專利名稱：用于預防或治療血管阻塞損傷的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明總體涉及預防或治療血管阻塞損傷的組合物和方法。具體地，本發(fā)明的實施方式涉及給藥有效量的芳香族陽離子肽來預防或治療哺乳動物對象中的急性心肌梗塞損傷。
背景技術(shù)：
提供以下描述來便于讀者理解。所提供的信息或所引用的參考文獻都不能被認為是本發(fā)明的現(xiàn)有技術(shù)。通常通過促進受影響的血管中的血液流動來治療血管阻塞。多年來已經(jīng)研制出了多種外科或非外科介入步驟來打開病人中由于血管壁上的血小板或其他物質(zhì)的堆積而導致的變窄的或阻塞的血管。這類步驟通常涉及將介入裝置通常通過導管經(jīng)皮膚導入動脈內(nèi)腔中。這些血管重建步驟涉及例如氣囊、血管內(nèi)刀(旋切術(shù))和血管內(nèi)鉆的裝置。這些外科方法伴隨有相當大的發(fā)病率和甚至死亡率，同時在許多情況下血管成形術(shù)類型的方法由于再發(fā)狹窄而復雜化。由于血液恢復流至缺血組織，而引起另外的并發(fā)癥。這種現(xiàn)象通常被稱作再灌注損傷，且可能比缺血更損害組織。具體地，通常由血液所傳遞給缺血組織區(qū)域的氧氣和養(yǎng)分的缺乏，產(chǎn)生這樣的情況循環(huán)的恢復導致炎癥和氧化損害，而非恢復正常功能。這種在細胞內(nèi)形成的新的氧氣供給，可能損害細胞蛋白、DNA和細胞質(zhì)膜。這反過來引起另外的自由基的釋放，導致進一步的細胞損害。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的技術(shù)總體上涉及通過將治療有效量的芳香族陽離子肽給藥至需要治療或預防的對象來治療或預防哺乳動物中的血管阻塞損傷。本發(fā)明技術(shù)還涉及通過將治療有效量的芳香族陽離子肽給藥至需要治療或預防的對象來治療或預防哺乳動物中的心臟血管阻塞損傷。在一個方面中，本發(fā)明提供了(a)—種用于治療或預防血管阻塞損傷的方法，所述方法包括將治療有效量的芳香族陽離子肽或其藥學上可接受的鹽給藥至所述對象；和6)對所述對象執(zhí)行血管重建步驟。在一些實施方式中，所述芳香族陽離子肽是具有以下特點的肽至少一個凈正電荷；最少四個氨基酸；
最多約20個氨基酸；凈正電荷的最小數(shù)目(pm)和氨基酸殘基的總數(shù)目(r)之間的關(guān)系為3 111是小于或等于r+Ι的最大數(shù)；以及芳香族基團的最小數(shù)目(a)和凈正電荷的總數(shù)目(pt)之間的關(guān)系為除了當a為I時，Pt也可為I之外，2a是小于或等于pt+l的最大數(shù)。在特定的實施方式中，哺乳動物對象是人類。在一個實施方式中，2pm是小于或等于r+Ι的最大數(shù)，且a可以等于pt。所述芳香族陽離子肽可以是具有最少兩個正電荷或最少三個正電荷的可溶于水的肽。在一個實施方式中， 所述肽包括一種或多種非自然存在的氨基酸，例如一種或多種D型氨基酸。在一些實施方式中，氨基酸的在C-末端的C-末端羧基被酰胺化。在某些實施方式中，所述肽最少具有4個氨基酸。肽可以最多有約6個、最多約9個或者最多約12個氨基酸。在一個實施方式中，所述肽在N-末端包括酪氨酸或2’ ,6，- 二甲基酪氨酸(Dmt)殘基。例如，所述肽可具有式 Tyr-D-Arg-Phe-Lys-NH2 或 2’，6’ -Dmt-D-Arg-Phe-Lys-NH2。在另一實施方式中，所述肽在N-末端包括苯丙氨酸或2’，6’-二甲基苯丙氨酸殘基。例如，所述肽可具有式 Phe-D-Arg-Phe-Lys-NH2 或 2’，6’ -Dmp-D-Arg-Phe-Lys-NH2。在特定的實施方式中，芳香族陽離子肽具有式D-Arg-2’，6’ -Dmt-Lys-Phe-NH2 (也被稱為SS-31)。在一個實施方式中，所述肽由下式I所定義
mψ
R,I ch^I P
1 丫、人^叫
(CH2)3O(CH2)rtO
I
NH
MM2
_ NH2其中R1和R2各獨立地選自⑴氫;(ii)線性或支鏈的C1-C6的烷基；
(iii)/~\ 其中 m=l-3 ；
—I-(CH2)e-—# y
權(quán)利要求
1.一種用于治療哺乳動物對象中的血管阻塞損傷的方法，所述方法包括 Ca)將治療有效量的肽D-Arg-2’ 6’ -Dmt-Lys-Phe-NH2或其藥學上可接受的鹽給藥至所述對象；和 (b)對所述對象進行血管重建步驟。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其中，在所述血管重建步驟之前將所述肽給藥至所述對象。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其中，在所述血管重建步驟之后將所述肽給藥至所述對象。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其中，在所述血管重建步驟期間和所述血管重建步驟之后將所述肽給藥至所述對象。
