富馬酸喹硫平緩釋片劑及其制備方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及藥物制劑，具體涉及藥物緩釋制劑，尤其涉及用于治療成人精神分裂 癥的富馬酸喹硫平緩釋片劑及其制備方法。
【背景技術】
[0002] 精神分裂癥屬于重型精神病，病因未明，多發(fā)于青壯年，臨床上表現(xiàn)為思維、情 感、行為等多方面障礙以及精神活動和周圍環(huán)境不協(xié)調?；颊咭话阋庾R清楚，智能基本正 常。精神分裂癥病程多遷延并呈進行性發(fā)展，如早期發(fā)現(xiàn)應盡早給予合理治療，少數(shù)患者 由于治療不及時，不合理，拖延了時間，貽誤診斷治療，使病情緩慢進展，甚至失去了治療良 機，出現(xiàn)精神衰退，成為精神上的殘廢，對個人和社會危害極大。
[0003] 喹硫平（化學名：11-[4-[2-(2-羥乙氧基）乙基]-1-哌嗪基]二苯并[b，f] [1，4]硫氮雜卓）是二苯氧氮雜卓類藥物，可阻斷腦內多種神經質受體，其抗精神病作用機 理主要是通過阻斷中樞多巴胺D 2受體和5-HT 2受體而起作用，藥理實驗顯示喹硫平在腦中 對5-HT2受體具有高度親和力，且大于對腦中多巴胺D i和多巴胺D 2受體的親和力。喹硫平 對組織胺受體和腎上腺素能a 1受體同樣有高親和力，對腎上腺素能a 1受體親和力相對 低，但對膽堿能毒受體或苯二氮卓受體基本沒有親和力。喹硫平臨床上應用于各型精神分 裂癥，對精神分裂癥的陽性癥狀和陰性癥狀都有效，同時也可以減輕一些伴發(fā)癥如抑郁、焦 慮及認知缺陷癥狀。目前常規(guī)的口服劑量：初始劑量為每次25mg，每日2次。每隔1?3 日每次增加25mg。逐漸增至治療劑量每日300?600mg，分2?3次服用。由于喹硫平口 服吸收快速，約I. 〇?1. 8小時血藥濃度達到峰值，消除半衰期較短?；颊呙咳沼盟庉^為頻 繁，又由于精神分裂癥患者需要長期用藥，給患者及家屬帶來極大的不便。因此開發(fā)一種能 夠使藥物釋放盡量穩(wěn)定，又可以持續(xù)釋放藥物的緩釋劑型，具有重要的臨床應用價值。
[0004] 中國專利CN101347413B公開了喹硫平或其藥學上可接受的鹽、具有pH依賴性溶 解度的緩釋骨架材料，以及藥學上可接受的賦形劑，其中緩釋材料為聚丙烯酸樹脂、纖維素 衍生物中的一種或一種以上的混合物。但上述專利中所述實施例在胃中釋放較快，胃中2h 即超過釋放40%，可能導致體內血藥濃度過高；釋放較慢的實施例所加輔料過多，增大片 重，不利于患者服用。中國專利CN200710043404. 9公開了一種由喹硫平、有機酸、水溶性高 分子材料、腸溶材料、蠟類以及水不溶性高分子材料的緩控釋制劑組合物，其中采用腸溶性 材料作為功能性包衣材料，阻止藥物在胃液中的溶出，蠟類材料和水不溶性高分子材料用 于控制胃液或腸液中藥物的溶出，但專利中所述實施例的高分子材料占約50%，比例較大， 導致藥物片重較大，服用不便。中國專利CN101754752A公開了一種"包含喹硫平的延釋組 合物及其制備方法"，采用的緩釋材料為表觀粘度在約80cp和120cp之間的第一羥丙基甲 基纖維素（即羥丙基甲基纖維素 K100LV)和表觀粘度在約3000cp和5600cp之間的第二羥 丙基甲基纖維素（即羥丙基甲基纖維素 K4M)組分，可以實現(xiàn)喹硫平的持續(xù)平穩(wěn)釋放，但是 制得的緩釋制劑在后期釋放不完全（見本申請實施例7)。本發(fā)明人經過大量藥學實驗，意 外發(fā)現(xiàn)使用一定配比范圍的K型羥丙基甲基纖維素作為親水性骨架材料，可以使制得的喹 硫平或其鹽的緩釋制劑的后期釋放更平穩(wěn)，長期緩釋可靠性提高，進而可以更好的發(fā)揮藥 物的治療效果，減小藥物的毒副作用。因此，開發(fā)能更穩(wěn)定釋放，提高藥效的喹硫平緩釋制 劑亟待關注。

