專利名稱：復(fù)合基質(zhì)的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及復(fù)合基質(zhì)，其包含增強(qiáng)紡織品部分，所述增強(qiáng)紡織品部分全部或部分地涂有至少一種高分子，特別為可吸收生物聚合物。具體地，所述基質(zhì)可在外科手術(shù)和假體領(lǐng)域中使用。所述基質(zhì)因此可使得有可能形成假體，所述假體可用于外科手術(shù)中，特別是心血管外科手術(shù)，例如為了代替動脈；用于內(nèi)臟外科手術(shù)中，例如為了治療疝或腹臟突出，特別是作為壁加強(qiáng)物；或者用于矯形外科手術(shù)中，例如為了全部或部分地代替腱或韌帶。
背景技術(shù)：
醫(yī)用紡織品一般為來自紡織業(yè)的可植入材料。這種醫(yī)用紡織品可旨在用于物理加強(qiáng)受損的組織，特別是在外科手術(shù)或創(chuàng)傷后。它們可例如用于修復(fù)支持組織，例如腹膜、肌肉壁或基本關(guān)節(jié)組織如腱或韌帶。特別對于這些類型的組織，硬醫(yī)療裝置(特別是金屬制造的硬醫(yī)療裝置)一般不能使用，因為它們的機(jī)械性能與周圍組織的機(jī)械性能差別太大，以及軟醫(yī)療裝置(其一般為可吸收的)一般具有不足的機(jī)械抗性。醫(yī)用紡織品具體可用于心血管外科手術(shù)，特別用于代替動脈；用于內(nèi)臟外科手術(shù)，特別作為壁加強(qiáng)物，例如用于治療疝和腹臟突出；以及用于矯形外科手術(shù)，具體地，用于代替腱或韌帶。在內(nèi)臟外科手術(shù)中，待治療的病理經(jīng)常為疝和腹臟突出。在腹部大外科手術(shù)特別是剖腹術(shù)后，腹臟突出經(jīng)常發(fā)生。對疝和腹臟突出的治療目的是封閉開口和恢復(fù)腹壁的功能。這些治療最常見的是外科手術(shù)以及由放置被稱為壁加強(qiáng)物(也被稱為加強(qiáng)網(wǎng)眼、網(wǎng)、補(bǔ)片或幕)的醫(yī)用紡織品組成。第一種壁加強(qiáng)物在二戰(zhàn)后出現(xiàn)。使用的外科手術(shù)材料包括例如聚乙烯基醇；聚乙烯；聚丙烯(Prolene(B))W化有機(jī)聚合物，例如聚四氟乙烯(PTFE);聚酰胺，例如尼龍；和高分子密度飽和聚酯，例如Mersilene 。這些柔性材料經(jīng)常觸發(fā)嚴(yán)重的炎性反應(yīng)。而且，正是炎性反應(yīng)導(dǎo)致網(wǎng)眼被纖維和抗性膠原組織居留，其確保壁的堅硬度。炎性反應(yīng)(其為居留所必需)能夠并且確實經(jīng)常產(chǎn)生不希望的副作用如硬疤、應(yīng)答傳播和/或全身性不良反應(yīng)?，F(xiàn)今，存在兩種定位加強(qiáng)物的方法可將加強(qiáng)物置于腹膜前的位置，即，在腹膜的深肌肉層中，或者置于腹膜內(nèi)的位置?？筛鶕?jù)待實施的修復(fù)類型選擇方法。一般而言，由于組織的完全破裂，腹臟突出的治療涉及在腹膜內(nèi)定位材料，而疝的治療涉及腹膜前定位，因為內(nèi)部肌肉層放松而不必涉及腹膜的破裂。然而，所述選擇也可由以下事實支配適于腹膜內(nèi)定位的材料具有不令人滿意的性質(zhì)和/或特征，特別是在以下方面在面對內(nèi)臟的側(cè)面上粘附的激活。結(jié)果，腹膜內(nèi)定位意味著，紡織品的與腹壁接觸的側(cè)面穩(wěn)固地錨定至壁，如腹膜前定位一樣，以及，外部側(cè)面限制粘附的形成，特別是在鄰近內(nèi)臟和組織的情況下。然而，目前的產(chǎn)品在這些特征方面通常不令人滿意，以及具體地，不同時具有這種特征和以下特征能夠得到令人滿意的加強(qiáng)和結(jié)疤。更精確地，現(xiàn)今，大部分壁加強(qiáng)物置于腹膜前位置。置于腹膜內(nèi)位置的植入物極少。然而，在后者的情況中，存在兩種用于防止或者在很大程度上限制粘附的策略-用合成物質(zhì)如PET、有機(jī)硅或PTFE涂覆一個側(cè)面，和/或-用生物抗粘附產(chǎn)品如膠原或多糖衍生物涂覆一個側(cè)面，例如，Parietex Composite ,現(xiàn)今最常用的產(chǎn)品之一，其為通過在一個側(cè)面上涂有抗粘附膠原膜的三維聚酯紡織品形成的假體。包含涂覆的合成材料的植入產(chǎn)品是不可吸收的。它們因此不能被整合，并變?yōu)榫o靠腹壁的異物，很明顯其可導(dǎo)致不希望的反應(yīng)。事實上，在具有基于有機(jī)硅的合成涂層的假體的情況中已經(jīng)明顯地觀察到這種情況。涂有可吸收材料的產(chǎn)品似乎表現(xiàn)稍好。然而，它們的主要問題之一涉及可吸收層。 事實上，操縱抗粘附層的組成和吸收時間以協(xié)調(diào)抗粘附和在它的表面上形成新腹膜是相當(dāng)復(fù)雜的。而且，作為使用的多糖和交聯(lián)劑的功能，也可發(fā)生炎性反應(yīng)，由于它們的“連接體生成(adhesiogenic) ”能力，其在內(nèi)臟側(cè)上可相當(dāng)有害。然而，在肌肉側(cè)上，僅在一個側(cè)面上涂覆的產(chǎn)品，并且特別是涂有抗粘附生物產(chǎn)品的那些產(chǎn)品，使用發(fā)炎作為錨定機(jī)制，但是這可導(dǎo)致不希望的反應(yīng)(如上所述)。最近，使用快速再吸收抗粘附生物產(chǎn)品的涂覆可為有害的，例如在以下方面確?？拐掣叫Ч掷m(xù)足夠長的時間和/或通過在表面上形成腹膜的薄層而使得紡織品整合終止。在矯形外科手術(shù)中，代替或加強(qiáng)受傷的腱和/或韌帶的操作是常見的。損害的范圍可從纖維的簡單拉伸，至若干纖維破裂而未斷開，或者至完全破裂。扭傷為一些最常見的事故，涉及對韌帶的損害而不永久損失關(guān)節(jié)的正常功能。這使扭傷區(qū)別于脫位，在脫位中，關(guān)節(jié)永久地失去正常功能。