專利名稱：用于吸附劑在腸內的經口遞送的制劑的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及用于吸附劑在哺乳動物的后段腸道內的延遲和受控遞送的制劑。本發(fā)明還涉及這種制劑的用途，特別是制藥用途。
背景技術：
當抗生素經口或腸胃外給藥時，顯著部分的被給藥劑量以活性形式到達末端回腸或結腸，并與結腸內存在的細菌群體進行密切接觸。它的警示性結果在幾年前就已了解，并構成了 2009年9月發(fā)表的被稱為“細菌的挑戰(zhàn)及時反應，呼喚縮小在EU的多藥物耐藥性細菌與新的抗細菌藥劑的開發(fā)之間的差距”(The bacterial challenge: time to react, Acall to narrow the gap between multidrug-resistant bacteria in the EU and thedevelopment of new antibacterial agents)的 ECDC/EMEA 聯合技術報告的主題。殘留抗 生素對結腸內存在的細菌施加選擇壓力，并激起細菌對抗生素耐藥性的出現和發(fā)展。由于對各種抗生素的耐藥性的遺傳決定因子通常物理關聯于可移動遺傳元件例如質粒和轉座子上，因此使用單一抗生素的治療常常選擇出同時存在的幾種抗生素抗性基因，因此解釋了多抗生素抗性何以能夠非?？斓爻霈F。作為這一過程的結果，接受抗生素治療的患者或動物被抗生素耐藥性細菌非常快且強地定植。這可以引起由耐藥性細菌造成的復雜的進一步感染以及耐藥性向其他細菌以及最終向環(huán)境的傳播。目前廣為接受的是，這樣的耐藥性細菌的選擇和傳播，是顯著增加細菌對抗生素的耐藥性在社區(qū)和醫(yī)院中傳播的主要因素。細菌耐藥性的水平目前極高并逐年增加，變成世界范圍的主要公共健康問題，其可能引起非常難以用可獲得的抗生素治療的感染在人類或動物中的大爆發(fā)。除了產生抗生素耐藥性細菌之外，以活性形式到達結腸的抗生素也將深刻地改變共生菌群的組成并消除易感的細菌物種。在那些細菌中，易感的厭氧細菌可能被消除；它們已知在正常對象和動物的腸道內發(fā)揮重要生理作用。例如，它們起到防止外源潛在病原微生物例如難辨梭狀芽孢桿菌(Clostridium difficile)和/或假絲酵母(Candida sp)和/或多藥物抗性外源細菌例如萬古霉素抗性腸球菌的定植的作用。因此，必需防止這些有用細菌的消除以阻止抗生素的副作用，所述副作用可以引起病理征兆或癥狀的出現，例如抗生素治療后腹瀉或更嚴重形式的偽膜性結腸炎、特別是女性中的假絲酵母生殖器感染，或住院患者中、特別是重癥監(jiān)護患者中的抗生素耐藥性系統(tǒng)感染。防止抗生素治療的這種副作用的一種方式是在盲腸和結腸內消除到達的殘留抗生素；近年中，存在兩種不同的方法來實現這一目標。一種是向腸道遞送特異性降解抗生素的酶(例如在US20050249716中所描述的)。可選地，在申請W02006/122835和W02007/132022中提出了用于位點特異性腸道遞送的吸附劑制劑。吸附劑通過在抗生素能夠影響盲腸和結腸內的易感細菌之前將其螯合來起作用。這種方法與前一種基于抗生素特異性酶的方法相比，能夠拓寬可以被消除的抗生素的范圍。吸附劑、特別是活性炭，由于它們的物理化學性質例如低密度、疏水性、潤濕性質等，是對配制來說非常具有挑戰(zhàn)性的產品。由于活性炭非常低的內聚性質，使用常規(guī)的直接壓制法不能成功地將活性炭配制成用于口服劑量的腸位點特異性遞送。甚至簡單的濕法造粒和壓制產生的片劑也表現出不良的吸附性質和不良的崩解模式。已經提出了基于酶的遞送系統(tǒng)以克服這些問題。這些系統(tǒng)是基于作為結腸的酶作用于囊封吸附劑的聚合物的結果而發(fā)生的降解和隨后將其內含物釋放到結腸內。代表性的系統(tǒng)利用果膠珠子，其被在許多哺乳動物的結腸內由共生菌群的細菌產生的果膠酶特異性降解(例如在W02006/122835中所描述的)。