專利名稱：螺哌啶化合物及其用于治療糖尿病的藥用的制作方法
螺脈啶化合物及其用于治療糖尿病的藥用糖尿病是發(fā)展中國家面臨的最嚴(yán)重的衛(wèi)生保健問題之一。一些用于2型糖尿病 (T2D)的成功的可商業(yè)獲得的口服治療法被認(rèn)為通過調(diào)節(jié)PPAR γ受體發(fā)揮作用。這些藥物的施用伴有不希望的有害作用，所述有害作用有時(shí)包括低血糖、肝損傷、 胃腸疾病、體重增加或其他可能與PPAR γ活性有關(guān)的不希望的作用。需要提供更合乎需要的安全特性的用于控制T2D的新的治療選擇以便有效治療或預(yù)防更多的患者的糖尿病。具體而言，尤其需要基于新機(jī)制的、可最小化或避免與PPARy激活相關(guān)的作用的治療方法。GPR40是G蛋白偶聯(lián)受體，據(jù)報(bào)道其在嚙齒動(dòng)物胰島β細(xì)胞、胰島素瘤細(xì)胞系和人類胰島中以高水平優(yōu)勢表達(dá)。該受體通過中鏈脂肪酸和長鏈脂肪酸激活，因此該受體還被稱為FFARl (游離脂肪酸受體1)。參見，Briscoe CP等人，孤兒G蛋白偶聯(lián)受體GPR40 通過中鏈脂肪酸和長鏈脂肪酸激活(The orphan G protein-coupled receptor GPR40 is activated by medium and long chain fatty acids)， Journal Biological Chemistry 278 :11303-11311, 2003。胰島素分泌的葡萄糖依賴性是激活GPR40的一個(gè)重要特征，使得該受體成為開發(fā)具有所需要的安全特性的用于治療T2D的有效的治療法的極好的靶點(diǎn)。具有有效性和與已有的治療法諸如胰島素和磺脲類相比更合乎需要的安全特性的此類化合物會(huì)尤其合乎需要。最近公開的US專利申請US 2009/0170908A1 ( “，908”)，概括地公開了具有烴螺基團(tuán)特征的化合物，且申明具有作為G蛋白偶聯(lián)受體40(“GPR-40”)調(diào)節(jié)劑的活性。然而， ‘908公開物沒有提及針對PPAR γ的選擇性。此外，‘908公開物的化合物為要求在螺官能團(tuán)中不存在雜原子的烴螺基團(tuán)的化合物。相反，許多的本發(fā)明要求的螺哌啶化合物提供了所需要的對GPR40的選擇性激活而沒有可檢測出的PPAR活性。本發(fā)明的化合物為強(qiáng)效的GPR-40激活劑。本發(fā)明提供了通過獨(dú)特的(與可商業(yè)獲得的治療法相比)藥理學(xué)機(jī)制發(fā)揮作用的所需要的新治療選擇，且進(jìn)一步提供了與PPARy 相比選擇性激活GPR-40的化合物。本發(fā)明的化合物作為選擇性的GPR-4激活劑的藥理學(xué)特性可以特別合乎需要地用于治療T2D。此外，通過避免與PPARy調(diào)節(jié)相關(guān)的作用，該選擇性的GPR-40調(diào)節(jié)在用于治療T2D時(shí)可提供特別合乎需要的安全特性。 本發(fā)明涉及下式的化合物或其可藥用鹽
權(quán)利要求
1.下式的化合物或其可藥用鹽
2.權(quán)利要求1所要求的化合物或其鹽，其中X選自-N(R7)CH2-、-C(R3)=CHHCHOgCH2 ο
3.權(quán)利要求1或2中任意一項(xiàng)所要求的化合物或其鹽，其中X是-cog= CH-。
4.權(quán)利要求1至權(quán)利要求3中任意一項(xiàng)所要求的化合物或其鹽，其中R3選自H和CH3。
5.權(quán)利要求1至權(quán)利要求4中任意一項(xiàng)所要求的化合物或其鹽，其中R3是H。
6.權(quán)利要求1或2中任意一項(xiàng)所要求的化合物或其鹽，其中X是-N(R7)CH2-。
7.權(quán)利要求6所要求的化合物或其鹽，其中R7選自H、C1^3烷基。
8.權(quán)利要求7所要求的化合物或其鹽，其中R7是013。
9.權(quán)利要求1至8中任意一項(xiàng)所要求的化合物或其鹽，其中&選自0CH3、CH3、CF3和F。
10.權(quán)利要求1至9中任意一項(xiàng)所要求的化合物或其鹽，其中I^a選自H和Cl。
11.權(quán)利要求1至8中任意一項(xiàng)所要求的化合物或其鹽，其中R4和R4a各自是H。
12.權(quán)利要求1至11中任意一項(xiàng)所要求的化合物或其鹽，其中民選自H、OCH3>CH3和CF30
13.權(quán)利要求1至12中任意一項(xiàng)所要求的化合物或其鹽，其中&是扎
14.權(quán)利要求1至13中任意一項(xiàng)所要求的化合物或其鹽，其中&是Cε CCH3。
15.權(quán)利要求1至13中任意一項(xiàng)所要求的化合物或其鹽，其中R1選自F和Cl；且&是H0
16.權(quán)利要求1至14中任意一項(xiàng)所要求的化合物或其鹽，其中R1是H。
17.權(quán)利要求1至14中任意一項(xiàng)所要求的化合物或其鹽，其中所述化合物是S異構(gòu)體。
18.權(quán)利要求1至17中任意一項(xiàng)所要求的化合物，其中所述化合物是可藥用鹽。
19.藥物組合物，其包含可藥用載體和至少一種權(quán)利要求1至17中任意一項(xiàng)所要求的化合物或其可藥用鹽。
20.權(quán)利要求19所要求的藥物組合物，其還包含另外的藥用活性劑。
21.在哺乳動(dòng)物中治療糖尿病的方法，其包括向哺乳動(dòng)物施用權(quán)利要求1至17中任意一項(xiàng)所要求的化合物或其可藥用鹽的步驟。
22.用作治療法的權(quán)利要求1至17中任意一項(xiàng)所要求的化合物或其可藥用鹽。
23.用于治療糖尿病的權(quán)利要求1至17中任意一項(xiàng)所要求的化合物。
24.下式的化合物或其可藥用鹽
25.下式的化合物或其可藥用鹽
26.下式的中間體化合物或其鹽
27.權(quán)利要求沈所要求的化合物或其鹽，其中&是Cε CCH3。
28.權(quán)利要求25所要求的化合物或其鹽，其中R1選自F和Cl；和&是H。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)化合物或其可藥用鹽以及藥物組合物和治療糖尿病的方法。
文檔編號(hào)A61K31/438GK102574807SQ201080046276
公開日2012年7月11日 申請日期2010年10月11日 優(yōu)先權(quán)日2009年10月15日
發(fā)明者C·哈姆杜希, J·P·萊恩斯瓦拉, P·麥提 申請人:伊萊利利公司