扭傷具有數(shù)個階段當(dāng)韌帶僅為拉伸時，簡單地擴(kuò)張；纖維束破裂，但是其它纖維束健康；以及最終整個韌帶破裂。取決于損害的程度，可將扭傷分為溫和，或者嚴(yán)重(在韌帶破裂的情況中)。最公知的韌帶破裂是膝的前十字韌帶(ACL)的破裂。踝扭傷通常通過簡單的固定處理，而ACL破裂經(jīng)常需要外科手術(shù)和修復(fù)。具有兩種基本的ACL重建技術(shù)，這兩種技術(shù)均牽涉自體移植物的植入-Kenneth-Jones技術(shù)，其使用骨-臏腱-骨移植物，其中髕骨韌帶取自髕骨和前脛骨結(jié)節(jié)，和-半腱肌(胭腱)技術(shù)，其采用來自內(nèi)股的股薄肌和半腱肌的下端的純腱移植物。移植物為惰性元件，被剝奪了血管化和神經(jīng)支配，以及它的初始抵抗使得患者足以從夾板迅速前進(jìn)至小心地步行。“韌帶化(Iigamentization) ”的生物過程幫助將移植物整合至關(guān)節(jié)中，同時提供穩(wěn)定膝所需的強(qiáng)度。各種問題可導(dǎo)致自體移植失敗，例如技術(shù)錯誤和成熟化或韌帶化失敗。在所有情況中，這種類型的移植需要供區(qū)，通常為手術(shù)的膝，有時為對側(cè)膝，這增加所述位置的發(fā)病率、操作的持續(xù)時間和止血帶使用的持續(xù)時間。在復(fù)發(fā)的情況中，供區(qū)的可用度可變得嚴(yán)重。
為了減輕該問題，同種異體移植(在美國最常用，益處為大量FDA批準(zhǔn)的組織庫)避免了對自體供區(qū)的依賴。同種異體移植的缺點涉及與它們的來源(器官提供患者)相關(guān)的危險，涉及必需的后勤、它們較慢的成熟化、感染和潛在的排斥，以及消毒、保存和免疫原性降低處理導(dǎo)致的移植物損壞。在二十世紀(jì)八十年代常常使用經(jīng)常含有紡織品如尼龍、大可絕(Dacron)或戈爾特克斯(Goretex)或者碳的合成移植物,但是迄今為止,它們的對骨導(dǎo)致的磨損的低耐性、頻繁誘發(fā)滑膜炎和它們的弱整合能力已經(jīng)使它們的使用無價值。因此仍需要復(fù)合基質(zhì)，用于制造假體，特別是仿生假體，其便宜、有效、耐受良好、導(dǎo)致很少的不希望的副作用或不導(dǎo)致不希望的副作用、機(jī)械上耐牽引、縫合和磨損，其具有能夠得到良好的粘附和/或良好的細(xì)胞居留并因此使組織能夠與材料整合的部分和/或其也具有能夠得到令人滿意的滑動和/或很少或沒有細(xì)胞或組織粘附的部分，其全部或部分地可吸收，其在縫合時不滑動，其在操作中如果需要重新定位的話可移動和/或其可容易地使用，具體地由外科醫(yī)師容易地使用。 具體地，仍需要可容易植入的假體，其提供有效的壁增強(qiáng)或韌帶增強(qiáng)，同時將不利影響最小化，例如通過導(dǎo)致很少的炎癥或不導(dǎo)致炎癥，以及通過使紡織品得到令人滿意的細(xì)胞居留，同時防止粘附，視情況而定。

發(fā)明內(nèi)容
因此本發(fā)明的目的是解決上述問題的全部或部分。根據(jù)第一方面，本發(fā)明具有復(fù)合基質(zhì)作為目標(biāo)，所述復(fù)合基質(zhì)包含增強(qiáng)紡織品部分，所述增強(qiáng)紡織品部分的兩側(cè)的相應(yīng)表面的至少90%被至少一個第一層覆蓋，所述第一層包含至少一種可吸收高分子，或者由至少一種可吸收高分子組成。所述第一層可在紡織品的每側(cè)上包含兩個相同的層或者相反地，在每側(cè)上包含不同的層。在后一種情況中-可吸收高分子可為相同的，在這種情況中它可例如與不同的組分關(guān)聯(lián)或在每層中以不同的濃度存在，或-可吸收高分子在每層中可為不同的。這些可吸收高分子特別為生物源的、合成或半合成源的，或者半合成源的，以及特別地，具有與生物源的高分子接枝的合成部分。在本發(fā)明的上下文中，“生物源的高分子”是指從活體物質(zhì)提取的聚合物或其合成等價物，任選地通過物理、化學(xué)或酶促方法修飾它的化學(xué)結(jié)構(gòu)，只要這些修飾基本上不改變在本發(fā)明中的有用性質(zhì)即可。生物源的可吸收高分子可選自-蛋白質(zhì)，具體地，分子量大于或等于10，OOODa的蛋白質(zhì)，或聚氨基酸，具體地，分子量大于或等于1，OOODa的聚氨基酸，-多糖，具體地，具有至少10個糖單元和/或分子量大于或等于1，500Da的多糖，和-核酸，具體地，具有至少40個核苷酸和/或分子量大于或等于10，OOODa的核酸。在本發(fā)明的上下文中，“合成高分子”是指通過化學(xué)合成得到的聚合物，而不是從活體物質(zhì)提取的，以及具體地，不是生物源的高分子的合成等價物。
可吸收合成高分子可選自-聚乳酸、聚乙醇酸或其混合物，和-雜聚或均聚的合成聚氨基酸，例如聚賴氨酸。在本發(fā)明的上下文中，“可吸收”是指在給定的時間內(nèi)通過活生物體的細(xì)胞和酶系統(tǒng)分解的高分子，具體地，通過與生物流體接觸和響應(yīng)于環(huán)境的化學(xué)變化(例如PH的變化)的水解，或者通過酶攻擊，從而導(dǎo)致低聚物、單體、單體片段和/或組成元件的釋放。具體地，本發(fā)明的可吸收材料可為這樣的材料，S卩，當(dāng)將其置于目的地或皮下時，具體地在大鼠中，最終完全消失，特別是在18個月或較少時間內(nèi)，具體地在12個月或較少時間內(nèi)，具體地在8個月或較少時間內(nèi)，甚至在4個月或較少時間內(nèi)，以及在某些情況中在2個月或較少時間內(nèi)最終完全消失。 而且，在大鼠中皮下植入10天，特別為20天，特別為30天，甚至40天后，與最初干重相比,可吸收材料可保存至少80%，特別為至少90%的干重。具體地，可吸收材料的演變可通過以下方法測量在小鼠或大鼠中皮下植入Icm2試驗基質(zhì)，然后測量某些參數(shù)，特別是作為植入時間的函數(shù)的重量損失，具體地，以核實是否所述材料以本說明中限定的方式演變。