然而，這種系統(tǒng)存在著例如吸附劑含量低和果膠珠子的產生難以規(guī)模放大的限制。此外，結腸內存在的果膠酶的量的可變性，也引起吸附劑遞送的可變性。也已提出具有出色產量和吸附劑含量的采取單一劑型例如片劑或多分散球粒制劑形式的固體劑型(W02007/132022)。然而，盡管制劑能夠以簡明的方式制造，但它們的崩解性質和釋放出的吸附劑的吸附效能可以以更令人滿意的方式改進。開發(fā)適合于吸附劑在胃腸道的后段的延遲釋放，同時盡可能多地保存吸附劑的吸 附特性的制劑，將是有利的。生產具有改進的吸附劑釋放模式，在胃腸道內不再有抗生素被吸收的地點和時間釋放吸附劑的制劑，也將是有利的。這將防止吸附劑與抗生素或經口途徑同時給藥的任何其他藥品的正常吸收過程的任何相互作用。這樣的制劑將有利地從腸道移除殘留的抗生素和/或它們的活性代謝物，同時能夠與多種抗生素共同給藥并減少不想要的與抗生素相關的副作用，例如腹瀉、腹痛和細菌對抗生素的耐藥性。獲得能夠提供吸附劑在胃腸的后段、特別是末端回腸、盲腸或結腸內的特異性釋放的制劑，也將是有利的。這樣的制劑還將有利地減少或消除藥劑或其代謝物在末端回腸、盲腸和結腸內的副作用。這樣的藥劑是例如被給藥用于治療疾病狀態(tài)，但是當它們到達胃腸道的后段、特別是末端回腸、盲腸或結腸內時具有副作用的藥劑。這樣的藥劑的代表性而非限制性實例包括伊立替康及其代謝物SN-38、雙乙酰大黃酸、胰脂肪酶(例如Pancrease、得每通(Creon)、Zenpep)、在慢性阻塞性肺病的治療中使用的磷酸二酯酶4抑制劑例如羅氟司特或西洛司特，或抗有絲分裂或抗炎藥物例如秋水仙堿。此外，這樣的疾病在以物質在胃腸道的后段內的積累為特征的疾病狀態(tài)的治療中將是有利的，所述積累造成多種病理狀況的發(fā)生。例如，制劑可用于治療多種病癥，例如但不限于肝性腦病、過敏性腸綜合征、慢性腎病、難辨梭狀芽孢桿菌(C. difficile)相關性腹瀉或抗生素相關性腹瀉?？梢员槐疚墓_的制劑吸附的代表性物質包括但不限于氨、吲哚類、晚期糖基化終末產物(AGE)和某些細菌毒素。更廣義來說，本發(fā)明的制劑可用于治療由胃腸道的后段、特別是末端回腸、盲腸或結腸內某些物質的存在或過量存在所引起、維持和/或加強的病理性或非病理性的病癥。本發(fā)明提供了這樣的制劑及其制備和使用方法。發(fā)明簡述提供了可用于將吸附劑遞送至末端回腸、盲腸或結腸的制劑。在一個實施方案中，提供了包含吸附劑與角叉菜聚糖的混合物并優(yōu)選采取球粒形式的組合物。在該實施方案的一方面，所述吸附劑是活性炭，在該實施方案的另一方面，所述角叉菜聚糖是K-角叉菜聚糖。角叉菜聚糖的量以混合物的重量計，典型地在5%至25%之間的范圍內，更優(yōu)選在10%至20%之間的范圍內。包含所述混合物的組合物可用于形成核心。在一個實施方案中，所述核心被提供有包衣層，以使所述吸附劑在腸的后段、即末端回腸、盲腸和/或結腸內，從所述制劑釋放。允許在腸的所需部分處釋放的代表性包衣包括PH依賴性腸溶聚合物、在結腸環(huán)境中被微生物和/或那里存在的還原性環(huán)境的作用特異性降解的材料(例如偶氮聚合物和二硫化物聚合物，多糖、特別是直鏈淀粉或果膠(例如用二價陽離子交聯的果膠例如果膠酸鈣或果膠酸鋅)、硫酸軟骨素和瓜爾膠)。代表性的PH依賴性腸溶聚合物包括醋酸偏苯三酸纖維素(CAT)，醋酸鄰苯二甲酸纖維素(CAP)，基于丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸的陰離子共聚物，羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(HPMCP)，醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯(HPMCAS),甲基丙烯酸與丙烯酸乙酯的共聚物，甲基丙烯酸與丙烯酸乙酯的共聚物，甲基丙烯酸與甲基丙烯酸甲酯的共聚物(比例為1:1)，甲基丙烯酸與甲基丙烯酸甲酯的共聚物匕例為1:2)，聚乙酸乙烯鄰苯二甲酸酯(PVAP)和蟲膠樹脂。