專利名稱：用于炎癥、糖尿病和相關(guān)病癥治療的化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及化合物，例如?；?、硫脲、氨基甲酸酯和硫代氨基甲酸酯化合物的雜環(huán)衍生物，它們提供各種有用的藥理學(xué)效果?；衔锟捎糜诮档脱撬?，例如，糖尿病等高血糖癥，并用于治療相關(guān)病癥，如肥胖癥和高脂血癥。此外，這些化合物用于與胰島素抗藥性相關(guān)的病癥，如多囊性卵巢綜合征的治療，和用于炎癥、炎性疾病和免疫性疾病的治療，特別是由前炎癥細(xì)胞因子(如TNF-α、IL-1β和IL-6)，4型和3型磷酸二酯酶(分別為PDE4和PDE3)，p44/42絲裂原激活蛋白(MAP)激酶，環(huán)氧化酶-2(COX-2)和/或誘導(dǎo)性氧化亞氮合成酶(iNOS)介導(dǎo)的那些疾病的治療。
背景技術(shù)：
盡管遺傳學(xué)和環(huán)境兩者似乎是主要因素，糖尿病的原因還不清楚。1型糖尿病，也稱為胰島素依賴性糖尿病(IDDM)，是一種自身免疫疾病，其中應(yīng)負(fù)責(zé)的自身抗原仍然未識別出來。由于它們分泌胰島素的胰腺細(xì)胞被破壞，1型糖尿病需要胃腸外給胰島素以存活。另一方面，2型糖尿病，也稱為非胰島素依賴性糖尿病(NIDDM)，更通常的形式，是由于如下原因的代謝失調(diào)身體不能產(chǎn)生足夠數(shù)量的胰島素或適當(dāng)?shù)厥褂卯a(chǎn)生的胰島素。認(rèn)為損傷的胰島素分泌和胰島素抗藥性是主要缺陷，然而，機(jī)理中涉及的確切的遺傳因素尚未知。
除了胃腸外胰島素給藥的方式外，并且如表1所示，一般存在四種主要類型的目前用于糖尿病治療的口服降糖藥

表1如上表所示，目前可用于糖尿病治療的每種藥劑都具有幾種缺點。因此，需要識別和開發(fā)新藥劑，特別是水溶性藥劑，該藥劑可口服給藥，用于糖尿病和其它血糖過多病癥的治療。
另外，盡管噻唑烷二酮類近年來作為胰島素致敏劑獲得更廣泛的應(yīng)用以對抗″胰島素抗藥性″，即患者對胰島素的效果反應(yīng)較小的病況，對于使用這些化合物的患者需要進(jìn)行經(jīng)常性的肝功能測試。事實上，已知的噻唑烷二酮對患病人群的相當(dāng)部分沒有效果。此外，由FDA批準(zhǔn)的第一種此類藥物曲格列酮由于肝毒性的問題從市場退出。因此，仍然需要非毒性，更廣泛有效的胰島素致敏劑。
如上所示，本發(fā)明也涉及免疫性疾病或炎癥的治療，特別是，如由細(xì)胞因子、COX-2和iNOS介導(dǎo)的一些疾病的治療。免疫系統(tǒng)的主要元素是巨噬細(xì)胞或抗原遞呈細(xì)胞，T細(xì)胞和B細(xì)胞。巨噬細(xì)胞是炎癥的重要介質(zhì)，并且也為T細(xì)胞的刺激和增殖提供″幫助″。例如，巨噬細(xì)胞制造細(xì)胞因子IL-1、IL-12和TNF-α，所有這些是有效的前炎癥反應(yīng)分子。細(xì)胞因子產(chǎn)生可導(dǎo)致其它細(xì)胞因子的分泌、改變的細(xì)胞功能、細(xì)胞分裂或分化。此外，巨噬細(xì)胞的活化導(dǎo)致酶，如COX-2的iNOS的誘導(dǎo)，并導(dǎo)致能夠損害正常細(xì)胞的自由基的產(chǎn)生。許多因素可活化巨噬細(xì)胞，該因素包括細(xì)菌產(chǎn)物、超抗原和干擾素γ。相信磷酸酪氨酸激酶和其它細(xì)胞激酶都參與活化過程。由于巨噬細(xì)胞是如下方面的標(biāo)記免疫反應(yīng)的發(fā)展、改進(jìn)它們功能的藥劑、具體地它們的細(xì)胞因子分泌情況，可能確定免疫反應(yīng)的方向和效力。
炎癥是身體對損傷或感染的正常反應(yīng)。然而，在炎性疾病如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎中，病理學(xué)炎癥性過程可導(dǎo)致發(fā)病率和死亡率。細(xì)胞因子腫瘤壞死因子-α(TNF-α)在炎癥應(yīng)答中起關(guān)鍵作用，并且在炎性疾病中鎖定為介入點。TNF-α是由活化巨噬細(xì)胞和其它細(xì)胞釋放的多肽激素。在低濃度下，TNF-α通過活化白細(xì)胞并促進(jìn)它們向炎癥的血管外部位的遷移，參與保護(hù)性炎癥應(yīng)答(Moser等人，J Clin Invest，83444-55，1989)。在更高濃度下，TNF-α可作為有效的熱原和誘導(dǎo)其它前炎癥反應(yīng)細(xì)胞因子的產(chǎn)生(Haworth等人，Eur J Immunol，212575-79，1991；Brennan等人，Lancet，2244-7，1989)。TNF-α也刺激急性期蛋白質(zhì)的合成。類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，一種影響美國成人人口約1％的慢性和漸進(jìn)性炎性疾病，TNF-α在這種疾病中介導(dǎo)細(xì)胞因子級聯(lián)，該級聯(lián)導(dǎo)致關(guān)節(jié)損傷和破壞(Arend等人，Arthritis Rheum，38151-60，1995)。TNF-α的抑制劑，該抑制劑包括溶解性TNF受體(依那西普)(Goldenberg，Clin Ther，2175-87，1999)和抗-TNF-α抗體(英夫利昔單抗(infliximab))(Luong等人，AnnPharmacother，34743-60，2000)，每篇文獻(xiàn)的內(nèi)容在此引入作為參考，近來由美國食品和藥物管理局(FDA)批準(zhǔn)作為類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎治療的藥劑。
TNF-α的含量升高牽涉許多其它病癥和疾病病況，該病癥和疾病病況包括惡病質(zhì)(Fong等人，Am J Physiol，256R659-65，1989)，敗血癥性休克綜合癥(Tracey等人，Proc Soc Exp Biol Med，200233-9，1992)、骨關(guān)節(jié)炎(Venn等人，Arthritis Rheum，36819-26，1993)、炎性腸病如克隆氏病和潰瘍性結(jié)腸炎(Murch等人，Gut，32913-7，1991)、貝切特氏病(Akoglu等人，J Rheumatol，171107-8，1990)、川畸病(Matsubara等人，Clin Immunol Immunopathol，5629-36，1990)、腦型瘧(Grau等人，NEngl J Med，3201586-91，1989)、成人呼吸窘迫綜合征(Millar等人，Lancet 2712-4，1989)、石棉肺病和硅肺病(Bissonnette等人，Inflammation，13329-39，1989)、肺結(jié)節(jié)病(Baughman等人，J Lab ClinMed，11536-42，1990)、哮喘(Shah等人，Clin Exp Allergy，251038-44，1995)、AIDS(Dezube等人，J Acquir Immune Defic Syndr，51099-104，1992)、腦膜炎(Waage等人，Lancet，1355-7，1987)、牛皮癬(Oh等人，JAm Acad Dermatol，42829-30，2000)、脊椎關(guān)節(jié)炎如強(qiáng)直性脊椎炎(Braun等人，Curr Opin Rheumatol 13245-9，2001；MarzoOrtega等人，Arthritis Rheum 442112-7，2001)、移植物抗宿主反應(yīng)(Nestel等人，JExp Med，175405-13，1992)、多發(fā)性硬化癥(Sharief等人，N Engl J Med，325467-72，1991)、全身性紅斑狼瘡(Maury等人，Int J Tissue React，11189-93，1989)、糖尿病(Hotamisligil等人，Science，25987-91，1993)和動脈粥樣硬化(Bruunsgaard等人，Clin Exp Immunol，121255-60，2000)，每篇文獻(xiàn)的內(nèi)容在此引入作為參考?？梢詮囊陨弦玫膮⒖嘉墨I(xiàn)看出TNF-α的抑制劑潛在用于很多種疾病的治療。
白細(xì)胞介素-6(IL-6)是另一種表現(xiàn)出作用的多效性和過剩性(redundancy)的前炎癥反應(yīng)細(xì)胞因子。IL-6參與免疫反應(yīng)、炎癥和血細(xì)胞生成。它是肝急性期反應(yīng)的有效誘因，并且是下丘腦-垂體-腎上腺軸的有力刺激劑，下丘腦-垂體-腎上腺軸是在糖皮質(zhì)激素的負(fù)控制下。IL-6促進(jìn)生長激素的分泌但抑制甲狀腺促進(jìn)的激素的釋放。在幾種炎性疾病中觀察到IL-6含量的升高，并且已經(jīng)建議將IL-6細(xì)胞因子亞科的抑制效果作為改進(jìn)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎治療的策略(Carroll等人，InflammRes，471-7，1998)。此外，IL-6牽涉動脈粥樣硬化的進(jìn)展和冠心病的發(fā)病機(jī)理(Yudkin等人，動脈粥樣硬化，148209-14，1999)。也在類固醇藥物停用綜合征、涉及失調(diào)的后葉加壓素分泌的病況、和與增加的骨再吸收有關(guān)的骨質(zhì)疏松癥中看到IL-6的過度生產(chǎn)，如甲狀旁腺功能亢進(jìn)和性-類固醇缺乏的情況下(Papanicolaou等人，Ann Intern Med，128127-37，1998)。由于IL-6的過度生產(chǎn)牽涉幾種疾病狀況，非常需要開發(fā)抑制IL-6分泌的化合物。
細(xì)胞因子IL-1β也參與炎癥應(yīng)答。它刺激胸腺細(xì)胞增殖、成纖維細(xì)胞生長因子活動、和前列腺素從滑膜細(xì)胞的釋放。細(xì)胞因子IL-1β的升高含量或未調(diào)節(jié)含量也與許多炎性疾病和其它疾病狀況有關(guān)，該炎性疾病和疾病狀況包括但不限于成人呼吸窘迫綜合征(Meduri等人，Chest 1071062-73，1995)、過敏反應(yīng)(Hastie等人，cytokine 8730-8，1996)，阿耳茨海默病(O′Barr等人，J Neuroimmunol 10987-94，2000)，厭食癥(Laye等人，Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 279R93-8，2000)、哮喘(Sousa等人，Thorax 52407-10，1997)、動脈粥樣硬化(Dewberry等人，Arterioscler Thromb Vasc Biol 202394-400，2000)、腦腫瘤(Ilyin等人，Mol Chem Neuropathol 33125-37，1998)、惡病質(zhì)(Nakatani等人，Res Cornrnun Mol Pathol Pharmacol 102241-9，1998)、癌(Ikemoto等人，Anticancer Res 20317-21，2000)、慢性關(guān)節(jié)炎(van den Berg等人，Clin Exp Rheumatol 17S105-14，1999)、慢性疲乏綜合征(Cannon等人，JClin Immunol 17253-6l，1997)、CNS創(chuàng)傷(Herx等人，J Immunol 1652232-9，2000)、癲癇(De Simoni等人，Eur J Neurosci 122623-33，2000)、纖維性肺疾病(Pan等人，Pathol Int 4691-9，1996)、暴發(fā)性肝功能衰竭(Sekiyama等人，Clin Exp Immunol 9871-7，1994)、齦炎(Biesbrock等人，Monogr Oral Sci 1720-31，2000)、腎小球腎炎(Kluth等人，J Nephrol 1266-75，1999)、uillain-Barre綜合癥(Zhu等人，Clin Immunol Immunopathol8485-94，1997)、熱痛覺增敏(Opree等人，J Neurosci 206289-93，2000)、出血和內(nèi)毒素血癥(Parsey等人，J Immunol 1601007-13，1998)、炎性腸病(Olson等人，J Pediatr Gastroenterol Nutr 16241-6，1993)、白血病(Estrov等人，Leuk Lymphoma 24379-91，1997)、白血病性關(guān)節(jié)炎(Rudwaleit等人，Arthritis Rheum 411695-700，1998)、全身性紅斑狼瘡(Mao等人，Autoimmunity 2471-9，1996)、多發(fā)性硬化癥(Martin等人，JNeuroimmunol 61241-5，1995)、骨關(guān)節(jié)炎(Hemvann等人，Osteoarthritis Cartilage 4139-42，1996)、骨質(zhì)疏松癥(Zheng等人，Maturitas 2663-71，1997)、帕金森氏病(Bessler等人，BiomedPharmacother 53141-5，1999)，POEMS綜合征(Gherardi等人，Blood 832587-93，1994)、未足月產(chǎn)(Dudley，J Reprod Immunol 3693-109，1997)、牛皮癬(Bonifati等人，J Biol Regul Homeost Agents 11133-6，1997)、再灌注損傷(Clark等人，J Surg Res 58675-81，1995)、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(Seitz等人，J Rheumatol 231512-6，1996)、敗血癥性休克(van Deuren等人，Blood 901101-8，1997)、系統(tǒng)性脈管炎(Brooks等人，Clin ExpImmunol 106273-9，1996)、暫時性下頜關(guān)節(jié)疾病(Nordahl等人，Eur JOral Sci 106559-63，1998)、結(jié)核病(Tsao等人，Tuber Lung Dis 79279-85，1999)、病毒性鼻炎(Roseler等人，Eur Arch OtorhinolaryngolSuppl 1S61-3，1995)，該文獻(xiàn)的內(nèi)容在此引入作為參考，而且來自勞損、扭傷、創(chuàng)傷、手術(shù)、感染或其它疾病過程的疼痛和/或炎癥。由于IL-1β的過度生產(chǎn)與許多疾病狀況有關(guān)，需要開發(fā)抑制IL-1β生產(chǎn)或活性的化合物。
環(huán)氧化酶是在前列腺素的生物合成中催化決定反應(yīng)速率的那一步反應(yīng)的酶，它是炎癥和疼痛的主要介質(zhì)。酶出現(xiàn)為至少兩種不同的異構(gòu)體，環(huán)氧化酶-1(COX-1)和環(huán)氧化酶-2(COX-2)。COX-1異構(gòu)體在胃粘膜、血小板和其它細(xì)胞中構(gòu)成性表達(dá)(constitutively expressed)，并且參與哺乳動物內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的維持，該維持包括保護(hù)消化道的整體性。COX-2異構(gòu)體，另一方面，不是構(gòu)成性表達(dá)而是由各種藥劑，如細(xì)胞因子、分裂素、激素和生長因子誘導(dǎo)。特別地，在炎癥應(yīng)答期間誘導(dǎo)COX-2(De Witt DL，Biochim Biophys Acta，1083121-34，1991；Seibert等人，Receptor，417-23，1994.)。阿司匹林和其它常規(guī)非類固醇消炎藥(NSAIDs)是COX-1和COX-2兩者的非選擇性抑制劑。它們可以有效降低炎性疼痛和腫脹，但由于它們阻礙COX-1的保護(hù)性作用，它們產(chǎn)生胃腸病理學(xué)上不可取的副作用。因此，選擇性抑制COX-2但不抑制COX-1的藥劑優(yōu)選用于炎性疾病的治療。近來，選擇性抑制COX-2的二芳基吡唑磺酰胺(塞來考昔(celecoxib))已經(jīng)由FDA批準(zhǔn)用于骨關(guān)節(jié)炎和成人類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的治療(Luong等人，Ann Pharmacother，34743-60，2000；Penning等人，J Med Chem，401347-65，1997)。另一種選擇性COX-2抑制劑，羅非考昔(rofecoxib)，已經(jīng)由FDA批準(zhǔn)用于骨關(guān)節(jié)炎，急性疼痛和原發(fā)性痛經(jīng)的治療(Scott和Lamb，Drugs，58499-505，1999；Morrison等人，Obstet Gynecol，94504-8，1999；Saag等人，ArchFam Med，91124-34，2000)。COX-2也在許多癌癥和癌前期病變中表達(dá)，并且有不斷增加的證據(jù)表明選擇性COX-2抑制劑可用于治療和預(yù)防結(jié)腸直腸癌、乳腺癌和其它癌癥(Taketo MM，J Natl Cancer Inst，901609-20，1998；Fournier等人，J Cell Biochem Suppl，3497-102，2000；Masferrer等人，Cancer Res，601306-11，2000)、每篇文獻(xiàn)的內(nèi)容在此引入作為參考。1999年塞來考昔由FDA批準(zhǔn)作為患有家族性腺瘤性息肉病的患者常規(guī)護(hù)理的輔助劑，這種不能治療的病況，通常導(dǎo)致結(jié)腸直腸癌。
由iNOS產(chǎn)生的氧化亞氮與炎癥、炎性疾病和相關(guān)病癥中的有益和有害效應(yīng)兩者相關(guān)。例如，有害作用牽涉如下病癥的的發(fā)病機(jī)理腹部主動脈瘤(Johanning等人，J Vasc Surg 33579-86，2001)、急性內(nèi)毒素血癥(Henningsson等人，Am J Physiol Cell Physiol 280C1242-54，2001)、肌萎縮性側(cè)索硬化(Sasaki等人，Neurosci Lett 29144-8，2000)、動脈粥樣硬化(Behr-Roussel等人，Circulation 1021033-8，2000)、膀胱癌(Wolf等人，Virchows Arch 437662-6，2000)、結(jié)腸癌(Watanabe等人，Biofactors 12129-33，2000)、膀胱炎(Alfieri等人，Naunyn SchmiedebergsArch Pharmacol 363353-7，2001)、HIV-1腦炎(Zhao等人，JNeuroimmunol 115182-91，2001)、炎性腸病(Singer等人，Gastroenterology 111871-85，1996)、多發(fā)性硬化癥(Pozza等人，BrainRes 85539-46，2000)、骨關(guān)節(jié)炎(Pelletier等人，骨關(guān)節(jié)炎Cartilage 7416-8，1999)、骨質(zhì)疏松癥(Armour等人，J Bone Miner Res 142137-42，1999)、門靜脈高血壓(Schroeder等人，Dig Dis Sci Dec 452405-10，2000)、內(nèi)毒素休克中的肺水腫(Lee等人，Clin Exp Pharmacol Physiol28315-20，2001)、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(van′t Hof等人，Rheumatology(Oxford)391004-8，2000)、膿毒癥(Nishina等人，Anesth Analg 92959-66，2001)、嚴(yán)重灼傷/煙霧吸入性損傷(Soejima等人，Am J RespirCrit Care Med 163745-52，2001)、和潰瘍性結(jié)腸炎(Ikeda等人，Am JGastroenterol 921339-41，1997)、每篇文獻(xiàn)的內(nèi)容在此引入作為參考。由于由iNOS產(chǎn)生的氧化亞氮已經(jīng)牽涉炎性疾病和相關(guān)免疫性疾病的發(fā)病機(jī)理，需要開發(fā)抑制iNOS活性或表達(dá)的化合物。
磷酸二酯酶(PDEs)引起細(xì)胞內(nèi)環(huán)狀腺苷和單磷酸鳥核苷(cAMP andcGMP)的水解，它們將這些第二信使轉(zhuǎn)化成它們的非活性形式。存在11種PDE的主要族，稱為PDE1到PDE11。4型磷酸二酯酶(PDE4)在氣道平滑肌細(xì)胞中和在免疫和炎癥細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)。PDE4活性與許多種炎性疾病和自身免疫疾病有關(guān)，并且已經(jīng)研究PDE4抑制劑作為如下疾病的潛在治療劑如哮喘、慢性阻塞性肺病患、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化癥和2型糖尿病(Burnouf和Pruniaux，Current Pharm Des，81255-96，2002；Dal Piaz and Giovannoni，Eur J Med Chem，35463-80，2000)。3型磷酸二酯酶(PDE3)位于血小板和心臟和血管平滑肌細(xì)胞。已經(jīng)提出PDE3的抑制劑作為如下疾病治療的可能藥物急性呼吸窘迫綜合征(Schermuly等人，J Pharmacol Exp Ther，292512-20，2000)、癌癥(Shimizu等人，Anticancer Drugs，13875-80，2002；Murata等人，Anticancer Drugs，1279-83，2001)、心肌病(Alharethi和Movsesian，Expert Opin Investig Drugs，111529-36，2002)、充血性心力衰竭(Movsesian，J Am Coll Cardiol，34318-24，1999)、勃起機(jī)能障礙(Kuthe等人，Curr Opin Investig Drugs，31489-95，2002)、和T-細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫疾病(Bielekova等人，J Immunol 1641117-24，2000)、每篇文獻(xiàn)的內(nèi)容在此引入作為參考。
淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞對病原體免疫反應(yīng)的活化涉及復(fù)雜的細(xì)胞內(nèi)信號通道，該通道包括各種磷酸化酶的級聯(lián)，磷酸化酶是最終調(diào)節(jié)細(xì)胞因子生產(chǎn)和細(xì)胞脫噬作用的激酶。關(guān)鍵激酶包括p44/42 MAP激酶(也稱為ERK1/ERK2)、P38 MAP激酶、MEK、和IRAK/NFkB。盡管不同過程采用通道的不同方面，現(xiàn)已表明細(xì)菌包衣的衍生蛋白質(zhì)LPS活化多種絲裂原激活蛋白激酶，該蛋白激酶包括細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)受體激酶ERK1和ERK2。由人類單核細(xì)胞的LPS-誘導(dǎo)TNF-α生產(chǎn)包括ERK1/ERK2的活化(van der Bruggen等人，Infect Immun，673824-9，1999)。由于TNF-α是自身免疫疾病的關(guān)鍵介質(zhì)，阻斷ERK通道具有如下疾病治療的潛力炎性疾病和免疫性疾病如狼瘡(Yi等人，JImmunol，1656627-34，2000)、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(Neff等人，CellMicrobiol，3703-12，2001；Schett等人，Arthritis Rheum，432501-12，2000)、牛皮癬(van der Bruggen等人，Infect Immun，673824-9，1999)和I型糖尿病中胰島β細(xì)胞的破壞(Pavlovic等人，Eur Cytokine Netw 11267-74，2000)，每篇文獻(xiàn)的內(nèi)容在此引入作為參考。
從以上內(nèi)容可以理解到，盡管存在廣泛的現(xiàn)有的種種努力以提供抑制化合物，例如，TNF-α、IL-1β、IL-6、OX-2、DE4或其它認(rèn)為對炎癥或炎性疾病如關(guān)節(jié)炎負(fù)責(zé)的試劑，仍然需要有效新的和改進(jìn)的化合物用于治療或抑制這種疾病。本發(fā)明的主要目的是提供有效的化合物用于這種疾病的治療，以及用于，例如，糖尿病、冠心病、胰島素抗藥性和相關(guān)病癥的治療。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及化合物，例如，?；濉⒘螂?、氨基甲酸酯和硫代氨基甲酸酯的雜環(huán)衍生物，以提供各種有用的藥理學(xué)效果?；衔镉糜冢?，降低血糖過多病癥如糖尿病中的血糖水平，和用于治療相關(guān)疾病如肥胖癥和高脂血癥。此外，這些化合物用于與胰島素抗藥性相關(guān)的病癥如多囊性卵巢綜合征的治療，和用于炎癥和免疫性疾病的治療，特別是由前炎癥反應(yīng)細(xì)胞因子(如TNF-α、IL-1β和IL-6)、4型磷酸二酯酶(PDE4)、3型磷酸二酯酶(PDE3)、p44/42絲裂原激活蛋白(MAP)激酶、環(huán)氧化酶-2(COX-2)和/或可誘導(dǎo)的氧化亞氮合酶(iNOS)介導(dǎo)的那些。特別地，本發(fā)明公開了通式I-XIII的化合物以及其藥用鹽和溶劑化物
其中由星號(*)標(biāo)記的立體中心是R-或S-；由虛線加實線表示的鍵是雙鍵或單鍵；和當(dāng)鍵是雙鍵時，它可以為E或Z構(gòu)型，和當(dāng)鍵是單鍵時，獲得的立體中心可具有R-或S-構(gòu)型；和R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7每個獨立地選自H；非必要取代的C1-C20線性或支化烷基，包括氯烷基或氟烷基；非必要取代的C2-C20線性或支化鏈烯基；非必要取代的C6-C20芳基、線性或支化烷芳基、線性或支化烯基芳基；COOR其中R是H、非必要取代的C1-C20烷基、非必要取代的C2-C20烯基或非必要取代的C6-C10芳基，鈉、鉀或其它醫(yī)藥上可接受的反離子如鈣、鎂、銨、氨基丁三醇；CONR′R″，其中R′和R″獨立地是H、非必要取代的C1-C20烷基、非必要取代的C2-C20烯基或非必要取代的C6-C10芳基或其中NR′R″表示選自嗎啉、哌啶、哌嗪等的環(huán)狀部分；非必要取代的C1-C6酰氨基烷基；NH2；C1-C20烷基氨基、雙(烷基氨基)、環(huán)烷基氨基或環(huán)狀氨基；OH；包括三氟甲氧基等的非必要取代的C1-C20烷氧基、非必要取代的C1-C20烷?；?；非必要取代的C1-C20酰氧基；鹵素；非必要取代的C1-C20烷基羧基氨基；氰基；硝基；SO2NRR′其中R和R′獨立地是H、C1-C20烷基或芳基；SO2R其中R是H、C1-C20烷基或芳基；SO3R其中R是H、C1-C20烷基或芳基；和選自四唑基、咪唑基、吡咯基、吡啶基和吲哚基的C4-C8雜環(huán)；和其中當(dāng)單個芳族環(huán)具有相鄰取代基時，這些取代基可以結(jié)合以形成環(huán)如亞甲基二氧或亞乙基二氧基團(tuán)等，包括內(nèi)酯和內(nèi)酰胺；R8和R9每個獨立地選自H；非必要取代的C1-C20線性或支化烷基；非必要取代的C2-C20線性或支化烯基；非必要取代的C6-C10芳基或雜芳基；COOR其中R是H、非必要取代的C1-C20烷基、非必要取代的C2-C20烯基或非必要取代的C6-C10芳基、鈉、鉀或其它藥用反荷離子如鈣、鎂、銨、氨丁三醇等；CONR′R″，其中R′和R″獨立地是H、烷氧基、非必要取代的C1-C20烷基、非必要取代的C2-C20烯基、非必要取代的C3-C10環(huán)烷基或環(huán)烯基或非必要取代的C6-C10芳基或雜芳基，優(yōu)選2-、3-或4-吡啶基；或其中NR′R″表示環(huán)狀部分如嗎啉、哌啶、羥基哌啶、咪唑、哌嗪、甲基哌嗪等；NH2；C1-C20烷基氨基、雙(烷基氨基)、環(huán)烷基氨基或環(huán)狀氨基；OH；C1-C20烷氧基；C1-C20烷酰基；C1-C20酰氧基；鹵素；C1-C20烷基羧基氨基；氰基；硝基；SO2NRR′其中R和R′獨立地是H、C1-C20烷基或芳基；SO2R其中R是H、C1-C20烷基或芳基；SO3R其中R是H、C1-C20烷基或芳基；和四唑基；和其中R8和R9可以一起結(jié)合以形成C4-C8雜環(huán)，包括內(nèi)酯和內(nèi)酰胺；R10和R11每個獨立地選自H；非必要取代的C1-C20線性或支化烷基；非必要取代的C2-C20線性或支化烯基；非必要取代的C6-C10芳基或雜芳基；COOR其中R是H、非必要取代的C1-C20烷基、非必要取代的C2-C20烯基或非必要取代的C6-C10芳基、鈉、鉀或其它藥用反荷離子如鈣、鎂、銨、氨丁三醇等；CONR′R″，其中R′和R″獨立地是H、非必要取代的C1-C20烷基、非必要取代的C2-C20烯基或非必要取代的C6-C10芳基或其中NR′R″表示環(huán)狀部分如嗎啉、哌啶、哌嗪等；NH2；C1-C20烷基氨基、雙(烷基氨基)、環(huán)烷基氨基或環(huán)氨基；OH；C1-C20烷氧基；C1-C20烷?；籆1-C20酰氧基；鹵素；C1-C20烷基羧基氨基；氰基；硝基；SO2NRR′其中R和R′獨立地是H、C1-C20烷基或芳基；SO2R其中R是H、C1-C20烷基或芳基；SO3R其R是H、C1-C20烷基或芳基；和四唑基；和四唑基；和其中R10和R11可以一起結(jié)合以形成C4-C8雜環(huán)，包括內(nèi)酯和內(nèi)酰胺；R12，R13，R18，R19和R20每個獨立地選自H；非必要取代的C1-C20線性或支化烷基；非必要取代的C2-C20線性或支化烯基；非必要取代的C6-C10芳基或雜芳基；COOR其中R是非必要取代的C1-C20烷基、非必要取代的C2-C20烯基或非必要取代的C6-C10芳基、鈉、鉀或其它藥用反荷離子如鈣、鎂、銨、氨丁三醇等；CONR′R″，其中R′和R″獨立地是H、非必要取代的C1-C20烷基、非必要取代的C2-C20烯基或非必要取代的C6-C10芳基或其中NR′R″表示環(huán)狀部分如嗎啉、哌啶、哌嗪等；C1-C20烷酰基；C1-C20烷基酰氨基；C6-C20芳?；螂s芳?；籗O2R其中R是H、C1-C20烷基或芳基；嗎啉代羰基甲基；哌嗪代羰基甲基；和哌啶并羰基甲基；R12和R13可以不存在，或R12和R13一起可以是非必要取代的雜環(huán)，優(yōu)選嗎啉、哌啶、哌嗪、和N-甲基哌啶；R14選自H；非必要取代的C1-C20線性或支化烷基，該烷基包括氯烷基和氟烷基；非必要取代的C2-C20線性或支化烯基；非必要取代的C6-C10芳基或雜芳基；COOR其中R是H、非必要取代的C1-C20烷基、非必要取代的C2-C20烯基或非必要取代的C6-C10芳基、鈉、鉀或其它藥用反荷離子如鈣、鎂、銨、氨丁三醇等；CONR′R″，其中R′和R″獨立地是H、非必要取代的C1-C20烷基、非必要取代的C2-C20烯基或非必要取代的C6-C10芳基或其中NR′R″表示環(huán)狀部分如嗎啉、哌啶、哌嗪等；氰基；和四唑基；
R15，R16和R17每個獨立地選自H；非必要取代的C1-C20線性或支化烷基，該烷基包括氯烷基和氟烷基；非必要取代的C2-C20線性或支化烯基；非必要取代的C6-C10芳基或雜芳基；COOR其中R是H、非必要取代的C1-C20烷基、非必要取代的C2-C20烯基或非必要取代的C6-C10芳基，鈉、鉀或其它藥用反荷離子如鈣、鎂、銨、氨丁三醇等；CONR′R″，其中R′和R″獨立地是H、非必要取代的C1-C20烷基、非必要取代的C2-C20烯基或非必要取代的C6-C10芳基或其中NR′R″表示環(huán)狀部分如嗎啉、哌啶、和哌嗪等；NH2；C1-C20烷基氨基、雙(烷基氨基)、環(huán)烷基氨基或環(huán)氨基；OH；C1-C20烷氧基；C1-C20烷?；籆1-C20酰氧基；鹵素；C1-C20烷基羧基氨基；氰基；硝基；SO2NRR′其中R和R′獨立地是H、C1-C20烷基或芳基；SO2R其中R是H、C1-C20烷基或芳基；SO3R其中R是H、C1-C20烷基或芳基；和四唑基；X獨立地選自O(shè)、N、S、S＝O、SO2、或NR″，其中R″可以是H或非必要取代的C1-C20烷基、非必要取代的C2-C20烯基、非必要取代的C1-C20?；⒎潜匾〈腃1-C20酰氧基和非必要取代的C1-C20烷氧基羰基；Y獨立地是O、S或NH；Z是ORa，其中Ra選自H；非必要取代的C1-C20線性或支化烷基，該烷基包括氯烷基或氟烷基、非必要取代的C2-C20線性或支化烯基；非必要取代的C6-C10芳基或雜芳基；非必要取代的C6-C20芳?；螂s芳?；?；非必要取代的C1-C20烷?；缓蚐O2R其中R是H、C1-C20烷基或芳基；Z是NRbRc，其中Rb和Rc獨立地選自H；非必要取代的C1-C20線性或支化烷基，該烷基包括氯烷基或氟烷基等；非必要取代的C2-C20線性或支化烯基；非必要取代的C6-C10芳基或雜芳基；非必要取代的C3-C10環(huán)烷基或環(huán)烯基；COOZ1其是Z1是非必要取代的C1-C20烷基、非必要取代的C2-C20烯基或非必要取代的C6-C10芳基；非必要取代的C6-C20芳酰基或雜芳?；?；非必要取代的C1-C20烷?；?；和SO2R其中R是H、C1-C20烷基或芳基；和其中Rb和Rc一起可以結(jié)合以形成3-6元環(huán)，例如氮丙啶、嗎啉、哌啶和哌嗪等；或者Z是CRdReRf，其中Rd、Re和Rf每個獨立地選自H；非必要取代的C1-C20線性或支化烷基，該烷基包括氯烷基或氟烷基；非必要取代的C2-C20線性或支化烯基；非必要取代的C6-C10芳基或雜芳基；非必要取代的C3-C10環(huán)烷基或環(huán)烯基；COOR其中R是H、非必要取代的C1-C20烷基、非必要取代的C2-C20烯基或非必要取代的C6-C10芳基、鈉、鉀或其它藥用反荷離子如鈣、鎂、銨、氨丁三醇等；NH2；C1-C20烷基氨基，雙(烷基氨基)；環(huán)烷基氨基或環(huán)氨基；OH；包括三氟甲氧基等的非必要取代的C1-C20烷氧基；非必要取代的C1-C20烷?；?；非必要取代的C1-C20酰氧基；非必要取代的C6-C20芳?；螂s芳酰基；鹵素；氰基；硝基；非必要取代的C1-C20烷基羧基氨基；SO2NRR′其中R和R′獨立地是H、C1-C20烷基或芳基；SO2R其中R是H、C1-C20烷基或芳基；和SO3R其中R是H、C1-C20烷基或芳基；和其中Rd和Re可以一起結(jié)合以形成3-6元環(huán)如氮丙啶、嗎啉、哌啶、哌嗪等；和獲得的立體中心可具有R-或S-構(gòu)型；或或基團(tuán)C(＝Y(jié))Z可表示氫或R12或可以不存在；Q是ORa，其中Ra選自H；非必要取代的C1-C20線性或支化烷基，該烷基包括氯烷基或氟烷基；非必要取代的C2-C20線性或支化烯基；非必要取代的C6-C10芳基或雜芳基；非必要取代的C6-C20芳?；螂s芳酰基；非必要取代的C1-C20烷?；?；和SO2R其中R是H、C1-C20烷基或芳基；或Q是NRbRc，其中Rb和Rc獨立地選自H；非必要取代的C1-C20線性或支化烷基，該烷基包括氯烷基或氟烷基；非必要取代的C2-C20線性或支化烯基；非必要取代的C6-C10芳基或雜芳基；非必要取代的C3-C10環(huán)烷基或環(huán)烯基；COOZ1其中Z1是非必要取代的C1-C20烷基、非必要取代的C2-C20烯基或非必要取代的C6-C10芳基；非必要取代的C6-C20芳?；螂s芳?；?；非必要取代的C1-C20烷?；缓蚐O2R其中R是H、C1-C20烷基或芳基；和其中Rb和Rc一起可以結(jié)合以形成3-6元環(huán)如氮丙啶、嗎啉、哌啶和哌嗪等；或Q是SRg，SORg或SO2Rg其中Rg選自H；非必要取代的C1-C20線性或支化烷基，該烷基包括氯烷基或氟烷基；非必要取代的C2-C20線性或支化烯基；非必要取代的C1-C20?；环潜匾〈腃1-C20烷氧基羰基；C2-C20烷氧基；非必要取代的C6-C10芳基或雜芳基；和非必要取代的C6-C10芳?；螂s芳?；?。
基團(tuán)A是非必要取代的C2-C20線性或支化烯基；非必要取代的C6-C20芳基、線性或支化烷芳基、線性或支化烯基芳基；例如吡啶、吲哚、嗎啉、哌啶、四唑基等的非必要取代的雜芳基；COR其中R是非必要取代的C1-C20線性或支化烷基；非必要取代的C2-C20線性或支化烯基；非必要取代的C6-C20芳基、線性或支化烷芳基、線性或支化烯基芳基；非必要取代的雜芳基如吡啶、吲哚、嗎啉、哌啶、哌嗪、四唑基等；基團(tuán)B是OH、C1-C20烷氧基；SO2R其中R可以是H或線性或支化C1-C20烷基；基團(tuán)Het表示為吡啶基、吲哚基、四唑基、咪唑基、嗎啉基(morphonyl)、哌啶基、哌嗪基和苯硫基等的雜環(huán)。
這些化合物用于治療糖尿病和與胰島素抗藥性有關(guān)的其它疾病，如冠狀動脈疾病和周圍血管疾病，并且也用于治療或抑制炎癥或炎性疾病如炎性關(guān)節(jié)炎和膠原血管疾病，它們由，例如，細(xì)胞因子或可誘導(dǎo)酶如TNF-α、IL-1、IL-6、iNOS和/或COX-2引起?；衔镆灿糜谥委熁蝾A(yù)防其它由細(xì)胞因子、iNOS和/或COX-2介導(dǎo)的疾病，如癌癥。
本發(fā)明的另一方面是治療糖尿病和相關(guān)疾病的方法，該方法包括向患有糖尿病或相關(guān)病況的對象給予治療有效量的根據(jù)通式I-XIII的化合物。另外，本發(fā)明提供一種治療炎癥或炎性疾病或由細(xì)胞因子、iNOS、PDE4、PDE3、p44/42 MAP激酶和/或COX-2介導(dǎo)的疾病的方法，通過向需要這種治療的對象給予有效量的根據(jù)通式I-XIII的化合物。此外，也提供藥物組合物，該組合物包括治療有效量的一種或多種根據(jù)通式I-XIII的化合物以及一種制藥或生理可接受的載體，用于在此考慮的治療。


