專利名稱：喹硫平的氨基酸綴合物、其制備和使用方法
喹硫平的氨基酸綴合物、其制備和使用方法相關(guān)申請本申請要求2009年12月31日提交的美國臨時(shí)申請61/291，576的優(yōu)先權(quán)，將其全部內(nèi)容引入到本申請中作為參考。
背景技術(shù)：
喹硫平已在包括美國、加拿大、大部分西歐國家和日本在內(nèi)的約70個(gè)國家用于治療嚴(yán)重的精神疾病。喹硫平是二苯并硫雜氮雜草衍生物，其具有相對寬的受體親合性分布。其對大腦中的5-羥色胺能(5-HT2A)受體、組胺能(Hl)受體及多巴胺能D1和D2受體具有較強(qiáng)親合性，對a「和Ci2-腎上腺素能受體具有中等親合性且對毒蕈堿能Ml受體具有較弱親合性；其對邊緣系統(tǒng)顯示出顯著的選擇性。與隊(duì)受體相比對5_HT2A受體具有相對較高的親合性，據(jù)信該受體親合性分布至少部分地促成喹硫平的抗精神病性質(zhì)和發(fā)生率較低的錐 體外系副作用。喹硫平在減小精神分裂癥的陽性和陰性癥狀中的作用已在幾項(xiàng)臨床試驗(yàn)(具有用安慰劑對照的比較劑)中得以證實(shí)。還已證實(shí)喹硫平對于治療精神分裂癥中的認(rèn)知、焦慮-抑郁和攻擊性癥狀具有穩(wěn)定的作用。還已證實(shí)喹硫平對于治療中度至重度躁狂性發(fā)作、治療青少年對立違抗性障礙或行為障礙和治療老年癡呆具有作用。數(shù)據(jù)表明，喹硫平還可有效治療雙相性抑郁癥狀而不增加引起躁狂性發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)且還可有效治療邊緣型人格障礙。與其它非典型抗精神病藥相比，喹硫平具有合適的副作用分布。在臨床試驗(yàn)中僅觀察到QT間隔的小的不顯著的延長。體重增加的傾向和新發(fā)作的代謝性副作用在較新的抗精神病藥中處于中等程度。喹硫平由于其作用和耐受性分布而在治療精神分裂癥及其它精神障礙中沿用已久。然而，除大的個(gè)體間差異和體重增加外，最近還報(bào)道了與長期給藥喹硫平相關(guān)的治療緊急糖尿病(TED)。另外，喹硫平的治療劑量是相對高的，這迫使所制備的藥物組合物含有濃度相對高的活性成分(高達(dá)60%)。制備活性藥物成分(API)濃度如此高的片劑是難的，這尤其是因?yàn)锳PI的制片性是差的。因此，有利的可選措施是提高藥物的生物利用度，這得以改善的制劑，其可降低總的所需治療劑量和/或減小副作用(例如TED和/或體重增加)且避免對重復(fù)給藥的需要。該制劑可有助于使難駕馭的精神病受試者依從給藥方案。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及喹硫平的新型前藥，其可通過氨基酸與喹硫平的化學(xué)綴合來合成。在一個(gè)方面，通過使喹硫平或其任何一種活性代謝物和/或衍生物中的伯羥基官能團(tuán)與氨基酸中的羧基進(jìn)行反應(yīng)，在這兩個(gè)部分之間建立化學(xué)鍵，由此形成羧酸酯綴合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供用于在受試者中治療精神障礙的組合物，所述精神障礙為例如精神分裂癥、雙相性精神障礙、強(qiáng)迫癥、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙、多動(dòng)腿綜合癥、自閉癥、酒精中毒、抑郁癥、失眠癥或圖雷特綜合征(Tourette syndrome),所述組合物包含2-(2-(4-( 二苯并[b，f] [1，4]硫雜氮雜萆-11-基)哌嗪-I-基)乙氧基)乙醇(喹硫平，QTP)或其活性代謝物和/或活性衍生物；和標(biāo)準(zhǔn)氨基酸(例如脂肪族或芳香族氨基酸)、非標(biāo)準(zhǔn)氨基酸或合成氨基酸、其鹽或其組合。