特別優(yōu)選的聚合物包括蟲膠，基于丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸的陰離子共聚物，以及甲基丙烯酸與甲基丙 烯酸甲酯的共聚物(比例為1:2)。理想情況下，所述聚合物在等于6. O和更高、優(yōu)選6. 5更 高更高的PH下溶出。在另一個實施方案中，在所述核心與所述外部pH依賴性層之間提供其他涂層。所述中間涂層可以從各種聚合物形成，該聚合物包括pH依賴性聚合物、非pH依賴性水溶性聚合物、非PH依賴性不溶性聚合物及其混合物。代表性的pH依賴性聚合物包括蟲膠類型的聚合物，基于丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸的陰離子共聚物，甲基丙烯酸與丙烯酸乙酯的共聚物，羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(HPMCP )和醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯(HPMCAS )。代表性的非pH依賴性水溶性聚合物包括PVP或高分子量纖維素聚合物例如羥丙基甲基纖維素(HPMC)或羥丙基纖維素(HPC)。代表性的非pH依賴性不溶性聚合物包括乙基纖維素聚合物或丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物。在該實施方案的一方面，所述以非pH依賴性方式溶出的聚合物層包括選自羥丙基纖維素或乙基纖維素的至少一種纖維素衍生物。在該實施方案的另一方面，所述以非PH依賴性方式溶出的聚合物層由甲基丙烯酸與丙烯酸乙酯的共聚物和丙烯酸乙酯與甲基丙烯酸甲酯的共聚物的1:9至9:1、優(yōu)選2:8至3:7的混合物制成。 所述制劑可用于消除或減少藥劑在腸內、特別是結腸內的副作用。具體來說，它旨在消除或減少作為障礙的治療藥劑而給藥，但是當到達末端回腸、盲腸或結腸時具有副作用的藥劑的副作用。例如，所述制劑能夠消除或減少抗生素藥劑的與抗生素相關的副作用、消除腹瀉或消除抗生素耐藥性的出現。所述制劑還可以消除廣泛的各種藥劑，例如但不僅僅是下面的發(fā)明詳述中提到的藥劑。所述制劑可以與抗生素或另一種藥劑同時給藥。所述制劑也能夠消除或減少細菌或真菌毒素例如霉菌毒素、內毒素或腸毒素或由難辨梭狀芽孢桿菌(Clostridium difficile)所產生的毒素在腸和/或結腸內的效應。所述制劑還能在特別是寵物或家畜中減少腸胃氣脹、糞便氣味、口臭或食物不耐受。還公開了制備所述制劑的方法。
其他目的和應用將在下面的本發(fā)明的詳細描述中變得顯而易見。


圖I :在模擬結腸液中左氧氟沙星被NFAC (非制劑化活性炭)吸附的動力學。圖2 :環(huán)丙沙星微生物測定法的校準LoglO環(huán)丙沙星濃度與生長抑制直徑之間的關系。圖3 :通過微生物測定法測量的環(huán)丙沙星在活性炭上的吸附。圖4 :在小豬盲腸介質中左氧氟沙星被NFAC和DCP (去制劑化包衣球粒)吸附的動力學。圖5 :左氧氟沙星在各種pH下從活性炭的解吸。解吸實驗分別在pH 4. O (A)、7. O(B)和10.0 (C)下執(zhí)行。對于每個數據點顯示了三次測定的平均值土SD。 圖6 :在兩種活性炭/左氧氟沙星比例下左氧氟沙星在NFAC和制劑化活性炭上的吸附動力學的體外比較。圖7 :從FS30D包衣球粒釋放的吸附在炭上的環(huán)丙沙星的BioDis曲線。圖8 :根據從具有L30D55/NE30D子包衣和FS30D包衣的球粒釋放的吸附在炭上的環(huán)丙沙星的BioDis曲線對包衣厚度進行的比較。圖9 :根據不同類型的球粒在pH7. 5的模擬回腸介質中的溶出曲線對FS30D、Aqoat或蟲膠包衣進行的比較(通過環(huán)丙沙星吸附來度量)。圖10 :根據球粒在pH7. 5的模擬回腸介質中的溶出曲線對乙基纖維素包衣厚度進行的比較(通過環(huán)丙沙星吸附來度量)。圖IlA :在pH7. 