圖1顯示在采用不同濃度的本發(fā)明化合物治療的3T3-L1脂肪細(xì)胞中，依賴劑量而增加的葡萄糖攝入量的增加圖。
圖2顯示除了使用不同含量的胰島素以外，另外還使用本發(fā)明化合物進(jìn)行治療的3T3-L1脂肪細(xì)胞中，葡萄糖攝入量的增加圖。
圖3顯示在采用本發(fā)明化合物治療的ob/ob鼠中血糖水平的下降圖。
圖4A和4B分別顯示在采用本發(fā)明化合物治療的ob/ob鼠中血清甘油三酯和游離脂肪酸水平的下降圖。
圖5顯示在采用變化濃度的本發(fā)明化合物治療的鼠RAW264.7細(xì)胞中，LPS誘導(dǎo)的TNF-α產(chǎn)生的抑制圖。
圖6顯示在采用變化濃度的本發(fā)明化合物治療的鼠RAW264.7細(xì)胞中，LPS誘導(dǎo)的1L-1β產(chǎn)生的抑制圖。
圖7顯示在采用變化濃度的本發(fā)明化合物治療的鼠RAW264.7細(xì)胞中，LPS誘導(dǎo)的1L-6產(chǎn)生的抑制圖。
圖8顯示在采用變化濃度的本發(fā)明化合物治療的鼠RAW264.7細(xì)胞中，表明LPS誘導(dǎo)的iNOS和COX-2產(chǎn)生的抑制效果的西部吸印技術(shù)照片。
圖9顯示臨床分?jǐn)?shù)中值隨時間變化的圖，圖中說明使用變化濃度的本發(fā)明化合物在鼠中膠原誘導(dǎo)關(guān)節(jié)炎的改進(jìn)效果。
具體實施例方式
本發(fā)明基于如下發(fā)現(xiàn)在此所述的化合物用于治療糖尿病和與胰島素抗藥性有關(guān)的其它疾病，如冠狀動脈疾病和周圍血管疾病，并且也用于治療或抑制炎癥或炎性疾病如炎性關(guān)節(jié)炎和膠原血管疾病，它們由，例如，細(xì)胞因子或可誘導(dǎo)酶如TNF-α、IL-1、IL-6、iNOS和/或COX-2引起。
定義除非另外說明，在此使用的術(shù)語應(yīng)當(dāng)理解為具有如下意義單獨或結(jié)合的″烷基″表示包含優(yōu)選1-20個碳原子，更優(yōu)選1-10個碳原子，和最優(yōu)選1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基。例示烷基包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、異戊基、己基等。
單獨或結(jié)合的″烯基″表示含有一個或多個雙鍵，優(yōu)選1-2個雙鍵和更優(yōu)選一個雙鍵，并且包含優(yōu)選2-20個碳原子，更優(yōu)選2-10個碳原子，和最優(yōu)選2-6個碳原子的直鏈或支鏈烴基。例示烯基包括乙烯基、丙烯基、2-甲基丙烯基、正丁烯基、異丁烯，和包括含多個不飽和部位的基團(tuán)如1，3-丁二烯和1，4-丁二烯基等。
單獨或結(jié)合的″烷氧基″表示″R--O--″類型的基團(tuán)，其中R可以是氫、上文定義的線性或支化烷基、或線性或支化烯基并且″O″是氧原子。例示烷氧基包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等。
單獨或結(jié)合的″烷氧基羰基″表示類型″R--O--C(O)--″的基團(tuán)，其中″R--O--″是上文定義的烷氧基和″C(O)--″是羰基。例示烷氧基羰基包括甲氧基羰基和乙氧基羰基。
″烷基羧基氨基″表示基團(tuán)RCON(R)-，其中R可以獨立地是氫、上文定義的線性或支化烷基、或線性或支化烯基。
單獨或結(jié)合的″烷?；灞硎绢愋汀錜-C(O)--″的基團(tuán)，其中″R″是上文定義的烷基并且″--C(O)--″是羰基。例示烷?；ㄒ阴；?、三氟乙?；⒘u基乙?；?、丙?；?、丁?；?、4-甲基戊?；?。
單獨或結(jié)合的″鹵代″或″鹵素″表示氯、溴、氟或碘基團(tuán)。
單獨或結(jié)合的″Aryl″表示包含約6-約10個碳原子的芳族碳環(huán)基團(tuán)，它由選自如下的一種或多種取代基非必要地取代烷基、烷氧基、鹵素、羥基、氨基、疊氮基、硝基、氰基、鹵代烷基、羧基、烷氧基羰基、環(huán)烷基、烷?；被?、酰氨基、脒基、烷氧基羰基氨基、N-烷基脒基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、N-烷基酰氨基、N，N-二烷基酰氨基、芳烷氧基羰基氨基、烷基硫代、烷基亞磺?；⑼榛酋；⒀醮?。例示芳基包括苯基、鄰甲苯基、4-甲氧基苯基、2-(叔丁氧基)苯基、3-甲基-4-甲氧基苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、3-硝基苯基、3-氨基苯基、3-乙酰氨基苯基、2-氨基-3-(氨基甲基)苯基、6-甲基-2-氨基苯基、2-氨基-3-甲苯苯基、4，6-二甲基-2-氨基苯基、4-羥苯基、3-甲基-4-羥苯基、4-(2-甲氧基苯基)苯基、2-氨基-1-萘基、2-萘基、1-甲基-3-氨基-2-萘基、2，3-二氨基-1-萘基、4，8-二甲氧基-2-萘基等。
″酰氧基″或″酰基氨基″分別表示鍵合到?；?RCO)上的氧或氨基，其中R可以是氫、線性或支化烷基、或線性或支化烯基。
″烷基酰氨基″表示基團(tuán)RN(H)CO-，其中R可以是氫、先前定義的線性或支化烷基、或線性或支化烯基。
在本發(fā)明公開的所有內(nèi)容中，在化合物定義中引用的″非必要取代的″希望包括不對化合物的活性產(chǎn)生任何不利影響的取代基。典型的取代基包括，例如，低級(C1-C6)烷基；鹵素如氟、氯和溴；硝基；氨基；低級烷基氨基；羧酸酯、低級烷基羧酸酯、羥基、低級烷氧基、氨磺?；?、氰基等。
本發(fā)明涉及化合物，例如，?；?、硫脲、氨基甲酸酯和硫代氨基甲酸酯的雜環(huán)衍生物，該衍生物用于提供各種有用的藥理學(xué)效應(yīng)。化合物用于，例如，降低血糖過多病癥如糖尿病中的血糖水平，和用于治療相關(guān)疾病如肥胖癥和高脂血癥。此外，這些化合物用于與胰島素抗藥性相關(guān)的病癥，如多囊性卵巢綜合征的治療，和用于如下疾病的治療炎癥、炎性疾病和免疫性疾病，特別是由前炎癥反應(yīng)細(xì)胞因子(如TNF-α、IL-1β和IL-6)、4型磷酸二酯酶(PDE 4)、3型磷酸二酯酶(PDE3)、p44/42有絲分裂原激活蛋白(MAP)激酶、環(huán)氧化酶-2(COX-2)和/或可誘志氧化亞氮合酶(iNOS)介導(dǎo)的那些。特別地，本發(fā)明公開了通式I-XIII的化合物以及其藥用鹽和溶劑化物

