phenyl 5-H)，6.89～6.98(m，2H，phenyl 4，6-H)，6.66～6.78(bs，1H，phenyl 2-H)，6.43～6.58(m，1H，CH)，6.09～6.39(m，1H，CH)，4.07～4.22(m，2H，CH2)，3.78～3.89(m，2H，CH2)；MS(m/z)545[M]+. 化合物X3，3′-(1，4-苯基)雙(1-(2，4-二氟苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑)丙醇的鹽酸鹽 合成方法同化合物VIII-1，反應(yīng)投料為0.12g(0.2mmol)3，3′-(1，4-苯基)雙(1-(2，4-二氟苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑)丙醇，獲得白色固體0.08g，熔點(diǎn)84～86℃，產(chǎn)率74％。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.77(s，1H，triazole 3-H)，8.44(s，1H，triazole 3-H)，7.42～7.69(m，2H，triazole 5-H)，7.13～7.37(m，1H，2，4-difluorophenyl 6-H)，6.99～7.08(m，1H，2，4-difluorophenyl 6-H)，6.73～6.90(m，2H，2，4-difluorophenyl 5-H)，6.67～6.69(d，4H，phenyl 2，3，5，6-H)，6.66(s，1H，J＝7.8Hz，2，4-difluorophenyl 3-H)，6.49～6.52(d，1H，J＝7.8Hz，2，4-difluorophenyl 3-H)，5.56(s，1H，OH)，5.45(s，1H，OH)，4.54～4.58(m，4H，CH)，3.86～3.97(m，2H，CH2)，3.53～3.72(m，2H，CH2)；MS(m/z)553[M]+. 實(shí)施例8體外抗微生物活性實(shí)驗(yàn) 試驗(yàn)方法 本發(fā)明化合物使用倍比稀釋法和標(biāo)準(zhǔn)微量滴定技術(shù)，針對真菌、革蘭氏陰性和革蘭氏陽性菌進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果以最低抑菌濃度(MIC)值判斷。
最低抑菌濃度的測試采用符合1993年美國國家委員會制定的臨床實(shí)驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)(NationalCommittee for Clinical Laboratory Standards，NCCLS)的96孔微量稀釋法，用二甲亞砜(DMSO)溶解樣品，水稀釋配成濃度為12.8mg·mL-1，用培養(yǎng)液稀釋至512μg·mL-1。在35℃下培養(yǎng)24～72小時。將培養(yǎng)板于振蕩器上充分?jǐn)噭蚝?，根?jù)樣品組的混濁度于分光光度計490nm處測定MIC50。
試驗(yàn)結(jié)果 三唑酮、三唑醇類化合物的初步抗微生物活性結(jié)果見下表。
化合物I～V的體外抗微生物活性

初步藥理試驗(yàn)結(jié)果顯示抗真菌方面，三唑醇類化合物在大部分表現(xiàn)出中等的活性，但其中化合物I-6、II-3對白色念珠菌有中等抑制活性，對煙曲霉菌具有顯著的抑制作用，值得進(jìn)一步研究；抗細(xì)菌方面，化合物I-3、II-1、II-5、對金黃色葡萄球菌具有中等抑制作用，化合物III-2具有顯著抑制作用；化合物III-1對銅綠桿菌具有中等抑制作用；化合物III-1對枯草桿菌具有顯著抑制作用；化合物I-6對變形桿菌表現(xiàn)出中等抑菌活性；化合物II-3、II-4、V-1對大腸桿菌表現(xiàn)出中等抑制作用，化合物III-1對大腸桿菌表現(xiàn)出顯著抑制作用。這些化合物具有進(jìn)一步研究開發(fā)的意義。