5的模擬回腸介質中伊立替康在活性炭上的吸附動力學。圖IlB :在pH 12的ImM NaOH中SN38在活性炭上的吸附動力學。圖IlC :在用SN38與伊立替康的混合物增敏的小豬盲腸介質中伊立替康在活性炭上的吸附動力學。圖IlD :在用SN38與伊立替康的混合物增敏的小豬盲腸介質中SN38在去制劑化包衣球粒上的吸附動力學。圖12 :定向釋放活性炭在減少細菌對抗生素耐藥性的發(fā)生中的體內性能——研究設計。圖13 :分組(nl=6，n2=ll，n3=12)的糞便環(huán)丙沙星濃度的平均演變。在該圖中，我們也顯示了每個組的95%置信區(qū)間，其被定義為[平均值-I. 96*SEM ;平均值+1. 96*SEM]，其中SEM是所述平均值的標準誤差。圖14 :分組(n2=n3=12)的血漿環(huán)丙沙星濃度(ng/mL)的平均演變。在該圖中，我們也顯示了每個組的95%置信區(qū)間，其被定義為[平均值-I. 96*SEM ;平均值+1. 96*SEM]，其中SEM是所述平均值的標準誤差。圖15 :耐藥性細菌計數由第I天至第8天從基線校正的環(huán)丙沙星耐藥性細菌計數的IoglO的平均值曲線與X=O軸之間的陰影面積所代表的按治療組分組(nl=6，n2=ll,n3=12)的各個校正的AUCW_D1-D8的平均值。圖16 :在pH7. 5的緩沖介質中得每通在活性炭上的吸附動力學。詳細描述本發(fā)明涉及包括角叉菜聚糖和吸附劑的制劑。所述制劑適合于吸附劑的經口給藥和所述吸附劑在腸的后段、即末端回腸、盲腸和/或結腸內的遞送。在一個實施方案中，角叉菜聚糖和吸附劑作為混合物存在，所述混合物可以被壓制以形成核心(所述核心在本文中也被稱為粒子或球粒)。核心可以用一個或多個包衣層包衣，并且包衣或未包衣的核心可用于形成藥物遞送介質，例如片劑、膠囊、丸劑等。本發(fā)明的制劑是可用于將吸附劑遞送至腸的所需部分、有利情況下為末端回腸、盲腸或結腸內的固體劑型。具體來說，提供了外部和/或中間包衣，以在治療藥劑(例如抗生素)與本發(fā)明的制劑一起口服給藥時，最小化(優(yōu)選完全阻止)吸附劑對所述治療藥劑被宿主生物體的正常吸收過程的影響。此外或可選地，由此配制的吸附劑自始至終阻止胃腸道內存在的非特異性吸附材料到達小腸末端部分。這導致未飽和的吸附劑、完全或幾乎完全有效的吸附劑在需要其發(fā)揮作用的腸的特定部分內的釋放。還公開了制備所述制劑的方法以及使用所述制劑的治療方法。下面詳細描述所述制劑的每種組分?？股匦g語“抗生素”是指殺死微生物例如細菌、真菌或原生動物或抑制它們的生長的物質。可以按照本發(fā)明被吸附的代表性而非限制性抗生素包括內酰胺類抗生素例如阿莫西林、氨芐青霉素、哌拉西林、頭孢氨芐、頭孢克肟、頭孢他啶、頭孢呋辛、頭孢曲松、頭孢噻 肟、頭孢噻呋、頭孢地尼、頭孢泊肟、頭孢匹羅、頭孢喹咪、頭孢吡肟、頭孢托羅、頭孢他洛林、頭孢噻呋、亞胺培南、厄他培南、多尼培南、美羅培南，以及單獨或與其他內酰胺類抗生素組合使用的內酰胺酶抑制劑例如克拉維酸鹽、舒巴坦或三唑巴坦；四環(huán)素類抗生素例如金霉素、土霉素、四環(huán)素、多西環(huán)素或米諾環(huán)素；大環(huán)內酯類抗生素例如泰樂菌素、紅霉素、阿奇霉素、克拉霉素、羅紅霉素、泰利霉素、交沙霉素、竹桃霉素、螺旋霉素、克林霉素、林可霉素、奎奴普丁或達福普汀；氟喹諾酮類抗生素例如萘啶酸、環(huán)丙沙星、諾氟沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、莫西沙星、恩諾沙星、沙氟沙星或馬波沙星；磺胺類抗生素例如磺胺甲噁唑、磺胺嘧啶或磺胺噻唑；二氫葉酸還原酶抑制劑甲氧芐啶；噁唑烷酮類抗生素利奈唑酮；或其他抗生素例如氟苯尼考、硫姆林或替加環(huán)素。吸附劑適合的吸附劑的實例包括活性炭，粘土，包括膨潤土、高嶺土、蒙脫土、硅鎂土、多水高嶺土、鋰藻土等，二氧化硅，包括膠態(tài)二氧化硅(例如丨udoxnr AS-40)、中孔二氧化硅(MCM41)、煅制二氧化硅、沸石等，滑石，考萊烯胺等，聚苯乙烯磺酸酯等，單或多磺化樹脂，以及任何其他所需樹脂例如用于細菌學測試的樹脂如ΒΑ( .::Γ.