其中由星號(*)標(biāo)記的立體中心是R-或S-；由虛線加實線表示的鍵可以是雙鍵或單鍵；和當(dāng)鍵是雙鍵時，它可以為E或Z構(gòu)型，而當(dāng)鍵是單鍵時，獲得的立體中心可具有R-或S-構(gòu)型；和R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7每個獨立地選自H；非必要取代的C1-C20線性或支化烷基，該烷基包括氯烷基或氟烷基；非必要取代的C2-C20線性或支化烯基；非必要取代的C6-C20芳基、線性或支化烷芳基、線性或支化烯基芳基；COOR其中R是H、非必要取代的C1-C20烷基、非必要取代的C2-C20烯基或非必要取代的C6-C10芳基，鈉、鉀或其它藥用反荷離子如鈣、鎂、銨、氨丁三醇等；CONR′R″，其中R′和R″獨立地是H、非必要取代的C1-C20烷基、非必要取代的C2-C20烯基或非必要取代的C6-C10芳基或其中NR′R″表示選自嗎啉、哌啶、哌嗪的環(huán)狀部分；非必要取代的C1-C6酰氨基烷基；NH2；C1-C20烷基氨基、雙(烷基氨基)、環(huán)烷基氨基或環(huán)狀氨基；OH；包括三氟甲氧基等的非必要取代的C1-C20烷氧基、非必要取代的C1-C20烷?；环潜匾〈腃1-C20酰氧基；鹵素；非必要取代的C1-C20烷基羧基氨基；氰基；硝基；SO2NRR′其中R和R′獨立地是H、C1-C20烷基或芳基；SO2R其中R是H、C1-C20烷基或芳基；SO3R其中R′是H、C1-C20烷基或芳基；和選自四唑基、咪唑基、吡咯基、吡啶基和吲哚基的C4-C8雜環(huán)；和當(dāng)其中單個芳族環(huán)具有相鄰取代基時，這些取代基可以結(jié)合以形成環(huán)如亞甲基二氧或亞乙基二氧基團(tuán)等，包括內(nèi)酯和內(nèi)酰胺；R8和R9每個獨立地選自H；非必要取代的C1-C20線性或支化烷基；非必要取代的C2-C20線性或支化烯基；非必要取代的C6-C10芳基或雜芳基；COOR其中R是H、非必要取代的C1-C20烷基、非必要取代的C2-C20烯基或非必要取代的C6-C10芳基，鈉、鉀或其它藥用反荷離子如鈣、鎂、銨、氨丁三醇等；CONR′R″，其中R′和R″獨立地是H、烷氧基、非必要取代的C1-C20烷基、非必要取代的C2-C20烯基、非必要取代的C3-C10環(huán)烷基或環(huán)烯基或非必要取代的C6-C10芳基或雜芳基，優(yōu)選2-，3-或4-吡啶基；或其中NR′R″表示環(huán)狀部分如嗎啉、哌啶、羥基哌啶、咪唑、哌嗪、甲基哌嗪等；NH2；C1-C20烷基氨基、雙(烷基氨基)、環(huán)烷基氨基或環(huán)狀氨基；OH；C1-C20烷氧基；C1-C20烷?；?；C1-C20酰氧基；鹵素；C1-C20烷基羧基氨基；氰基；硝基；SO2NRR′其中R和R′獨立地是H、C1-C20烷基或芳基；SO2R其中R是H、C1-C20烷基或芳基；SO3R其中R是H、C1-C20烷基或芳基；和四唑基；和其中R8和R9可以一起結(jié)合以形成C4-C8雜環(huán)，包括內(nèi)酯和內(nèi)酰胺；R10和R11每個獨立地選自H；非必要取代的C1-C20線性或支化烷基；非必要取代的C2-C20線性或支化烯基；非必要取代的C6-C10芳基或雜芳基；COOR其中R是H、非必要取代的C1-C20烷基、非必要取代的C2-C20烯基或非必要取代的C6-C10芳基，鈉、鉀或其它藥用反荷離子如鈣、鎂、銨、氨丁三醇等；CONR′R″，其中R′和R″獨立地是H、非必要取代的C1-C20烷基、非必要取代的C2-C20烯基或非必要取代的C6-C10芳基或其中NR′R″表示環(huán)狀部分如嗎啉、哌啶、哌嗪等；NH2；C1-C20烷基氨基、雙(烷基氨基)、環(huán)烷基氨基或環(huán)狀氨基；OH；C1-C20烷氧基；C1-C20烷?；?；C1-C20酰氧基；鹵素；C1-C20烷基羧基氨基；氰基；硝基；SO2NRR′其中R和R′獨立地是H、C1-C20烷基或芳基；SO2R其中R是H、C1-C20烷基或芳基；SO3R其R是H、C1-C20烷基或芳基；和四唑基；和其中R10和R11可以一起結(jié)合以形成C4-C8雜環(huán)，包括內(nèi)酯和內(nèi)酰胺；R12，R13，R18，R19和R20每個獨立地選自H；非必要取代的C1-C20線性或支化烷基；非必要取代的C2-C20線性或支化烯基；非必要取代的C6-C10芳基或雜芳基；COOR其中R是非必要取代的C1-C20烷基、非必要取代的C2-C20烯基或非必要取代的C6-C10芳基，鈉、鉀或其它藥用反荷離子如鈣、鎂、銨、氨丁三醇等；CONR′R″，其中R′和R″獨立地是H、非必要取代的C1-C20烷基、非必要取代的C2-C20烯基或非必要取代的C6-C10芳基或其中NR′R″表示環(huán)狀部分如嗎啉、哌啶、哌嗪等；C1-C20烷?；?；C1-C20烷基酰氨基；C6-C20芳酰基或雜芳?；?；SO2R其中R是H、C1-C20烷基或芳基；嗎啉代羰基甲基；哌嗪并羰基甲基；和哌啶并羰基甲基；R12和R13可以不存在，或R12和R13一起可以是非必要取代的雜環(huán)，優(yōu)選嗎啉、哌啶、哌嗪、和N-甲基哌啶；R14選自H；非必要取代的C1-C20線性或支化烷基，該烷基包括氯烷基和氟烷基；非必要取代的C2-C20線性或支化烯基；非必要取代的C6-C10芳基或雜芳基；COOR其中R是H、非必要取代的C1-C20烷基、非必要取代的C2-C20烯基或非必要取代的C6-C10芳基，鈉、鉀或其它藥用反荷離子如鈣、鎂、銨、氨丁三醇等；CONR′R″，其中R′和R″獨立地是H、非必要取代的C1-C20烷基、非必要取代的C2-C20烯基或非必要取代的C6-C10芳基或其中NR′R″表示環(huán)狀部分如嗎啉、哌啶、哌嗪等；氰基；和四唑基；R15、R16和R17每個獨立地選自H；非必要取代的C1-C20線性或支化烷基，該烷基包括氯烷基和氟烷基；非必要取代的C2-C20線性或支化烯基；非必要取代的C6-C10芳基或雜芳基；COOR其中R是H、非必要取代的C1-C20烷基、非必要取代的C2-C20烯基或非必要取代的C6-C10芳基，鈉、鉀或其它藥用反荷離子如鈣、鎂、銨、氨丁三醇等；CONR′R″，其中R′和R″獨立地是H、非必要取代的C1-C20烷基、非必要取代的C2-C20烯基或非必要取代的C6-C10芳基或其中NR′R″表示環(huán)狀部分如嗎啉、哌啶、和哌嗪等；NH2；C1-C20烷基氨基、雙(烷基氨基)、環(huán)烷基氨基或環(huán)狀氨基；OH；C1-C20烷氧基；C1-C20烷?；?；C1-C20酰氧基；鹵素；C1-C20烷基羧基氨基；氰基；硝基；SO2NRR′其中R和R′獨立地是H、C1-C20烷基或芳基；SO2R其中R是H、C1-C20烷基或芳基；SO3R其中R是H、C1-C20烷基或芳基；和四唑基；X獨立地選自O(shè)、N、S、S＝O、SO2、或NR″，其中R″可以是H或非必要取代的C1-C20烷基、非必要取代的C2-C20烯基、非必要取代的C1-C20?；?、非必要取代的C1-C20酰氧基和非必要取代的C1-C20烷氧基羰基；Y獨立地是O、S或NH；Z是ORa，其中Ra選自H；非必要取代的C1-C20線性或支化烷基，該烷基包括氯烷基或氟烷基等；非必要取代的C2-C20線性或支化烯基；非必要取代的C6-C10芳基或雜芳基；非必要取代的C6-C20芳?；螂s芳?；?；非必要取代的C1-C20烷?；?；和SO2R其中R是H、C1-C20烷基或芳基；Z是NRbRc，其中Rb和Rc獨立地選自H；非必要取代的C1-C20線性或支化烷基，該烷基包括氯烷基或氟烷基；非必要取代的C2-C20線性或支化烯基；非必要取代的C6-C10芳基或雜芳基；COOZ1其是Z1是非必要取代的C1-C20烷基、非必要取代的C2-C20烯基或非必要取代的C6-C10芳基；非必要取代的C6-C20芳?；螂s芳?；?；非必要取代的C1-C20烷酰基；和SO2R其中R是H、C1-C20烷基或芳基；和其中Rb和Rc一起可以結(jié)合以形成選自氮丙啶、嗎啉、哌啶和哌嗪的3-6元環(huán)；或者Z是CRdReRf，其中Rd、Re和Rf每個獨立地選自H；非必要取代的C1-C20線性或支化烷基，該烷基包括氯烷基或氟烷基；非必要取代的C2-C20線性或支化烯基；非必要取代的C6-C10芳基或雜芳基；COOR其中R是H、非必要取代的C1-C20烷基、非必要取代的C2-C20烯基或非必要取代的C6-C10芳基，鈉、鉀或其它藥用反荷離子如鈣、鎂、銨、氨丁三醇等；NH2；C1-C20烷基氨基，雙(烷基氨基)；環(huán)烷基氨基或環(huán)狀氨基；OH；包括三氟甲氧基等的非必要取代的C1-C20烷氧基；非必要取代的C1-C20烷?；?；非必要取代的C1-C20酰氧基；非必要取代的C6-C20芳?；螂s芳酰基；鹵素；氰基；硝基；非必要取代的C1-C20烷基羧基氨基；SO2NRR′其中R和R′獨立地是H、C1-C20烷基或芳基；SO2R其中R是H、C1-C20烷基或芳基；和SO3R其中R是H、C1-C20烷基或芳基；和其中Rd和Re可以一起結(jié)合以形成3-6元環(huán)如氮丙啶、嗎啉、哌啶、哌嗪等；和獲得的立體中心可具有R-或S-構(gòu)型；或或基團(tuán)-C(＝Y(jié))Z可表示氫或R12或可以不出現(xiàn)；Q是ORa，其中Ra選自H；非必要取代的C1-C20線性或支化烷基，該烷基包括氯烷基或氟烷基等；非必要取代的C2-C20線性或支化烯基；非必要取代的C6-C10芳基或雜芳基；非必要取代的C6-C20芳酰基或雜芳酰基；非必要取代的C1-C20烷酰基；和SO2R其中R是H、C1-C20烷基或芳基；或Q是NRbRc，其中Rb和Rc獨立地選自H；非必要取代的C1-C20線性或支化烷基，該烷基包括氯烷基或氟烷基；非必要取代的C2-C20線性或支化烯基；非必要取代的C6-C10芳基或雜芳基；非必要取代的C3-C10環(huán)烷基或環(huán)烯基；COOZ1其中Z1是非必要取代的C1-C20烷基、非必要取代的C2-C20烯基或非必要取代的C6-C10芳基；非必要取代的C6-C20芳?；螂s芳酰基；非必要取代的C1-C20烷?；?；和SO2R其中R是H、C1-C20烷基或芳基；和其中Rb和Rc一起可以結(jié)合以形成3-6元環(huán)如氮丙啶、嗎啉、哌啶和哌嗪等；或
Q是SRg、SORg或SO2Rg其中Rg選自H；非必要取代的C1-C20線性或支化烷基，該烷基包括氯烷基或氟烷基；非必要取代的C2-C20線性或支化烯基；非必要取代的C1-C20酰基；非必要取代的C1-C20烷氧基羰基；C2-C20烷氧基；非必要取代的C6-C10芳基或雜芳基；和非必要取代的C6-C10芳?；螂s芳?；?，基團(tuán)A是非必要取代的C2-C20線性或支化烯基；非必要取代的C6-C20芳基、線性或支化烷芳基、線性或支化烯基芳基；選自吡啶、吲哚、嗎啉、哌啶、哌嗪、四唑基等的非必要取代的雜芳基；COR其中R是非必要取代的C1-C20線性或支化烷基；非必要取代的C2-C20線性或支化烯基；非必要取代的C6-C20芳基、線性或支化烷芳基、線性或支化烯基芳基；非必要取代的雜芳基如吡啶、吲哚、嗎啉、哌啶、哌嗪、四唑基等；基團(tuán)B是OH、C1-C20烷氧基；SO2R其中R可以是H或線性或支化C1-C20烷基；基團(tuán)Het表示為吡啶基、吲哚基、四唑基、咪唑基、嗎啉基(morphonyl)、哌啶基、哌嗪基和噻吩基等的雜環(huán)。
這些化合物用于治療糖尿病和與胰島素抗藥性有關(guān)的其它疾病，如冠狀動脈疾病和周圍血管疾病，并且也用于治療或抑制炎癥或炎性疾病如炎性關(guān)節(jié)炎和膠原血管疾病，它們由，例如，細(xì)胞因子或可誘導(dǎo)酶如TNF-α、IL-1、IL-6、PDE4、PDE3、p44/42MAP激酶、iNOS和/或COX-2引起。這些化合物也用于治療或預(yù)防其它由細(xì)胞因子、PDE4、PDE3、p44/42MAP激酶、iNOS和/或COX-2介導(dǎo)的疾病，如癌癥。
如上所示，本發(fā)明的化合物包括在通式I-XIII中由虛線加實線表示的鍵，該鍵可以是雙鍵或單鍵。當(dāng)這樣的鍵是雙鍵時，它可以具有E或Z構(gòu)型。另一方面，當(dāng)這樣的鍵是單鍵時，獲得的立體中心可以為R-和/或S-構(gòu)型。同樣，具有在通式I-XIII中由星號表示的其它立體中心的本發(fā)明化合物可以是R-和/或S-立體異構(gòu)體。本發(fā)明研究這樣立體異構(gòu)體的外消旋混合物以及單個、分離的立體異構(gòu)體?？梢酝ㄟ^使用光學(xué)活性拆解試劑獲得單個立體異構(gòu)體?；蛘?，可以使用已知構(gòu)型的光學(xué)純的開始材料由立體定向合成獲得所需的對映體。
一般情況下，R-或S-表示立體異構(gòu)體的構(gòu)型。構(gòu)型是R-(右)或S-(左側(cè))的確定是基于化合物中原子的優(yōu)先級。相似地，當(dāng)描述含有雙鍵的化合物時使用E-或Z-構(gòu)型，并且其中的確定是基于雙鍵上每個原子的優(yōu)先級。
如下化合物代表根據(jù)通式I的優(yōu)選化合物3-(3，5-二甲氧基苯基)-2-{4-[4-(3-氧代-3-脲基丙基)-苯氧基]-苯基]-丙烯酸甲酯(1)；3-(3，5-二甲氧基苯基)-2-{4-[4-(3-氧代-3-脲基丙基)-苯氧基]-苯基]-丙烯酸(6)；3-(3，5-二甲氧基苯基)-2-{4-[4-(3-乙氧基羰基氨基-3-氧代-丙基)-苯氧基]-苯基]-丙烯酸甲酯(8)；2-{4-[4-(3-苯甲酰氧基羰基氨基-3-氧代-丙基)-苯氧基]-苯基]-3-(3，5-二甲氧基苯基)-丙烯酸甲酯(9)；3-(3，5-二甲氧基苯基)-2-{4-[4-(3-氧代-3-脲基丙基)-苯氧基]-苯基]-丙酸(10)；3-(3，5-二甲氧基苯基)-2-{4-[4-(3-氧代-3-脲基丙烯基)-苯氧基]-苯基]-丙烯酸(11)；3-(3，5-二甲氧基苯基)-2-{4-[4-(3-氧代-3-脲基丙基)-苯氧基]-苯基]-丙烯酸乙酯(12)；3-(3，5-二甲氧基苯基)-N，N-二甲基-2-{4-[4-(3-氧代-3-脲基丙基)-苯氧基]-苯基]-丙烯酰胺(13)；2-(4-{4-[3-(3-環(huán)己基脲基)-3-氧代丙基]-苯氧基}-苯基)-3-(3，5-二甲氧基苯基)-丙烯酸(14)。
如下是根據(jù)通式II的優(yōu)選化合物[3-(4-苯氧基苯基)-丙?；鵠-脲(15)；{3-[4-(4-甲氧基苯氧基)-苯基]-丙烯?；鶀-脲(16).
如下是根據(jù)通式III的優(yōu)選化合物2-{4-[4-(3-乙?；寤谆?-苯氧基]-苯基]-3-(3，5-二甲氧基苯基)-丙烯酸甲酯(17)；2-{4-[4-(3-乙酰基硫脲基甲基)-苯氧基]-苯基]-3-(3，5-二甲氧基苯基)-丙烯酸(18).
如下是根據(jù)通式IV的優(yōu)選化合物
1-乙?；?3-[4-(4-甲氧基苯氧基)-芐基]-脲(24)；乙酰基-3-[4-(3，4-二甲氧基苯氧基)-芐基]-脲(25)。
如下是由于它們的抗炎性能更優(yōu)選的化合物3-(3，5-二甲氧基苯基)-N，N-二甲基-2-{4-[4-(3-氧代-3-脲基丙基)-苯氧基]-苯基]-丙烯酰胺(13)；2-{4-[4-(2-氨基甲?；一?-苯氧基]-苯基]-3-(3，5-二甲氧基苯基)-N，N-二甲基丙烯酰胺(31)；3-(4-{4-[2-(3，5-二甲氧基苯基)-1-二甲基氨基甲?；蚁┗鵠-苯氧基}-苯基)-丙酸乙酯(37)；N-{4-[2-(3，5-二甲氧基苯基)-1-二甲基氨基甲酰基乙烯基]-苯基]-3-羥基苯甲酰胺(44)；3-(3，5-二甲氧基苯基)-2-(4-羥苯基)-N，N-二甲基丙烯酰胺(49)；[3-(4-{4-[2-(3，5-二甲氧基苯基)-1-(哌啶-1-羰基)-乙烯基]-苯氧基}-苯基)-丙?；鵠-脲(51)；2-{4-[4-(3-乙?；被?3-氧代丙基)-苯氧基]-苯基]-3-(4-氟苯基)-N，N-二甲基丙烯酰胺(56)；2-(4-{4-[2-(3，5-二甲氧基苯基)-1-二甲基氨基甲酰基乙烯基]-苯氧基}-芐基)-丙二酸(58)；2-(4-{4-[2-(3，5-二甲氧基苯基)-1-二甲基氨基甲酰基乙烯基]-苯氧基}-芐基)-丙二酰胺(59)；3-(3，5-二甲氧基苯基)-N，N-二甲基-2-[4-(吡啶-2-基氧)-苯基]-丙烯酰胺(66)；N-{4-[2-(3，5-二甲氧基苯基)-1-二甲基氨基甲酰基-乙烯基]-苯基]-苯甲酰胺(67)；2-{4-[4-(1-二甲基氨基甲酰基-2-吡啶-3-基-乙烯基)-苯氧基]-芐基}-丙二酰胺(71)；3-{4-[4-(2-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-1-二甲基氨基甲?；?乙烯基)-苯氧基]-苯基}-丙酸乙酯(69)；3-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-2-{4-[4-(2-氨基甲?；一?-苯氧基]-苯基]-N，N-二甲基-丙烯酰胺(72)；N，N-二甲基-2-{4-[4-(3-氧代-3-脲基丙基)-苯氧基]-苯基]-3-吡啶-3-基-丙烯酰胺(73)；如下是由于它們的抗糖尿病性能更優(yōu)選的化合物3-(3，5-二甲氧基苯基)-2-{4-[4-(3-乙氧基羰基氨基-3-氧代-丙基)-苯氧基]-苯基]-丙烯酸甲酯(8)；(4-{4-[2-(3，5-二甲氧基苯基)-1-二甲基氨基甲酰基-乙烯基]-苯氧基}-芐基)-氨基甲酸甲酯(29)；2-4-[4-(2-氨基甲酰基乙基)-苯氧基]-苯基]-3-(3，5-二甲氧基苯基)-N，N-二甲基丙烯酰胺(31)；3-(3，5-二甲氧基苯基)-N，N-二甲基-2-{4-[4-(3-嗎啉-4-基-3-氧代丙基)-苯氧基]-苯基]-丙烯酰胺(40)；[3-(4-{4-[2-(3，5-二甲氧基苯基)-1-(哌啶-I-羰基)-乙烯基]-苯氧基}-苯基)-丙?；鵠-脲(51)；2-{4-[4-(3-乙?；被?3-氧代丙基)-苯氧基]-苯基}-3-(4-氟苯基)-N，N-二甲基丙烯酰胺(56)；3-(3，5-二甲氧基苯基)-2-{4-[4-(3-氧代-3-脲基丙基)-苯氧基]-苯基]-N-吡啶-4-基丙烯酰胺(60)；N-(4-氯苯基)-3-(3，5-二甲氧基苯基)-2-{4-[4-(3-氧代-3-脲基丙基)-苯氧基]-苯基]-丙烯酰胺(61)；3-(3，5-二甲氧基苯基)-N，N-二甲基-2-(4-{4-[2-(2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基氨基甲?；?-乙基]-苯氧基}-苯基)-丙烯酰胺(63)；3-(3，5-二甲氧基苯基)-N，N-二甲基-2-(4-{4-[3-(4-二甲基哌嗪-1-基)-3-氧代丙基]-苯氧基}-苯基)-丙烯酰胺(64)。
然而，應(yīng)當(dāng)理解本發(fā)明也考慮提供和使用根據(jù)通式I-XIII的其它化合物。
本發(fā)明的化合物可以與生理可接受的載體或賦形物結(jié)合以提供藥物組合物，如，形式為片劑或膠囊的凍干粉末，含有各種填料和粘合劑。相似地，化合物可以與其它藥劑共同給藥。共同給藥表示至少兩種藥劑向?qū)ο蟮慕o藥以提供兩種藥劑結(jié)合的有益效果。例如，可以同時或按順序在一定時間內(nèi)給藥。組合物中化合物的有效劑量可以廣泛地變化如由本領(lǐng)域技術(shù)人員選擇或可以按經(jīng)驗確定。另外，依賴于適應(yīng)癥和所需的治療效果，本發(fā)明的化合物可以單獨使用或與一種或多種另外的藥劑結(jié)合使用。例如，在糖尿病的情況下，胰島素抗藥性和相關(guān)病況或并發(fā)癥，包括肥胖癥和高脂血癥，這樣的另外藥劑可以選自胰島素或胰島素模擬劑、磺酰脲(如醋磺己脲、氯磺丙脲、格列美脲、格列吡嗪、格列本脲、甲苯磺丁脲等)或其它胰島素促分泌素(如那格列奈、瑞格列奈等)、噻唑烷二酮(如匹格列酮、羅西格列酮等)或其它過氧化物酶體增殖物-激活受體(PPAR)-γ促效劑、貝特(如苯扎貝特、氯貝特、非諾貝特、吉非羅齊(gemfibrozol)等)或其它PPAR-α促效劑、PPAR-δ促效劑、雙胍(如二甲雙胍)、斯達(dá)汀(如氟伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀等)或其它羥甲基戊二?；?HMG)CoA還原酶抑制劑、α-糖苷酶抑制劑(如阿卡波糖、米格列醇、伏格列波糖等)、膽汁酸結(jié)合樹脂(如消膽胺、celestipol等)、高密度脂蛋白(HDL)降低劑如載脂蛋白A-I(apoAl)、尼克酸等、普羅布考和煙堿酸。在炎癥、炎性疾病、自身免疫疾病和其它這類細(xì)胞因子介導(dǎo)病癥的情況下，另外的藥劑可以選自非類固醇消炎藥(NSAID)(如雙氯芬酸、二氟尼柳、布洛芬、甲氧萘丙酸等)、環(huán)氧合酶-2抑制劑(如塞來考昔、羅非考昔等)、皮質(zhì)類固醇(如潑尼松、甲基潑尼松等)或其它免疫抑制劑(如氨甲蝶呤、來氟米特磷酰胺、環(huán)磷酰氨、硫唑嘌呤等)、緩解疾病的抗風(fēng)濕性藥物(DMARD)(如可注射金、青酶胺、羥氯喹、柳氮磺吡啶等)、TNF-α抑制劑(如依那西普、英夫利美等)、其它細(xì)胞因子抑制劑(如溶解性細(xì)胞因子受體、抗-細(xì)胞因子抗體等)、其它免疫調(diào)制劑(如環(huán)孢霉素、他克莫司、雷怕霉素等)和麻醉劑(如氫可酮、嗎啡、可待因、曲螞多等)。由本發(fā)明設(shè)想的結(jié)合治療包括，例如，在同一個醫(yī)藥配方中使用本明化合物和其它的藥劑，以及在獨立的醫(yī)藥配方中使用本發(fā)明化合物和其它藥劑。
本發(fā)明的另一方面是治療糖尿病和相關(guān)疾病的方法，該方法包括向患有糖尿病或相關(guān)病況的對象給予治療有效量的具有通式I-XIII的化合物。另外，本發(fā)明提供通過向需要這樣治療的對象給予治療有效量的具有通式I-XIII的化合物，治療炎癥或炎性疾病或由細(xì)胞因子、PDE4、PDE3、p44/42 MAP激酶、iNOS和/或COX-2介導(dǎo)的疾病的方法。此外，也提供藥物組合物，該組合物包括治療有效量的一種或多種具有通式I-XIII的化合物和制藥或生理可接受的載體，用于在本發(fā)明中考慮的治療。
本發(fā)明的化合物用于糖尿病的治療，該糖尿病的特征為高血糖水平的出現(xiàn)，即，血糖過多病癥如糖尿病，包括1型和2型糖尿病，以及其它血糖過多相關(guān)疾病如肥胖癥、膽固醇過高，高脂血癥如高甘油三酸脂血癥、腎相關(guān)病癥等?；衔镆灿糜谂c胰島素抗藥性相關(guān)的病癥和/或血胰島素過多癥的治療，除糖尿病以外，它們包括雄激素過多癥病況如多囊性卵巢綜合征(Ibanez等人，J.Clin Endocrinol Metab，853526-30，2000；Taylor A.E.，Obstet Gynecol Clin North Am，27583-95，2000)、冠狀動脈病如動脈粥樣硬化和血管再狹窄，和周圍血管疾病。另外，本發(fā)明的化合物也用于炎癥和免疫性疾病的治療，它們包括與前炎癥反應(yīng)細(xì)胞因子相關(guān)的信號通道介導(dǎo)的那些，如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，強(qiáng)直性脊柱炎、多發(fā)性硬化癥、炎性腸病、牛皮癬、和接觸性皮炎和特應(yīng)性皮炎。
″治療″指的是以如下數(shù)量使用本發(fā)明的化合物該數(shù)量至少足以，例如，降低患有血糖過多病癥的患者中的血糖水平或在患有炎性疾病或免疫性疾病的患者中抑制或預(yù)防前炎癥反應(yīng)細(xì)胞因子或相似反應(yīng)的發(fā)生。在糖尿病的情況下，通過以如下數(shù)量使用化合物該數(shù)量足以降低降低血糖水平、游離脂肪酸水平、甘油三酯水平和/或類似水平，足以改進(jìn)或減輕癥狀和/或降低與這些參數(shù)的升高水平有關(guān)的并發(fā)癥的危險?？梢圆捎帽景l(fā)明化合物治療各種對象以降低血糖水平如家畜、野生動物或稀有動物、寵物、以及人?？梢圆捎萌魏纬Ｒ?guī)給藥技術(shù)向患有血糖過多病癥的對象給予化合物，該技術(shù)包括靜脈、皮內(nèi)、肌內(nèi)、皮下、口服等。然而，優(yōu)選是口服每日劑量。輸送到宿主的劑量必須依賴于通過其給予化合物的途徑，但一般為約0.1-約500mg/kg人體重或典型地約0.1-約50mg/kg人體重。一般情況下當(dāng)本發(fā)明的化合物用于治療炎性疾病或免疫性疾病時，也考慮相似類型的給藥和劑量。
本發(fā)明的化合物可用于使用如下可接受藥用載體的配制劑，用于腸內(nèi)或胃腸外給藥例如，水、醇、明膠、阿拉伯膠、乳糖、淀粉酶、硬脂酸鎂、滑石、植物油、聚亞烷基二醇等?？梢圆捎霉腆w形式，如作為片劑、膠囊、錠劑和栓劑，或以液體形式，如溶液、懸浮液和乳液配制化合物。也可以經(jīng)皮或由局部涂敷輸送制劑。
在方案I和II中說明本發(fā)明的代表性化合物的合成。以下也給出進(jìn)一步實施例說明根據(jù)本發(fā)明的其它化合物的合成。
方案I 方案1詳細(xì)說明了化合物1-6的合成。方案2詳細(xì)說明了17的合成。應(yīng)當(dāng)理解方案1和2為代表性方案，并且不希望限于公開的化合物。
方案II 給出如下實施例以進(jìn)一步說明本發(fā)明，并且不希望以任何方式限制本發(fā)明。
實施例13-(3，5-二甲氧基苯基)-2-{4-[4-(3-氧代-3-脲基丙基)-苯氧基]-苯基]-丙烯酸甲酯(1)的合成[參見方案I]步驟13-(3，5-二甲氧基苯基)-2-(4-羥苯基)-丙烯酸(2)的合成。向3，5-二甲氧基苯甲醛(120g，0.72mol)和對羥基苯基乙酸(110g，0.72mol)的混合物中加入乙酸酐(240mL)和三乙胺(161mL，1.6equiv.)。此非均勻溶液在加熱時在～70℃下變均勻。在130℃下攪拌4hr之后，將混合物冷卻到室溫。在30min內(nèi)向反應(yīng)混合物中緩慢加入HCl(15％，500mL)以保持溫度低于5-10℃。將固體溶于3N的NaOH水溶液(1.2L)并攪拌0.5hr。采用濃HCl(～700mL)酸化濾液到pH1，保持溫度在25-30℃。將沉淀的產(chǎn)物過濾并用水洗滌以得到粗產(chǎn)物(～300g，濕餅)。將粗產(chǎn)物通過在乙醇中加熱溶解，并通過加入等體積水而再結(jié)晶。在真空烘箱中在40℃下干燥產(chǎn)物過夜。產(chǎn)量161g，74％。分析1HNMR(DMSO-d6)δ12.48(br，1H)，9.42(s，1H)，7.59(s，1H)，6.95(d，J＝8.0Hz，2H)，6.76(d，J＝8.0Hz，2H)，6.35(t，J＝2.2Hz，1H)，6.27(d，J＝2.2Hz，2H)，3.56(s，6H)。
(b)步驟23-(3，5-二甲氧基苯基)-2-[4-(4-甲?；窖趸?-苯基]-丙烯酸(3)的合成。在氮氣下將2(64.0g，0.21mol)溶于320mL無水DMSO，并分批次加入叔丁醇鉀(48.0g，0.43mol)。當(dāng)溶液變均勻時，加入對氟苯甲醛(27mL，0.22mol)和在100℃下加熱混合物5hr。在冷卻到室溫之后，將溶液傾入1L水中并采用醚(2×500mL)萃取。將水相采用5％HCl酸化到～pH，并且通過吸濾收集沉淀的固體。將濕濾餅溶于最小量的沸騰丙酮中，并且通過加入水再結(jié)晶。在急冷到4℃下3hr之后，通過真空過濾收集固體。在真空烘箱中在40℃下過夜干燥產(chǎn)物。產(chǎn)量62g，73％。分析1HNMR(DMSO-d6)δ12.87(s，1H)，9.94(s，1H)，7.95(d，J＝8.2Hz，2H)，7.72(s，1H)，7.27(d，J＝8.0Hz，2H)，7.19(d，J＝8.0HZ，2H)，7.15(d，J＝8.2Hz，2H)，6.42(t，J＝1.6Hz，1H)，6.29(d，J＝2.0Hz，2H)，3.60(s，6H)。
(c)步驟33-(3，5-二甲氧基苯基)-2-{4-[4-(2-乙氧基羰基-乙烯基)-苯氧基]-苯基}-丙烯酸(4)的合成。在0℃，氬氣氛中，將膦酸乙酸三乙酯(7.14mL，36mmol)加入到NaH(在礦物油中的60％，2.64g，66mmol)在無水THF(100mL)的懸浮液中，并攪拌混合物15min。加入醛3(12.12g，30mmol)在THF(100mL)中的的溶液，并且攪拌混合物1h。將混合物采用飽和氯化銨水溶液(5mL)驟冷，采用乙酸乙酯(300mL)稀釋并采用5％的HCl水溶液酸化到pH1。分離乙酸乙酯層，并采用乙酸乙酯(100mL)萃取水層。將結(jié)合的有機(jī)層采用鹽水洗滌，通過無水MgSO4干燥，過濾和濃縮。將粗產(chǎn)物通過從氯仿/甲醇混合中的重結(jié)晶精制。在熱甲醇(200mL)中懸浮化合物并加入最小體積(～30-40mL)的氯仿以得到4。產(chǎn)量12.39g，87.1％。分析1HNMR(DMSO-d6)δ7.77(d，J＝8.4Hz，2H)，7.69(s，1H)，7.65(d，J＝16Hz，2H)，7.23(d，8.8Hz，2H)，7.11(d，J＝8.8Hz，2H)，7.01(d，J＝8.4Hz，2H)，6.57(d，J＝16Hz，2H)，6.41(s，6H)，6.28(d，J＝1.6Hz，2H)，4.18(q，J＝7.22Hz，2H)，3.59(s，6H)，1.26(t，J＝7.2Hz，3H)。
(d)步驟43-(3，5-二甲氧基苯基)-2-{4-[4-(2-乙氧基羰基-乙基)-苯氧基]-苯基}-丙烯酸(5)的合成。向阮內(nèi)鎳(10.0g，Ranev 2800鎳在水中活性催化劑)在乙醇-二噁烷(2∶1，50mL)中的懸浮液中加入4(13.0g，27.4mmol)在乙醇-二噁烷(2∶1，400mL)混合物中的溶液，并且將獲得的混合物在氫氣下在大氣壓力下劇烈攪拌15hr。由HPLC監(jiān)測反應(yīng)的完成(時間隨攪拌的速度變化)。通過Celitet硅藻土的床層過濾催化劑，并且采用乙醇-二噁烷(2∶1，200mL)洗滌床層，然后蒸發(fā)溶劑。將獲得的固體溶于熱甲苯(150mL)并且在4℃下冷卻過夜。將分離的固體過濾，并且采用冰冷卻的甲苯(50mL)洗滌，然后在55℃下干燥6hr。產(chǎn)量11.61g，90.5％。分析1HNMR(DMSO-d6)δ12.75(s，1H)，7.68(s，1H)，7.26(d，J＝8.4Hz，2H)，7.17(d，J＝8.4Hz，2H)，6.99(d，J＝8.4Hz，2H)，6.94(d，J＝8.4Hz，1H)，6.39(t，J＝2.0Hz，1H)，6.27(d，J＝1.6Hz，2H)，4.06(q，J＝7.2Hz，2H)，3.57(s，6H)，2.84(t，J＝8Hz，2H)，2.60(t，J＝8Hz，2H)，1.15(t，J＝8Hz，3H)。
(e)步驟53-(3，5-二甲氧基苯基)-2-{4-[4-(3-氧代-3-脲基丙基)-苯氧基]-苯基}-丙烯酸(6)的合成。在氬氣下向乙醇鈉在乙醇的溶液(21％w/w，65mL)中加入乙酸乙酯(3.12mL)，然后回流20min。在75℃下將脲(18g，0.3mol)溶于上述乙醇鈉在乙醇中的溶液。向此溶液中一次中加入5(13g，0.027mol)。在所有的物質(zhì)溶解之后，將獲得的混合物在75℃下攪拌另外5min，在15min內(nèi)快速冷卻到15-20℃，加入TFA(13mL)，和然后采用5％的HCl調(diào)節(jié)到pH4-5。在室溫下攪拌1hr之后，將混合物緩慢加入到水(520mL)中。將分離的固體過濾，在10％異丙醇的乙酸乙酯(150mL)溶液中回流20min。讓混合物冷卻到室溫，然后在4℃下孵育過夜。過濾混合物并干燥固體。產(chǎn)量8.5g。分析1HNMR(DMSO-d6)δ12.35(br，1H)，10.20(s，1H)，7.75(br，1H)，7.68(s，1H)，7.26(d，J＝8.4Hz，2H)，7.17(d，J＝8.4Hz，2H)，6.99(d，J＝8.4Hz，2H)，6.94(d，J＝8.4Hz，2H)，6.39(t，J＝2.4Hz，1H)，6.27(d，J＝2.4Hz，2H)，3.57(s，6H)，2.81(t，J＝7.2Hz，2H)，2.54(t，J＝7.2Hz，2H)。
(f)步驟63-(3，5-二甲氧基苯基)-2-{4-[4-(3-氧代-3-脲基丙基)-苯氧基]-苯基}-丙烯酸甲酯(1)的合成。在氬氣下，向6(5g，0.01mol)在干燥DMF(35mL)中的攪拌溶液中加入K2CO3(1.38g，0.01mol)。向此物質(zhì)中加入硫酸二甲酯(3.8g，0.03mol)，并在室溫下攪拌30min。將反應(yīng)混合物采用5％的HCl水溶液酸化，并采用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層通過無水硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。攪拌下將油性殘余物溶于己烷/乙酸乙酯(2∶3，30mL)，并且在4℃下孵育過夜用于結(jié)晶。將固體通過真空過濾收集和干燥。產(chǎn)量3.3g，65％。分析1HNMR(DMSO-d6)δ10.17(br，1H)，7.72(br，1H)，7.72(s，1H)，7.25(d，J＝8.4Hz，2H)，7.18(d，J＝6.8Hz，2H)，7.21(s重疊，1H)，7.01(d，J＝6.8Hz，2H)，6.96(d，J＝8.4Hz，2H)，6.41(t，J＝2.2Hz，2H)，6.28(d，J＝2.2Hz，2H)，3.73(s，3H)，3.57(s，6H)，2.84(t，J＝7.2Hz，2H)，2.61(t，J＝7.2Hz，2H)。
實施例23-(3，5-二甲氧基苯基)-2-{4-[4-(3-乙氧基羰基氨基-3-氧代-丙基)-苯氧基]-苯基}-丙烯酸甲酯(8)的合成在基本如PCT/US99/09982(WO 99/58127)中所示進(jìn)行，3-(3，5-二甲氧基-苯基)-2-{4-[4-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-苯氧基]-苯基}-丙烯酸甲酯合成中，以副產(chǎn)物獲得2-{4-[4-(2-氨基甲?；?乙基)-苯氧基]-苯基}-3-(3，5-二甲氧基苯基)-丙烯酸甲酯(7)。將7(460mg，1.0mmol)在干燥THF(6mL)中吸收并冷卻到-78℃。向此溶液中，將二異丙基酰胺鋰(LDA)(2M，0.55mL，1.1mmol)加入并攪拌10min。將氯甲酸乙酯(0.11mL，1.2mmol)加入并在室溫下攪拌過夜。將反應(yīng)采用飽和氯化銨水溶液驟冷，然后加入乙酸乙酯(50mL)。有機(jī)層采用鹽水(2×20mL)洗滌，用無水硫酸鎂干燥，并且在減壓下蒸發(fā)。將粗產(chǎn)物由硅膠色譜精制，然后采用己烷-乙酸乙酯(7∶3)洗脫。產(chǎn)量264mg，49.8％。

