專利名稱：一種治療缺血性腦卒中的中藥組合及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種藥物組合物及其制備方法，特別是涉及一種治療由腦缺血引起的腦卒中 疾病的藥物組合物及其制備方法。
背景技術(shù)：
缺血性腦卒中是一類嚴(yán)重危害人類健康的常見病和多發(fā)病，具有發(fā)病率高，致殘率高和 死亡率高的特點(diǎn)，在許多國(guó)家和地區(qū)已躍居各種死亡原因之首位。到目前為止，還沒有一種 藥物對(duì)治療急性腦卒中能達(dá)理想效果。中藥在防治缺血性腦血管病方面具有獨(dú)特的作用，也 是我國(guó)的特色和優(yōu)勢(shì)。但是，目前市場(chǎng)上應(yīng)用的中藥注射液如紅花注射液、川芎注射液、腦 血康注射液、燈盞細(xì)辛注射液等，都是以多成分提取物為原料，成分復(fù)雜，制劑質(zhì)量難以控 制，直接影響臨床療效的穩(wěn)定性。用從中藥中提取的單體化合物直接組方的藥物還很少見。
紅花(Flos Carthami)始載于《開寶本草》，在我國(guó)已有2100多年的栽培與用藥歷史， 具有活血通經(jīng)、散瘀止痛之功效，是傳統(tǒng)的活血化瘀中藥，在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中是預(yù)防和治療心腦血 管疾病的重要中藥。紅花注射液在臨床上已應(yīng)用多年，其防治心腦血管疾病的確切療效已為 多年的臨床實(shí)踐所證實(shí)，但在臨床上容易引起過(guò)敏、臟器損傷等不良反應(yīng)。我們通過(guò)抗腦缺 血的藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)，篩選出了紅花中防治腦缺血的活性單體成分山奈酚-3-0-蕓香糖苷(煙花苷， 又稱菸花苷，nicotiflorin),分子式C27H3。015,其療效確切，質(zhì)量穩(wěn)定，安全可靠。為了 多乾點(diǎn)治療與增效作用，還配伍了從中藥梔子中提取的梔子苷(分子式CnH240w)組成復(fù)方， 以達(dá)到最佳治療效果。梔子始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，列為中品，是茜草科植物山梔Gardenia jasm inoides Eilis的果實(shí)，具有瀉火除煩、清熱利濕、涼血解毒的功效。梔子苷具有抗炎、 解熱、利膽和輕瀉作用；現(xiàn)代藥理學(xué)證明梔子苷具有良好的抑制炎癥反應(yīng)，從而達(dá)到保護(hù)腦 血管內(nèi)皮細(xì)胞，拮抗腦缺血損傷級(jí)聯(lián)反應(yīng)的作用。我們?cè)趩误w活性研究的基礎(chǔ)上，將煙花苷 和梔子苷兩個(gè)單體化合物進(jìn)行有效組合，優(yōu)化組方比例。經(jīng)大鼠局灶性腦缺血再灌注模型驗(yàn) 證，療效強(qiáng)于單體的單獨(dú)使用效果。
以紅花或梔子開發(fā)的治療腦缺血性疾病的藥物已有很多申報(bào)了發(fā)明專利，如申請(qǐng)?zhí)枮?br> 03122071.1、 03137512.X、 200410058011.1、 200410088804.8、 200410089521.5 、 200710019421.9的發(fā)明專利申請(qǐng)。 這些專利申請(qǐng)所涉及的產(chǎn)品的配方和制作工藝各不相同。其中多數(shù)產(chǎn)品是藥材提取物直接制成制劑；個(gè)別產(chǎn)品是采用多味中藥組成的大處方。這些專利申請(qǐng)所涉及的技術(shù)方案的共性是 提取物成分復(fù)雜，無(wú)法證明制劑中到底是何種成分在起作用，同時(shí)制劑的質(zhì)量可控性差，不 同批次的藥品療效會(huì)有明顯的差異。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)中的不足，提供一種能夠充分發(fā)揮藥效，配方獨(dú)特，技術(shù) 上將療效明確的兩個(gè)單體化合物煙花苷和梔子苷進(jìn)行合理配比，形成治療缺血性腦卒中效果 好的組合物。以此制成制劑，主要是注射劑。