κ.樹脂。在這些吸附劑中，可以優(yōu)選使用藥品級吸附劑，例如活性炭USP (法國Merck公司或其他來源)、高嶺土(VWR，法國)、娃鎂土(Lavollee,法國)、膨潤土(Acros Organics,法國)、滑石 USP (VWR,法國)。生產單一劑型的吸附劑的量可以隨著正進行治療的宿主和吸附劑對抗生素的總體容量和選擇性而變。生產單一劑型的吸附劑的量一般為產生所需效果的化合物的量。所需效果可以是治療效果，例如與未給藥所述制劑時相比，在腸道末端部分、特別是結腸內，抗生素、其代謝物、細菌毒素或引起副作用的其他化合物的量的治療意義上的顯著減少。吸附劑的量在以球?？傊亓坑嫾s1%至約99%、優(yōu)選約50%至約95%、最優(yōu)選約65%至約95%的范圍內，特別是在以核心制劑的重量計約80%至約95%的范圍內。
在特定實施方案中，使用活性炭。在該實施方案的一個方面，活性炭優(yōu)選具有高于1500m2/g、優(yōu)選高于1600m2/g、最好高于1800m2/g的比面積。角叉菜聚糖角叉菜聚糖是從紅色海藻提取的一類天然存在的直鏈硫酸酯化多糖。它是由硫酸酯化和未硫酸酯化的半乳糖和3，6-脫水半乳糖(3，6-AG)重復單元構成的高分子量多糖。所述單元通過交替的α-1-3和β-1-4糖苷鍵相連。三種基本類型的角叉菜聚糖可以商購，即K、t和λ角叉菜聚糖，它們的區(qū)別在于半乳糖單元上硫酸酯基團的數量和位置。在一個實施方案中，角叉菜聚糖可以選自K、t和λ角叉菜聚糖及其混合物。在這種實施方案的一個方面，將吸附劑與K-角叉菜聚糖混合。在特定實施方案中，混合物包含活性炭和K-角叉菜聚糖。優(yōu)選情況下，以吸附劑與角叉菜聚糖的混合物的重量計，角叉菜聚糖的量在約15% 至約25%之間，更優(yōu)選在約10%至約20%之間。根據本發(fā)明的特定實施方案，角叉菜聚糖的量以混合物的重量計為約15%。例如，混合物可以包含以混合物的總重量計85%的吸附劑和15%的角叉菜聚糖。配制這種重要的量的吸附劑與角叉菜聚糖的可能性是出乎意料的，并允許將大量吸附劑、優(yōu)選為活性炭遞送到腸道的所需部分內。根據本發(fā)明的特定實施方案，以上面指出的重量比例提供活性炭與角叉菜聚糖的混合物。核心(或球粒)可以通過專業(yè)技術人員已知的任何適合的手段來生產。具體來說，對造粒技術進行改造以適合于生產所述核心。例如，可以通過將吸附劑和角叉菜聚糖以上面指出的比例進行混合，加入溶劑例如水以進行濕法造粒，然后執(zhí)行擠出滾圓法或一鍋造粒法，來獲得核心。可以例如通過使用常規(guī)技術對得到的球粒進行干燥，來移除任何剩余的水。在一個實施方案中，本發(fā)明的核心或球粒具有250μπι至3000μπι、特別是500μπι至3000 μ m范圍內的重均粒徑。幾種代表性的尺寸范圍可能是優(yōu)選的。例如，核心尺寸可以在500 μ m至1000 μ m之間或在800 μ m至1600 μ m之間。在本發(fā)明的情形中，通過按尺寸篩分不同級份，對所述級份稱重并從所述重量計算平均粒徑，來確定重均粒徑。所述方法對于本發(fā)明領域內的專業(yè)人員來說是公知的。出人意料地發(fā)現，吸附劑、特別是活性炭與角叉菜聚糖的混合物具有良好的制劑性質，包括-適合的流動特性，其在擠出過程中允許傳質，-自潤滑性質,對材料的粘著有限，-充分的硬度從而保持擠出物的形狀-擠出物的牢固性和足夠的脆性，其允許擠出物的順暢切割；以及-極低的可塑性，其允許良好的滾圓。在現有技術中，這些有利的性質都未報道過。因此，本發(fā)明還涉及包含吸附劑、優(yōu)選為活性炭與角叉菜聚糖(特別是K -角叉菜聚糖)的混合物的組合物。在其他實施方案中，所述混合物采取粒子(可以通過例如擠出滾圓法獲得的壓實的混合物)、在本申請中也稱為球粒的形式。本技術領域的專業(yè)人員將會認識到，核心組合物還可以包括常規(guī)賦形劑例如抗粘附劑、粘合劑、填充劑、稀釋劑、調味劑、著色劑、潤滑劑、助流劑、防腐劑、吸著劑和甜味劑。