在另一個(gè)實(shí)施方案中，將組合物配制成用于口服或直腸給藥，其中喹硫平、其活性代謝物和/或活性衍生物(例如7-羥基-N-去烷基-喹硫平(7-0H-norQTP;4-(7-羥基二苯并[b, f] [I, 4]硫雜氮雜罩-11-基)哌嗪)和標(biāo)準(zhǔn)氨基酸(例如芳香族或脂肪族氨基酸)、非標(biāo)準(zhǔn)氨基酸或合成氨基酸、其鹽、其衍生物或其組合在組合物中的存在量基于等摩爾重量的非綴合喹硫平或其非綴合活性代謝物和/或活性衍生物為約l_2000mg/劑。在某些實(shí)施方案中，口服給藥使用片劑、膠囊劑、小囊劑、丸劑、含錠劑、糖錠劑、液體溶液劑、混懸劑、酏劑或口腔薄膜劑(OTF)來進(jìn)行。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供與標(biāo)準(zhǔn)氨基酸即纈氨酸綴合的喹硫平或其活性代謝物、其藥用鹽(例如磷酸鹽)、其衍生物或其組合，其由式I-IV結(jié)構(gòu)中的任何一個(gè)所表示
權(quán)利要求
1.在受試者中治療精神障礙的組合物，其包含2-(2-(4-(二苯并[b，f][I, 4]硫雜氮雜草-11-基)哌嗪-I-基)乙氧基)乙醇(喹硫平)或其活性代謝物與氨基酸的綴合物、其鹽、其衍生物或其組合。
2.權(quán)利要求I的組合物，其中所述氨基酸是標(biāo)準(zhǔn)氨基酸、非標(biāo)準(zhǔn)氨基酸、天然氨基酸、合成氨基酸或其組合。
3.權(quán)利要求I的組合物，其中所述氨基酸是標(biāo)準(zhǔn)氨基酸。
4.權(quán)利要求3的組合物，其中所述氨基酸是脂肪族或芳香族氨基酸。
5.權(quán)利要求4的組合物，其中所述脂肪族氨基酸是甘氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、甲硫氨酸、脯氨酸、纈氨酸或丙氨酸。
6.權(quán)利要求4的組合物，其中所述芳香族氨基酸是苯丙氨酸、色氨酸、酪氨酸或組氨酸。
7.權(quán)利要求5的組合物，其中所述氨基酸是纈氨酸且所述綴合物是2-(2-(4-(二苯并[b，f] [1，4]硫雜氮雜草-11-基)哌嗪-I-基)乙氧基)乙基L-纈氨酸、2-(2-(4-( 二苯并[b，f] [I, 4]硫雜氮雜草-11-基)哌嗪-I-基)乙氧基)乙基D-纈氨酸、其活性代謝物和/或衍生物、藥用鹽或其組合。
8.權(quán)利要求6的組合物，其中所述氨基酸是苯丙氨酸且所述綴合物是2-(2-(4-(二苯并[b，f] [1，4]硫雜氮雜草-11-基)哌嗪-I-基)乙氧基)乙基L-苯丙氨酸、2-(2-(4-( 二苯并[13，幻[1，4]硫雜氮雜草-11-基)哌嗪-I-基)乙氧基)乙基D-苯丙氨酸、其活性代謝物和/或衍生物、藥用鹽或其組合。
9.權(quán)利要求I的組合物，其中當(dāng)口服給藥時(shí)，與非綴合喹硫平相比，所述組合物具有較高的相對生物利用度。
10.權(quán)利要求I的組合物，其中喹硫平、其活性代謝物和/或活性衍生物與氨基酸的綴合物的鹽是鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、有機(jī)酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽、苯甲酸鹽或其混合物。
11.權(quán)利要求8的組合物，其中所述有機(jī)酸鹽是甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、草酸鹽、富馬酸鹽、枸櫞酸鹽、蘋果酸鹽或酒石酸鹽。
12.權(quán)利要求10的組合物，其中喹硫平或其活性代謝物與氨基酸的綴合物的鹽是磷酸鹽。
13.權(quán)利要求I的組合物，其中將所述組合物配制成用于口服給藥或配制成栓劑。
14.權(quán)利要求13的組合物，其中被配制成用于口服給藥的所述組合物是片劑、膠囊劑、小囊劑、丸劑、含錠劑、糖錠劑、液體溶液劑、混懸劑、酏劑或口腔薄膜劑(OTF)。
15.權(quán)利要求I的組合物，其中喹硫平、其活性代謝物和/或活性衍生物與氨基酸的綴合物、其鹽、其衍生物或其組合的存在量為每單位劑量約Img至2000mg。