增強(qiáng)紡織品的密度可大于或等于10g/m2，特別是大于或等于15g/m2，并且特別是大于或等于20g/m2。增強(qiáng)紡織品的密度可小于或等于400g/m2，特別是小于或等于300g/m2，并且特別是小于或等于200g/m2。增強(qiáng)紡織品的密度可為15-400g/m2，特別是20-200g/m2。根據(jù)第一變型，增強(qiáng)紡織品可為非吸收性的。具體地，紡織品包含以下物質(zhì)或由以下物質(zhì)組成聚丙烯、聚酯和/或聚氨酯。根據(jù)另一變型，增強(qiáng)紡織品為可吸收的。具體地，紡織品包含以下物質(zhì)或由以下物質(zhì)組成至少一種生物源的可吸收高分子和/或至少一種合成或天然聚合物如膠原、殼聚糖、蠶絲、聚乳酸(PLA)和/或聚乙醇酸交酯(PGA)，及其混合物。具體地，可吸收增強(qiáng)紡織品可為這樣的紡織品，S卩，當(dāng)將其置于目的地或皮下時，具體地在小鼠或大鼠中最終完全消失，具體地在18個月內(nèi)最終完全消失。具體地，可吸收增強(qiáng)紡織品的演變可通過以下方法測量在小鼠或大鼠中經(jīng)皮下或肌內(nèi)途徑植入Icm2試驗基質(zhì)或單獨的增強(qiáng)紡織品，然后測量某些參數(shù)，特別是重量損失。增強(qiáng)紡織品(可吸收或不可吸收的)可為二維或三維的。“三維”是指包含數(shù)種厚度的絲線的纖維。增強(qiáng)紡織品可為非織造的、機(jī)織的或針織的。第一層可覆蓋至少90%，特別是至少95%，特別是至少99%，甚至100%的增強(qiáng)紡織品部分的表面。第一層可與紡織品直接接觸或通過中間層與紡織品分離。所述中間層可具有任何性質(zhì)。根據(jù)一種具體變型，第一層和/或中間層不是透明質(zhì)酸和羧甲基纖維素的混合物。 第一層可通過各種類型的涂覆技術(shù)得到。
表面涂覆可產(chǎn)生這樣的基質(zhì)其中第一層覆蓋增強(qiáng)紡織品，而深涂覆產(chǎn)生這樣的基質(zhì)其中第一層同時整合在增強(qiáng)紡織品中和涂覆增強(qiáng)紡織品。具體地，在后一種情況中，紡織品可為三維的。第一層可為非織造的。相當(dāng)特殊地，第一層包含纖維或者甚至由纖維制成，并且特別地，不包含絲線。測定是否紡織品完全涂覆的一種方式是使產(chǎn)物或基質(zhì)水合；如果涂覆徹底或完全，則紡織品不再能夠通過觸摸感覺到。根據(jù)另一種變型，如果根據(jù)測定，最終產(chǎn)物在20° C不透水達(dá)至少5分鐘，則紡織品被完全涂覆。第一層可包含以下物質(zhì)或由以下物質(zhì)組成膠原類型I、1+111、III和/或IV，聚氨基酸，例如聚天冬氨酸和聚谷氨酸，糖胺聚糖，特別為硫酸化糖胺聚糖，和天然或改性多糖，例如糖原和支鏈淀粉，特別是不同于透明質(zhì)酸和羧甲基纖維素的。 第一層可包含以下物質(zhì)或由以下物質(zhì)組成腱的酸性纖維膠原，特別是在2009年4月28日提交的專利申請F(tuán)R 09/52768中描述的膠原，或含有可變比例的酸溶性膠原和/或端膠原(atelocollagen)的皮膚的酸性纖維膠原。所述膠原，例如在專利申請F(tuán)R09/52768中和下面描述的那些，可提供抗粘附層。相對于第一層的總重量，第一層包含的膠原(特別是在專利申請F(tuán)R09/52768中描述的膠原)比例可為50-100重量％，特別為75-100重量％，并且特別為90-100重量％。特別地，第一層的膠原為交聯(lián)的，具體地用戊二醛、甲醛或氧化多糖交聯(lián)，具體地如專利申請F(tuán)R 09/52768中所述。第一層，具體地當(dāng)所述層具有抗粘附性能時，可包含以下物質(zhì)或由以下物質(zhì)組成膠原，特別是在專利申請F(tuán)R 09/52768中所述的膠原，特別是補(bǔ)充有聚-L-谷氨酸和/或聚-L-天冬氨酸的膠原，相對于第一層的總重量，所述聚-L-谷氨酸和/或聚-L-天冬氨酸的濃度為O. 001-50重量％，特別是O. 001-30重量％。在本說明的上下文中，在專利申請F(tuán)R09/52768中所述的膠原為抗粘附物質(zhì)。當(dāng)?shù)谝粚影z原(特別是在專利申請F(tuán)R 09/52768中所述的膠原)時，它也可包含琥珀?；z原,具體地,混合在一起的膠原和琥珀酰化膠原。所述琥珀酰化膠原可改善抗粘附質(zhì)量和/或使表面在細(xì)胞居留方面更“排斥”。第一層的外表面可覆蓋有改善第一層的抗粘附能力的產(chǎn)品，特別是接枝有改善第一層的抗粘附能力的產(chǎn)品，或者在結(jié)構(gòu)中包含改善第一層的抗粘附能力的產(chǎn)品。具體地，所述產(chǎn)品可選自合成甘油三酯，膠原，所述膠原為變性的或非變性的，接枝有脂肪酸的膠原，特別是如專利申請F(tuán)R 2877669中所述的膠原，特別是琥珀?；z原，和/或接枝有硬脂酸的膠原、聚-L-谷氨酸和/或聚-L-天冬氨酸。在本發(fā)明的上下文中，“在結(jié)構(gòu)中包含”意味著均勻分布在所述結(jié)構(gòu)(特別是第一層)中。第一層的干厚度可為10-200 μ m,特別為30-120 μ m。干厚度意味著相對于第一層
的總重量，含水量小于或等于25重量％。第一層的密度可為大于l-20mg/cm2,并且特別是3_12mg/cm2。第一層的溶脹率可小于6，特別是2 - 6。溶脹率可按以下方式測量將20mg產(chǎn)品在37° C浸沒在pH 7. 4的IX磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)中，保持60分鐘。在60分鐘后，用吸收紙除去過量的水并將樣品再次稱重。溶脹率通過潮濕產(chǎn)品重量與干燥產(chǎn)品重量的比率來計算。第一層(特別是當(dāng)它被交聯(lián)時)單獨地(即無紡織品支撐物)具有的縫合強(qiáng)度可為大于IN，特別為1-2. 5N。當(dāng)然，一旦與增強(qiáng)紡織品組合，縫合強(qiáng)度將大得多。而且，第一層的彈性至少等于增強(qiáng)紡織品的彈性，S卩，增強(qiáng)紡織品的最大延長不使