這樣的賦形劑的量可以變化，但是典型地在以球粒的重量計O. 1%至50%的范圍內。當然，本技術領域的專業(yè)人員將改變這些量以便添加的賦形劑不對角叉菜聚糖與吸附劑的混合物的有利性質產生不利影響。外部腸溶包衣制劑的核心可以用包衣包層，使得藥物在腸的所需部分內從制劑釋放。本技術領域的專業(yè)人員已知幾種用于將藥劑遞送至腸的不同部分的系統(tǒng)?？梢允褂玫牟煌到y(tǒng)的詳盡綜述提供在 Pinto 等，Int J Pharm. 2010 Aug 16; 395 (1-2) :44-52 中。在本發(fā)明的特定實施方案中，制劑的核心可以用包衣包層，使得藥物在腸的后段、即末端回腸、盲腸和/或結腸內從制劑釋放?？梢允褂媚軌虼_保制劑在進入腸的所需部分、即末端回腸、盲腸或結腸內之前不釋放吸附劑的任何包衣。所述包衣可以選自PH敏感 性、氧化還原敏感性或對特定酶或細菌敏感的包衣。腸溶包衣對于本技術領域的專業(yè)人員來說是公知的(例如參考Chourasia MK和Jain SK, “結腸定向藥物遞送系統(tǒng)的制藥方法”(Pharmaceutical approaches to colon targeted drug delivery systems), J PharmPharmaceutSci 6 (I):33-66，2003)。優(yōu)選的包衣材料是pH敏感性的包衣材料，即pH依賴性腸溶聚合物。正如在本申請的下面部分中將顯而易見的，可以通過將作為治療受試者的哺乳動物(在后文中也稱為“正被治療的宿主”)的胃腸道的PH情況考慮在內，來進行pH依賴性腸溶聚合物的選擇。術語“腸溶聚合物”是指在胃和胃腸道的前段中穩(wěn)定并且不溶，但是當到達消化道所需部分時易溶以釋放出包含在其中的活性物質的聚合物。PH依賴性腸溶聚合物的溶出性取決于沿著整個消化道存在的酸性或堿性條件的不同而異。在特定實施方案中，pH依賴性腸溶聚合物可以選自醋酸偏苯三酸纖維素(CAT)，醋酸鄰苯二甲酸纖維素(CAP)例& IAquaiei ic·.^，基于丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸的陰離子共聚物例如Eudragit FS30D，羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(HPMCP)，醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯(HPMCAS) LF、LG、MF、MG或HF等級例如Aqoat ,甲基丙烯酸與丙烯酸乙酯的共聚物例如Eudragit L100-55，甲基丙烯酸與丙烯酸乙酯的共聚物例如Eudragk L30D-55，甲基丙烯酸與甲基丙烯酸甲酯的共聚物(比例為1:1)例如Eudragit L-100和Eudragit L12, 5，甲基丙烯酸與甲基丙烯酸甲酯的共聚物(比例為1:2)例如Eudragit S-100和Eudragit S12，5，聚乙酸乙烯鄰苯二甲酸酯(PVAP)例如Sureteric 和 0Padl7 ，以及蟲膠樹脂例如 SSB Aquago I d。在優(yōu)選實施方案中，在外層中使用的pH依賴性腸溶聚合物在等于6. O和更高的pH下溶出。更優(yōu)選情況下，它在等于7. O和更高的pH下溶出。在這種情形中，聚合物具體來說可以選自蟲膠例如SSB. Aquagold,基于丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸的陰離子共聚物例如Eudragit FS30D,甲基丙烯酸與甲基丙烯酸甲酯的共聚物(比例為1:2)例如Eudragit S-100 和Eudragit S12, 5，HPMCAS 例如Aqoat AS-MF、MG 或 HF 等級，或羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(HPMCP)例如HP-55等級。