16.權(quán)利要求15的組合物，其中喹硫平、其活性代謝物和/或活性衍生物與氨基酸的綴合物、其鹽、其衍生物或其組合的存在量為每單位劑量約150至800mg。
17.權(quán)利要求16的組合物，其中喹硫平、其活性代謝物和/或活性衍生物與氨基酸的綴合物、其鹽、其衍生物或其組合的存在量為每單位劑量約300至600mg。
18.權(quán)利要求17的組合物，其中喹硫平、其活性代謝物和/或活性衍生物與氨基酸的綴合物、其鹽、其衍生物或其組合的存在量為每單位劑量約350至400mg。
19.權(quán)利要求18的組合物，其中喹硫平、其活性代謝物和/或活性衍生物與氨基酸的綴合物、其鹽、其衍生物或其組合的存在量為每單位劑量約375mg，其中所述375mg是非綴合喹硫平的治療等價(jià)量。
20.權(quán)利要求15的組合物，其中喹硫平、其活性代謝物和/或活性衍生物與氨基酸的綴合物、其鹽、其衍生物或其組合的存在量為每單位劑量約I至60mg。
21.權(quán)利要求15的組合物，其中喹硫平、其活性代謝物和/或活性衍生物與氨基酸的綴合物、其鹽、其衍生物或其組合的存在量為每單位劑量約60至150mg。
22.權(quán)利要求15-21中任一項(xiàng)的組合物，其中喹硫平、其活性代謝物和/或活性衍生物的存在以非綴合喹硫平或其非綴合活性代謝物的摩爾等價(jià)量計(jì)。
23.權(quán)利要求I的組合物，其中所述精神障礙是精神分裂癥、雙相性精神障礙、強(qiáng)迫癥、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙、多動(dòng)腿綜合癥、自閉癥、酒精中毒、抑郁癥、失眠癥或圖雷特綜合征。
24.權(quán)利要求I的組合物，其中所述受試者是人類或哺乳動(dòng)物受試者。
25.權(quán)利要求24的組合物，其中所述受試者不是被診斷患有精神分裂癥或雙相性精神障礙的受試者。
26.權(quán)利要求I的組合物，其還包含以下物質(zhì)中的一種或多種鋰劑、雙丙戊酸、抗粘劑、粘合劑、包衣劑、崩解劑、填充劑、矯味劑和著色劑、助流劑、潤滑劑、防腐劑、吸附劑和甜味劑。
27.一種組合物，其包含與標(biāo)準(zhǔn)氨基酸綴合的由式I-IV結(jié)構(gòu)中的任何一個(gè)所表示的喹硫平或其活性代謝物
28.一種組合物，其包含與標(biāo)準(zhǔn)氨基酸綴合的由式V-VIII結(jié)構(gòu)中的任何一個(gè)所表示的喹硫平或其活性代謝物
29.權(quán)利要求27或28的組合物，其中喹硫平、其活性代謝物和/或活性衍生物與氨基酸的綴合物的鹽是鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、有機(jī)酸鹽、硝酸鹽、苯甲酸鹽或其混合物。
30.權(quán)利要求29的組合物，其中所述有機(jī)酸鹽是甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、草酸鹽、富馬酸鹽、三氟甲磺酸鹽、枸櫞酸鹽、蘋果酸鹽或酒石酸鹽。
31.權(quán)利要求27或28的組合物，其中喹硫平、其活性代謝物和/或活性衍生物與氨基酸的綴合物的鹽是磷酸鹽。
32.權(quán)利要求27或28的組合物，其中將所述組合物配制成用于口服給藥或配制成栓劑。
33.權(quán)利要求32的組合物，其中被配制成用于口服給藥的所述組合物是片劑、膠囊劑、小囊劑、丸劑、含錠劑、糖錠劑、液體溶液劑、混懸劑、酏劑或口腔薄膜劑(OTF)。
34.權(quán)利要求27或28的組合物，其中所述氨基酸-喹硫平綴合物、其活性代謝物、其鹽、其衍生物或其組合的存在量為每單位劑量約Img至2000mg。
35.權(quán)利要求34的組合物，其中所述纈氨酸-喹硫平綴合物、其鹽、其衍生物或其組合的存在量為每單位劑量約150至800mg。
36.權(quán)利要求35的組合物，其中喹硫平或其活性代謝物與氨基酸的綴合物、其鹽、其衍生物或其組合的存在量為每單位劑量約300至600mg。