實(shí)施例9所發(fā)明化合物II-3片劑的制備方法 處方 所發(fā)明化合物II-3 100g 淀粉 40g 微晶纖維素80g 硬脂酸鎂 3.0g 羥丙基甲基纖維素(E-30)(40％溶液) 適量 制成1000片 制法配制4％經(jīng)丙基甲基纖維素(E-30)溶液，備用。稱取10g淀粉置105℃干燥5小時備用。稱取20g淀粉和處方量的所發(fā)明化合物3、微晶纖維素，混勻，粉碎過80目篩。用4％經(jīng)丙基甲基纖維素(E-30)溶液將物料制軟材，用20目篩制粒，于50℃～60℃干燥至顆粒中的水份3％左右。過20目篩整粒，加入處方量的干淀粉(105℃干燥5小時)、硬脂酸鎂，終混，測中間體含量，定片重；壓片。
實(shí)施例10所發(fā)明化合物II-3注射液的制備方法 處方 所發(fā)明化合物II-310g 丙二醇 500mL 注射用水500mL 制成1000mL 制法稱取處方量的所發(fā)明化合物3和丙二醇，加注射用水500mL，攪拌溶解；向上述溶液中加入0.1％活性炭，攪拌，放置15分鐘，5微米鈦棒脫炭，再經(jīng)筒式濾器0.45微米和0.22微米的微孔濾膜精濾；灌封于10ml安瓿瓶中，100℃流動蒸汽滅菌45分鐘，即得所發(fā)明化合物3的注射液。
實(shí)施例11殺菌活性試驗(yàn)(離體活性法) 將10mL含有50ppm待測藥液的滅菌培養(yǎng)基放入培養(yǎng)皿中，水平靜置，然后用直徑為5mm的打孔取帶菌瓊脂片放入培養(yǎng)皿中，菌絲面朝下，設(shè)空白對照；放入25℃左右的人工氣候箱內(nèi)，設(shè)空白對照，48～72小時后檢查菌斑生長情況，計算抑制率＝(對照菌斑直徑一樣品菌斑直徑)/對照菌斑直徑×100％。
部分三唑酮、三唑醇類化合物的殺菌活性結(jié)果見下表 化合物I～V的殺菌活性
實(shí)施例12所發(fā)明化合物I-3粉劑的制備方法 將所發(fā)明化合物I-3兩份，分別與88份粘土和10份滑石混合，混合物被充分磨碎，得到2％的粉劑。
實(shí)施例13所發(fā)明化合物I-3懸浮劑的制備方法 將3份聚氧亞乙基脫水山梨醇單油酸脂、72份水與25份所發(fā)明化合物I-3混合，混合物被濕磨至需要的25％的懸浮劑。
實(shí)施例14所發(fā)明化合物I-3可濕性粉劑的制備方法 50份所發(fā)明化合物I-3，分別與3份木質(zhì)素磺酸鈣，2份十二烷基硫酸鈉和45份合成水合氧化硅混合，混合物均勻地磨碎和混合，得到50％的可濕性粉劑。
權(quán)利要求
1.一類新抗微生物化合物三唑酮、三唑醇或其在藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于化合物的結(jié)構(gòu)可用通式I、II、III、IV、V表示
式中R1和R2分別是2-氯、3-氯、4-氯、2，3-二氯、2，4-二氯、2，5-二氯、2，6-二氯、3，4-二氯、3，5-二氯、2-氟、3-氟、4-氟、2，3-二氟、2，4-二氟、2，5-二氟、2，6-二氟、3，4-二氟、3，5-二氟、4-硝基、4-甲基、4-乙基、4-異丙基、4-甲氧基、4-乙氧基、4-腈基、4-叔丁基、4-三氟甲基、4-丙烯基、4-環(huán)丙基、2-硝基、2-甲氧基、2-乙氧基、2-腈基、2-三氟甲基、2-丙烯基、3-硝基、3-甲氧基、3-乙氧基、3-腈基、3-三氟甲基、3-丙烯基或3-環(huán)丙基；Ar是1，4-苯基、1，3-苯基、1，2-苯基、2，3，5，6-四甲基苯基、2，2-聯(lián)苯基、3，3-聯(lián)苯基、4，4-聯(lián)苯基、烷基即-(CH2)n-(n＝0～16)或
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的抗微生物化合物三唑酮、三唑醇或其在藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于所述鹽為硝酸鹽或鹽酸鹽。
3.權(quán)利要求1或2所述的三唑酮、三唑醇或其在藥學(xué)上可接受的鹽的制備方法，其特征在于以苯或取代苯為原料合成目標(biāo)化合物，合成路線