上面提到的Eudragit 共聚物由Evonik銷售。它們的組成對于專業(yè)技術人員來說是已知的，特別是可以在US 2008/0206350 (USSN12/034，943)中發(fā)現。pH依賴性腸溶聚合物的選擇首先根據其抵抗在大多數哺乳動物的胃腸道(CIT)前段中存在的酸性PH的能力，其次滿足將活性藥劑遞送至腸的后段、即優(yōu)選為末端回腸、盲腸或結腸內的要求。本技術領域的專業(yè)人員了解在哺乳動物中，GIT的生理學可以在pH、長度和通過時間各方面不同。下面的表I顯示了一些哺乳動物的各種生理特征。表I :不同哺乳動物的消化道中存在的各種不同腸內pH:
權利要求
1.組合物，其包含與角叉菜聚糖混合的吸附劑，該組合物優(yōu)選采取球粒形式。
2.權利要求I的組合物，其中所述吸附劑是活性炭。
3.權利要求I或2的組合物，其中所述角叉菜聚糖是K-角叉菜聚糖。
4.權利要求I至3任一項的組合物，其中角叉菜聚糖的量以組合物的重量計在5%至25%之間，更優(yōu)選在10%至20%之間。
5.制劑，其包含 -含有權利要求I至4任一項的組合物的核心，以及 -圍繞所述核心形成的外部包衣的層，使得所述吸附劑在腸的所需部分內從所述制劑釋放。
6.權利要求5的制劑，其包含 -含有權利要求I至4任一項的組合物的核心，以及 -圍繞所述核心形成的外部包衣的層，使得所述吸附劑在腸的后段內從所述制劑釋放。
7.權利要求6的制劑，其中所述外部包衣是pH依賴性腸溶聚合物。
8.權利要求7的制劑，其中所述pH依賴性腸溶聚合物選自醋酸偏苯三酸纖維素(CAT)、醋酸鄰苯二甲酸纖維素(CAP)、基于丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸的陰離子共聚物、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(HPMCP)、醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯(HPMCAS)、甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的共聚物、甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的共聚物、甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物(I: I比率)、甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物(1:2比率)、聚乙酸乙烯鄰苯二甲酸酯(PVAP)和蟲膠樹脂。
9.權利要求7或8的制劑，其中所述聚合物在等于6.O或更高的pH溶解。
10.權利要求9的制劑，其中所述pH依賴性聚合物選自 -蟲膠， -醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯， -羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯， -基于丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸的陰離子共聚物，以及 -甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物(1:2比率)。
11.權利要求6的制劑，其中所述外部包衣是甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸的混合物以及甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的共聚物，其比率在99:1至80:20之間。
