專利名稱：一種環(huán)糊精包合左炔諾孕酮片的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種環(huán)糊精包合左炔諾孕酮片的制備方法，屬于藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
左炔諾孕酮是目前應(yīng)用較廣的一種口服避孕藥。它可以抑制排卵并阻止孕卵著床，同時(shí)使宮頸黏液濃度增大，阻止精子前進(jìn)。左炔諾孕酮一般通過口服給藥，但是該藥物為難溶性藥物，不溶于水，乙醇，異丙醇，丙酮，乙酸乙酯等溶劑，常規(guī)的制劑技術(shù)所制備片劑其溶出速率和溶出度均較低，從而導(dǎo)致其生物利用度較低。環(huán)糊精包合技術(shù)系指一種藥物分子結(jié)構(gòu)被全部或部分包合入環(huán)糊精分子腔中而形成獨(dú)特形式的絡(luò)合物，又稱為分子膠囊，制成包合物可以增加藥物的溶解性和溶出速率，從而提高藥物的生物利用度。本文所載技術(shù)為將主分子和客分子在適當(dāng)?shù)娜軇┲袛嚢枰欢?時(shí)間，再進(jìn)行濕法制粒，干燥，容易實(shí)現(xiàn)工業(yè)化大生產(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種環(huán)糊精包合左炔諾孕酮片的制備方法。本發(fā)明環(huán)糊精包合左炔諾孕酮片的制備方法，包括如下步驟
a、環(huán)糊精包合物的制備稱取干燥左炔諾孕酮原料和I 20倍重量的3—環(huán)糊精，混合均勻，加入到左炔諾孕酮原料20 30倍重量的溶劑中攪拌30 200min，即得左炔諾孕酮環(huán)糊精包合物溶液；
b、混合取左炔諾孕酮環(huán)糊精總重量3-30倍重量的藥用填充劑，同上述左炔諾孕酮環(huán)糊精包合物溶液混合，使該溶液充分吸收分散在填充劑中，再加入原輔料總重量2 5%的崩解劑和乳糖，乳糖用量以調(diào)節(jié)0. 75mg規(guī)格和I. 5mg規(guī)格理論片重分別為95mg和190mg來計(jì)算；充分混合，加入原輔料總重量109^20%重量份的粘合劑濕法制粒，干燥，加入原輔料總重量0. 5%-1%的硬脂酸鎂，充分混合均勻得環(huán)糊精包合左炔諾孕酮片中間體；
C、壓片，測(cè)定環(huán)糊精包合左炔諾孕酮片中間體的含量，按照0.75mg /片或者1.5mg /片的規(guī)格計(jì)算片重，壓片即得環(huán)糊精包合左炔諾孕酮片。本發(fā)明環(huán)糊精包合左炔諾孕酮片的制備方法，所述的溶劑為30% 80%的乙醇溶液；所述的藥用填充劑為淀粉、預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素、磷酸氫鈣中的一種或者兩種，所述崩解劑為羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和交聯(lián)聚維酮中的一種，所述粘合劑為純化水、5 20%的聚乙烯吡咯烷酮水溶液或5 10%的淀粉漿中的一種。本發(fā)明環(huán)糊精包合左炔諾孕酮片的制備方法，優(yōu)選為如下步驟
a、環(huán)糊精包合物的制備稱取干燥左炔諾孕酮原料75重量份，稱取3—環(huán)糊精75重量份，混合均勻，加入到1500重量份30%的乙醇溶液中攪拌200min，即得左炔諾孕酮環(huán)糊精包合物；
b、混合取4500重量份的淀粉，加入到左炔諾孕酮環(huán)糊精包合物溶液中，充分混合，再加入4425重量份的乳糖和190重量份的羧甲基淀粉鈉，加入1900重量份10%的聚乙烯吡咯烷酮水溶液后混合，制粒，干燥，加入47. 5重量份的硬脂酸鎂，充分混合均勻得環(huán)糊精包合左炔諾孕酮片中間體；
C、壓片，測(cè)定環(huán)糊精包合左炔諾孕酮片中間體的含量，按照0.75mg /片或者1.5mg /片的規(guī)格計(jì)算片重，壓片即得環(huán)糊精包合左炔諾孕酮片。根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的環(huán)糊精包合左炔諾孕酮片的制備方法，包括如下步驟
a、環(huán)糊精包合物的制備稱取干燥左炔諾孕酮原料75重量份，稱取3—環(huán)糊精375重量份，混合均勻，加入到1500重量份50%的乙醇溶液中攪拌200min，即得左炔諾孕酮環(huán)糊精包合物；