包括如下步驟
1)、(取代)苯基-α-氯乙酮系列物的合成
將苯或取代苯和無水三氯化鋁加入到三頸瓶中，在室溫攪拌下滴加氯乙酰氯，后處理得(取代)苯基-α-氯乙酮；氯乙酰氯與不同取代苯類的摩爾比為1∶1.1～1.5；
2)、(取代)苯乙酮三唑系列物的合成
三唑、堿、(取代)苯基-α-氯乙酮化合物于室溫到60℃反應(yīng)，后處理得(取代)苯乙酮三唑類化合物；(取代)苯基-α-氯乙酮與三唑的摩爾比為1∶1.2～1.5；
3)、三唑酮系列物的合成
上述2)合成的(取代)苯乙酮三唑、溶劑、堿、催化劑、芐鹵于室溫到60℃反應(yīng)，得到三唑酮系列物(I、II、III)；所述溶劑是質(zhì)子性溶劑乙醇、甲醇或水，或非質(zhì)子性溶劑苯、氯仿、二甲亞砜、乙腈或四氫呋喃；堿是氫氧化鈉、碳酸鉀或氫化鈉；所述催化劑為季銨鹽相轉(zhuǎn)移催化劑，是三乙基芐基氯(溴、碘)化胺、四丁基溴(氯、碘)化銨；(取代)苯乙酮三唑與芐鹵的摩爾比為1∶0.5～3；
4)、三唑醇系列物的合成
將上述3)合成的三唑酮，用溶劑與還原劑在室溫到80℃下反應(yīng)，后處理得三唑醇系列物(IV、V)；所述還原劑是硼氫化鈉、硼氫化鉀、鈀碳/氫氣或四氫鋰鋁；所述溶劑是質(zhì)子性溶劑甲醇、乙醇、水，或非質(zhì)子性溶劑四氫呋喃、氯仿；三唑酮系列物與還原劑的摩爾比為1∶1.2～8；
5)、三唑酮、三唑醇硝酸鹽或鹽酸鹽的制備
方法一將上述步驟3)、4)合成的三唑酮或三唑醇溶于乙醚中，緩慢滴加濃度為1～5mol/L硝酸或1～5mol/L鹽酸溶液，至無白色沉淀生成為止，然后用乙醚洗滌固體后干燥；
或方法二將上述步驟3)、4)合成的三唑酮或三唑醇溶于濃度1～5mol/L硝酸或1～5mol/L鹽酸中，除去溶劑干燥得三唑酮、三唑醇的硝酸鹽或鹽酸鹽。
4.一種藥物組合物，其含有治療有效量的作為活性成分的根據(jù)權(quán)利要求1、2之一的化合物或者它們的可藥用鹽或它們的溶劑化物或它們的混合物和可藥用輔料，其是注射劑、片劑、膠囊劑、氣霧劑、栓劑、滴丸劑、外用搽劑或軟膏劑劑型藥物。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的藥物組合物，其特征在于組合物以單位劑量形式給藥給藥途徑為腸道和非腸道。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的藥物組合物，其特征在于組合物給藥途徑為靜脈給藥注射包括靜脈注射、肌肉注射、皮下注射和穴位注射。
7.權(quán)利要求1-2之一所述的三唑酮、三唑醇類化合物或其在藥學(xué)上可接受的鹽在制備抗真菌、細(xì)菌藥物中的應(yīng)用。
8.權(quán)利要求1-2之一所示的三唑酮、三唑醇化合物及其在藥學(xué)上可接受的鹽在制備防治多種病原菌引起的赤霉病、枯萎病、輪紋病、稻瘟病或紋枯病病害的農(nóng)藥中的應(yīng)用，其與任意一種、兩種或兩種以上已知?dú)⒕鷦┳龀苫旌现苿?，用做農(nóng)藥殺菌劑。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的用途，其特征在于所述混合制劑中化合物(I～V)或其在農(nóng)藥學(xué)上可接受的鹽的有效含量的重量比為0.1％～95％，制劑為溶液、乳劑、可濕性粉劑、懸浮劑、粉劑、膏劑、可溶性粉劑、顆粒劑、浸漬了活性化合物的天然材料或包入聚合物材料中的膠囊。
全文摘要
本發(fā)明涉及新型三唑酮和三唑醇類化合物的合成方法，即以苯或取代苯為原料，經(jīng)傅克?；?、三唑氮烷化、鹵代芐基化，得到新型三唑酮類化合物；再經(jīng)羰基還原，得到新型三唑醇類化合物。本發(fā)明還涉及該類新型三唑酮和三唑醇類化合物的醫(yī)藥與農(nóng)藥用途。
文檔編號A61P31/00GK101323600SQ20081007003
公開日2008年12月17日 申請日期2008年7月25日 優(yōu)先權(quán)日2008年7月25日
發(fā)明者周成合, 燕 羅 申請人:西南大學(xué)