【發(fā)明內容】

[0005] 本發(fā)明所要解決的技術問題在于克服上述不足之處，研究設計延緩藥物喹硫平的 緩釋速度，使藥物的釋放更加穩(wěn)定，從而進一步提高藥效的喹硫平緩釋制劑。
[0006] 本發(fā)明提供了一種富馬酸喹硫平緩釋片劑。
[0007] 本發(fā)明的技術方案是：一種富馬酸喹硫平緩釋制劑，包括富馬酸喹硫平、有機酸 鹽、緩釋材料和其它藥用輔料，所述的緩釋材料為K型羥丙基甲基纖維素。
[0008] 本發(fā)明所述的其它藥用輔料為填充劑和潤滑劑。
[0009] 本發(fā)明人經過大量藥學實驗，發(fā)現(xiàn)使用一定配比范圍的羥丙基甲基纖維素 K4M、 K100M和K100LV作為親水性骨架材料，可以使制得的喹硫平或其鹽的緩釋制劑的后期釋 放更平穩(wěn)，長期緩釋可靠性提高，進而可以更好的發(fā)揮藥物的治療效果，減小藥物的毒副作 用。
[0010] 優(yōu)選的K型羥丙基甲基纖維素為羥丙基甲基纖維素 K4M、羥丙基甲基纖維素 K100M、羥丙基甲基纖維素 K100LV。經比較選擇性的加入一定配比的高粘度K100M羥丙基甲 基纖維素所得的羥丙基甲基纖維素混合物可使制得的緩釋片后期的釋放更平穩(wěn)，長期緩釋 可罪性提商。
[0011] 本發(fā)明所述的富馬酸喹硫平緩釋片劑由下列重量百分配比的成分組成：
[0012] 富馬酸喹硫平 5%?50% 羥丙基甲基纖維素 K4M 2%?12% 羥丙基甲基纖維素 KlOOM 0. 4%?5% 羥丙基甲基纖維素 KlOOLV 6%?35% 有機酸鹽 5%?20% 填充劑 10%?60% 潤滑劑 0. 2?2%
[0013] 。
[0014] 優(yōu)選的，
[0015] 本發(fā)明所述的富馬酸喹硫平緩釋片劑由下列重量百分配比的成分組成：
[0016] 富馬酸喹硫平 8%?45% 羥丙基甲基纖維素 K4M 5%?11% 羥丙基甲基纖維素 KlOOM 0. 6%?4% 羥丙基甲基纖維素 K100LV 16%?30%
[0017] 有機酸鹽 6%?17% 填充劑 13%?55% 潤滑劑 0 5?1.8%
[0018] 。
[0019] 更優(yōu)選的，
[0020] 本發(fā)明所述的富馬酸喹硫平緩釋制劑由下列重量百分比的成分組成：
[0021] 富馬酸喹硫平 11%?43% 輕丙基甲基纖維素 K4M 6. 0%?9. 0% 羥丙基甲基纖維素 K100M 1.0%?3.0% 羥丙基甲基纖維素 K100LV 20. 83%?28. 0% 有機酸鹽 6. 8%?16% 填充劑 16%?50% 潤滑劑 1.0?1.5%
[0022] 。
[0023] 本發(fā)明所述的有機酸鹽為枸櫞酸鈉或酒石酸鈉，具有增加藥物制劑中富馬酸喹硫 平的溶解度。
[0024] 本發(fā)明所述的其它藥用輔料為填充劑和潤滑劑。
[0025] 本發(fā)明所述填充劑選自乳糖和微晶纖維素的混合物或甘露醇、乳糖和微晶纖維素 的混合物。所述乳糖與微晶纖維素混合的重量比為1 : 1 ;所述甘露醇、乳糖和微晶纖維素 三者混合的重量比為I : 1 : 2。
[0026] 本發(fā)明所述的潤滑劑