b、混合取4500重量份的微晶纖維素，加入到左炔諾孕酮環(huán)糊精包合物溶液中，充分混合，再加入4313重量份的乳糖和190重量份的交聯(lián)聚維酮，混合，加入1900重量份純化 水后混合，制粒，干燥，加入47. 5重量份的硬脂酸鎂，充分混合均勻得環(huán)糊精包合左炔諾孕酮片中間體；
C、壓片，測(cè)定環(huán)糊精包合左炔諾孕酮片中間體的含量，按照0.75mg /片或者1.5mg /片的規(guī)格計(jì)算片重，壓片即得環(huán)糊精包合左炔諾孕酮片。還優(yōu)選為包括如下步驟
a、環(huán)糊精包合物的制備稱取干燥左炔諾孕酮原料75重量份，稱取3—環(huán)糊精750重量份，混合均勻，加入到1500重量份70%的乙醇溶液中攪拌lOOmin，即得左炔諾孕酮環(huán)糊精包合物；
b、混合取4125重量份的預(yù)膠化淀粉，加入到左炔諾孕酮環(huán)糊精包合物溶液中，充分混合，再加入4075重量份的乳糖和285重量份的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，混合，加入1900重量份5%的聚維酮水溶液后混合，制粒，干燥，加入95重量份的硬脂酸鎂，充分混合均勻得環(huán)糊精包合左炔諾孕酮片中間體；
C、壓片，測(cè)定環(huán)糊精包合左炔諾孕酮片中間體的含量，按照0.75mg /片或者1.5mg /片的規(guī)格計(jì)算片重，壓片即得環(huán)糊精包合左炔諾孕酮片。還優(yōu)選為包括如下步驟
a、環(huán)糊精包合物的制備稱取干燥左炔諾孕酮原料75重量份，稱取3—環(huán)糊精1125重量份，混合均勻，加入到1875重量份80%的乙醇溶液中攪拌lOOmin，即得左炔諾孕酮環(huán)糊精包合物；
b、混合取4800重量份的磷酸氫鈣，加入到左炔諾孕酮環(huán)糊精包合物溶液中，充分混合，再加入2883重量份的乳糖和380重量份的羧甲基淀粉鈉，混合，加入1425重量份10%的淀粉漿后混合，制粒，干燥，加入95重量份的硬脂酸鎂，充分混合均勻得環(huán)糊精包合左炔諾孕酮片中間體；
C、壓片，測(cè)定環(huán)糊精包合左炔諾孕酮片中間體的含量，按照0.75mg /片或者1.5mg /片的規(guī)格計(jì)算片重，壓片即得環(huán)糊精包合左炔諾孕酮片。 還優(yōu)選為包括如下步驟
a、環(huán)糊精包合物的制備稱取干燥左炔諾孕酮原料75重量份，稱取3 —環(huán)糊精1500重量份，混合均勻，加入到2250重量份50%的乙醇溶液中攪拌60min，即得左炔諾孕酮環(huán)糊精包合物；b、混合取4725重量份的淀粉，加入到左炔諾孕酮環(huán)糊精包合物溶液中，充分混合，再加入2488重量份的乳糖和475重量份的交聯(lián)聚維酮混合，加入950重量份20%的聚維酮水溶液后混合，制粒，干燥，加入47. 5重量份的硬脂酸鎂，充分混合均勻得環(huán)糊精包合左炔諾孕酮片中間體；
C、壓片，測(cè)定環(huán)糊精包合左炔諾孕酮片中間體的含量，按照0.75mg /片或者1.5mg /片的規(guī)格計(jì)算片重，壓片即得環(huán)糊精包合左炔諾孕酮片。還優(yōu)選為包括如下步驟
a、環(huán)糊精包合物的制備稱取干燥左炔諾孕酮原料75重量份，稱取3—環(huán)糊精750重量份，混合均勻，加入到1500重量份60%的乙醇溶液中攪拌30min，即得左炔諾孕酮環(huán)糊精包合物；
b、混合取2100重量份的淀粉和2100重量份的微晶纖維素，加入到左炔諾孕酮環(huán)糊精 包合物溶液中，充分混合，再加入3858重量份的乳糖和475重量份的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉混合，加入1900重量份5%的淀粉漿后混合，制粒，干燥，加入47. 5重量份的硬脂酸鎂，充分混合均勻得環(huán)糊精包合左炔諾孕酮片中間體；
C、壓片，測(cè)定環(huán)糊精包合左炔諾孕酮片中間體的含量，按照0.75mg /片或者1.5mg /片的規(guī)格計(jì)算片重，壓片即得環(huán)糊精包合左炔諾孕酮片。為證實(shí)本發(fā)明藥物的溶出度顯著高于常規(guī)制劑手段制備的對(duì)比樣品，發(fā)明人按照常規(guī)制劑手段制備了兩批對(duì)比樣品，并與市售樣品(0.75mg規(guī)格Plan B L0T T85354P ; I. 5mg 規(guī)格Plan B one-step :L0T :T91196B9,生產(chǎn)商為Hungary for DuramedPharmaceuticals, Lnc.)同時(shí)測(cè)定溶出度進(jìn)行對(duì)比，