根據(jù)本發(fā)明的技術(shù)方案，該藥物劑型可以是注射劑或口服制劑，其中口服制劑包括膠囊 劑、片劑、顆粒劑、口服液等。本發(fā)明所涉及的藥物制備成注射劑，可以按照制藥學(xué)常規(guī)方 法精制處理提取物并添加輔料制成注射液。本發(fā)明所涉及的藥物制備成口服制劑，選用的輔 料可以是淀粉、糊精、蔗糖、硅膠、硬脂酸鹽等常規(guī)輔料，采用常規(guī)工藝制備即可。
本發(fā)明主要是通過(guò)下列技術(shù)方索實(shí)施的。本發(fā)明的組分及其重量百分比為煙花苷0. 2%~ 3%,梔子苷0. 5% ~ 1. 2%,氯化鈉0. 5% ~ 1. 5%，三氯叔丁醇0. 2% ~ 0. 5%,余量為注射用水。也 可以為煙花苷O. 2%~2%，梔子芬O. 5%~1.2%，亞硫酸鈉0. 1%-0. 2%,依地酸二鈉0. 02°/0。
優(yōu)選的是煙花苷0. 3% ~ 2. 8%,梔子苷0. 8% ~ 1. 0%,氯化鈉0. 7% — 1. 2%,三氯叔丁醇0. 2% ~ 0.4%,余量為注射用水。
更優(yōu)選的是煙花苷1. 3%~2.5%，梔子苷0. 6% ~ 0. 8%,氯化鈉0. 8%~1.0%,三氯叔丁醇 0.3%,余量為注射用水。
本發(fā)明的制備方法為在配制容器中，加配制量80%的注射用水，依次加入煙花苦、梔 子苷、其它輔料，溶解后加入0. 1%重量的活性炭，靜置4小時(shí)后過(guò)濾去活性炭，加入亞硫酸 鈉、依地酸二鈉，調(diào)節(jié)pH值到5. 0-7. 2,再用注射用水稀釋至配方用水的全量，用G6垂炫 玻璃漏斗或0. 45 pm濾膜濾過(guò)，灌封于2ml的瓶中，IOO'C滅菌30分鐘即得。
為了說(shuō)明本發(fā)明在醫(yī)藥領(lǐng)域的應(yīng)用，通過(guò)對(duì)大鼠局灶性腦缺血再灌注損傷的保護(hù)作用藥 理試驗(yàn)，確定本發(fā)明療效。實(shí)驗(yàn)動(dòng)物為Wistar大鼠，雄性，體重200克左右，分四組，用栓 線法制備大鼠局灶性腦缺血再灌注模型。缺血時(shí)尾靜脈注射藥物，缺血2小時(shí)后再灌注，24 小時(shí)后，觀察大鼠行為學(xué)變化、進(jìn)行神經(jīng)病學(xué)評(píng)分。然后斷頭取腦制片，觀察梗塞面積。結(jié) 果表明，藥物組對(duì)腦缺血大鼠的存活率改善作用明顯，由對(duì)照組的18%提高到65%。神經(jīng)病學(xué) 評(píng)分明顯高于模型組。腦梗塞的面積由模型組的34. 86%下降為12. 34%。說(shuō)明本發(fā)明的藥物組 合可以對(duì)大鼠局灶性腦缺血再灌注損傷有很強(qiáng)的保護(hù)作用。本發(fā)明具有以下優(yōu)點(diǎn)注射后起效快，生物利用度高，利于急救。將兩種糖苷制成注射 液，可以避免肝臟的首過(guò)效應(yīng)，提供一種作用直接的藥物，可迅速控制腦缺血癥狀。
具體實(shí)施方式
以下結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)說(shuō)明。 實(shí)施方式一
制備工藝將處方量的煙花苷2. 512g、梔子苷1. 212g溶于980 ml的注射用水中，攪拌使 溶解，加入溶液體積的0. 1%的活性炭，攪拌吸附30 min,溫度降至40。C以下時(shí)，加入處方 量的氯化鈉、三氯叔丁醇，攪拌使溶解，用0. 1 mol . L鹽酸調(diào)pH 5. 0~ 7. 0,除炭，補(bǔ)加注 射用水至全量1000ml,經(jīng)半成品檢驗(yàn)合格后，用0. 22 ym微孔濾膜精濾，充氮，灌封，經(jīng)100 'C流通蒸汽滅菌30 min,燈檢，包裝，即得。
實(shí)施方式二