分析1HNMR(DMSO-d6)δ10.52(s，1H)，7.70(s，1H)，7.24(d，J＝8.4Hz，2H)，7.17(d，J＝8.4Hz，2H)，6.99(d，J＝8.4Hz，2H)，6.94(d，J＝8.4Hz，2H)，6.40(t，J＝2.1Hz，1H)，6.27(d，J＝2.1Hz，2H)，4.07(q，J＝7.2Hz，2H)，3.70(s，3H)，3.56(s，6H)，2.76(m，4H)，1.19(t，J＝7.2Hz，3H)。
實施例32-{4-[4-(3-苯甲酰氧基羰基氨基-3-氧代-丙基)-苯氧基]-苯基]-3-(3，5-二甲氧基苯基)-丙烯酸甲酯(9)的合成將如在實施例2中制備的7(1.38，3.0mmol)在干燥THF(20mL)中吸收，并且冷卻到-78℃。向此溶液中，加入LDA(2M，1.8mL，3.6mmol)中并且攪拌10min。將氯甲酸芐酯(0.67g，39mmol)加入并且在室溫下攪拌過夜。將反應(yīng)采用飽和氯化銨水溶液驟冷，并且入乙酸乙酯(150mL)。將有機(jī)層采用鹽水(2×25mL)洗滌，通過無水硫酸鎂干燥并且在減壓下蒸發(fā)。將粗產(chǎn)物由硅膠色譜精制，并且采用己烷-乙酸乙酯(7∶3)洗脫。產(chǎn)量0.68g，37.3％。
分析1HNMR(DMSO-d6)δ10.65(s，1H)，7.72(s，1H)，7.38-7.39(m，5H)，7.25(d，J＝8.4Hz，2H)，7.18(d，J＝8.4Hz，2H)，7.00(d，J＝8.4Hz，2H)，6.94(d，J＝8.4Hz，2H)，6.41(t，J＝2.0Hz，1H)，6.28(d，J＝2.0Hz，2H)，5.12(s，2H)，3.72(s，3H)，3.57(s，6H)，2.79(m，4H)。
實施例43-(3，5-二甲氧基苯基)-2-{4-[4-(3-氧代-3-脲基丙基)-苯氧基]-苯基}-丙酸(10)的合成將3-(3，5-二甲氧基苯基)-2-{4-[4-(2-乙氧基羰基乙烯基)-苯氧基]-苯基}-丙烯酸(4，2.37g，5.0mmol)溶于乙醇-二噁烷(2∶1，150mL)的混合物中，和加入披鈀木炭(10％，500mg)。將混合物在氫氣下攪拌15hr。然后通過過濾除去催化劑，并且在減壓下蒸發(fā)溶劑以定量得到3-(3，5-二甲氧基-苯基)-2-{4-[4-(2-乙氧基羰基乙基)-苯氧基]-苯基}-丙酸(18)。在80℃，氬氣氛中將脲(0.21g，3.58mmol)溶于乙醇鈉(2.7M，2.2mL，5.92mmol)，并且向此物質(zhì)中加入18(1.13g，2.37mmol)在無水乙醇(15mL)的溶液和在此溫度下加熱13hr。在減壓下蒸發(fā)乙醇，加入水(20mL)，由5％的HCl水溶液酸化到pH1并且用乙酸乙酯(50mL)萃取。將有機(jī)層用水(2×25mL)、鹽水(2×20mL)洗滌，利用無水硫酸鎂干燥和蒸發(fā)。將粗產(chǎn)物由硅膠色譜精制并且由包含乙酸(1％)的己烷-乙酸乙酯(3∶7)洗脫，隨后從乙醇中再結(jié)晶。產(chǎn)量256mg，22.8％。
分析1HNMR(DMSO-d6)δ12.37(s，1H)，10.17(s，1H)，7.74(br，J1H)，7.31(d，J＝9.2Hz，2H)，7.21(d，J＝9.2Hz，2H)，6.91(d，J＝8.4Hz，2H)，6.90(d，J＝8.4Hz，2H)，6.33(d，J＝2.0Hz，2H)，6.29(t，J＝2.0Hz，1H)，3.83(t，J＝/8.0Hz，1H)，3.68(s，6H)，3.19(dd，J＝14.4 & 8.4Hz，1H)，2.88-2.80(m，3H)，2.59(t，J＝8.0Hz，2H)實施例53-(3，5-二甲氧基苯基)-2-{4-[4-(3-氧代-3-脲基丙烯基)-苯氧基]-苯基}-丙烯酸(11)的合成在80℃，在氬氣氛中，將脲(0.21g，3.58mmol)溶于乙醇鈉(2.7M，2.2mL，5.92mmol)，向此物質(zhì)中加入4(1.14g，2.37mmol)在無水乙醇(15mL)中的溶液并在此溫度下加熱13hr。在減壓下蒸發(fā)乙醇，加入水(20mL)，由5％的HCl水溶液酸化到pH1并且用乙酸乙酯(50mL)萃取。將有機(jī)層采用水(2×25mL)、鹽水(2×20mL)洗滌，利用無水硫酸鎂干燥和蒸發(fā)。將粗產(chǎn)物由硅膠色譜精制并用包含乙酸(1％)的己烷-乙酸乙酯(3∶7)洗脫，隨后從乙醇中再結(jié)晶。產(chǎn)量167mg，14.4％。
分析1HNMR(DMSO-d6)δ12.51(br，1H)，10.30(s，1H)，7.92(br，1H)，7.77(d，J＝9.2Hz，2H)，7.68(s，1H)，7.65(d，J＝16.0Hz，1H)，7.30(br，1H)，7.22(d，J＝8.8Hz，2H)，7.10(q，J＝8.8Hz，2H)，7.03(d，J＝9.2Hz，2H)，6.73(d，J＝16.0Hz，1H)，6.40(t，J＝2.0Hz，1H)，6.28(d，J＝2Hz，2H)，3.59(s，6H)。
實施例63-(3，5-二甲氧基苯基)-2-{4-[4-(3-氧代-3-脲基丙基)-苯氧基]-苯基}-丙烯酸乙酯(12)的合成向6(0.40g，0.81mmol)在干燥DMSO(3mL)中的攪拌溶液中加入K2CO3(0.14g，0.98mmol)。向此物質(zhì)中，加入硫酸二乙酯(0.115g，0.91mmol)，并且在室溫下攪拌30min。將反應(yīng)混合物傾入水(30mL)中并用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層通過無水硫酸鎂干燥并且蒸發(fā)。將粗產(chǎn)物由柱色譜通過硅膠精制并采用己烷-乙酸乙酯(3∶1)洗脫。產(chǎn)量0.39g，92.2％。