5.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其中，在所述血管重建步驟之前、所述血管重建步驟期間和所述血管重建步驟之后將所述肽連續(xù)地給藥至所述對象。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其中，在所述血管重建步驟之后將所述肽給藥至所述對象至少3小時。
7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其中，在所述血管重建步驟之前大約I小時時，開始將所述肽給藥至所述對象。
8.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其中，在所述血管重建步驟之前大約30分鐘時，開始將所述肽給藥至所述對象。
9.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其中，所述對象患有心肌梗塞。
10.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其中，所述對象患有ST段抬高心肌梗塞或非ST段抬高心肌梗塞。
11.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其中，所述對象需要血管成形術(shù)。
12.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其中，所述血管重建步驟選自氣囊血管成形術(shù)、支架插入、經(jīng)皮腔內(nèi)冠狀動脈成形術(shù)、或定向性冠狀動脈斑塊旋切術(shù)。
13.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其中，所述血管重建步驟是消除阻塞。
14.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其中，所述血管重建步驟是給藥一種或多種血栓溶解劑。
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的方法，其中，所述一種或多種血栓溶解劑選自組織型纖溶酶原激活劑、尿激酶、尿激酶原、鏈激酶、纖溶酶原的?；问?、纖溶酶的?；问健⒑王；逆溂っ?纖溶酶原復合物。
16.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其中，所述血管阻塞為心臟血管阻塞。
17.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其中，所述血管阻塞為顱內(nèi)血管阻塞。
18.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其中，所述血管阻塞為腎血管阻塞。
19.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其中，所述血管阻塞選自深靜脈血栓、外周血栓、栓塞性血栓、肝靜脈血栓、竇血栓、靜脈血栓、阻塞的動靜脈短路、和阻塞的導管裝置。
20.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其中，與經(jīng)受血管重建步驟但沒有給藥所述肽的可對比的對象相比，在給藥所述肽的對象中，CK-MB、肌鈣蛋白、N-末端腦鈉肽前體、葡萄糖和估算的腎小球濾過率中的一個或多個的水平下降。
21.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其中，醫(yī)院中，與經(jīng)受血管重建步驟但沒有給藥所述肽的可對比的對象相比，在給藥所述肽的對象中，在所述血管重建步驟之后的再梗塞、充血性心力衰竭、再次進行血管重建步驟、腎衰竭、或死亡的發(fā)生率下降。
22.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其中，與經(jīng)受血管重建步驟但沒有給藥所述肽的可對比的對象相比，在給藥所述肽的對象中，在所述血管重建步驟之后6個月之內(nèi)的主要不良心血管事件、死亡、心臟死亡、或充血性心力衰竭發(fā)展的發(fā)生率下降。
全文摘要
本發(fā)明提供了預防或治療哺乳動物對象中的心臟缺血-再灌注損傷的方法。所述方法包括將有效量的芳香族陽離子肽給藥至需要該芳香族陽離子肽的所述對象，其中所述肽為D-Arg-26-Dmt-Lys-Phe-NH2(SS-31)。
文檔編號A61P9/10GK102791280SQ201080065018
公開日2012年11月21日 申請日期2010年12月30日 優(yōu)先權(quán)日2009年12月31日
發(fā)明者D·特拉維斯·威爾遜, 肯尼斯·博羅 申請人:康肽德生物醫(yī)藥技術(shù)有限公司