第一層破裂。這種破裂能夠在視覺上明顯檢測到，明顯地，用裸眼明顯檢測到這種破裂。第一層(特別是當(dāng)它被交聯(lián)時)單獨地(即，無紡織品支撐物)具有的拉伸強(qiáng)度可大于2MPa，特別為4-7MPa。當(dāng)然，一旦與增強(qiáng)紡織品組合，拉伸強(qiáng)度將大得多。第一層和與紡織品有關(guān)的其它層(如果需要的話)的重量(干)的范圍可為 10-600重量％，特別為10-400重量％，相對于紡織品的重量。特別地，第一層包含交聯(lián)膠原，特別是用戊二醛、甲醛或氧化多糖交聯(lián)的膠原，特別是如專利申請F(tuán)R 09/52768中所述的膠原。因此，復(fù)合基質(zhì)可在它的第一層中包含通過以下方法得到的膠原通過用氨氣處理，在含有在酸性PH不反應(yīng)的醛交聯(lián)劑的酸性水溶液中使膠原凝結(jié)和伴隨地交聯(lián)，特別地，如專利申請F(tuán)R 09/52768中所述。第一層，特別是包含膠原或由膠原組成時，所述膠原具體為交聯(lián)膠原，具體為用戊二醛、甲醛或氧化多糖交聯(lián)的膠原，具體如專利申請F(tuán)R 09/52768中所述的膠原，所述膠原可任選涂有至少一種改善抗粘附能力的產(chǎn)品，特別地，如下面定義。所述第一層任選涂有至少一種改善抗粘附能力的產(chǎn)品，例如改性膠原如琥珀?；z原和/或聚氨基酸，干重可為紡織品重量的10-600重量％，特別為10-400重量％。機(jī)械應(yīng)力(縫合強(qiáng)度和應(yīng)力)的測量值可在阻尼的(dampened) 5mm寬試管上使用拉伸強(qiáng)度試驗臺測量。在縫合方面，使3/0編織的聚酰胺縫合絲線穿過所述膜，然后使用拉伸強(qiáng)度試驗臺測量施加以破壞縫合的最大力。第一層的胰蛋白酶酶降解百分?jǐn)?shù)(其與厚度和交聯(lián)率有關(guān))低于60%，具體為20-35%。為測定胰蛋白酶酶降解，將重10mg-20mg的產(chǎn)品碎片浸沒在3ml pH7. 6的IX PBS中，然后將500單位的胰蛋白酶添加至樣品。在48小時的降解后，可將經(jīng)消化的樣品收集，脫水并稱重。然后可計算相對于起始重量的重量損失。根據(jù)一個變型，紡織品具有兩個側(cè)面，內(nèi)部側(cè)面和外部側(cè)面，以及覆蓋外部側(cè)面的第一外層與覆蓋內(nèi)部側(cè)面的第一內(nèi)層相同。具體地，兩個側(cè)面具有抗粘附性能。根據(jù)另一個變型，其中紡織品具有兩個側(cè)面，內(nèi)部側(cè)面和外部側(cè)面,覆蓋外部側(cè)面的第一外層與覆蓋內(nèi)部側(cè)面的第一內(nèi)層不同。在本發(fā)明的上下文中，“外部”表示朝向內(nèi)臟放置的側(cè)面以及“內(nèi)部”表示朝向肌肉放置的側(cè)面。具體地，一個側(cè)面具有抗粘附性能以及另一個具有粘附性能。有利地，外部側(cè)面具有抗粘附性能，即，涂有如上定義的第一抗粘附層，以及內(nèi)部側(cè)面具有粘附性能，即，涂有如下定義的粘附層?？拐掣絺?cè)面可包含如上面和在實施例中定義的第一抗粘附層。粘附側(cè)面可包含以下物質(zhì)或由以下物質(zhì)組成覆蓋紡織品部分的表面的粘附層，或任選地，覆蓋紡織品部分的表面上的抗粘附層的粘附層。一旦阻尼和/或施加粘附強(qiáng)度，所述粘附層特別不可光滑，即，一旦將產(chǎn)品定位，必須施加垂直力以移動它和/或當(dāng)平行于平面施加力時，特別為合理的力，例如縫合時用手施加的力，產(chǎn)品不移動。具體地，所述粘附層可允許細(xì)胞居留，甚至促進(jìn)細(xì)胞居留。所述粘附層防止基質(zhì)和假體在其定位的組織上滑動，這允許例如縫合而不必用另外的裝置支撐基質(zhì)或假體。特別地，這可使得有可能縫合或釘住基質(zhì)或假體，而無需來自組織的另外支撐或無需固定至組織。另外，所述粘附層允許置于組織上的基質(zhì)或假體剝離或脫離。所述粘附層也可使得有可能在它的側(cè)面上募集細(xì)胞，特別是通過激活成纖維細(xì)胞繁殖。這可使得有可能得到更有序和/或更快速的募集，具體地，得到與天然組織的性質(zhì)更 相似的性質(zhì)。不希望被這種理論束縛，似乎這種粘附層導(dǎo)致“受控的”發(fā)炎，其導(dǎo)致這些改善的特征。所述粘附層可包含以下物質(zhì)，甚至由以下物質(zhì)組成相對未結(jié)構(gòu)化膠原，例如明膠、變性膠原、端膠原，所述膠原任選通過傳統(tǒng)交聯(lián)方式弱交聯(lián)，聚賴氨酸，和/或多糖，例如殼聚糖，特別地，具有低分子量的多糖，所述多糖能夠被氧化，使得交聯(lián)率為O. 001-0. 5CH0/ 膠原 NH2，優(yōu)先為 O. 005-0. 2CH0/ 膠原 NH2。粘附側(cè)面可包含涂有如上定義的粘附層的抗粘附層，如上面和在實施例中所定義以及具體地在專利申請F(tuán)R 09/52768中所描述。第一抗粘附層可為光滑的和/或無孔的。具體地，特別是在抗粘附層的情況中，大部分高分子，S卩，以干重計至少50%，特別為至少75%，特別為至少85%，甚至至少90%并且更特別為至少95%，或者全部高分子為通過如法國專利申請F(tuán)R 09/52768中所述的方法得到的膠原。特別地，“如法國專利申請F(tuán)R 09/52768中所述”指的是下述內(nèi)容。制備腱的酸性纖維膠原的方法可包括以下步驟a)將豬、小牛、羔羊、小驢的腱或其混合物在O. 1-0. 5M乙酸水溶液中溶脹至少7天，b)機(jī)械碾磨所述腱，得到水懸浮液，c)從步驟b)的水懸浮液沉淀和洗滌纖維膠原，以及d)將膠原脫水。