分析1HNMR(DMSO-d6)δ10.17(s，1H)，7.74(br，1H)，7.70(s，1H)，7.25(d，J＝8.4Hz，2H)，7.24(重疊，1H)，7.18(d，J＝8.4Hz，2H)，7.00(d，J＝8.4Hz，2H)，6.95(d，J＝8.4Hz，2H)，6.41(t，J＝1.6Hz，1H)，6.28(d，J＝1.6Hz，2H)，4.19(q，J＝8.0Hz，2H)，3.57(s，6H)，2.83(t，J＝7.2Hz，2H)，2.60(t，J＝7.2Hz，2H)，1.25(t，J＝8.0Hz，3H)。
實施例73-(3，5-二甲氧基苯基)-N，N-二甲基-2-{4-[4-(3-氧代-3-脲基-丙基)-苯氧基]-苯基}-丙烯酰胺(13)的合成向6(1.68g，3.43mmol)在干燥DMF(30mL)的攪拌溶液中加入羰基二咪唑(1.1g，6.86mmol)，并且將反應(yīng)混合物加熱到60℃下1hr。將反應(yīng)混合物冷卻到0℃，然后加入二甲胺在THF中的溶液(2M，8.6mL，17.2mmol)并攪拌18hr。將反應(yīng)混合物用水(100mL)稀釋，并且采用乙酸乙酯(100mL)萃取。然后將有機(jī)相按順序采用10％檸檬酸(2×50mL)、水(2×50mL)、和鹽水(20mL)清洗，然后利用無水硫酸鎂干燥并且蒸發(fā)。將粗產(chǎn)物由硅膠色譜使用包含1％乙醇的己烷-乙酸乙酯(3∶7)精制。產(chǎn)量1.77g，100％。
分析1HNMR(DMSO-d6)δ10.17(br，1H)，7.74(br，1H)，7.27(d，J＝9.2Hz，2H)，7.23(d，J＝8.8Hz，2H)，7.23(br，1H)，6.79(d，J＝9.2Hz，2H)，6.93(d，J＝8.8Hz，2H)，6.56(s，1H)，6.34(t，J＝2Hz，1H)，6.29(s，1H)，3.58(s，6H)，3.05(br，3H)，2.82(t，J＝7.2Hz，J＝8.0Hz，3H)，2.59(t，J＝8.0Hz，J＝7.2Hz，2H)。
實施例82-(4-{4-[3-(3-環(huán)己基脲基)-3-氧代丙基]-苯氧基}-苯基)-3-(3，5-二甲氧基苯基)-丙烯酸(14)的合成在75℃下將環(huán)己基脲(1.3g，9mmol)溶于乙醇鈉在乙醇中的(21％w/w，3mL)溶液中。向此溶液一次加入5(0.5g，1.1mmol)。將獲得的混合物在75℃下攪拌5min，然后快速冷卻到40-50℃。加入TFA(0.5mL)，然后加入5％的HCl水溶液(1N，0.6mL)。在室溫下攪拌1hr之后，將混合物在4℃下放置過夜。將分離的固體過濾，然后在乙酸乙酯(4mL)中回流20min。讓混合物冷卻到室溫，過濾并且采用硅膠色譜使用己烷-乙酸乙酯(1∶1)精制粗產(chǎn)物。產(chǎn)量0.27g，45％。
分析1HNMR(DMSO-d6)δ12.74(s，1H)，10.30(s，1H)，8.32(br，1H)，7.67(s，1H)，7.24(d，J＝8.8Hz，2H)，7.16(d，J＝8.8Hz，2H)，6.90(d，J＝8.4Hz，2H)，6.94(d，J＝8.4Hz，2H)，6.34(t，J＝2.4Hz，1H)，6.27(d，J＝2.4Hz，2H)，3.5 8(s，6H)，2.83(t，J＝7.6Hz，2H)，2.59(t，J＝7.6Hz，2H)，1.78(m，2H)，1.61(m，2H)，1.51(m，1H)，1.32-1.16(m，5H)。
實施例9[3-(4-苯氧基苯基)-丙?；鵠-脲(15)的合成將4-苯氧基-苯甲醛與磷酸乙酸三乙酯反應(yīng)以得到3-(4-苯氧基苯基)-丙烯酸乙酯，然后采用H2利用碳上的鈀催化劑使其還原以得到3-(4-苯氧基苯基)-丙酸甲酯(19)。在80℃，氬氣氛中，將脲(1.20g，19.99mmol)溶于乙醇鈉(2M，6.7mL，13.4mmol)中，并向此溶液中加入19(1.71g，6.67mmol)的無水乙醇(8mL)溶液，并且在此溫度下加熱1hr。在減壓下蒸發(fā)乙醇，加入水(20mL)，由5％的HCl水溶液酸化到pH1，然后采用乙酸乙酯(50mL)萃取。將有機(jī)層采用水(2×25mL)、鹽水(2×20mL)洗滌、利用無水硫酸鎂干燥和蒸發(fā)。將粗產(chǎn)物由硅膠色譜精制并且采用包含乙酸(1％)的己烷-乙酸乙酯(1∶1)洗脫，隨后從乙醇中再結(jié)晶。產(chǎn)量113mg，5.6％。
分析1HNMR(DMSO-d6)δ10.18(s，1H)，7.74(br，1H)，7.38(d，J＝7.6Hz，1H)，7.36(d，J＝7.6Hz，1H)，7.22(d，J＝8.8Hz，2H)，7.17(t，J＝7.2Hz，1H)，6.97(d，J＝7.2Hz，2H)，6.93(d，J＝8.8Hz，2H)，2.82(t，J＝7.2Hz，2H)，2.59(t，J＝7.2Hz，2H)。
實施例102-{4-[4-(3-乙?；寤谆?-苯氧基]-苯基}-3-(3，5-二甲氧基苯基)-丙烯酸甲酯(17)的合成[參見方案II]步驟13-(3，5-二甲氧基苯基)-2-[4-(4-羥甲基-苯氧基)-苯基]-丙烯酸甲酯(22)的合成。首先采用類似于以上實施例1(f)的方式通過加入DM、K2CO3和硫酸二甲酯，將相應(yīng)的游離酸(3)轉(zhuǎn)化成甲基酯制備3-(3，5-二甲氧基-苯基)-2-[4-(4-甲?；窖趸?-苯基]-丙烯酸甲酯(21)。將硼氫化鈉(0.125g，3.3mmol)加入到21(1.26g，3mmol)在乙醇(20mL)中的懸浮液中，并且在室溫下攪拌1hr。將反應(yīng)采用5％的HCl水溶液驟冷，并且在減壓下蒸發(fā)乙醇。將殘余物在乙酸乙酯(50mL)中吸收，并且采用鹽水(2×20mL)洗滌，利用無水硫酸鎂干燥并且蒸發(fā)。將粗產(chǎn)物由硅膠色譜精制并且采用己烷-乙酸乙酯(1∶1)洗脫。產(chǎn)量1.14g，95.0％。分析1HNMR(DMSO-d6)δ7.72(s，1H)，7.36(d，J＝8.8Hz，2H)，7.19(d，J＝8.8Hz，2H)，7.01(d，J＝8.4Hz，2H)，6.99(d，J＝8.4Hz，2H)，6.41(t，J＝2.4Hz，1H)，6.28(d，J＝2.4Hz，2H)，5.18(t，J＝6.4Hz，1H)，4.49(d，J＝4.8Hz，2H)，3.72(s，3H)，3.57(s，6H)。
(b)步驟22-[4-(4-溴甲基苯氧基)-苯基]-3-(3，5-二甲氧基苯基)-丙烯酸甲酯(23)的合成。在10℃下向22(1.05g，2.5mmol)在二氯甲烷(10mL)的攪拌溶液中，加入PBr3(1M，3.75mL)并且攪拌1hr。采用碳酸氫鈉飽和水溶液驟冷反應(yīng)。將有機(jī)層采用水(20mL)、鹽水(2×30mL)洗滌，利用無水硫酸鎂干燥和蒸發(fā)。將粗產(chǎn)物由硅膠色譜精制，并且采用己烷-乙酸乙酯(4∶1)洗脫。產(chǎn)量0.85g，70.4％。分析1HNMR(DMSO-d6)δ7.73(s，1H)，7.49(d，J＝8.4Hz，2H)，7.22(d，J＝8.4Hz，2H)，7.07(d，J＝8.4Hz，2H)，7.00-(d，J＝8.4Hz，2H)，6.42(t，J＝2.4Hz，1H)，6.28(d，J＝2.4Hz，2H)，4.74(s，2H)，3.73(s，3H)，3.58(s，6H)。
(c)2-{4-[4-(3-乙酰基脲基甲基)-苯氧基]-苯基}-3-(3，5-二甲氧基苯基)-丙烯酸甲酯(17)的合成。向氫化鈉(在油中60％含量，0.11g，2.8mmol)在二甲基甲酰胺(2mL)的攪拌溶液中，加入N-?；?0.11g，1.12mmol)并且在室溫下攪拌30min。加入23(0.54g，1.12mmol)的二甲基甲酰胺(3mL)溶液并在80℃下加熱過夜。將反應(yīng)采用水驟冷和采用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。將結(jié)合的有機(jī)層采用鹽水(2×25mL)洗滌，利用無水硫酸鎂干燥并且蒸發(fā)。將粗產(chǎn)物由硅膠柱色譜精制并且用包含1％乙酸的己烷-乙酸乙酯(3∶7)洗脫。產(chǎn)量0.16g，28.4％。分析1HNMR(DMSO-d6)δ8.34(t，J＝5.6Hz，1H)，7.72(s，1H)，7.29(d，J＝8.4Hz，1H)，7.19(d，J＝8.4Hz，2H)，7.02(d，J＝8.4Hz，2H)，6.99(d，J＝8.4Hz，2H)，6.42(t，J＝2.4Hz，1H)，6.28(d，J＝2.4Hz，2H)，4.24(d，J＝5.2Hz)，3.73(s，3H)，3.57(s，6H)，1.87(s，3H)。
羧酸轉(zhuǎn)化成酰胺的通用方法將羧酸(1.1mmol)和羰基二咪唑(1.3mmol)在DMF(20mL)中的混合物在60℃下加熱30min。在冷卻反應(yīng)混合物到室溫之后，將胺(2M，1mL，2.0mmol)的溶液加入并且攪拌18hr。向反應(yīng)混合物中加入水(100mL)并且采用乙酸乙酯(3×60mL)萃取。將有機(jī)層采用10％檸檬酸(20mL)、水(2×50mL)、和鹽水(50mL)洗滌，然后通過無水硫酸鎂干燥并且除去溶劑。由硅膠色譜精制粗產(chǎn)物。
實施例11N，N-二甲基-2-4-[4-(3-氧代-3-脲基丙基)-苯氧基]-苯基]-乙酰胺(26)的合成在80℃，氬氣氛中，將脲(0.78g，13mmol)和3-[4-(4-羧基甲基苯氧基)-苯基]-丙酸乙酯，24(0.5g，1.5mmol)溶于乙醇鈉在乙醇的溶液(2M，6.5mL，13mmol)中，并且將反應(yīng)混合物在此溫度下加熱1h。在冷卻到5℃之后由TFA(0.5mL)驟冷反應(yīng)。向反應(yīng)混合物中加入水(40mL)。將粗產(chǎn)物過濾，然后利用硅膠色譜精制，并且采用包含乙酸(1％)的己烷-乙酸乙酯(1∶1)洗脫，隨后從甲苯中的再結(jié)晶得到25(0.28g，54％)。
分析1HNMR(DMSO-d6)δ12.28(br，1H)，7.73(br，1H)，7.24(d，J＝8.8Hz，2H)，7.23(br，1H)，7.21(d，J＝8.8Hz，2H)，6.93(d，J＝8.8Hz，2H)，6.92(d，J＝8.8Hz，2H)，3.54(s，2H)，2.81(d，J＝7.2Hz，2H)，2.58(t，J＝7.2Hz，2H)。
遵循上述羧酸轉(zhuǎn)化成酰胺的通用方法，并且使用二甲胺作為胺，以97％的產(chǎn)率將25轉(zhuǎn)化成26。
分析1HNMR(DMSO-d6)δ10.17(s，1H)，7.73(s，1H)，7.22(s，1H)，7.21(d，J＝8.0Hz，2H)，7.19(d，J＝8.0Hz，2H)，6.92(d，J＝8.0Hz，2H)，6.90(d，J＝8.0Hz，2H)，3.65(s，2H)，3.00(s，3H)，2.81(t，J＝8.0Hz，2H)，2.58(t，J＝8.0Hz，2H)。
實施例12(4-{4-[2-(3，5-二甲氧基苯基)-1-二甲基氨基甲?；?乙烯基]-苯氧基)-芐基)-氨基甲酸甲酯(29)的合成
3-(3，5-二甲氧基苯基)-2-{4-[4-(2，4-二氧代噻唑烷-3-基甲基)-苯氧基]-苯基}-丙烯酸，27，(0.4g，0.77mmo1)與5％的LiOH(2mL)甲醇(19mL)溶液的反應(yīng)在室溫下進(jìn)行18h。將反應(yīng)混合物由5％的HCl水溶液酸化到pH3并且采用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。將有機(jī)層采用水(2×50mL)、鹽水(2×20mL)洗滌，利用無水硫酸鎂干燥并且蒸發(fā)。將粗產(chǎn)物由硅膠色譜精制并且采用包含乙酸(1％)的己烷-乙酸乙酯(1∶1)洗脫。產(chǎn)量(28)0.31g，83％。分析1HNMR(DMSO-d6)δ12.75(br，1H)，7.68(t，J＝4.6Hz，1H)，7.67(s，1H)，7.28(d，J＝8.8Hz，2H)，7.17(d，J＝8.8Hz，2H)，7.01(d，J＝8.8Hz，2H)，6.97(d，J＝8.8Hz，2H)，6.39(t，J＝2.8Hz，1H)，6.27(d，J＝2.4Hz，2H)，4.17(d，J＝6.4Hz，2H)，3.58(s，6H)，3.55(s，3H)。
遵循上述羧酸轉(zhuǎn)化成酰胺的通用方法并且使用二甲胺作為胺，以96％的產(chǎn)率將28轉(zhuǎn)化成29。
分析1HNMR(DMSO-d6)δ7.68(t，J＝4.6Hz，1H)，7.28(d，J＝8.8Hz，2H)，7.27(d，J＝8.8Hz，2H)，6.98(d，J＝8.8Hz，2H)，6.96(d，J＝8.8Hz，2H)，6.57(s，1H)，6.35(t，J＝2.8Hz，1H)，6.28(d，J＝2.4Hz，2H)，4.16(d，J＝6.4Hz，2H)，3.59(s，6H)，3.55(s，3H)，3.05(br，3H)，2.91(br，3H)。
實施例132-{4-[4-(2-氨基甲?；一?-苯氧基]-苯基}-3-(3，5-二甲氧基苯基)-N，N-二甲基丙烯酰胺(31)的合成在80℃，在氬氣氛中，脲(0.78g，13mmol)和3-(3，5-二甲氧基苯基)-2-{4-[-4-(2-乙氧基羰基乙基)-苯氧基]-苯基}-丙烯酸5(0.45g，1.5mmol)溶于乙醇鈉的乙醇溶液中(2M，6.5mL，13mmol)，并且將反應(yīng)混合物在此溫度下加熱5h。在冷卻到5℃之后由TFA(0.5mL)驟冷反應(yīng)。向反應(yīng)混合物中加入水(40mL)。將粗產(chǎn)物過濾和由硅膠色譜精制并且采用包含乙酸(1％)的己烷-乙酸乙酯(1∶1)洗脫。產(chǎn)量(30)0.39g，93％。
分析1HNMR(DMSO-d6)δ12.73(br，1H)，7.68(s，1H)，7.29(br，1H)，7.24(d，J＝8.8Hz，2H)，7.65(d，J＝8.8Hz，2H)，6.99(d，J＝8.8Hz，2H)，6.92(d，J＝8.8Hz，2H)，6.78(br，1H)，6.39(t，J＝2.4Hz，1H)，6.27(d，J＝2Hz，2H)，3.57(s，6H)，2.79(t，J＝8.0Hz，2H)，2.35(t，J＝8.0Hz，2H)。
遵循上述羧酸轉(zhuǎn)化成酰胺的通用方法并且使用二甲胺作為胺，以98％的產(chǎn)率將30轉(zhuǎn)化成31。
分析1HNMR(DMSO-d6)δ7.30(br，1H)，7.28(d，J＝8.8Hz，2H)，7.23(d，J＝8.8Hz，2H)，6.95(d，J＝8.8Hz，2H)，6.92(d，J＝8.8Hz，2H)，6.79(br，1H)，6.56(s，1H)，6.34(t，J＝2.4Hz，1H)，6.28(d，J＝2Hz，2H)，3.58(s，6H)，3.05(br，3H)，2.90(br，3H)，2.77(t，J＝8.0Hz，2H)，2.34(t，J＝8.0Hz，2H)。
實施例142-[4-(4-乙酰基氨基苯氧基)-苯基]-3-(3，5-二甲氧基苯基)-N，N-二甲基丙烯酰胺(34)的合成在NaH存在下，化合物2與1-氟-4-硝基苯在DMF中反應(yīng)以得到3-(3，5-二甲氧基苯基)-2-[4-(4-硝基苯氧基)-苯基]-丙烯酸(32)。在120℃下反應(yīng)15h完成在乙酸(100mL)中由鋅粉(15g，230mmol)對32(10g，24mmol)的還原反應(yīng)，將混合物冷卻到室溫。向反應(yīng)混合物中緩慢加入水(250mL)。將沉淀的產(chǎn)物過濾并且用水(70mL)洗滌以得到粗產(chǎn)物。從甲苯中再結(jié)晶產(chǎn)物。產(chǎn)量(33)9.7g，94％。
分析1HNMR(DMSO-d6)δ12.35(br，1H)，9.96(s，1H)，7.67(s，1H)，7.60(d，J＝8.8Hz，2H)，7.15(d，J＝8.8Hz，2H)，6.97(d，J＝8.8Hz，2H)，6.96(d，J＝8.8Hz，2H)，6.34(t，J＝2.8Hz，1H)，6.28(d，J＝2.4Hz，2H)，3.58(s，6H)，2.03(s，3H)。
遵循上述羧酸轉(zhuǎn)化成酰胺的通用方法并且使用二甲胺作為胺，以98％的產(chǎn)率將33轉(zhuǎn)化成34。
分析1HNMR(DMSO-d6)δ9.96(s，1H)，7.60(d，J＝8.8Hz，2H)，7.25(d，J＝8.8Hz，2H)，6.97(d，J＝8.8Hz，2H)，6.93(d，J＝8.8Hz，2H)，6.55(s，1H)，6.34(t，J＝2.8Hz，1H)，6.28(d，J＝2.4Hz，2H)，3.58(s，6H)，3.04(br，3H)，2.90(br，3H)，2.03(s，3H)。
實施例153-(3，5-二甲氧基苯基)-2-[4-(4-甲磺?；窖趸?-苯基]-N，N-二甲基丙烯酰胺(36)的合成在氮氣氛中將化合物2(3g，10mmol)溶于無水DMF(70mL)，分批次加入碳酸鉀(1.4g，10mol)。當(dāng)溶液變均勻時，加入4-氟苯基二甲砜(1.74g，10mmol)并且將混合物在150℃下加熱2h。在冷卻到室溫之后，將溶液傾入水(150mL)中。將混合物采用5％的HCl水溶液酸化到～pH4然后通過吸濾收集固體產(chǎn)物。從甲苯再結(jié)晶粗產(chǎn)物。產(chǎn)量(35)4.3g，96％。
分析1HNMR(DMSO-d6)δ12.72(br，1H)，7.94(d，J＝8.8Hz，2H)，7.72(s，1H)，7.80(d，J＝8.4Hz，2H)，7.18(d，J＝8.8Hz，2H)，7.17(d，J＝8.4Hz，2H)，6.42(t，J＝2.8Hz，1H)，6.28(d，J＝2.4Hz，2H)，3.59(S，6H)，3.21(s，3H).
遵循上述羧酸轉(zhuǎn)化成酰胺的通用方法并且使用二甲胺作為胺，以96％的產(chǎn)率將35轉(zhuǎn)化成36。
分析1HNMR(DMSO-d6)δ7.93(d，J＝8.8Hz，2H)，7.38(d，J＝8.4Hz，2H)，7.17(d，J＝8.8Hz，2H)，7.16(d，J＝8.4Hz，2H)，6.62(s，1H)，6.36(t，J＝2.8Hz，1H)，6.29(d，J＝2.4Hz，2H)，3.59(S，6H)，3.20(s，3H)，3.08(br，3H)，2.92(br，3H).
實施例163-(4-{4-[2-(3，5-二甲氧基苯基)-1-二甲基氨基甲?；蚁┗鵠-苯氧基}-苯基)-丙酸乙酯(37)的合成遵循上述羧酸轉(zhuǎn)化成酰胺的通用方法并且使用二甲胺作為胺，以97％的產(chǎn)率將5轉(zhuǎn)化成37。
分析1HNMR(DMSO-d6)δ7.28(d，J＝8.8Hz，2H)，7.23(d，J＝8.8Hz，2H)，6.95(d，J＝8.8Hz，2H)，6.92(d，J＝8.8Hz，2H)，6.56(s，1H)，6.34(t，J＝2.4Hz，1H)，6.28(d，J＝2Hz，2H)，4.04(q，J＝6.8Hz，2H)，3.58(s，6H)，3.05(br，3H)，2.90(br，3H)，2.84(t，J＝8.4Hz，2H)，2.61(t，J＝8.4Hz，2H)，1.15(t，J＝6.4Hz，3H).
實施例172-4-[4-(N-脲基-2-氨基甲酰基乙基)-苯氧基]-苯基]-3-(3，5-二甲氧基苯基)-N，N-二甲基丙烯酰胺(39)的合成用1N NaOH溶液對13進(jìn)行水解得到38。由上述羧酸轉(zhuǎn)化成酰胺的通用方法制備1，1-羰基二咪唑(CDI)衍生物。通過反應(yīng)此物質(zhì)與氨基脲以73％產(chǎn)率將38的CDI中間體轉(zhuǎn)化成39。
分析1HNMR(DMSO-d6)δ9.48(br，1H)，7.72(br，1H)，7.28(d，J＝8.8Hz，2H)，7.25(d，J＝8.8Hz，2H)，6.95(d，J＝8.8Hz，2H)，6.92(d，J＝8.8Hz，2H)，6.56(s，1H)，6.34(t，J＝2.4Hz，1H)，6.28(d，J＝2Hz，2H)，5.86(s，2H)，3.58(s，6H)，3.05(br，3H)，2.90(br，3H)，2.77(t，J＝8.0Hz，2H)，2.39(t，J＝8.0Hz，2H).