37.權(quán)利要求36的組合物，其中喹硫平或其活性代謝物與氨基酸的綴合物、其鹽、其衍生物或其組合的存在量為每單位劑量約350至400mg。
38.權(quán)利要求37的組合物，其中喹硫平或其活性代謝物與氨基酸的綴合物、其鹽、其衍生物或其組合的存在量為每單位劑量約375mg，其中所述375mg是非綴合喹硫平的治療等價(jià)量。
39.權(quán)利要求34的組合物，其中喹硫平或其活性代謝物與氨基酸的綴合物、其鹽、其衍生物或其組合的存在量為每單位劑量約I至60mg。
40.權(quán)利要求34的組合物，其中喹硫平或其活性代謝物與氨基酸的綴合物、其鹽、其衍生物或其組合的存在量為每單位劑量約60至150mg。
41.使喹硫平、其活性代謝物和/或活性衍生物與氨基酸綴合的方法，所述方法包括以下步驟在堿存在下使胺經(jīng)保護(hù)的氨基酸與喹硫平或其活性代謝物和/或衍生物連接；然后對胺經(jīng)保護(hù)的氨基酸部分進(jìn)行脫保護(hù)，由此使喹硫平、其活性代謝物和/或活性衍生物與氨基酸綴合。
42.權(quán)利要求41的方法，其中所述氨基酸是標(biāo)準(zhǔn)氨基酸、非標(biāo)準(zhǔn)氨基酸、天然氨基酸、合成氨基酸或其組合。
43.權(quán)利要求42的方法，其中所述氨基酸是標(biāo)準(zhǔn)氨基酸。
44.權(quán)利要求43的方法，其中所述標(biāo)準(zhǔn)氨基酸是脂肪族或芳香族氨基酸。
45.權(quán)利要求44的方法，其中所述脂肪族氨基酸是甘氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、纈氨酸、脯氨酸、甲硫氨酸或丙氨酸。
46.權(quán)利要求44的方法，其中所述芳香族氨基酸是苯丙氨酸、色氨酸、組氨酸或酪氨酸。
47.權(quán)利要求41的方法，其中所述胺經(jīng)保護(hù)的氨基酸用以下基團(tuán)保護(hù)乙酰基(Ac)、叔丁基氧基擬基(Boc)、節(jié)基氧基擬基(Cbz)、對甲氧基節(jié)基擬基(Moz)、荷_9_基甲基氧基羰基(Fmoc)、芐基(Bn)、對甲氧基芐基(PMB)、3，4-二甲氧基芐基(DMPM)、對甲氧基苯基(PMP)、甲苯磺?；?Ts)或酰胺基團(tuán)。
48.權(quán)利要求41的方法，其中使胺經(jīng)保護(hù)的氨基酸與喹硫平連接的步驟在對所述胺經(jīng)保護(hù)的氨基酸上的羧酸部分進(jìn)行活化的步驟后進(jìn)行。
49.權(quán)利要求48的方法，其中所述胺經(jīng)保護(hù)的氨基酸上的羧酸部分通過以下物質(zhì)來活化N-羥基琥珀酰亞胺(NHS)的酯、N, N’ - 二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)、N_(3_ 二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亞胺(EDCI)、N，N’-二異丙基碳二亞胺(DIC)U, I’-羰基二咪唑(⑶I)或其它碳二亞胺；(苯并三唑-I-基氧基)三(二甲基氨基)鱗六氟磷酸鹽(BOP)、溴三吡咯烷子基鱗六氟磷酸鹽(PyBroP)、(苯并三唑-I-基氧基)三吡咯烷子基鱗六氟磷酸鹽(PyBOP)或其它基于鱗的試劑；0-(苯并三唑-I-基)-N，N，N’，N’ -四甲基脲鎗六氟磷酸鹽(HBTU)、0-(苯并三唑-I-基)-N，N，N，，N，-四甲基脲鎗四氟硼酸鹽(TBTU)、氟-N，N，N’，N’ -四甲基甲脒鎗六氟磷酸鹽(TFFH)、N，N，N’，N’ -四甲基-O-(N-琥珀酰亞氨基)脲鎗四氟硼酸鹽(TSTU)或其它基于銨的試劑。
50.權(quán)利要求41的方法，其中所述堿是4-甲基嗎啉(NMM)、4-(二甲基氨基)吡啶(DMAP)、N，N-二異丙基乙胺、二(三甲基甲硅烷基)氨基鋰、二異丙基氨基鋰(LDA)、堿金屬叔丁醇化物、堿金屬氫化物、堿金屬醇化物、三乙胺或叔胺。