具體地，纖維膠原的提取可用小于10個月的動物的腱并且更優(yōu)先用小于10個月的豬的腱實施。然后第一步驟可包括從小于10個月的豬的腳除去腱(腱也可取自小牛、羔羊和小驢)，清潔，最大地清除結(jié)合組織和其它非腱組織，然后將腱切成大概長Icm的片并用水漂洗這些片。溶脹可在乙酸浴中在攪拌下進(jìn)行至少7天至最多15天，特別為15天，乙酸濃度為O. 1M-0. 5M，并且具體為O. 3M，比率為Ikg腱在20升至30升，特別為25升的體積中。第二步驟可包括溫和碾磨，從而使長腱纖維能夠從溶脹腱碎片釋放。一定體積的含溶脹腱碎片的溶脹浴的碾磨以3，OOOrpm實施例如2分鐘，然后實施以下步驟每個步驟包括用水稀釋介質(zhì)，接著在相同條件下碾磨，直到得到干物質(zhì)濃度為4. 8g/kg-6. 5g/kg的糊。第三步驟可包括從碾磨步驟的糊沉淀纖維膠原，和根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)方法純化。該步驟可包括一次或多次用最終濃度為O. 45M-1. 2M,并且更特別為O. 6M的氯化鈉沉淀，和一個或多個洗滌O. 45-1. 2M(特別為O. 6M)NaCl溶液中的沉淀膠原的步驟。通常，還設(shè)想以下步驟在IN氫氧化鈉溶液中在20° C病毒失活I(lǐng)小時。通過它的對非膠原蛋白的水解作用，該步驟構(gòu)成補(bǔ)充純化。在該步驟的末尾，可實施用O. 6M NaCl的新洗滌。為了使膠原脫水和消除鹽，然后可實施丙酮處理以導(dǎo)致干纖維。由于高含量的長纖維而不含組織碎片，這種施用于腱的特殊方法導(dǎo)致不同于現(xiàn)有膠原的膠原，同時在所有情況下維持一部分膠原可溶。酸性膠原可通過包括以下步驟的方法形成a)制備包含O. 05-3重量％酸形式的膠原的水溶液， b)模制(molding)或流延(casting)膠原水溶液，c)通過用氨氣處理使膠原水溶液凝結(jié)，d)消除氨并得到膠原物質(zhì)。具體地，用于形成膠原的方法包括以下步驟a)制備酸形式的膠原水溶液，b)添加在酸性pH不反應(yīng)的醛交聯(lián)劑，c)模制或流延膠原水溶液，d)通過用氨氣處理凝結(jié)和交聯(lián)膠原水溶液，以及e)消除氨并得到膠原物質(zhì)。第一步驟包括膠原水溶液的制備?！澳z原水溶液”也包括膠原懸浮液。“酸形式的膠原”是指大部分羧基官能團(tuán)質(zhì)子化的膠原，以及其在水溶液或水懸浮液中具有酸性pH。膠原物質(zhì)可使用酸性纖維膠原?！袄w維膠原”是指這樣的膠原其中膠原分子幾乎不個體化或完全不個體化，以及其因此包含由通過弱的和共價的鍵天然互聯(lián)的膠原分子組成的纖維和原纖維，和所述結(jié)構(gòu)的聚集體。特別地，纖維膠原由大粒子(當(dāng)含水時大部分大于5 μ m)組成，其通過懸浮在含水介質(zhì)中得到均勻懸浮液。特別地，纖維膠原可為皮膚纖維膠原或腱纖維膠原。皮膚纖維膠原包含相對短的纖維(由于組織的天然組織)、酸溶性膠原和小的聚集體。腱膠原包含長纖維和極低可溶性膠原。纖維膠原可為腱纖維膠原，優(yōu)選為豬腱纖維膠原并且更優(yōu)選為小于10個月的豬腱纖維膠原。具體地，腱的酸性纖維膠原根據(jù)上述方法制備和具有長纖維。因此第一步驟由在水中增溶膠原組成以及根據(jù)文獻(xiàn)中所述的標(biāo)準(zhǔn)方法實施。當(dāng)膠原為酸性纖維膠原時，該步驟懸浮由微原纖維膠原和保持原纖化必需的結(jié)構(gòu)的所謂的可溶性膠原包圍的纖維。通常，膠原水溶液包含O. 05重量％_3重量％膠原，并且優(yōu)選包含O. 05%, O. 1%，O. 8%，1%，I. 5%，2，2. 5%至3%膠原。有利地，水溶液包含O. 8重量％膠原。這種增溶通常在水中通過機(jī)械攪拌優(yōu)選在減壓下進(jìn)行。也可將懸浮液或溶液在30° C-100° C的溫度加熱2 - 20分鐘，以部分或完全地變性膠原。所述方法使得有可能根據(jù)在模制或流延期間選擇的形式得到各種膠原材料。膠原材料因此可特別地采取膜(membrane)、基質(zhì)、膜層(film)、絲線、凝膠、管或海綿體的形式。膠原水溶液的流延或模制是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的并描述在文獻(xiàn)中。第二步驟因此是膠原溶液在模具中的流延或模制，厚度根據(jù)希望的材料和根據(jù)模具的表面積改變。膠原膜是由含一定比例的纖維和原纖維的膠原的均勻懸浮液或溶液在平坦模具中干燥得到的二維材料。膠原可為交聯(lián)的或非交聯(lián)的。干燥的懸浮液的濃度決定最終材料的厚度，其可為幾微米至幾百微米。膠原膜是均勻膠原溶液在平坦模具中干燥得到的二維材料。膠原可為交聯(lián)的或非交聯(lián)的。干燥的溶液的濃度決定最終材料的厚度?？蓪⒛雍湍ふ郫B以形成套筒，如果需要的話，可將其通過縫合或膠合封閉。厚度可為幾微米至幾百微米。膠原管為中空三維圓 柱形物體，其壁可為膠原膜或膜。管可通過圍繞模具成形或通過擠出得到。膠原可為交聯(lián)的或非交聯(lián)的。壁厚度由在模具上沉積的或在擠出溶液中使用的膠原量決定。為得到膜或膜層，將膠原溶液沉積在平坦模具上，以在溶液或懸浮液干燥后得到二維材料。膜層或膜通過溶劑的蒸發(fā)得到。膠原管通過以下方法得到將溶液或懸浮液沉積在圓柱模具上并干燥或凍干。為得到海綿體，將溶劑通過凍干移除，而非通過蒸發(fā)液體形式的溶劑。使用氨凝結(jié)和形成膠原已經(jīng)是已知的，但是一般而言，例如，在擠出過程中使用氨凝結(jié)溶液或凝膠是一個問題。氨處理因此非常迅速和在浴中。本發(fā)明方法依靠在膠原溶液中擴(kuò)散氨的速度，該速度主要取決于所述堿在溶液表面上的濃度。膠原和氨接觸足夠長的時間，以使得膠原在整個處理溶液中凝結(jié)并原纖化。這制備了這樣的膠原材料其在拉伸強(qiáng)度、彈性和縫合強(qiáng)度方面的機(jī)械性能不能用現(xiàn)有技術(shù)的方法得到。