實施例183-(3，5-二甲氧基苯基)-N，N-二甲基-2-(4-[4-(3-嗎啉-4-基-3-氧代丙基)-苯氧基]-苯基}-丙烯酰胺(40)的合成通過反應(yīng)它與嗎啉以94％的產(chǎn)率將38的CDI中間體轉(zhuǎn)化成40。
分析1HNMR(DMSO-d6)δ7.27(d，J＝8.8Hz，2H)，7.26(d；J＝8.8Hz，2H)，6.95(d，J＝8.8Hz，2H)，6.92(d，J＝8.8Hz，2H)，6.56(s，1H)，6.34(t，J＝2.4Hz，1H)，6.28(d，J＝2Hz，2H)，3.58(s，6H)，3.49(m，4H)，3.41(m，4H)，3.05(br，3H)，2.90(br，3H)，2.77(t，J＝8.0Hz，2H)，2.39(t，J＝8.0Hz，2H).
實施例192-(4-{4-[2-(3，5-二甲氧基苯基)-1-二甲基氨基甲?；蚁┗鵠-苯氧基}-芐基)-丙二酸二甲酯(43)的合成在作為堿的氫化鈉存在下，3與丙二酸二甲酯的縮合生成41，它在由鋅/乙酸的還原后得到42。由上述羧酸轉(zhuǎn)化成酰胺的通用方法以94％的產(chǎn)率完成42向43的轉(zhuǎn)化。
分析1HNMR(DMSO-d6)δ7.29(d，J＝8.8Hz，2H)，7.23(d，J＝8.8Hz，2H)，6.96(d，J＝8.8Hz，2H)，6.92(d，J＝8.8Hz，2H)，6.57(s，1H)，6.34(t，J＝2.4Hz，1H)，6.28(d，J＝2Hz，2H)，3.87(t，J＝8Hz，1H)，3.61(s，6H)，3.58(s，6H)，3.08(d，J＝7.6Hz，2H)，3.05(br，3H)，2.91(br，3H).
實施例20N-{4-[2-(3，5-二甲氧基苯基)-1-二甲基氨基甲酰基乙烯基]-苯基}-3-羥基苯甲酰胺(44)的合成在室溫下將2-(4-氨基苯基)-3-(3，5-二甲氧基苯基)-N，N-二甲基丙烯酰胺，43，(0.59g，1.5mmol)，六氟磷酸苯并三唑-1-基氧三-(二甲基氨基)磷鎓(BOP，0.88g，2.0mmol)，3-羥基苯甲酸(0.28g，2.0mmol)，三乙胺(0.2g，2.0mmol)在DMF(8.0mL)中的混合物攪拌3h。將反應(yīng)混合物傾入水(50mL)中并且將分離的固體過濾，干燥并且用HPLC檢查純度(97.6％)。
分析1HNMR(DMSO-d6)δ10.29(s，1H)，9.81(s，1H)，7.79(d，J＝6.8Hz，2H)，7.43(d，J＝8.0Hz，1H)，7.37(t，J＝7.6Hz，2H)，7.29(d，J＝8.4Hz，2H)，7.02(m，1H)，6.60(s，1H)，6.40(t，J＝2.0Hz，1H)，6.36(d，J＝2.0Hz，2H)，3.63(s，6H)，3.08(brs，3H)，2.96(brs，3H).

實施例21N，N-二甲基-2-{4-[4-(3-氧代-3-脲基丙烯基)-苯氧基]-苯基}-3-吡啶-3-基丙烯酰胺(47)的合成遵循方案I進(jìn)行從3-吡啶羧基醛到45的合成。在80℃，氬氣氛中，將脲(0.78g，13mmol)和2-{4-[4-(2-乙氧基羰基-乙烯基)-苯氧基]-苯基}-3-吡啶-3-基丙烯酸，45(0.5g，1.2mmol)溶于乙醇鈉的乙醇溶液(2M，6.5mL，13mmol)中，并且將反應(yīng)混合物在此溫度下加熱1h。在冷卻到5℃之后由TFA(0.5mL)驟冷反應(yīng)。向反應(yīng)混合物中加入水(40mL)。將粗產(chǎn)物過濾并且用硅膠色譜精制和采用包含乙酸(1％)的己烷-乙酸乙酯(1∶1)洗脫，隨后從甲苯中再結(jié)晶。產(chǎn)量(46)0.33g，63％。
分析1HNMR(DMSO-d6)δ12.78(br，1H)，10.29(s，1H)，8.42(dd，J＝4.8，1.6Hz，1H)，8.35(d，J＝2.4Hz，1H)，7.92(br，1H)，7.66(d，J＝16Hz，1H)，7.64(d，J＝8.8Hz，2H)，7.36(tt，J＝8.4，1.6Hz，1H)，7.30(br，1H)，7.28(m，1H)，7.23(d，J＝8.8Hz，2H)，7.11(d，J＝8.8Hz，2H)，7.09(d，J＝8.8Hz，2H)，6.73(d，J＝16Hz，1H).
遵循上述羧酸轉(zhuǎn)化成酰胺的通用方法將46轉(zhuǎn)化成47。
分析1HNMR(DMSO-d6)δ10.30(s，1H)，8.39(dd，J＝4.8，1.6Hz，1H)，8.34(d，J＝2.4Hz，1H)，7.92(br，1H)，7.66(d，J＝16Hz，1H)，7.64(d，J＝8.8Hz，2H)，7.45(tt，J＝8.4，1.6Hz，1H)，7.32(br，1H)，7.29(d，J＝8.8Hz，2H)，7.26(m，1H)，7.11(d，J＝8.8Hz，2H)，7.05(d，J＝8.8Hz，2H)，6.73(d，J＝16Hz，1H)，6.70(s，1H)，3.07(br，3H)，2.93(br，3H).

實施例223-(3，5-二甲氧基苯基)-2-(4-羥苯基)-N，N-二甲基丙烯酰胺(49)的合成遵循上述羧酸轉(zhuǎn)化成酰胺的通用過程和使用二甲胺作為胺，將2轉(zhuǎn)化成49。
分析1HNMR(DMSO-d6)δ9.59(s，1H)，7.07(d，J＝8.8，2H)，6.73(d，J＝8.8Hz，2H)，6.43(s，1H)，6.23(t，J＝2.4Hz，1H)，6.29(d，J＝2.4Hz，2H)，3.57(s，6H)，2.99(brs，3H)，2.89(brs，3H).
實施例23[3-(4-{4-[2-(3，5-二甲氧基苯基)-1-(哌啶-1-羰基)-乙烯基]-苯氧基}-苯基)-丙酰基]-脲(51)的合成遵循上述羧酸轉(zhuǎn)化成酰胺的通用方法和使用哌啶作為胺，將6轉(zhuǎn)化成51。
分析1HNMR(DMSO-d6)δ10.16(s，1H)，7.73(brs，1H)，7.26(d，J＝8.8Hz，2H)，7.23(d，J＝8.8Hz，2H)，6.98(d，J＝8.8Hz，2H)，6.93(d，J＝8.8Hz，2H)，6.55(s，1H)，6.34(t，J＝2.4Hz，1H)，6.29(d，J＝2.4Hz，2H)，3.58(s，6H)，3.50(br，4H)，2.82(t，J＝7.6Hz，2H)，2.59(t，J＝7.6Hz，2H)，1.58(br，2H)1.40-1.45(br，4H).

實施例243-(3，5-二甲氧基苯基)-N，N-二乙基-2-{4-[4-(3-氧代-3-脲基丙基)-苯氧基]-苯基}-丙烯酰胺(53)的合成遵循上述羧酸轉(zhuǎn)化成酰胺的通用方法并且使用二甲胺作為胺，將6轉(zhuǎn)化成53。
分析1HNMR(DMSO-d6)δ10.17(s，1H)，7.70(brs，1H)，7.26(overlapped d，J＝8.8Hz，2H)，7.23(overlapped d，J＝8.8Hz，2H)，6.97(d，J＝8.8Hz，2H)，6.92(d，J＝8.8Hz，2H)，6.54(s，1H)，6.34(t，J＝2.0Hz，1H)，6.29(d，J＝2.0Hz，2H)，3.32-3.37(br，4H)，3.59(s，6H)，2.82(t，J＝7.6Hz，2H)，2.59(t，J＝7.6Hz，2H)，1.03(br，3H)，0.92(br，3H).
實施例252-{4-[4-(3-乙?；被?3-氧代丙基)-苯氧基]-苯基}-3-(4-氟苯基)-N，N-二甲基丙烯酰胺(56)的合成向{4-[4-(2-氨基甲酰基乙基)-苯氧基]-苯基}-乙酸，54，(0.45g，1.5mmol)在乙酸酐(15mL)的溶液中加入4-氟苯甲醛(0.17mL，1.6mmol)和乙酸鉀(0.17g，1.8mmol)并且回流過夜。將反應(yīng)混合物傾入水(50mL)中并且采用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。由硅膠色譜精制粗產(chǎn)物以得到55。
分析1HNMR(DMSO-d6)δ12.50(br，1H)，10.64(s，1H)，7.74(s，1H)，7.27(d，J＝8.4Hz，2H)，7.10-7.15(m，6H)，6.99(d，J＝8.4Hz，2H)，6.97(d，J＝8.4Hz，2H)，2.81(d，J＝6.8Hz，2H)，2.76(d，J＝6.8Hz，2H)，2.15(s，3H).
遵循上述羧酸轉(zhuǎn)化成酰胺的通用方法并且采用二甲胺作為胺，將55轉(zhuǎn)化成56。
分析1HNMR(DMSO-d6)δ10.62(s，1H)，7.26(d，J＝8.4Hz，2H)，7.22(d，J＝8.4Hz，2H)，7.15(d，J＝8.4Hz，2H)，7.05(d，J＝8.4Hz，2H)，6.97(d，J＝8.0Hz，2H)，6.94(d，J＝8.0Hz，2H)，6.63(s，1H)，2.81(d，J＝6.8Hz，2H)，2.76(d，J＝6.8Hz，2H)，2.15(s，3H).
實施例262-(4-{4-[2-(3，5-二甲氧基苯基)-1-二甲基氨基甲酰基乙烯基]-苯氧基}-芐基)-丙二酸(58)和2-(4-{4-[2-(3，5-二甲氧基苯基)-1-二甲基氨基甲?；蚁┗鵠-苯氧基}-芐基)-丙二酰胺(59)的合成向2-(4-4-[2-(3，5-二甲氧基苯基)-1-二甲基氨基甲?；蚁┗鵠-苯氧基)-芐基)-丙二酸二甲酯、43(0.40g，0.73mmol)在DMF(6mL)和乙醇(10mL)的溶液中，加入氫氧化銨(20mL，28％)和1N的NaOH(0.36mL，0.36mmol)并且在室溫下攪拌過夜。蒸發(fā)溶劑并用硅膠色譜精制粗產(chǎn)物以得到58和59。
分析1HNMR(DMSO-d6+D2O)of 58δ7.20(d，J＝8.4Hz，2H)，7.17(d，J＝8.4Hz，2H)，6.90(d，J＝8.4Hz，2H)，6.81(d，J＝8.4Hz，2H)，6.51(s，1H)，6.29(t，J＝2.0Hz，1H)，6.21(d，J＝2.0Hz，2H)，3.53(s，6H)，3.13(br，1H)，3.01(brs，3H)，2.92(br，2H)，2.86(brs，3H).
分析1HNMR(DMSO-d6)of 59δδ7.28(d，J＝8.8Hz，2H)，7.26(br，2H)，7.22(d，J＝8.8Hz，2H).7.03(br，2H)，6.97(d，J＝8.8Hz，2H)，6.90(d，J＝8.8Hz，2H)，6.56(s，1H)，6.34(t，J＝2.4Hz，1H)，6.28(d，J＝2Hz，2H)，3.58(s，6H)，3.29(t，J＝8Hz，1H)，3.05(br，3H)，2.95(d，J＝7.6Hz，2H)，2.91(br，3H).
實施例273-(3，5-二甲氧基苯基)-2-{4-[4-(3-氧代-3-脲基丙基)-苯氧基]-苯基}-N-吡啶-4-基丙烯酰胺(60)的合成遵循上述羧酸轉(zhuǎn)化成酰胺的通用方法并且使用4-氨基吡啶作為胺，將6轉(zhuǎn)化成60。
分析1HNMR(DMSO-d6)δ10.17(s，1H)，8.24(brs，1H)，7.71(br，2H)，7.53(d，J＝8.8Hz，2H)，7.44(s，1H)，7.25(d，J＝8.4Hz，2H)，7.22(br，1H)，7.03(d，J＝9.2Hz，2H)，7.99(d，J＝8.4Hz，2H)，6.47(d，J＝2.4Hz，2H)，6.43(t，J＝2.4Hz，2H)，3.65(s，6H)，2.83(t，J＝7.6Hz，2H)，2.60(t，J＝7.6Hz，2H).
實施例28N-(4-氯苯基)-3-(3，5-二甲氧基苯基)-2-{4-[4-(3-氧代-3-脲基丙基)-苯氧基]-苯基}-丙烯酰胺(61)的合成遵循上述羧酸轉(zhuǎn)化成酰胺的通用方法并且使用4-氯苯胺作為胺，將6轉(zhuǎn)化成61。
分析1HNMR(DMSO-d6)δ10.16(s，1H)，8.24(brs，1H)，7.65(brs，1H)，7.53(d，J＝8.8Hz，2H)，7.44(s，1H)，7.25(d，J＝8.8Hz，2H)，7.22(br，1H)，7.03(d，J＝8.8Hz，2H)，7.00(d，J＝8.8Hz，2H)，6.47(d，J＝2.4Hz，2H)，6.43(d，J＝2.4Hz，1H)，3.66(s，6H)，2.83(t，J＝8.0Hz，2H)，2.60(t，J＝8.0Hz，2H).

實施例293-(3，5-二甲氧基苯基)-N，N-二甲基-2-(4-{4-[2-(2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基氨基甲?；?-乙基]-苯氧基}-苯基)-丙烯酰胺(63)的合成遵循上述羧酸轉(zhuǎn)化成酰胺的通用方法，并且使用2-氨基-1-嗎啉-4-基-乙酮作為胺，將3-(4-{4-[2-(3，5-二甲氧基苯基)-1-二甲基氨基甲酰基乙烯基]-苯氧基}-苯基)-丙酸，38，轉(zhuǎn)化成63。
分析1HNMR(DMSO-d6)δ7.99(t，J＝5.6Hz，1H)，7.27(d，J＝8.8Hz，2H)，7.24(d，J＝8.8Hz，2H)，6.97(d，J＝8.8Hz，2H)，6.92(d，J＝8.8Hz，2H)，6.56(s，1H)，6.34(t，J＝2.0Hz，1H)，6.28(d，J＝2.0Hz，2H)，3.93(d，J＝5.6Hz，2H)3.56(s，6H)，3.52-3.56(m，4H)，3.40-3.42(m，4H)，3.05(brs，3H)，2.91(brs，3H)，2.80(t，J＝7.6Hz，2H)，2.46(t，J＝7.6Hz，2H).
實施例303-(3，5-二甲氧基苯基)-N，N-二甲基-2-(4-{4-[3-(4-二甲基哌嗪-1-基)-3-氧代丙基]-苯氧基}-苯基)-丙烯酰胺(64)的合成遵循上述羧酸轉(zhuǎn)化成酰胺的通用方法并且使用4-甲基哌嗪作為胺，將3-(4-{4-[2-(3，5-二甲氧基苯基)-1-二甲基氨基甲酰基乙烯基]-苯氧基}-苯基)-丙酸，38，轉(zhuǎn)化成64。
分析1HNMR(DMSO-d6)δ7.28(d，J＝2.8Hz，2H)，7.25(d，J＝2.8Hz，2H)，6.96(d，J＝8.8Hz，2H)，6.92(d，J＝8.6Hz，2H)，6.56(s，1H)，6.34(t，J＝2.0Hz，1H)，6.28(d，J＝2.0Hz，2H)，6.19(s，6H)，3.40(dt，2＝18.0 and 4.8Hz)，3.04(brs，3H)，2.90(brs，3H)，2.79(t，J＝8.0，2H)，2.60(t，J＝8.0Hz，2H)，2.20(t，J＝5.2Hz，2H)，2.14(s，3H).
實施例313-(3，5-二甲氧基苯基)-N，N-二甲基-2-[4-(吡啶-2-基氧)-苯基]-丙烯酰胺(66)的合成在碳酸鉀(0.28g，2.0mmol)存在下，將3-(3，5-二甲氧基苯基)-2-(4-羥苯基)-丙烯酸，2，(0.6g，2.0mmol)，2-氟吡啶(0.19g，2.0mmol)在二甲基乙酰胺(4.0mL)中的溶液在175℃下加熱2h，然后采用水(25mL)驟冷，采用稀HCl中和及采用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。干燥和蒸發(fā)有機(jī)層。由硅膠色譜精制粗產(chǎn)物以得到65(0.15g，19.9％)。
將3-(3，5-二甲氧基苯基)-2-[4-(吡啶-2-基氧)-苯基]-丙烯酸，65，(0.11g，0.3mmol)，六氟磷酸苯并三唑-1-基氧三-(二甲基氨基)磷鎓(BOP，0.15g，0.35mmol)，在THF中的二甲胺(2M，0.5mL，1.0mmol)，在DMF(6.0mL)中的三乙胺(0.035g，035mmol)的混合物在室溫下攪拌3h。將反應(yīng)混合物傾入水(50.0mL)中，然后采用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。在減壓下蒸發(fā)溶劑，并且用硅膠色譜精制殘余物以得到66。
分析1HNMR(DMSO-d6)δ8.14(m，1H)，7.88(m，1H)，7.33(d，J＝8.8Hz，2H)，7.14(m，3H)，7.05(d，J＝8.4Hz，2H)，6.59(s，1H)，6.34(t，J＝2.0Hz，1H)，6.31(d，J＝2.0Hz，2H)，3.58(s，6H)，3.10(brs，3H)，2.92(brs，3H).