51.權(quán)利要求41的方法，其中所述胺經(jīng)保護(hù)的氨基酸還包含所述氨基酸上經(jīng)保護(hù)的側(cè)鏈。
52.權(quán)利要求41的方法，其中對所述胺經(jīng)保護(hù)的氨基酸進(jìn)行脫保護(hù)的步驟在對所述氨基酸上的側(cè)鏈進(jìn)行脫保護(hù)的步驟之后或之前進(jìn)行。
53.權(quán)利要求41的方法，其中對所述胺經(jīng)保護(hù)的氨基酸進(jìn)行脫保護(hù)的步驟與對所述氨基酸上的側(cè)鏈進(jìn)行脫保護(hù)的步驟同時(shí)進(jìn)行。
54.權(quán)利要求52或53的方法，其中對所述氨基酸上的側(cè)鏈進(jìn)行的脫保護(hù)通過使經(jīng)保護(hù)的氨基酸與酸接觸來進(jìn)行。
55.權(quán)利要求54的方法，其中所述酸是鹽酸、氫溴酸、氫氟酸、氫碘酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸、乙酸、枸櫞酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、硝酸或其組合。
56.權(quán)利要求54的方法，其中所述酸是磷酸。
57.提高喹硫平、其活性代謝物和/或活性衍生物的相對生物利用度的方法，所述方法包括使所述喹硫平或所述活性代謝物與氨基酸綴合的步驟。
58.權(quán)利要求57的方法，其中喹硫平、其活性代謝物和/或活性衍生物的生物利用度的提高通過調(diào)節(jié)綴合喹硫平或其活性代謝物的疏水性、溶解性、改善吸收、改變代謝途徑或其組合來進(jìn)行。
59.權(quán)利要求57的方法，其中喹硫平、其活性代謝物和/或活性衍生物的生物利用度的提高通過調(diào)節(jié)綴合喹硫平或其活性代謝物的疏水性來進(jìn)行。
60.權(quán)利要求57的方法，其中喹硫平、其活性代謝物和/或活性衍生物的生物利用度的提高通過調(diào)節(jié)綴合喹硫平或其活性代謝物的溶解性來進(jìn)行。
61.權(quán)利要求57的方法，其中喹硫平、其活性代謝物和/或活性衍生物的生物利用度的提高通過改善綴合喹硫平或其活性代謝物的吸收來進(jìn)行。
62.權(quán)利要求57的方法，其中喹硫平、其活性代謝物和/或活性衍生物的生物利用度的提高通過改變綴合喹硫平或其活性代謝物的代謝途徑來進(jìn)行。
63.權(quán)利要求41或57的方法，其導(dǎo)致綴合喹硫平或其活性代謝物的較低副作用。
64.權(quán)利要求41或57的方法，當(dāng)以等摩爾劑量給藥時(shí)，其導(dǎo)致所釋放的喹硫平的Cmax值比由非綴合喹硫平產(chǎn)生的Cmax值高。
65.權(quán)利要求41或57的方法，當(dāng)以等摩爾劑量給藥時(shí)，其導(dǎo)致所釋放的喹硫平的AUC值比由非綴合喹硫平產(chǎn)生的AUC值高。
66.權(quán)利要求41或57的方法，當(dāng)以等摩爾劑量給藥時(shí)，其導(dǎo)致所釋放的喹硫平的Cmax值和AUC值都比由非綴合喹硫平產(chǎn)生的Cmax值和AUC值高。
67.權(quán)利要求41或57的方法，當(dāng)以等摩爾劑量給藥時(shí)，其導(dǎo)致所釋放的喹硫平的Tmax值比由非綴合喹硫平產(chǎn)生的Tmax值長。
68.權(quán)利要求41或57的方法，當(dāng)以等摩爾劑量給藥時(shí)，其導(dǎo)致所釋放的喹硫平的Tmax值與由非綴合喹硫平產(chǎn)生的Tmax值是類似的。
69.權(quán)利要求41或57的方法，其導(dǎo)致降低的個(gè)體間差異。
70.權(quán)利要求41或57的方法，其導(dǎo)致由非綴合喹硫平或其活性代謝物產(chǎn)生的活性、無活性、毒性或無毒性代謝物的數(shù)目和/或數(shù)量是降低的。
71.權(quán)利要求41或57的方法，其導(dǎo)致由非綴合喹硫平或其活性代謝物產(chǎn)生的活性代謝物的數(shù)目和/或數(shù)量是增加的。