第三步驟因此是通過以下方法凝結(jié)膠原用氨處理，持續(xù)足以凝結(jié)和原纖化膠原的時間。通常，氨處理持續(xù)時間為4，8，12，24，36至48小時。優(yōu)選地，處理時間長于24或36小時。應(yīng)調(diào)節(jié)氨量，以使得膠原凝膠的pH從酸性pH提高至pH至少大于8。事實上，當(dāng)膠原凝膠達(dá)到至少大于8的pH時，膠原交聯(lián)開始。這種長時間處理使得膠原pH能夠逐漸提高，從而不僅導(dǎo)致它的凝結(jié)，而且導(dǎo)致它的原纖化。根據(jù)使用的膠原纖維的長度，這種原纖化形成網(wǎng)眼，其給予產(chǎn)品機(jī)械抗性和彈性。在一個優(yōu)選實施方案中,氨氣從氨溶液制備,氨氣從氨溶液釋放。用至少30%氨溶液，在10° C-25° C的溫度，通常得到適合的量的氨氣。優(yōu)選地，該步驟以下面的方式在密封容器(enclosure)中實施，即，使得氨氣在容器中傳播并與膠原溶液接觸，所述膠原溶液不接觸氨溶液。處理所得膠原凝膠以消除過量的氨，并將其按原樣保存或脫水。為此，可將凝膠置于配有除水系統(tǒng)和/或氨吸收劑的容器中。在消除過量的氨之后，膜、膜層和管通過在干燥空氣流下使凝膠脫水得到，而海綿體、3-D基質(zhì)或管也通過凍干凝膠得到。凝膠可維持在水合狀態(tài)。在這種制備膠原材料的方法中，原纖化過程在高粘性液體介質(zhì)中進(jìn)行。這種原纖化從外部朝向溶液內(nèi)部進(jìn)行并隨著氨擴(kuò)散導(dǎo)致的pH提高在深度上漸進(jìn)。它在pH達(dá)到大于4-5的值時發(fā)生。氨蒸氣法的優(yōu)點是，產(chǎn)品不需要浸沒在中和溶液中，其節(jié)省時間并提高收益率和均勻性。當(dāng)希望增加膠原醫(yī)療器材的吸收時間和強(qiáng)化機(jī)械性質(zhì)時,必須將膠原材料交聯(lián)。存在大量本領(lǐng)域技術(shù)人員公知 的膠原交聯(lián)方法。它們主要分為兩類物理交聯(lián)，例如，熱脫水，和通過添加或摻混交聯(lián)劑的化學(xué)交聯(lián)。最常見的膠原交聯(lián)劑是醛試劑，特別為甲醛和戊二醛。當(dāng)然，這些交聯(lián)方法可在上面得到的膠原材料上使用。因此，通過交聯(lián)加工，可將膠原或膠原材料的機(jī)械抗性提高。因此這種交聯(lián)步驟在所述方法最后的步驟d)后實施，從而得到膠原材料。它例如通過以下方法實施將膠原材料浸沒在包含選自甲醛、戊二醛、氧化糖原和氧化支鏈淀粉的交聯(lián)劑的浴中。在一種特別有利的方式中，相反，交聯(lián)可在單一步驟中但是與膠原凝結(jié)和原纖化一起按順序進(jìn)行。在這種情況中，將在酸性pH不與膠原反應(yīng)的醛交聯(lián)劑引入起始膠原溶液中，然后實施氨處理以得到至少大于8的pH。醛交聯(lián)劑優(yōu)選選自多糖，并且更特別地，氧化多糖。優(yōu)選地，醛交聯(lián)劑選自氧化糖原和氧化支鏈淀粉。在本發(fā)明方法中可使用的交聯(lián)劑例如為本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的氧化淀粉、氧化右旋糖酐和氧化纖維素。優(yōu)選地，醛交聯(lián)劑為氧化糖原。按比例添加交聯(lián)劑，使得醛交聯(lián)劑的CHO與膠原的NH2的比率為O. 05，O. 1,0.5,1,1. 5,2,2. 5,3,3. 5,4,4. 5至5。交聯(lián)劑的比例可由本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)希望的交聯(lián)比率來調(diào)節(jié)。應(yīng)引入到膠原溶液中的交聯(lián)劑的量因此可通過使用本領(lǐng)域技術(shù)人員的一般知識確定。優(yōu)選地，下一步驟是制備選擇的氧化多糖的濃縮(15%)水溶液。添加的交聯(lián)劑的氧化速率和量根據(jù)希望的吸收和尋求的機(jī)械性能來確定。因此可按完全受控和可復(fù)制的量將交聯(lián)劑添加至膠原(差別為例如，通過福爾馬林蒸氣，或者通過浸沒在浴中交聯(lián))。這里，僅引入的交聯(lián)劑可反應(yīng)。在流延或成形之前，即，在減壓下均化結(jié)束時，將交聯(lián)溶液添加至膠原溶液。所得介質(zhì)為膠原和交聯(lián)劑的均勻混合物，但是在二者之間的鍵合未形成，因為整體未達(dá)到堿性pH。下列步驟與膠原原纖化的步驟相同；原纖化和交聯(lián)連續(xù)地和以此順序進(jìn)行。本領(lǐng)域技術(shù)人員將能夠調(diào)節(jié)氨量和暴露時間以實現(xiàn)希望的原纖化和交聯(lián)。因為數(shù)個原因，所述方法的該步驟是卓越的。通過醒多糖交聯(lián)已經(jīng)描述在文獻(xiàn)(Gagnieu CH和Forest PO, EP 0862468)中。這種交聯(lián)可通過以下方法進(jìn)行浸沒產(chǎn)品以在氧化多糖溶液中交聯(lián)，或?qū)⒀趸嗵且氲疆a(chǎn)品中，然后將干燥產(chǎn)品浸沒在能夠發(fā)生交聯(lián)反應(yīng)的浴中(PH提高)。通常，使用緩沖劑改變pH,以及考慮到公知的交聯(lián)原理(Maillard反應(yīng)一交聯(lián)劑的CHO與膠原的NH2反應(yīng))，避免使用本身具有氨基殘基的堿改變pH。因此，在氨的存在下，理論預(yù)測，氧化多糖將與氨的胺反應(yīng)，并結(jié)果變得失活。因此交聯(lián)不能發(fā)生。實際上變成，氨的存在確實改變了膠原凝膠允許原纖化并且交聯(lián)的pH。以完全意料不到的方式，交聯(lián)以有效的速度進(jìn)行，因為Maillard反應(yīng)(其不得不在氨和交聯(lián)劑的醛之間發(fā)生，從而使交聯(lián)劑失活)不存在，或者程度低，或者與氧化多糖的醛基和膠原的賴氨酸的胺之間的交聯(lián)反應(yīng)相比沒有競爭力。