實施例32在采用本發(fā)明化合物治療的3T3-L1脂肪細(xì)胞中增加的葡萄糖攝入量的測量在3T3-L1分化脂肪細(xì)胞中測量采用1的治療對葡萄糖攝取的效果。基本根據(jù)Tafuri SR，Endocrinology，137，4706-4712(1996)的方法時行測定。將脂肪細(xì)胞用不同濃度的測試化合物、包含10％胎牛血清(FBS)的達(dá)爾伯克改良伊格氏培養(yǎng)基(DMEM)中孵育48小時，然后洗滌，并在無葡萄、無血清培養(yǎng)基中在37℃下孵育60分鐘。然后加入14C-脫氧葡萄糖并且在室溫下孵育細(xì)胞30分鐘。在洗滌之后，溶解細(xì)胞(0.1％SDS)并且測量放射性以確定葡萄糖攝取量。將葡萄糖攝取計算為占未采用藥物治療的細(xì)胞中看到的基礎(chǔ)水平百分比。如圖1所示，采用1的治療導(dǎo)致葡萄糖攝取依賴于劑量而增加。
實施例33在采用胰島素結(jié)合本發(fā)明化合物治療的3T3-L1脂肪細(xì)胞中增加的葡萄糖攝取的測量基本如以上在實施例32中所述，在3T3-L1脂肪細(xì)胞中測定1增強(qiáng)胰島素-刺激葡萄糖攝取的能力。在DMEM加10％FBS中，將脂肪細(xì)胞采用載體(0.1％DMSO)或測試化合物(5μM的1)孵育48小時。然后將細(xì)胞血清饑餓，采用不同濃度的胰島素孵育30分鐘，然后在室溫下葡萄糖攝取10分鐘。當(dāng)與采用載體的治療比較時，采用1的治療增強(qiáng)了胰島素刺激的葡萄糖攝取(參見圖2)。
實施例34在采用本發(fā)明化合物治療的ob/ob鼠中葡萄糖降低效果的測量在ob/ob鼠，2型糖尿病的動物模型中測量1的葡萄糖降低效果。在糖尿病發(fā)作時，七周大的雄性ob/ob鼠用管飼法接收載體(0.5％CMC)或1(10mg/kg)的口服每日劑量七天。血糖水平在第0天(在第一劑量給藥之前的24小時)、第1天(剛好在第一劑量之前)，以及在第2，4，6和8天(在先前劑量給藥之后24小時)進(jìn)行測量。在藥物治療相比于載體治療的動物中，在第6天(36％下降，p＜0.05)和第8天(23％下降，p＜0.05)記錄了血糖水平的顯著下降(參見圖3)。
實施例35在采用本發(fā)明化合物治療的ob/ob鼠中脂質(zhì)降低效果的測量在對ob/ob鼠治療一周之后還對1的脂質(zhì)降低效果進(jìn)行了測量。在以上實施例34中所述的試驗中，在第8天測量血清甘油三酯和游離脂肪酸的濃度。在藥物治療相比于載體治療的鼠中，觀察到血清甘油三酯(49％下降，p＜0.05)和游離脂肪酸(19％下降，p＜0.05)水平的顯著下降(參見圖4)。
實施例36在采用本發(fā)明化合物治療的RAW264.7細(xì)胞中LPS-誘導(dǎo)的TNF-α產(chǎn)生的抑制的測量在鼠巨噬細(xì)胞細(xì)胞系RAW264.7中測定的1抑制LPS-誘導(dǎo)TNF-α產(chǎn)生的能力。在包含10％FBS的RPMI-1640中，將RAW細(xì)胞采用1μM地塞米松(Dex)或10、30或100μM的1在37℃下預(yù)孵育1小時。在1小時之后加入LPS(0.1μg/ml)，并且另外孵育細(xì)胞6小時。然后收集細(xì)胞上層清液，整分并且在-70℃下冷凍，一份等分試樣用于由ELISA測定TNF-α的濃度。如圖5所示，采用1的治療顯著抑制LPS-誘導(dǎo)的TNF-α的產(chǎn)生。抑制效果接近采用地塞米松看到的抑制效果。
實施例37在采用本發(fā)明化合物治療的RAW264.7細(xì)胞中對LPS-誘導(dǎo)IL-1β產(chǎn)生的抑制的測量在RAW264.7細(xì)胞中還檢查了1抑制LPS-誘導(dǎo)IL-1β產(chǎn)生的能力。在包含10％FBS的RPMI-1640中，將RAW細(xì)胞采用1μM地塞米松(Dex)或10、30或100μM的1在37℃下預(yù)孵育1小時。在1小時之后加入LPS(0.1μg/ml)并且另外孵育細(xì)胞6小時。然后將細(xì)胞上清液收集，整分并且在-70℃下冷凍，一份等分試樣用于由ELISA測定IL-1β的濃度。如圖6所示，采用1的治療顯著抑制IL-1β的LPS-誘導(dǎo)產(chǎn)生。采用1觀察到的抑制效果具有與采用地塞米松相同的近似大小。
實施例38在采用本發(fā)明化合物治療的RAW264.7細(xì)胞中由LPS-誘導(dǎo)的IL-6產(chǎn)生的抑制的測量在RAW264.7細(xì)胞中還測量了1抑制LPS-誘導(dǎo)IL-6產(chǎn)生的能力。在包含10％FBS的RPMI-1640中，將RAW細(xì)胞采用1μM地塞米松(Dex)或10、30或100μM的1在37℃下預(yù)孵育1小時。在1小時之后加入LPS(0.1μg/ml)并且另外孵育細(xì)胞6小時。然后收集細(xì)胞上清液，整分并且在-70℃下冷凍，一份等分試樣用于由ELISA測定IL-6的濃度。如圖7所示，采用1的治療顯著抑制LPS-誘導(dǎo)的IL-6產(chǎn)生。抑制效果大于采用地塞米松看到的抑制效果。
實施例39在采用本發(fā)明化合物治療的RAW264.7細(xì)胞中由LPS-誘導(dǎo)的iNOS和COX-2產(chǎn)生的抑制的測量在RAW264.7細(xì)胞中還檢查了1抑制LPS-誘導(dǎo)iNOS和COX-2產(chǎn)生的能力。在包含10％FBS的RPMI-1640中，將RAW細(xì)胞采用1μM地塞米松(Dex)或10、30或100μM的1(測試Cpd)或其它參考化合物(Ref Cpd A或Ref Cpd B)在37℃下預(yù)孵育1小時。在1小時之后加入LPS(0.1μg/ml)并且另外孵育細(xì)胞6小時。不進(jìn)行藥物治療，采用或不采用LPS孵育的細(xì)胞用作對照物。溶解細(xì)胞并且將25μg/池的總蛋白質(zhì)在4-20％三甘氨酸SDS凝膠上電泳移動。將蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)移到硝基纖維素膜，并且將獲得的印跡采用抗體對iNOS進(jìn)行探測，然后脫離再用抗體對COX-2進(jìn)行探測，然后脫離并且再用抗體對COX-1進(jìn)行探測。如圖8所示，采用1的治療顯示依賴于劑量的LPS-誘導(dǎo)iNOS產(chǎn)生的抑制。此外，在LPS-刺激的細(xì)胞中，采用1的治療選擇性抑制COX-2產(chǎn)生而不抑制COX-1產(chǎn)生。
實施例40采用本發(fā)明的化合物由人類單核細(xì)胞的LPS-誘導(dǎo)TNF-α釋放的抑制將冷凍人類凈化單核細(xì)胞(Advanced Biotechnologies Incorporated)解凍，并且每個1-ml管形瓶都混有～12ml 10％的FBS完全培養(yǎng)基(在RPMI 1640培養(yǎng)基中的10％熱滅活胎牛血清，其中補(bǔ)充有100U/ml青霉素、100μg/ml練霉素和50μM 2-巰基乙醇)。使用具有GH-3.8轉(zhuǎn)子的Beckman GS-6離心機(jī)，在800rpm下在室溫下離心細(xì)胞10min，并且將細(xì)胞片狀沉淀物懸浮在20％FBS完全培養(yǎng)基(在RPMI 1640培養(yǎng)基中的20％熱滅活FBS，其中補(bǔ)充有100U/ml青霉素、100μg/ml練霉素和50μM 2-巰基乙醇)并且再次在800rpm下在室溫下離心10min。將細(xì)胞片狀沉淀物懸浮在20％的FBS完全培養(yǎng)基中，并且將細(xì)胞懸浮液匯集和通過70-微米細(xì)胞過濾器以除去任何聚集物或凝塊。在20％FBS完全培養(yǎng)基中將細(xì)胞懸浮液調(diào)節(jié)到2.5×106細(xì)胞/ml。將細(xì)胞懸浮液(160μl，4×105細(xì)胞)加入到96-池組織培養(yǎng)物處理的聚苯乙烯板的每個池中，并且在37℃下孵育1-2.5h。將細(xì)胞采用載體(DMSO)或測試化合物(0.3、1.0、3.0、10或30μM)在20％FBS完全培養(yǎng)基中在37℃下預(yù)處理1h。在預(yù)處理之后，向20％FBS完全培養(yǎng)基的細(xì)胞中加入來自鼠傷寒沙門氏菌的脂多糖(LPS)。在200μl/池的最終容量中，最終濃度是0.1％DMSO和10ng/ml LPS。將細(xì)胞在37℃下孵育20h，和然后收集上清液，并且將上清液的等分試樣在-80℃下冷凍用于隨后的分析。使用MTS/PMS分析(Cory AH等人，Cancer Commun 3207-212，1991)測定板上細(xì)胞的細(xì)胞存活力。細(xì)胞上清液中TNF-α的濃度采用對于人類TNF-α(R&D Systems)的定量夾層酶免疫分析進(jìn)行測量。從多次測量，對于每個測試化合物濃度，計算了相對于載體的TNF-α釋放的平均抑制百分比。如表2所示，本發(fā)明的化合物引起對人類單核細(xì)胞的LPS-誘導(dǎo)TNF-α釋放的顯著抑制。
表2


*細(xì)胞存活力＜70％實施例41采用本發(fā)明的化合物在3T3-L1脂肪細(xì)胞中對葡萄糖攝取的刺激使用Greenberg AS等人，J Biol Chem 27645456-61，2001的方法進(jìn)行鼠3T3-L1脂肪細(xì)胞的分化。簡要地，通過在包含10％FBS、72μg/ml豬胰島素、0.5mM的3-異丁基甲基黃嘌呤(IBMX)和400ng/ml地塞米松的DMEM中在37℃下孵育2×48h，將3T3-L1成纖維細(xì)胞分化成脂肪細(xì)胞。將分化細(xì)胞保持在包含10％FBS而沒有胰島素、IBMX或地塞米松的培養(yǎng)基中直到它們用于試驗。基本根據(jù)Tafuri SR，Endocrinology 1374706-12，1996的方法評定采用本發(fā)明的化合物對分化脂肪細(xì)胞的葡萄糖攝取的治療效果。將脂肪細(xì)胞采用載體(0.1％DMSO)或測試化合物(0.1、1.0或10uM)在包含10％FBS的DMEM中孵育48h，然后洗滌并且在高葡萄糖、無血清培養(yǎng)基中，37℃下孵育3h。然后將細(xì)胞洗滌，在包含100nM胰島素的無葡萄糖、無血清培養(yǎng)基中孵育20min，然后用0.1mM的冷脫氧葡萄糖中的2.5μCi/ml14C-脫氧葡萄糖進(jìn)行補(bǔ)充處理，并且在室溫下進(jìn)一步孵育10min。在洗滌之后，采用0.5％SDS溶解細(xì)胞，然后在閃爍計數(shù)器中測量放射性以確定葡萄糖攝取量。對于由三次測定得出的每個濃度的測試化合物，計算相對于載體(設(shè)定在100％)的葡萄糖攝取的平均刺激百分比。如表3所示，本發(fā)明的化合物在分化脂肪細(xì)胞中引起葡萄糖攝取的顯著刺激。
表3

實施例42采用本發(fā)明化合物的PDE4和PDE3活性的抑制檢查化合物13抑制PDE4和PDE3酶活性的能力。使用從人類U-937前單核細(xì)胞部分精制的PDE4和從人類血小板部分精制的PDE3。將測試化合物(1、10或30μM)或載體(0.1％DMSO)采用0.2μg PDE4酶或1μg PDE3酶和包含0.01μg[3H]cAMP的1μM cAMP，在pH7.5的三羥甲基氨基甲烷緩沖溶液中在30℃下孵育20min。通過沸騰2min中止反應(yīng)，并且將獲得的AMP通過加入10mg/ml蛇毒核苷酸酶轉(zhuǎn)化成腺苷，然后在30℃下進(jìn)一步孵育10min。未水解的cAMP結(jié)合到AGI-X2樹脂，而且水相中的剩余[3H]腺苷由閃爍計數(shù)定量化。從兩次測定計算PDE4或PDE3活性的平均抑制百分比(表4)?；衔?3顯示PDE4(IC50＜1μM)和PDE3(IC50＝13.6μM)兩者酶活性的顯著抑制。
表4

實施例43采用本發(fā)明化合物對p44/42 MAP激酶的LPS-誘導(dǎo)磷酸化的抑制考察了化合物13抑制LPS-誘導(dǎo)和LPS/IFN-γ誘導(dǎo)的p44/42 MAP激酶磷酸化的能力。在試驗前一天，將RAW 264.7γNO(-)細(xì)胞以1×106/池(2ml每個池)接種在6-池組織培養(yǎng)板中。為開始試驗，將細(xì)胞采用RPMI 1640培養(yǎng)基、0.5％FBS、100U/ml青霉素、100μg/ml練霉素、1mM丙酮酸鈉洗滌2X，然后采用載體(0.1％DMSO)或測試化合物(10或30μM)在37℃下預(yù)處理1h。在預(yù)處理之后，將細(xì)胞在包含10ng/mlLPS或LPS(10ng/ml)/IFN-γ(10U/ml)的RPMI 1640培養(yǎng)基、10％FBS、100U/ml青霉素、100μg/ml練霉素、1mM丙酮酸鈉中在37℃下孵育15min。然后將細(xì)胞采用冷PBS(pH7.4)洗滌2X，并且在20mMTris-HCl(pH7.5)、150Mm NaCl、1mM Na2EDTA、1mM EGTA、1％Triton、2.5mM焦磷酸鈉、1mMβ-磷酸甘油、1mM Na3VO4、1μg/ml亮肽素、1mM PMSF中在冰上溶解10min。將溶解的細(xì)胞收集，并且在～20,800xg下在4℃下離心10min。將上清液(溶胞產(chǎn)物)收集，等分，并且在-80℃下冷凍貯存直到使用。將溶胞產(chǎn)物(29μg總蛋白質(zhì)每個樣品)進(jìn)行SDS-聚丙烯酰胺(4-20％)凝膠電泳，然后將分離的蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)移到硝基纖維素膜。將膜采用5％脫脂奶粉、10mM Tris-HCI(pH8.0)、150mM NaCl，0.1％Tween-20在室溫下封閉1h，然后采用抗磷酸基-p44/42 MAP激酶的mAb(Thr 202/Tyr 204)在室溫下點雜交1h。然后將膜洗滌，采用辣根過氧化物酶-結(jié)合的抗鼠第二抗體在室溫下孵育1h。使用ECL蛋白印跡法的檢測試劑檢測信號。結(jié)果顯示化合物13在30μM下但不在10μM下抑制p44/42 MAP激酶的LPS-誘導(dǎo)磷酸化，同時化合物以30μM和10μM(數(shù)據(jù)未示出)含量下的劑量依賴性方式抑制了LPS/IFN-γ誘導(dǎo)的p44/42磷酸化。
實施例44采用本發(fā)明化合物對抗-CD3/抗-CD28刺激的淋巴細(xì)胞增殖的抑制考察了化合物13抑制抗-CD3/抗-CD28刺激淋巴細(xì)胞增殖的能力。抗原、或抗體與CD3/CD28結(jié)合引起T-淋巴細(xì)胞的活化和增殖，它是加速免疫反應(yīng)中涉及的關(guān)鍵步驟(Abbas，Lichtman and Pober，Cellularand Molecular Immunology，第3版，W B.Saunders Company，Philadelphia，1997)。從BALB/c鼠(雌性，～8周大)收集腸系膜淋巴結(jié)，并且將細(xì)胞隔離在PBS(pH7.4)中，并且與培養(yǎng)基(RPMI 1640培養(yǎng)基，10％FBS，100U/ml青霉素，100μg/ml練霉素，50μM 2-巰基乙醇)混合。使用具有GH-3.8轉(zhuǎn)子的Beckman GS-6離心機(jī)，將細(xì)胞懸浮液在900rpm下室溫離心10min。在離心之后，細(xì)胞片狀沉淀物在培養(yǎng)基中再懸浮，而且再次在900rpm下室溫離心10min。將細(xì)胞片狀沉淀物在培養(yǎng)基中再懸浮并且計數(shù)。將2×105淋巴結(jié)細(xì)胞每池加入96-池細(xì)胞培養(yǎng)板中。對于治療(n＝4)，向細(xì)胞中加入載體(DMSO)或測試化合物。將細(xì)胞采用精制倉鼠抗-鼠CD3ε(2μg/ml)和抗鼠CD28(0.2μg/ml)單克隆抗體或采用培養(yǎng)基治療。在200μl每池的最終容量中，最終濃度是0.1％DMSO和10μM測試化合物。使用具有GH-3.8轉(zhuǎn)子的BeckmanGS-6離心機(jī)，將細(xì)胞在37℃下孵育67h，然后將板上的細(xì)胞在900rpm下室溫離心10min。將來自每個池的150μl上清液隨后收集并在-80℃下冷凍用于進(jìn)一步的分析(ELISA)。對于板上的細(xì)胞，將150μl培養(yǎng)基加入到每個池中以代替收集的上清液并且向每個池中加入40μl MTS/PMS溶液。在37℃下進(jìn)一步孵育140min之后，該培養(yǎng)板在505nm下在微量培養(yǎng)板分光光度計中讀板。O.D.值(在減去空白細(xì)胞的平均O.D.之后)用于比較治療細(xì)胞的增殖。如表5所示，10μM化合物13引起由抗-CD3/抗-CD28單克隆抗體刺激的鼠腸系膜淋巴結(jié)細(xì)胞增殖的約50％的抑制。CD3/CD28介導(dǎo)的T-細(xì)胞增殖的抑制效果表明了化合物13能夠阻斷免疫相關(guān)的細(xì)胞反應(yīng)，可能通過與信號傳導(dǎo)級聯(lián)中某個步驟的相互作用。這表示化合物13具有免疫調(diào)制活性，它可用于免疫增生性疾病的治療。
表5