72.權(quán)利要求57的方法，其中所述氨基酸是標(biāo)準(zhǔn)氨基酸、非標(biāo)準(zhǔn)氨基酸、天然氨基酸、 合成氨基酸或其組合。
73.權(quán)利要求57的方法，其中所述氨基酸是標(biāo)準(zhǔn)氨基酸。
74.權(quán)利要求73的方法，其中所述標(biāo)準(zhǔn)氨基酸是脂肪族或芳香族氨基酸。
75.權(quán)利要求74的方法，其中所述脂肪族氨基酸是甘氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、脯氨酸、甲硫氨酸、纈氨酸或丙氨酸。
76.權(quán)利要求74的方法，其中所述芳香族氨基酸是苯丙氨酸、色氨酸、組氨酸或酪氨酸。
77.權(quán)利要求75的方法，其中所述氨基酸是纈氨酸。
78.權(quán)利要求76的方法，其中所述氨基酸是苯丙氨酸。
79.權(quán)利要求57的方法，其中生物利用度的提高是就相對生物利用度而言的。
80.權(quán)利要求79的方法，其中當(dāng)口服給藥時(shí)，與口服給藥的非綴合喹硫平、其活性代謝物和/或活性衍生物相比，相對生物利用度提高約9至100%。
81.權(quán)利要求80的方法，其中相對生物利用度提高約25至100%。
82.權(quán)利要求81的方法，其中相對生物利用度提高約50至100%。
83.權(quán)利要求82的方法，其中相對生物利用度提高約75至100%。
84.權(quán)利要求80的方法，其中口服給藥用片劑、膠囊劑、小囊劑、丸劑、含錠劑、糖錠劑、液體溶液劑、混懸劑、酏劑或口腔薄膜劑(OTF)進(jìn)行。
85.權(quán)利要求57的方法，其中喹硫平、其活性代謝物和/或活性衍生物與氨基酸的綴合物、其鹽、其衍生物或其組合的存在量為每單位劑量約Img至2000mg。
86.權(quán)利要求85的方法，其中喹硫平、其活性代謝物和/或活性衍生物與氨基酸的綴合物、其鹽、其衍生物或其組合的存在量為每單位劑量約150至800mg。
87.權(quán)利要求86的方法，其中喹硫平或其活性代謝物與氨基酸的綴合物、其鹽、其衍生物或其組合的存在量為每單位劑量約300至600mg。
88.權(quán)利要求87的方法，其中喹硫平或其活性代謝物與氨基酸的綴合物、其鹽、其衍生物或其組合的存在量為每單位劑量約350至400mg。
89.權(quán)利要求88的方法，其中喹硫平或其活性代謝物與氨基酸的綴合物、其鹽、其衍生物或其組合的存在量為每單位劑量約375mg，其中所述375mg是非綴合喹硫平的治療等價(jià)量。
90.權(quán)利要求85的方法，其中喹硫平或其活性代謝物與氨基酸的綴合物、其鹽、其衍生物或其組合的存在量為每單位劑量約I至60mg。
91.權(quán)利要求85的方法，其中喹硫平或其活性代謝物與氨基酸的綴合物、其鹽、其衍生物或其組合的存在量為每單位劑量約60至150mg。
92.在受試者中治療需要結(jié)合多巴胺受體、5-羥色胺受體或這兩者的精神障礙的方法，所述方法包括以下步驟向所述受試者給藥組合物，所述組合物包含治療有效量的與氨基酸綴合的喹硫平、其活性代謝物和/或活性衍生物、其藥用鹽或衍生物，由此與多巴胺受體、5-羥色胺受體或這兩者結(jié)合。
93.在有此需要的受試者中治療精神分裂癥或雙相性精神障礙的方法，所述方法包括以下步驟向所述受試者給藥組合物，所述組合物包含治療有效量的與氨基酸綴合的喹硫平、其活性代謝物和/或活性衍生物、其藥用鹽或衍生物，由此與多巴胺受體、5-羥色胺受體或這兩者結(jié)合。
94.權(quán)利要求92或93的方法，其中所述氨基酸是標(biāo)準(zhǔn)氨基酸、非標(biāo)準(zhǔn)氨基酸、天然氨基酸、合成氨基酸或其組合。
95.權(quán)利要求94的方法，其中所述氨基酸是標(biāo)準(zhǔn)氨基酸。
96.權(quán)利要求95的方法，其中所述標(biāo)準(zhǔn)氨基酸是脂肪族或芳香族氨基酸。