對(duì)比樣品制備方法如下
1、對(duì)比樣品制劑配方
兩批對(duì)比樣品配方如表I :
表I兩批樣品配方
權(quán)利要求
1.一種環(huán)糊精包合左炔諾孕酮片的制備方法，包括如下步驟 a、環(huán)糊精包合物的制備稱取干燥左炔諾孕酮原料和I 20倍重量的3—環(huán)糊精，混合均勻，加入到左炔諾孕酮原料20 30倍重量的溶劑中攪拌30 200min，即得左炔諾孕酮環(huán)糊精包合物溶液； b、混合取左炔諾孕酮環(huán)糊精總重量3-30倍重量的藥用填充劑，同上述左炔諾孕酮環(huán)糊精包合物溶液混合，使該溶液充分吸收分散在填充劑中，再加入原輔料總重量2 5%的崩解劑和乳糖，乳糖用量以調(diào)節(jié)0. 75mg規(guī)格和I. 5mg規(guī)格理論片重分別為95mg和190mg來計(jì)算；充分混合，加入原輔料總重量109^20%重量份的粘合劑濕法制粒，干燥，加入原輔料總重量0. 5%-1%的硬脂酸鎂，充分混合均勻得環(huán)糊精包合左炔諾孕酮片中間體； C、壓片，測(cè)定環(huán)糊精包合左炔諾孕酮片中間體的含量，按照0.75mg /片或者1.5mg /片的規(guī)格計(jì)算片重，壓片即得環(huán)糊精包合左炔諾孕酮片。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的環(huán)糊精包合左炔諾孕酮片的制備方法，所述的溶劑為30% 80%的乙醇溶液；所述的藥用填充劑為淀粉、預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素、磷酸氫鈣中的一種或者兩種，所述崩解劑為羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和交聯(lián)聚維酮中的一種，所述粘合劑為純化水、5 20%的聚乙烯吡咯烷酮水溶液或5 10%的淀粉漿中的一種。
3.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的環(huán)糊精包合左炔諾孕酮片的制備方法，包括如下步驟 a、環(huán)糊精包合物的制備稱取干燥左炔諾孕酮原料75重量份，稱取3—環(huán)糊精75重量份，混合均勻，加入到1500重量份30%的乙醇溶液中攪拌200min，即得左炔諾孕酮環(huán)糊精包合物； b、混合取4500重量份的淀粉，加入到左炔諾孕酮環(huán)糊精包合物溶液中，充分混合，再加入4425重量份的乳糖和190重量份的羧甲基淀粉鈉，加入1900重量份10%的聚乙烯吡咯烷酮水溶液后混合，制粒，干燥，加入47. 5重量份的硬脂酸鎂，充分混合均勻得環(huán)糊精包合左炔諾孕酮片中間體； C、壓片，測(cè)定環(huán)糊精包合左炔諾孕酮片中間體的含量，按照0.75mg /片或者1.5mg /片的規(guī)格計(jì)算片重，壓片即得環(huán)糊精包合左炔諾孕酮片。
4.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的環(huán)糊精包合左炔諾孕酮片的制備方法，包括如下步驟 a、環(huán)糊精包合物的制備稱取干燥左炔諾孕酮原料75重量份，稱取3—環(huán)糊精375重量份，混合均勻，加入到1500重量份50%的乙醇溶液中攪拌200min，即得左炔諾孕酮環(huán)糊精包合物； b、混合取4500重量份的微晶纖維素，加入到左炔諾孕酮環(huán)糊精包合物溶液中，充分混合，再加入4313重量份的乳糖和190重量份的交聯(lián)聚維酮，混合，加入1900重量份純化水后混合，制粒，干燥，加入47. 5重量份的硬脂酸鎂，充分混合均勻得環(huán)糊精包合左炔諾孕酮片中間體； C、壓片，測(cè)定環(huán)糊精包合左炔諾孕酮片中間體的含量，按照0.75mg /片或者1.5mg /片的規(guī)格計(jì)算片重，壓片即得環(huán)糊精包合左炔諾孕酮片。
5.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的環(huán)糊精包合左炔諾孕酮片的制備方法，包括如下步驟 a、環(huán)糊精包合物的制備稱取干燥左炔諾孕酮原料75重量份，稱取3 —環(huán)糊精750重量份，混合均勻，加入到1500重量份70%的乙醇溶液中攪拌lOOmin，即得左炔諾孕酮環(huán)糊精包合物；b、混合取4125重量份的預(yù)膠化淀粉，加入到左炔諾孕酮環(huán)糊精包合物溶液中，充分混合，再加入4075重量份的乳糖和285重量份的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，混合，加入1900重量份5%的聚維酮水溶液后混合，制粒，干燥，加入95重量份的硬脂酸鎂，充分混合均勻得環(huán)糊精包合左炔諾孕酮片中間體； C、壓片，測(cè)定環(huán)糊精包合左炔諾孕酮片中間體的含量，按照0.75mg /片或者1.5mg /片的規(guī)格計(jì)算片重，壓片即得環(huán)糊精包合左炔諾孕酮片。