12.權利要求6至11任一項的制劑，其中在所述核心與所述外部pH依賴性層之間提供了其他包衣，所述其他包衣特別選自 -PH依賴性聚合物，特別是蟲膠類型的聚合物，基于丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸的陰離子共聚物，甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯共聚物，羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(HPMCP )，醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯(HPMCAS )， -非PH依賴性水溶性聚合物，例如PVP或高分子量纖維素聚合物例如羥丙基甲基纖維素(HPMC)或羥丙基纖維素(HPC)， -非PH依賴性不溶性聚合物例如乙基纖維素聚合物或丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物，以及 -PH依賴性聚合物與水不溶性的非pH依賴性聚合物例如乙基纖維素或丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物(NE30D)的混合物。
13.權利要求12的制劑，其中所述以非pH依賴性方式溶解的聚合物層包含選自羥丙基纖維素或乙基纖維素的至少一種纖維素衍生物。
14.權利要求12的制劑，其中所述以非pH依賴性方式溶解的聚合物層由甲基丙烯酸與丙烯酸乙酯的共聚物和丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物的1:9至9: I、優(yōu)選2:8至3:7的混合物制成。
15.權利要求6至14任一項的制劑，其使用在消除或減少治療藥劑在腸內、特別是結腸內的副作用的方法中，所述治療藥劑作為障礙的治療藥劑而給藥，但是當其或其代謝物或衍生物到達末端回腸、盲腸或結腸時具有副作用。
16.權利要求15的制劑，其使用在消除或減少抗生素藥劑的與抗生素相關的副作用，特別是消除或減少抗生素耐藥性的出現或消除或減少腹瀉的方法中。
17.權利要求16的制劑，其中所述抗生素和所述制劑經口途徑同時給藥。
18.權利要求15的制劑，其中所述治療藥劑選自抗腫瘤劑例如拓撲異構酶I抑制劑例如伊立替康，抗炎化合物或白介素-I抑制劑例如雙乙酰大黃酸、胰脂肪酶，用于治療慢性阻塞性肺病(COPD)的選擇性磷酸二酯酶4抑制劑例如羅氟司特或西洛司特，以及具有抗炎活性和抗有絲分裂活性的化合物例如秋水仙堿、伊立替康或其代謝物，特別是SN-38。
19.權利要求6至14任一項的制劑，其使用在消除細菌或真菌毒素例如霉菌毒素、內毒素或腸毒素或由難辨梭狀芽孢桿菌(Clostridium difficile)所產生的毒素在其到達結腸之前在腸內的效應的方法中。
20.權利要求6至14任一項的制劑，其使用在治療選自慢性腎病(CKD)、炎性腸病(IBD)、特別是潰瘍性結腸炎或克隆病和肝性腦病的疾病的方法中。
21.權利要求6至14任一項的制劑，其使用在消除或減少在腸的后段內的AGE、酚類(例如硫酸對甲酚酯)、吲哚類(例如硫酸吲哚酚)、一氧化氮、氧自由基、前列腺素類、白三烯類、組胺、蛋白酶、基質金屬蛋白酶或含氮化合物尤其是氨的量的方法中。
22.權利要求6至14的制劑用于特別是在寵物或家畜中減少腸胃氣脹、糞便氣味、口臭或食物不耐受的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及用于將吸附劑延遲并受控遞送至哺乳動物后段腸道內的制劑。所述制劑包括角叉菜聚糖和吸附劑例如活性炭。本發(fā)明還涉及這種制劑的用途，特別是制藥用途。在一個實施方案中，所述制劑被用于消除或減少藥劑在腸內、特別是結腸內的副作用，所述藥劑作為障礙的治療藥劑而給藥，但是在到達末端回腸、盲腸或結腸時具有副作用。
文檔編號A61K9/16GK102869351SQ201180010736
公開日2013年1月9日 申請日期2011年2月23日 優(yōu)先權日2010年2月23日
發(fā)明者弗朗索瓦·萊斯科爾, 讓·德岡茲伯格 申請人:達·沃爾泰拉公司