97.權(quán)利要求96的方法，其中所述脂肪族氨基酸是甘氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、脯氨酸、甲硫氨酸、纈氨酸或丙氨酸。
98.權(quán)利要求96的方法，其中所述芳香族氨基酸是苯丙氨酸、色氨酸、組氨酸或酪氨酸。
99.權(quán)利要求97的方法，其中所述氨基酸是纈氨酸且所述綴合物是2-(2-(4-(二苯并[b，f][l，4]硫雜氮雜,-11-基)哌嗪-I-基)乙氧基)乙基D-纈氨酸、2-(2-(4-( 二苯并[b，f] [I, 4]硫雜氮雜章-11-基)哌嗪-I-基)乙氧基)乙基L-纈氨酸、其活性代謝物、藥用鹽或其組合。
100.權(quán)利要求98的方法，其中所述氨基酸是苯丙氨酸且所述綴合物是2-(2- (4- (二苯并[b，f][l，4]硫雜氮雜草-11-基)哌嗪-I-基)乙氧基)乙基D-苯丙氨酸、2-(2-(4-(二苯并[1^，幻[1，4]硫雜氮雜草-11-基)哌嗪-I-基)乙氧基)乙基L-苯丙氨酸、其活性代謝物、藥用鹽或其組合。
101.權(quán)利要求92或93的方法，其中當(dāng)口服給藥時(shí)，所述組合物具有比非綴合喹硫平、其活性代謝物和/或活性衍生物高的相對生物利用度。
102.權(quán)利要求92或93的方法，其中喹硫平與氨基酸的綴合物的鹽是鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、有機(jī)酸鹽、硝酸鹽、苯甲酸鹽或其混合物。
103.權(quán)利要求102的方法，其中所述有機(jī)酸鹽是甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、草酸鹽、富馬酸鹽、三氟甲磺酸鹽、枸櫞酸鹽、蘋果酸鹽或酒石酸鹽。
104.權(quán)利要求92或93的方法，其中將所述組合物配制成用于口服給藥或配制成栓劑。
105.權(quán)利要求104的方法，其中被配制成用于口服給藥的所述組合物是片劑、膠囊劑、小囊劑、丸劑、含錠劑、糖錠劑、液體溶液劑、混懸劑、酏劑或口腔薄膜劑(OTF)。
106.權(quán)利要求92或93的方法，其中喹硫平、其活性代謝物和/或活性衍生物與氨基酸的綴合物、其鹽、其衍生物或其組合的存在量為每單位劑量約Img至2000mg。
107.權(quán)利要求106的方法，其中喹硫平、其活性代謝物和/或活性衍生物與氨基酸的綴合物、其鹽、其衍生物或其組合的存在量為每單位劑量約150至800mg。
108.權(quán)利要求107的方法，其中喹硫平或其活性代謝物與氨基酸的綴合物、其鹽、其衍生物或其組合的存在量為每單位劑量約300至600mg。
109.權(quán)利要求108的方法，其中喹硫平或其活性代謝物與氨基酸的綴合物、其鹽、其衍生物或其組合的存在量為每單位劑量約350至400mg。
110.權(quán)利要求109的方法，其中喹硫平或其活性代謝物與氨基酸的綴合物、其鹽、其衍生物或其組合的存在量為每單位劑量約375mg，其中所述375mg是非綴合喹硫平的治療等價(jià)量。
111.權(quán)利要求106的方法，其中喹硫平或其活性代謝物與氨基酸的綴合物、其鹽、其衍生物或其組合的存在量為每單位劑量約I至60mg。
112.權(quán)利要求106的方法，其中喹硫平或其活性代謝物與氨基酸的綴合物、其鹽、其衍生物或其組合的存在量為每單位劑量約60至150mg。
113.權(quán)利要求92的方法，其中需要結(jié)合多巴胺受體、5-羥色胺受體或這兩者的障礙是強(qiáng)迫癥、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙、多動(dòng)腿綜合癥、自閉癥、酒精中毒、抑郁癥、失眠癥或圖雷特綜合征。
114.權(quán)利要求92或93的方法，其中所述組合物還包含以下物質(zhì)中的一種或多種鋰齊U、雙丙戊酸、抗粘劑、粘合劑、包衣劑、崩解劑、填充劑、矯味劑和著色劑、助流劑、潤滑劑、防腐劑、吸附劑或甜味劑。
115.權(quán)利要求92的方法，其中通過競爭性結(jié)合來結(jié)合多巴胺受體、5-羥色胺受體或這兩者。