這通過以下事實得以證實以此方式交聯(lián)的材料在酸性含水介質(zhì)中不再可溶，以及與非交聯(lián)材料相比，在接觸蛋白水解酶時呈現(xiàn)較少的降解，以及，水合形式的材料的機(jī)械性能，并且特別是機(jī)械抗性，與非交聯(lián)材料相比也改善。根據(jù)另一方面，本發(fā)明還具有一個目的，S卩，制備基質(zhì)的方法，所述方法至少包括以下步驟-用層涂覆增強(qiáng)紡織品的至少90%，特別為至少95%，特別為至少98%，甚至全部外部表面，所述層包含至少一種可吸收高分子，特別是如上定義的至少一種可吸收高分子，甚至由至少一種可吸收高分子，特別是如上定義的至少一種可吸收高分子組成，以及-回收由此得到的基質(zhì)。具體地，使用這種方法以得到本發(fā)明的基質(zhì)。具體地，所述基質(zhì)可通過包括以下的方法得到用氨氣處理第一層，所述第一層包
更具體地，用于制備基質(zhì)的方法可包括以下步驟a)流延包含至少一種可吸收高分子的層，b)粘附(affixing)增強(qiáng)紡織品，c)膠凝，d)流延包含至少一種可吸收高分子的層，e)干燥，以及f)回收基質(zhì)，其中至少90%的增強(qiáng)紡織品表面覆蓋有包含至少一種可吸收高分子的層。具體地，在步驟a)或d)中的至少一個中，包含至少一種可吸收高分子的層為抗粘附層，并且特別地，它包含以下物質(zhì)，甚至由以下物質(zhì)組成膠原，具體地，使得可形成抗粘附側(cè)面的膠原。相當(dāng)特別地，第一層包含以下物質(zhì)，甚至由以下物質(zhì)組成通過在本說明書和/或FR 09/52768中限定的方法得到的或者能夠通過在本說明書和/或FR 09/52768中限定的方法得到的膠原，取決于尋求的效果，任選涂覆和/或混合有呈現(xiàn)和/或改善抗粘附或粘附能力的化合物。所述方法可進(jìn)一步包括以下步驟流延疏水性物質(zhì)，具體地，在步驟a)之前和/或在步驟d)之后。具體地，在步驟a)或d)中的一個中，包含至少一種可吸收高分子的層為粘附層。所述方法可進(jìn)一步包括以下步驟交聯(lián)，特別是使粘附層和/或抗粘附層交聯(lián)，其中具體地，通過暴露于氨蒸氣引發(fā)或催化交聯(lián)。交聯(lián)步驟可在步驟d)之前或之后實施。當(dāng)然，可實施兩個交聯(lián)步驟，一個在步驟d)之前以及另一個在步驟d)之后。特別地，這可使得有可能在每個層中得到不同的交聯(lián)或某些層交聯(lián)而其它層不交聯(lián)，其可使得有可能得到不同的吸收性并因此得到不同的活性。粘附側(cè)面相當(dāng)迅速地為細(xì)胞居留的細(xì)胞外基質(zhì)騰出地方。根據(jù)另一方面，本發(fā)明具有假體作為目標(biāo)，所述假體包含以下物質(zhì)，或者由以下物質(zhì)組成本發(fā)明的基質(zhì)。所述假體可預(yù)期用于外科手術(shù)。根據(jù)第一變型，所述假體預(yù)期用于壁加強(qiáng)物或韌帶外科手術(shù)。在這種情況中，具體地，使用的基質(zhì)可具有粘附內(nèi)部側(cè)面和抗粘附外部側(cè)面。在這種情況中，所述基質(zhì)可為雙層，例如所述增強(qiáng)紡織品可在一個側(cè)面上覆蓋有抗粘附層以及在另一個側(cè)面上覆蓋有不同的粘附層。根據(jù)第二變型，所述假體預(yù)期用于代替至少部分的韌帶，或者甚至整個韌帶。因此，基質(zhì)可具有相同的內(nèi)部和外部側(cè)面，其具體為粘附性的。如果所述側(cè)面相同，那么基質(zhì)可為“單層”，即，所述增強(qiáng)紡織品可包含在僅一層可吸收高分子中。所述基質(zhì)也可具有相同的內(nèi)部和外部側(cè)面，其具體為抗粘附性的。生物組合物(biological composition)使得能夠吸引和附著韌帶細(xì)胞,用于假體整合和韌帶/腱組織再生。例如，所述韌帶假體通過以下方法得到以得到圓筒的方式卷起 本發(fā)明基質(zhì)的“片材”。根據(jù)第三變型，所述假體包含具有相同抗粘附內(nèi)部和外部側(cè)面的基質(zhì)。根據(jù)一個方面，本發(fā)明還具有一個目標(biāo)，S卩，使用本發(fā)明基質(zhì)制備假體，具體地，預(yù)期用于韌帶外科手術(shù)，特別地，代替全部或部分的腱或韌帶，或者用于壁加強(qiáng)物，特別地，預(yù)期置于腹膜前或腹膜內(nèi)位置。
具體實施例方式給出下列實施例，僅用于說明本發(fā)明。實施例實施例I :多層基質(zhì)將50mg接枝有硬脂酸的變性膠原(接枝率26%，根據(jù)專利FR 2877669制備)在60° C溶解在25ml乙醇/水混合物(60:40v/v)中。然后將溶液在模具上以0. 4mg接枝變性膠原/cm2的密度流延。在受控的空氣流下蒸發(fā)溶劑。將800mg腱的酸性纖維膠原(根據(jù)專利申請F(tuán)R 09/52768得到)在機(jī)械攪拌下懸浮在IOOml水中16小時。在得到均勻懸浮液后，添加氧化支鏈淀粉溶解在pH 7. 7磷酸鹽緩沖液中的15%溶液，以得到以下的比率對于I個膠原NH2,0. 4個氧化支鏈淀粉CH0。將粘性懸浮液在已經(jīng)含有接枝變性膠原層的模具中，以6mg膠原/cm2的密度流延。將密度為150m2/g的聚丙烯紡織品沉積在膠原層上。然后將30g 2. 5%變性膠原溶液在整個紡織品上以5mg/平方厘米紡織品的密度流延。將含有膠原溶液和紡織品的模具在20° C置于含有2ml 30%氨水的3升密封容器中24小時。接著，將所得凝膠置于容器中以用氨和水分吸收劑除去過量的氨，以蒸發(fā)凝膠中所含的水，以得到含水量低于20%的材料。特別地，這種基質(zhì)可用作壁加強(qiáng)物。實施例2:單層基質(zhì)將400g腱的酸性纖維膠原(專利申請F(tuán)R 09/52768)在機(jī)械攪拌下在10升水中懸浮16小時。在得到均勻溶液后，添加氧化糖原溶解在pH 7. 7磷酸鹽緩沖液中的15%溶液，以得到以下的比率對于I個膠原NH2,0. 25個氧化糖原CH0。