按配方重量取檢驗(yàn)合格的煙花苷1. 816g和梔子苷2. 182g,用配方中注射用水總量的50% 左右的注射用水量溶解。加入針用活性炭，用量為總量的0. 05% ~ 0. 15%。攪拌均勻后靜置8 ~ 12小時(shí)，過(guò)濾除去活性炭，加入注射用水至全量的90%左右，加入配方量的依地酸二鈉、亞 硫酸氫鈉。分別用15%氫氧化鈉或15 /。鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH值到5. 0~7. 0,加注射用水到配方用 水全量1000ml。然后先用0.65 u m濾膜過(guò)濾，再用0. 45lim濾膜精濾后灌封，即可。
實(shí)施方式三
按配方重量分別取煙花苷94g，梔子苷62g，加入淀粉稀釋至260g,混勻后，用75%乙醇 濕法制粒，干燥后過(guò)60目篩，加入O. 8%的硬脂酸鎂，混勻，分裝入膠囊制成IOOO粒，經(jīng)檢 驗(yàn)合格即得成品。
權(quán)利要求
1、一種以煙花苷、梔子苷為主要活性成分的藥物組合物，其特征在于該組合物中煙花苷與梔子苷的比例按重量計(jì)為0.2％～3％和0.5％～1.2％。
2、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于該組合物中煙花苷與梔子苷的比例按 重量計(jì)為0. 3%和0. 8%。
3、 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的藥物組合物，其特征在于所使用的原料藥煙花脊和梔子苦， 其純度均不得低于95%。
4、 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的藥物組合物制備的注射液，其特征在于組分及其重量百分 比為煙花苷0. 3% ~ 2. 5%,梔子苷0. 8% ~ 1. 0%,氯化鈉0. 7% ~ 1. 2%,三氯叔丁醇0. 2% ~ 0. 5%， 余量為注射用水。
5、 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的藥物組合物制備的注射液，其特征在于組分及其重量百分 比為煙花苷1. 3% ~ 2. 5%，梔子苷0. 6% ~ 0. 8%,亞疏酸鈉0. 1% ~ 0. 2%，依地酸二鈉0. 02%, 余量為注射用水。
6、 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的藥物組合物制備的注射液，其特征在于組分及其重量百分 比為煙花苷1. 3% ~ 2. 5°/。，梔子* 0. 6% ~ 0. 8%，氯化鈉0. 8% ~ 1. 0%，三氯叔丁醇0. 3°/。，余量 為注射用水。
7、 煙花苷和梔子苷為主要活性成分的藥物組合物，在制備治療和預(yù)防腦缺血引起的腦卒 中疾病藥物中的應(yīng)用。
8、 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的藥物組合物，其特征在于由以下方法制備而成在配制容 器中，加配制量80%的注射用水，依次加入煙花苷、梔子苷、其它輔料，溶解后加入活性炭 0. 5g ~ 1. 5g，靜置4小時(shí)后過(guò)濾去活性炭，加入亞硫酸鈉、依地酸二鈉，調(diào)節(jié)pH值到5. 0 -7. 2,再用注射用水稀釋至配方用水的全量，用G6垂熔玻璃漏斗或0. 45 pm濾膜濾過(guò)，灌封 于2ml的瓶中，10(TC滅菌30分鐘即得。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種藥物組合物及其制備方法，特別是涉及一種治療由腦缺血引起的腦卒中疾病的藥物組合物及其制備方法。其由煙花苷和梔子苷兩個(gè)單體化合物進(jìn)行有效組合，優(yōu)化組方比例配制而成。經(jīng)大鼠局灶性腦缺血再灌注模型驗(yàn)證，對(duì)缺血再灌注損傷有很強(qiáng)的保護(hù)作用，療效強(qiáng)于單體的單獨(dú)使用效果。
文檔編號(hào)A61P9/00GK101301304SQ20081006992
公開日2008年11月12日 申請(qǐng)日期2008年7月3日 優(yōu)先權(quán)日2008年7月3日
發(fā)明者超 于, 何俊琳 申請(qǐng)人:重慶醫(yī)科大學(xué)