6.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的環(huán)糊精包合左炔諾孕酮片的制備方法，包括如下步驟 a、環(huán)糊精包合物的制備稱取干燥左炔諾孕酮原料75重量份，稱取3—環(huán)糊精1125重量份，混合均勻，加入到1875重量份80%的乙醇溶液中攪拌lOOmin，即得左炔諾孕酮環(huán)糊精包合物； b、混合取4800重量份的磷酸氫鈣，加入到左炔諾孕酮環(huán)糊精包合物溶液中，充分混合，再加入2883重量份的乳糖和380重量份的羧甲基淀粉鈉，混合，加入1425重量份10%的淀粉漿后混合，制粒，干燥，加入95重量份的硬脂酸鎂，充分混合均勻得環(huán)糊精包合左炔諾孕酮片中間體； C、壓片，測(cè)定環(huán)糊精包合左炔諾孕酮片中間體的含量，按照0.75mg /片或者1.5mg /片的規(guī)格計(jì)算片重，壓片即得環(huán)糊精包合左炔諾孕酮片。
7.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的環(huán)糊精包合左炔諾孕酮片的制備方法，包括如下步驟 a、環(huán)糊精包合物的制備稱取干燥左炔諾孕酮原料75重量份，稱取3—環(huán)糊精1500重量份，混合均勻，加入到2250重量份50%的乙醇溶液中攪拌60min，即得左炔諾孕酮環(huán)糊精包合物； b、混合取4725重量份的淀粉，加入到左炔諾孕酮環(huán)糊精包合物溶液中，充分混合，再加入2488重量份的乳糖和475重量份的交聯(lián)聚維酮混合，加入950重量份20%的聚維酮水溶液后混合，制粒，干燥，加入47. 5重量份的硬脂酸鎂，充分混合均勻得環(huán)糊精包合左炔諾孕酮片中間體； C、壓片，測(cè)定環(huán)糊精包合左炔諾孕酮片中間體的含量，按照0.75mg /片或者1.5mg /片的規(guī)格計(jì)算片重，壓片即得環(huán)糊精包合左炔諾孕酮片。
8.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的環(huán)糊精包合左炔諾孕酮片的制備方法，包括如下步驟 a、環(huán)糊精包合物的制備稱取干燥左炔諾孕酮原料75重量份，稱取3—環(huán)糊精750重量份，混合均勻，加入到1500重量份60%的乙醇溶液中攪拌30min，即得左炔諾孕酮環(huán)糊精包合物； b、混合取2100重量份的淀粉和2100重量份的微晶纖維素，加入到左炔諾孕酮環(huán)糊精包合物溶液中，充分混合，再加入3858重量份的乳糖和475重量份的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉混合，加入1900重量份5%的淀粉漿后混合，制粒，干燥，加入47. 5重量份的硬脂酸鎂，充分混合均勻得環(huán)糊精包合左炔諾孕酮片中間體； C、壓片，測(cè)定環(huán)糊精包合左炔諾孕酮片中間體的含量，按照0.75mg /片或者1.5mg /片的規(guī)格計(jì)算片重，壓片即得環(huán)糊精包合左炔諾孕酮片。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種環(huán)糊精包合左炔諾孕酮片的制備方法，本發(fā)明采用β－環(huán)糊精同左炔諾孕酮在適當(dāng)?shù)娜軇┲袛嚢枰欢螘r(shí)間，再與合適的輔料混合壓片，與普通直接壓片得到的左炔諾孕酮片相比，溶出度顯著增加，因此，本發(fā)明方法制備的左炔諾孕酮片具有服用方便、吸收快、生物利用度高等特點(diǎn)，可提高患者適應(yīng)性，增加醫(yī)師和患者臨床用藥的選擇。
文檔編號(hào)A61K31/567GK102772378SQ20111012021
公開日2012年11月14日 申請(qǐng)日期2011年5月11日 優(yōu)先權(quán)日2011年5月11日
發(fā)明者胡向青, 賈衛(wèi)東, 郝福 申請(qǐng)人:北京以嶺生物工程技術(shù)有限公司