在勻化后，將粘性懸浮液在模具上以4mg/cm2的密度流延。將表面等于模具表面的密度為250g/m2的紡織品沉積在溶液上。將模具在20° C置于含有160ml均勻分布的32%氨水的大概300升密封容器中達(dá)I小時。在原纖化和交聯(lián)的時間后，將另一層溶液在整個紡織品上以4mg/cm2的密度流延。將模具在20° C再次置于密封容器中48小時，以終止原纖化和交聯(lián)。然后將凝膠置于容器中，以使用氨吸收劑除去過量的氨，以得到包含在兩層膠原 膜之間的紡織品。特別地，這種基質(zhì)可用作韌帶增強(qiáng)物。
權(quán)利要求
1.復(fù)合基質(zhì)，其包含增強(qiáng)紡織品部分，所述增強(qiáng)紡織品部分的兩個側(cè)面在至少90%的相應(yīng)表面上覆蓋有至少一個第一層，所述第一層包含至少一種可吸收高分子，以及相對于所述第一層的總重量,所述第一層的膠原含量為50重量％-100重量％,特別為75重量％-100重量％，并且特別為90重量％-100重量％。
2.權(quán)利要求I的復(fù)合基質(zhì)，其特征在于所述可吸收高分子為生物源的。
3.權(quán)利要求2的復(fù)合基質(zhì)，其特征在于所述生物源的可吸收高分子選自 -蛋白質(zhì)，具體地，分子量大于或等于10，OOODa的蛋白質(zhì)，或者聚氨基酸，具體地，雜聚或均聚氨基酸，具體地，分子量大于或等于1，OOODa的聚氨基酸， -多糖，具體地，具有至少10個糖單元和/或分子量大于或等于1，500Da的多糖，和 -核酸，具體地，具有至少40個核苷酸和/或分子量大于或等于10，OOODa的核酸。
4.權(quán)利要求I的復(fù)合基質(zhì)，其特征在于所述可吸收高分子為合成的。
5.權(quán)利要求4的復(fù)合基質(zhì)，其特征在于所述可吸收合成高分子選自 -聚乳酸、聚乙醇酸或其混合物，和 -合成聚氨基酸，具體地，雜聚或均聚氨基酸，例如聚賴氨酸。
6.權(quán)利要求1-5中的任一項的復(fù)合基質(zhì)，其特征在于所述第一層包含至少一種選自以下的化合物膠原類型Ι、Ι+ΙΠ、ΙΙΙ和/或IV，聚氨基酸，糖胺聚糖，天然或改性多糖，及其混合物。
7.權(quán)利要求1-6中的任一項的復(fù)合基質(zhì)，其特征在于所述第一層包含腱的酸性纖維膠原，含有可變比例的酸溶性膠原和/或端膠原的皮膚的酸性纖維膠原，及其混合物。
8.權(quán)利要求1-7中的任一項的復(fù)合基質(zhì)，其特征在于所述第一層的膠原為交聯(lián)的。
9.權(quán)利要求8的復(fù)合基質(zhì)，其特征在于所述能夠交聯(lián)的第一層的膠原通過以下方法得到通過用氨氣處理，在含有在酸性pH不反應(yīng)的醛交聯(lián)劑的酸性水溶液中使膠原凝結(jié)和伴隨地交聯(lián)。
10.權(quán)利要求1-9中的任一項的復(fù)合基質(zhì)，其特征在于所述第一層的干厚度為10-200 μ m，特別為 30-120 μ m。
11.權(quán)利要求ι- ο中的任一項的復(fù)合基質(zhì)，其特征在于所述第一層的密度大于l_20mg/cm2,并且特別為 3_12mg/cm2。
12.權(quán)利要求1-11中的任一項的復(fù)合基質(zhì)，其特征在于所述第一層具體地在一個側(cè)面上覆蓋有至少一種改善抗粘附能力的產(chǎn)品，所述產(chǎn)品選自合成甘油三酯，膠原，所述膠原為變性的或非變性的，接枝有脂肪酸的膠原，具體地所述第一層具體地在一個側(cè)面上覆蓋有接枝有硬脂酸的膠原，琥珀酰化膠原，聚-L-谷氨酸和/或聚-L-天冬氨酸。
13.權(quán)利要求1-12中的任一項的復(fù)合基質(zhì)，其特征在于它包含覆蓋有第一抗粘附層的第一側(cè)面和覆蓋有特別有利于細(xì)胞居留的粘附層的第二側(cè)面。
14.權(quán)利要求13的復(fù)合基質(zhì)，其特征在于所述粘附層包含低結(jié)構(gòu)化膠原例如明膠、變性膠原、端膠原，所述膠原任選弱交聯(lián)，聚賴氨酸和/或多糖，例如殼聚糖。
15.假體，其包含權(quán)利要求1-14中的任一項定義的復(fù)合基質(zhì)，特別地預(yù)期用于外科手術(shù)以及具體用于壁加強(qiáng)物或用于代替至少部分的韌帶。
16.制備基質(zhì)的方法，其至少包括以下步驟 -用第一層覆蓋增強(qiáng)紡織品的兩個側(cè)面的至少90%，特別為至少95%，特別為至少98%，甚至全部表面，所述第一層包含至少一種可吸收高分子以及相對于所述第一層的總重量，所述第一層的膠原含量為50-100重量％，特別為75-100重量％，并且特別為90-100重量％，以及 -回收由此得到的基質(zhì)。
17.權(quán)利要求16的方法,其特征在于它包括用氨氣處理包含酸性膠原和在酸性pH不反應(yīng)的醛交聯(lián)劑的第一層。
全文摘要
本發(fā)明涉及復(fù)合基質(zhì)，所述復(fù)合基質(zhì)包含具有兩個表面的增強(qiáng)紡織品部分，所述兩個表面在其至少90%的相應(yīng)表面區(qū)域上涂覆有至少第一層，所述第一層包含至少一種可吸收高分子以及相對于第一層的總重量，所述第一層的膠原含量為50-100wt%；本發(fā)明還涉及包含這種基質(zhì)的假體和制備所述基質(zhì)的方法。
文檔編號A61L31/14GK102781490SQ201080065049
公開日2012年11月14日 申請日期2010年10月28日 優(yōu)先權(quán)日2009年12月31日
發(fā)明者C.加格尼厄, P.弗雷斯特, S.皮科特 申請人:比奧馬普公司