116.減少由于喹硫平在受試者中的長期或急性給藥而引起的體重增加的方法，所述方法包括以下步驟向所述受試者給藥組合物，所述組合物包含治療有效量的與氨基酸綴合的喹硫平、其活性代謝物和/或活性衍生物、其藥用鹽或衍生物，由此在所述受試者中調(diào)節(jié)瘦蛋白和/或生長素釋放肽的水平并減少體重增加。
117.減少由于喹硫平在受試者中的長期或急性給藥而引起的體重增加的方法，所述方法包括以下步驟向所述受試者給藥組合物，所述組合物包含治療有效量的與氨基酸綴合的喹硫平、其活性代謝物和/或活性衍生物、其藥用鹽或衍生物，由此調(diào)節(jié)喹硫平、其活性代謝物和/或活性衍生物與組胺受體的結(jié)合。
118.權(quán)利要求116或117的方法，其中所述氨基酸是標(biāo)準(zhǔn)氨基酸、非標(biāo)準(zhǔn)氨基酸、天然氨基酸、合成氨基酸或其組合。
119.權(quán)利要求118的方法，其中所述氨基酸是標(biāo)準(zhǔn)氨基酸。
120.權(quán)利要求119的方法，其中所述標(biāo)準(zhǔn)氨基酸是脂肪族或芳香族氨基酸。
121.權(quán)利要求120的方法，其中所述脂肪族氨基酸是甘氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、脯氨酸、甲硫氨酸、纈氨酸或丙氨酸。
122.權(quán)利要求120的方法，其中所述芳香族氨基酸是苯丙氨酸、色氨酸、組氨酸或酪氨酸。
123.權(quán)利要求121的方法，其中所述氨基酸是纈氨酸。
124.權(quán)利要求122的方法，其中所述氨基酸是苯丙氨酸。
125.權(quán)利要求116或117的方法，其中將所述組合物配制成用于口服給藥或配制成栓劑。
126.權(quán)利要求125的方法，其中口服給藥用片劑、膠囊劑、小囊劑、丸劑、含錠劑、糖錠齊U、液體溶液劑、混懸劑、酏劑或口腔薄膜劑(OTF)進(jìn)行。
127.權(quán)利要求116或117的方法，其中喹硫平、其活性代謝物和/或活性衍生物與氨基酸的綴合物、其鹽、其衍生物或其組合的存在量為每單位劑量約Img至2000mg。
128.權(quán)利要求127的方法，其中喹硫平、其活性代謝物和/或活性衍生物與氨基酸的綴合物、其鹽、其衍生物或其組合的存在量為每單位劑量約150至800mg。
129.權(quán)利要求128的方法，其中喹硫平或其活性代謝物與氨基酸的綴合物、其鹽、其衍生物或其組合的存在量為每單位劑量約300至600mg。
130.權(quán)利要求129的方法，其中喹硫平或其活性代謝物與氨基酸的綴合物、其鹽、其衍生物或其組合的存在量為每單位劑量約350至400mg。
131.權(quán)利要求130的方法，其中喹硫平或其活性代謝物與氨基酸的綴合物、其鹽、其衍生物或其組合的存在量為每單位劑量約375mg，其中所述375mg是非綴合喹硫平的治療等價(jià)量。
132.權(quán)利要求127的方法，其中喹硫平或其活性代謝物與氨基酸的綴合物、其鹽、其衍生物或其組合的存在量為每單位劑量約I至60mg。
133.權(quán)利要求127的方法，其中喹硫平或其活性代謝物與氨基酸的綴合物、其鹽、其衍生物或其組合的存在量為每單位劑量約60至150mg。
134.權(quán)利要求127-133中任一項(xiàng)的方法，其中喹硫平、其活性代謝物和/或活性衍生物的存在以非綴合喹硫平或其非綴合活性代謝物的摩爾等價(jià)量計(jì)。
全文摘要
本發(fā)明提供喹硫平的新型前藥，其可通過氨基酸與喹硫平的化學(xué)綴合來合成。本發(fā)明還提供在受試者中治療方法、藥物組合物和合成本發(fā)明綴合物的方法。
文檔編號A61K31/553GK102781236SQ201080065046
公開日2012年11月14日 申請日期2010年12月22日 優(yōu)先權(quán)日2009年12月31日
發(fā)明者S.古恩瑟, S.貝拉, T.米克爾 申請人:凱姆制藥公司