實施例45采用本發(fā)明的化合物鼠中膠原誘導(dǎo)關(guān)節(jié)炎的改善使用II型雞膠原的免疫接種，在45DBA/1J鼠中引入膠原誘導(dǎo)關(guān)節(jié)炎(CIA)。引入程序如下第0天，100μg/100μl以弗氏完全佐劑(CFA)皮內(nèi)；在第21天，100μg/100μl以不完全弗氏佐劑皮下；在第31天，100μg/100μl以CFA皮下；所有在尾根部用藥。在第35天動物向腹膜內(nèi)接受脂多糖(從E.coli血清分型O 111B4去毒；40μg/mL)。當(dāng)關(guān)節(jié)炎的體征出現(xiàn)時，將鼠分成四個治療組載體對照組(0.5％羧甲基纖維素(CMC))；化合物31(40mg/kg在CMC中懸浮液)；化合物31(100mg/kg在CMC中)；陽性對照物(地塞米松；5mg/kg)。在每只鼠每次用藥250μl劑量下，向動物由管飼法口服給藥，每天兩次共14天。在不考慮不同治療組的情況下對研究進(jìn)行評分。稱鼠重量并且對關(guān)節(jié)一周評分三次。將關(guān)節(jié)炎評價為患肢和患指的計數(shù)，評價為跗節(jié)、踝關(guān)節(jié)到跖關(guān)節(jié)的紅斑和腫脹，直到關(guān)節(jié)的移動限制和變形。在最終劑量4小時后從動物體內(nèi)收集血漿，用于循環(huán)藥物水平的測量。在終止時，將動物安樂死并且取下后肢用于病理組織學(xué)檢查，后肢收集在福爾馬林中。將脫鈣的組織平行于骨頭縱向切開，并且由不了解治療組的獸醫(yī)組織病理學(xué)家使用標(biāo)準(zhǔn)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎評分系統(tǒng)對蘇木精和曙紅染色的切片進(jìn)行評分。如圖9所示，在給藥開始之前(0天)各組中的動物都具有中度關(guān)節(jié)炎。載體組在研究過程中表現(xiàn)出嚴(yán)重性的增加，而且從約第10天起傾向于平穩(wěn)。與載體對照組相比，低劑量的化合物31對動物不具有明顯效果。高劑量防止了嚴(yán)重性的增加，達(dá)到約與地塞米松相同的程度。組織學(xué)顯示載體組和低劑量化合物31組具有形成血管翳的滑膜、和骨頭和軟骨的破壞的顯著慢性炎癥，而在地塞米松組中關(guān)節(jié)在正常限度內(nèi)。在高劑量化合物31下，血管翳形成、炎癥細(xì)胞浸潤和骨頭/軟骨損害的發(fā)病率和嚴(yán)重性降低。因此在軟組織和骨頭和軟骨兩者上觀察到化合物31的劑量依賴性效應(yīng)，與此模型中化合物的疾病緩解效果一致。
從以上內(nèi)容可以看出根據(jù)本發(fā)明的化合物不僅僅降低糖尿病病況中的血糖水平、甘油三酯水平和游離脂肪酸水平，而且抑制炎癥中的TNF-α、IL-6、IL-1β、COX-2和iNOS產(chǎn)生，以及抑制PDE4和PDE3活性，p44/42 MAP激酶的磷酸化和淋巴細(xì)胞增殖。以上展示的性能表明本發(fā)明的化合物適用于治療與胰島素抗藥性有關(guān)的病癥、高血糖、高脂血癥、冠狀動脈疾病和周圍血管疾病及用于治療炎癥、炎性疾病、免疫性疾病、增生性疾病和癌癥，特別是由細(xì)胞因子、環(huán)氧化酶、磷酸二酯酶和/或MAP激酶介導(dǎo)的那些。
實施例46N-{4-[2-(3，5-二甲氧基苯基)-1-二甲基氨基甲?；蚁┗鵠-苯基]-苯甲酰胺(67)的合成將2-(4-氨基苯基)-3-(3，5-二甲氧基苯基)-N，N-二甲基丙烯酰胺，43，(0.49g，1.2mmol)和苯甲酰氯(0.26g，1.8mmol)在無水苯(18.0mL)中的混合物在90℃下加熱2h。蒸發(fā)溶劑，并且由硅膠色譜精制粗產(chǎn)物。
分析1HNMR(DMSO-d6)δ10.33(s，1H)，7.96(d，J＝8.8Hz，2H)，7.76(d，J＝8.8Hz，1H)，7.51-7.62(m，3H)，7.26(d，J＝9.2Hz，2H)，6.55(s，1H)，6.35(t，J＝2.0Hz，1H)，6.31(d，J＝2.0Hz，2H)，3.58(s，6H)，3.03(brs，3H)，2.91(brs，3H).
實施例473-{4-[4-(2-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-1-二甲基氨基甲?；蚁┗?-苯氧基]-苯基}-丙酸乙酯(69)的合成將3-{4-[4-(2-乙氧基羰基乙基)-苯氧基]-苯基}-2-氧代丙酸，24(1.0g，3.0mmol)、胡椒醛(0.67g，0.45mmol)、三乙胺(5.12mL)和乙酸酐(5mL)的混合物在80℃下加熱3h。將反應(yīng)混合物傾入水(50mL)中。將分離的固體過濾和在甲苯中沸騰，冷卻和過濾。由硅膠色譜精制粗固體以得到68，0.35g(產(chǎn)率，25.0％)。
將4-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-3-{4-[4-(2-乙氧基羰基乙基)-苯氧基]-苯基}-2-氧代丁-3-烯酸，68，(0.08g，0.17mmol)，六氟磷酸苯并三唑-1-基氧三-(二甲基氨基)磷鎓(BOP，0.09g，0.21mmol)，三乙胺(36μL，0.25mmol)，THF中的二甲胺(2M，0.25mL，0.5mmol)的混合物在DMF(2.0mL)中在室溫下攪拌10min。將反應(yīng)混合物傾入水(20mL)。將分離的固體過濾和在甲苯中沸騰，冷卻和過濾。由硅膠色譜精制粗固體以得到69。分析1HNMR(DMSO-d6)δ7.24(d，J＝8.8Hz，4H)，6.95(overlapped d，J＝8.8Hz，4H)，6.80(d，J＝8.0Hz，1H)，6.68(d，J＝8.0Hz，1H)，6.54(s，1H)，6.51(s，1H)，5.96(s，2H)，4.05(q，J＝4.0Hz，2H)，3.05(brs，3H)，2.85(brs，3H)，2.80(t，J＝6.0Hz，2H)，2.60(t，J＝6.0Hz，2H)and 1.15(t，J＝4.0Hz，3H).
實施例482-{4-[4-(1-二甲基氨基甲?；?2-吡啶-3-基乙烯基)-苯氧基]-芐基)-丙二酰胺(71)的合成向2-{4-[4-(1-二甲基氨基甲?；?2-吡啶-3-基乙烯基)-苯氧基]-芐基}-丙二酸二甲酯，70(0.49g，1.0mmol)，在DMF(5mL)中的溶液里加入氫氧化銨(28％的水溶液，12mL)并且在室溫下攪拌過夜。將反應(yīng)混合物傾入水(30mL)中，并且采用氯仿(5×25mL)萃取。將有機(jī)層用無水硫酸鎂干燥并且蒸發(fā)。由硅膠色譜精制粗產(chǎn)物以得到71，0.23g(產(chǎn)率，24.5％)。
分析1HNMR(CDCl3+CD3OD)δ8.32(m，2H)，7.40(m，1H)，7.18(overlapped d，J＝8.0Hz，2H)，7.20(overlapped d，J＝8.0Hz，2H)，7.12(m，1H)，6.92(d，J＝8.0Hz，2H)，6.84(d，J＝8.0Hz，2H)，6.60(s，1H)，3.22(d，J＝12.0Hz)，3.12(brd，J＝12.0Hz)，2.98(brs，3H)，2.96(brs，3H).
如下列權(quán)利要求所規(guī)定的，應(yīng)理解可以對如上文描述的本發(fā)明進(jìn)行各種修訂，其中
權(quán)利要求
1.具有選自通式I-XIII的結(jié)構(gòu)的化合物 其中由星號(*)標(biāo)記的立體中心是R-或S-；由虛線加實線表示的鍵是雙鍵或單鍵；且其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7每個獨立地選自H；非必要取代的C1-C20線性或支化烷基、氯烷基或氟烷基；非必要取代的C2-C20線性或支化烯基；非必要取代的C6-C20芳基、線性或支化烷芳基、線性或支化烯基芳基；COOR其中R是H、非必要取代的C1-C20烷基、非必要取代的C2-C20烯基或非必要取代的C6-C10芳基、鈉、鉀、鈣、鎂、銨、氨丁三醇；CONR′R″，其中R′和R″獨立地是H、非必要取代的C1-C20烷基、非必要取代的C2-C20烯基或非必要取代的C6-C10芳基或其中NR′R″表示選自嗎啉、哌啶、哌嗪的環(huán)狀部分；非必要取代的C1-C6酰氨基烷基；NH2；C1-C20烷基氨基、雙(烷基氨基)、環(huán)烷基氨基或環(huán)狀氨基；OH；非必要取代的C1-C20烷氧基、非必要取代的C1-C20烷?；?；非必要取代的C1-C20酰氧基；鹵素；非必要取代的C1-C20烷基羧基氨基；氰基；硝基；SO2NRR″″其中R和R″″獨立地是H、C1-C20烷基或芳基；SO2R其中R是H、C1-C20烷基或芳基；SO3R其中R是H、C1-C20烷基或芳基；和選自四唑基、咪唑基、吡咯基、吡啶基和吲哚基的C4-C8雜環(huán)；R8和R9每個獨立地選自H；非必要取代的C1-C20線性或支化烷基；非必要取代的C2-C20線性或支化烯基；非必要取代的C6-C10芳基或雜芳基；COOR其中R是H、非必要取代的C1-C20烷基、非必要取代的C2-C20烯基或非必要取代的C6-C10芳基、鈉、鉀、鈣、鎂、銨、或氨丁三醇；CONR′R″，其中R′和R″獨立地是H、烷氧基、非必要取代的C1-C20烷基、非必要取代的C2-C20烯基、非必要取代的C3-C10環(huán)烷基或環(huán)烯基或非必要取代的C6-C10芳基或雜芳基、或其中NR′R″表示選自嗎啉、哌啶、羥基哌啶、咪唑、哌嗪、或甲基哌嗪的環(huán)狀部分；NH2；C1-C20烷基氨基、雙(烷基氨基)、環(huán)烷基氨基或環(huán)狀氨基；OH；C1-C20烷氧基；C1-C20烷?；?；C1-C20酰氧基；鹵素；C1-C20烷基羧基氨基；氰基；硝基；SO2NRR″″其中R和R″″獨立地是H、C1-C20烷基或芳基；SO2R其中R是H、C1-C20烷基或芳基；SO3R其中R是H、C1-C20烷基或芳基；和四唑基；R10和R11每個獨立地選自H；非必要取代的C1-C20線性或支化烷基；非必要取代的C2-C20線性或支化烯基；非必要取代的C6-C10芳基或雜芳基；COOR其中R是H、非必要取代的C1-C20烷基、非必要取代的C2-C20烯基或非必要取代的C6-C10芳基、鈉、鉀、鈣、鎂、銨、或氨丁三醇；CONR′R″，其中R′和R″獨立地是H、非必要取代的C1-C20烷基、非必要取代的C2-C20烯基或非必要取代的C6-C10芳基或其中NR′R″表示選自嗎啉、哌啶、或哌嗪的環(huán)狀部分；NH2；C1-C20烷基氨基、雙(烷基氨基)、環(huán)烷基氨基或環(huán)狀氨基；OH；C1-C20烷氧基；C1-C20烷酰基；C1-C20酰氧基；鹵素；C1-C20烷基羧基氨基；氰基；硝基；SO2NRR″″其中R和R″″獨立地是H、C1-C20烷基或芳基；SO2R其中R是H、C1-C20烷基或芳基；SO3R其R是H、C1-C20烷基或芳基；和四唑基；R12、R13、R18、R19和R20每個獨立地選自H；非必要取代的C1-C20線性或支化烷基；非必要取代的C2-C20線性或支化烯基；非必要取代的C6-C10芳基或雜芳基；COOR其中R是非必要取代的C1-C20烷基、非必要取代的C2-C20烯基或非必要取代的C6-C10芳基、鈉、鉀、鈣、鎂、銨、或氨丁三醇；CONR′R″，其中R′和R″獨立地是H、非必要取代的C1-C20烷基、非必要取代的C2-C20烯基或非必要取代的C6-C10芳基或其中NR′R″表示選自嗎啉、哌啶和哌嗪的環(huán)狀部分；C1-C20烷?；?；C1-C20烷基酰氨基；C6-C20芳?；螂s芳?；?；SO2R其中R是H、C1-C20烷基或芳基；嗎啉代羰基甲基；哌嗪并羰基甲基；和哌啶并羰基甲基；R12和R13可以不存在，或R12和R13一起可以是選自嗎啉、哌啶、哌嗪、和N-甲基哌啶的非必要取代的雜環(huán)；R14選自H；非必要取代的C1-C20線性或支化烷基，該烷基包括氯烷基和氟烷基；非必要取代的C2-C20線性或支化烯基；非必要取代的C6-C10芳基或雜芳基；COOR其中R是H、非必要取代的C1-C20烷基、非必要取代的C2-C20烯基或非必要取代的C6-C10芳基、鈉、鉀、鈣、鎂、銨、或氨丁三醇；CONR′R″，其中R′和R″獨立地是H、非必要取代的C1-C20烷基、非必要取代的C2-C20烯基或非必要取代的C6-C10芳基或其中NR′R″表示選自嗎啉、哌啶和哌嗪的環(huán)狀部分；氰基；和四唑基；R15、R16和R17每個獨立地選自H；非必要取代的C1-C20線性或支化烷基，該烷基包括氯烷基和氟烷基；非必要取代的C2-C20線性或支化烯基；非必要取代的C6-C10芳基或雜芳基；COOR其中R是H、非必要取代的C1-C20烷基、非必要取代的C2-C20烯基或非必要取代的C6-C10芳基、鈉、鉀、鈣、鎂、銨、和氨丁三醇；CONR′R″，其中R′和R″獨立地是H、非必要取代的C1-C20烷基、非必要取代的C2-C20烯基或非必要取代的C6-C10芳基或其中NR′R″表示選自嗎啉、哌啶、和哌嗪的環(huán)狀部分；NH2；C1-C20烷基氨基、雙(烷基氨基)、環(huán)烷基氨基或環(huán)狀氨基；OH；C1-C20烷氧基；C1-C20烷?；籆1-C20酰氧基；鹵素；C1-C20烷基羧基氨基；氰基；硝基；SO2NRR″″其中R和R″″獨立地是H、C1-C20烷基或芳基；SO2R其中R是H、C1-C20烷基或芳基；SO3R其中R是H、C1-C20烷基或芳基；和四唑基；X獨立地選自O(shè)、N、S、S＝O、SO2、或NR″，其中R″可以是H或非必要取代的C1-C20烷基、非必要取代的C2-C20烯基、非必要取代的C1-C20?；?、非必要取代的C1-C20酰氧基和非必要取代的C1-C20烷氧基羰基；Y選自O(shè)、S或NH；Z選自O(shè)Ra，其中Ra選自H；非必要取代的C1-C20線性或支化烷基、氯烷基或氟烷基、非必要取代的C2-C20線性或支化烯基；非必要取代的C6-C10芳基或雜芳基；非必要取代的C6-C20芳?；螂s芳?；环潜匾〈腃1-C20烷?；缓蚐O2R其中R是H、C1-C20烷基或芳基；NRbRc，其中Rb和Rc獨立地選自H；非必要取代的C1-C20線性或支化烷基、氯烷基或氟烷基；非必要取代的C2-C20線性或支化烯基；非必要取代的C6-C10芳基或雜芳基；非必要取代的C3-C10環(huán)烷基或環(huán)烯基；COOZ1其中Z1是非必要取代的C1-C20烷基、非必要取代的C2-C20烯基或非必要取代的C6-C10芳基；非必要取代的C6-C20芳?；螂s芳?；?；非必要取代的C1-C20烷酰基；和SO2R其中R是H、C1-C20烷基或芳基；并且其中Rb和Rc一起可以結(jié)合以形成選自氮丙啶、嗎啉、哌啶和哌嗪的3-6元環(huán)；和CRdReRf，其中Rd、Re和Rf每個獨立地選自H；非必要取代的C1-C20線性或支化烷基、氯烷基或氟烷基、非必要取代的C2-C20線性或支化烯基；非必要取代的C6-C10芳基或雜芳基；非必要取代的C3-C10環(huán)烷基或環(huán)烯基；COOR其中R是H、非必要取代的C1-C20烷基、非必要取代的C2-C20烯基或非必要取代的C6-C10芳基、鈉、鉀、鈣、鎂、銨、或氨丁三醇；NH2；C1-C20烷基氨基、雙(烷基氨基)；環(huán)烷基氨基或環(huán)狀氨基；OH；非必要取代的C1-C20烷氧基、三氟甲氧基；非必要取代的C1-C20烷?；?；非必要取代的C1-C20酰氧基；非必要取代的C6-C20芳?；螂s芳酰基；鹵素；氰基；硝基；非必要取代的C1-C20烷基羧基氨基；SO2NRR″″其中R和R″″獨立地是H、C1-C20烷基或芳基；SO2R其中R是H、C1-C20烷基或芳基；和SO3R其中R是H、C1-C20烷基或芳基；或基團(tuán)-C(＝Y(jié))Z可表示氫或R12或可以不存在；Q選自O(shè)Ra，其中Ra選自H；非必要取代的C1-C20線性或支化烷基、氯烷基或氟烷基；非必要取代的C2-C20線性或支化烯基；非必要取代的C6-C10芳基或雜芳基；非必要取代的C6-C20芳酰基或雜芳?；?；非必要取代的C1-C20烷酰基；和SO2R其中R是H、C1-C20烷基或芳基；和NRbRc，其中Rb和Rc獨立地選自H；非必要取代的C1-C20線性或支化烷基、氯烷基或氟烷基；非必要取代的C2-C20線性或支化烯基；非必要取代的C6-C10芳基或雜芳基；非必要取代的C3-C10環(huán)烷基或環(huán)烯基；COOZ1其中Z1是非必要取代的C1-C20烷基、非必要取代的C2-C20烯基或非必要取代的C6-C10芳基；非必要取代的C6-C20芳?；螂s芳酰基；非必要取代的C1-C20烷?；?；和SO2R其中R是H、C1-C20烷基或芳基；并且其中Rb和Rc一起可以結(jié)合以形成3-6元環(huán)如氮丙啶、嗎啉、哌啶和哌嗪等；和SRg、SORg或SO2Rg其中Rg選自H；非必要取代的C1-C20線性或支化烷基、氯烷基或氟烷基；非必要取代的C2-C20線性或支化烯基；非必要取代的C1-C20酰基；非必要取代的C1-C20烷氧基羰基；C2-C20烷氧基；非必要取代的C6-C10芳基或雜芳基；和非必要取代的C6-C10芳?；螂s芳?；?，基團(tuán)A是非必要取代的C2-C20線性或支化烯基；非必要取代的C6-C20芳基、線性或支化烷芳基、線性或支化烯基芳基；選自吡啶、吲哚、嗎啉、哌啶、四唑基和哌嗪的非必要取代的雜芳基；COR其中R是非必要取代的C1-C20線性或支化烷基；非必要取代的C2-C20線性或支化烯基；非必要取代的C6-C20芳基、線性或支化烷芳基、線性或支化烯基芳基；選自吡啶、吲哚、嗎啉、哌啶、哌嗪、和四唑基的非必要取代的雜芳基；基團(tuán)B是OH、C1-C20烷氧基；SO2R其中R可以是H或線性或支化C1-C20烷基；基團(tuán)Het表示選自吡啶基、吲哚基、四唑基、咪唑基、嗎啉基(morphonyl)、哌啶基、哌嗪基和噻吩基的雜環(huán)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中由虛線加實線表示的鍵是雙鍵，并且為E或Z構(gòu)型。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中由虛線加實線表示的鍵是單鍵，其中獲得的立體中心具有R-或S-構(gòu)型。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中至少一個芳族環(huán)具有多于一個的相鄰取代基，并且其中的取代基相互結(jié)合以形成環(huán)。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R8和R9結(jié)合在一起以形成C4-C8雜環(huán)。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R10和R11結(jié)合在一起以形成C4-C8雜環(huán)。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中Rd和Re結(jié)合在一起以形成3-6元環(huán)，并且其中獲得的立體中心具有R-或S-構(gòu)型。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，具有通式I。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的化合物，選自3-(3，5-二甲氧基苯基)-2-{4-[4-(3-氧代-3-脲基丙基)-苯氧基]-苯基}-丙烯酸甲酯；3-(3，5-二甲氧基苯基)-2-{4-[4-(3-氧代-3-脲基丙基)-苯氧基]-苯基}-丙烯酸；3-(3，5-二甲氧基苯基)-2-{4-[4-(3-乙氧基羰基氨基-3-氧代-丙基)-苯氧基]-苯基}-丙烯酸甲酯；2-{4-[4-(3-苯甲酰氧基羰基氨基-3-氧代丙基)-苯氧基]-苯基}-3-(3，5-二甲氧基苯基)-丙烯酸甲酯；3-(3，5-二甲氧基苯基)-2-{4-[4-(3-氧代-3-脲基丙基)-苯氧基]-苯基}-丙酸；3-(3，5-二甲氧基苯基)-2-{4-[4-(3-氧代-3-脲基丙烯基)-苯氧基]-苯基}-丙烯酸；3-(3，5-二甲氧基苯基)-2-{4-[4-(3-氧代-3-脲基丙基)-苯氧基]-苯基}-丙烯酸乙酯；3-(3，5-二甲氧基苯基)-N，N-二甲基-2-{4-[4-(3-氧代-3-脲基丙基)-苯氧基]-苯基]-丙烯酰胺；和2-(4-{4-[3-(3-環(huán)己基脲基)-3-氧代丙基]-苯氧基}-苯基)-3-(3，5-二甲氧基苯基)-丙烯酸。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，具有通式II。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的化合物，選自[3-(4-苯氧基苯基)-丙?；鵠-脲；和{3-[4-(4-甲氧基苯氧基)-苯基]-丙烯?；鶀-脲。
12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，具有通式III。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的化合物，選自2-{4-[4-(3-乙?；寤谆?-苯氧基]-苯基}-3-(3，5-二甲氧基-苯基)-丙烯酸甲酯；和2-{4-[4-(3-乙?；螂寤谆?-苯氧基]-苯基}-3-(3，5-二甲氧基-苯基)-丙烯酸。
14.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，具有通式IV。
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的化合物，選自1-乙?；?3-[4-(4-甲氧基苯氧基)-芐基]-脲；和1-乙酰基-3-[4-(3，4-二甲氧基苯氧基)-芐基]-脲。
16.一種組合物，包括權(quán)利要求1的化合物和藥用載體。
17.一種治療糖尿病的方法，包括權(quán)利要求1的化合物和選自如下藥劑的共同用藥胰島素或胰島素模擬劑、磺酰脲或其它胰島素促分泌劑、噻唑烷二酮、貝特或其它PPAR-α促效劑、PPAR-δ促效劑、雙胍、斯達(dá)汀或其它羥甲基戊二?；?HMG)CoA還原酶抑制劑、α-糖苷酶抑制劑、膽汁酸結(jié)合樹脂、apoA1、尼亞新、普羅布考、和煙酸。
18.一種治療炎性疾病或免疫性疾病的方法，包括權(quán)利要求1的化合物和選自如下的藥劑的共同給藥非類固醇類消炎藥(NSAID)、環(huán)氧化酶-2抑制劑、皮質(zhì)類固醇或其它免疫抑制劑、緩解疾病的抗風(fēng)濕性藥物(DMARD)、TNF-α抑制劑、其它細(xì)胞因子抑制劑、其它免疫調(diào)制劑、和麻醉劑。
19.一種治療炎性疾病或免疫性疾病的方法，包括向需要這種治療的對象給予治療有效量的權(quán)利要求1的化合物的步驟。
20.根據(jù)權(quán)利要求19所述的方法，其中與選自如下的藥劑結(jié)合給予化合物NSAID、環(huán)氧化酶-2抑制劑、免疫抑制劑、DMARD、TNF-α抑制劑、細(xì)胞因子抑制劑、免疫調(diào)制劑和麻醉劑。
21.根據(jù)權(quán)利要求20所述的方法，其中藥劑是皮質(zhì)類固醇或甲氨喋呤。
22.一種治療糖尿病的方法，包括向患糖尿病病況的對象給予治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。
23.根據(jù)權(quán)利要求20所述的方法，其中與選自如下的藥劑結(jié)合給予化合物胰島素、胰島素模擬劑、胰島素促分泌劑、PPAR-γ促效劑、PPAR-α促效劑、PPAR-δ促效劑、雙胍、HMG CoA還原酶抑制劑、α-糖苷酶抑制劑、膽汁酸結(jié)合樹脂、apoA1、尼亞新、普羅布考、和煙酸。
24.根據(jù)權(quán)利要求21所述的方法，其中藥劑選自磺酰脲、噻唑烷二酮、貝特和斯達(dá)汀。
25.根據(jù)權(quán)利要求22所述的方法，其中藥劑是磺酰脲。
26.一種抑制TNF-α、IL-1、IL-6、PDE4、PDE3、p44/42 MAP激酶、iNOS或COX-2活性的方法，包括向需要這樣抑制的宿主給予治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。
27.一種抑制細(xì)胞因子、磷酸二酯酶、MAP激酶或環(huán)氧化酶的不期望發(fā)生的作用的方法，包括向需要這種治療的宿主給予治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。
28.一種治療高脂血癥的方法，包括向需要這種治療的宿主給予治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。
29.一種治療冠心病的方法，包括向需要這樣治療的宿主給予治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。
30.一種治療癌癥或增生性疾病的方法，包括向需要這種治療的宿主給予治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。
31.根據(jù)權(quán)利要求19所述的方法，其中炎性疾病或免疫性疾病選自類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎、牛皮癬、牛皮癬性關(guān)節(jié)炎、哮喘、急性呼吸窘迫綜合征、慢性阻塞性肺疾病、和多發(fā)性硬化癥。
32.具有如下通式的化合物， 其中化合物是3-(3，5-二甲氧基苯基)-2-{4-[4-(3-氧代-3-脲基丙基)-苯氧基]-苯基}-丙烯酸甲酯。
33.具有如下通式的化合物， 其中化合物是3-(3，5-二甲氧基苯基)-N，N-二甲基-2-{4-[4-(3-氧代-3-脲基丙基)-苯氧基]-苯基}-丙烯酰胺。
34.一種抗炎組合物，包括有效量的選自如下的化合物3-(3，5-二甲氧基苯基)-N，N-二甲基-2-{4-[4-(3-氧代-3-脲基丙基)-苯氧基]-苯基}-丙烯酰胺(13)；2-{4-[4-(2-氨基甲酰基乙基)-苯氧基]-苯基}-3-(3，5-二甲氧基苯基)-N，N-二甲基丙烯酰胺(31)；3-(4-{4-[2-(3，5-二甲氧基苯基)-1-二甲基氨基甲?；蚁┗鵠-苯氧基}-苯基)-丙酸乙酯(37)；N-{4-[2-(3，5-二甲氧基苯基)-1-二甲基氨基甲酰基乙烯基]-苯基}-3-羥基苯甲酰胺(44)；3-(3，5-二甲氧基苯基)-2-(4-羥苯基)-N，N-二甲基丙烯酰胺(49)；[3-(4-{4-[2-(3，5-二甲氧基苯基)-1-(哌啶-1-羰基)-乙烯基]-苯氧基}-苯基)-丙?；鵠-脲(51)；2-{4-[4-(3-乙?；被?3-氧代丙基)-苯氧基]-苯基}-3-(4-氟苯基)-N，N-二甲基丙烯酰胺(56)；2-(4-{4-[2-(3，5-二甲氧基苯基)-1-二甲基氨基甲?；蚁┗鵠-苯氧基}-芐基)-丙二酸(58)；2-(4-{4-[2-(3，5-二甲氧基苯基)-1-二甲基氨基甲?；蚁┗鵠-苯氧基}-芐基)-丙二酰胺(59)；3-(3，5-二甲氧基苯基)-N，N-二甲基-2-[4-(吡啶-2-基氧)-苯基]-丙烯酰胺(66)；N，N-二甲基-2-4-[4-(3-氧代-3-脲基丙烯基)-苯氧基]-苯基}-3-吡啶-3-基丙烯酰胺(47)；N-{4-[2-(3，5-二甲氧基苯基)-1-二甲基氨基甲?；?乙烯基]-苯基}-苯甲酰胺(67)；2-{4-[4-(1-二甲基氨基甲酰基-2-吡啶-3-基-乙烯基)-苯氧基]-芐基}-丙二酰胺(71)；3-{4-[4-(2-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-1-二甲基氨基甲?；?乙烯基)-苯氧基]-苯基}-丙酸乙酯(69)；3-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-2-{4-[4-(2-氨基甲?；一?-苯氧基]-苯基}-N，N-二甲基-丙烯酰胺(72)；N，N-二甲基-2-{4-[4-(3-氧代-3-脲基丙基)-苯氧基]-苯基}-3-吡啶-3-基-丙烯酰胺(73)。
35.一種抗糖尿病組合物，包括有效量的選自如下的化合物3-(3，5-二甲氧基苯基)-2-{4-[4-(3-乙氧基羰基氨基-3-氧代-丙基)-苯氧基]-苯基}-丙烯酸甲酯(8)；(4-{4-[2-(3，5-二甲氧基苯基)-1-二甲基氨基甲?；?乙烯基]-苯氧基}-芐基)-氨基甲酸甲酯(29)；2-{4-[4-(2-氨基甲?；一?-苯氧基]-苯基}-3-(3，5-二甲氧基苯基)-N，N-二甲基丙烯酰胺(31)；3-(3，5-二甲氧基苯基)-N，N-二甲基-2-{4-[4-(3-嗎啉-4-基-3-氧代丙基)-苯氧基]-苯基}-丙烯酰胺(40)；[3-(4-{4-[2-(3，5-二甲氧基苯基)-1-(哌啶-1-羰基)-乙烯基]-苯氧基}-苯基)-丙酰基]-脲(51)；2-{4-[4-(3-乙?；被?3-氧代丙基)-苯氧基]-苯基}-3-(4-氟苯基)-N，N-二甲基丙烯酰胺(56)；3-(3，5-二甲氧基苯基)-2-{4-[4-(3-氧代-3-脲基丙基)-苯氧基]-苯基}-N-吡啶-4-基丙烯酰胺(60)；N-(4-氯苯基)-3-(3，5-二甲氧基苯基)-2-{4-[4-(3-氧代-3-脲基丙基)-苯氧基]-苯基}-丙烯酰胺(61)；3-(3，5-二甲氧基苯基)-N，N-二甲基-2-(4-{4-[2-(2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基氨基甲酰基)-乙基]-苯氧基}-苯基)-丙烯酰胺(63)；3-(3，5-二甲氧基苯基)-N，N-二甲基-2-(4-{4-[3-(4-二甲基哌嗪-1-基)-3-氧代丙基]-苯氧基}-苯基)-丙烯酰胺(64)。
36.2-{4-[4-(2-氨基甲?；一?-苯氧基]-苯基}-3-(3，5-二甲氧基苯基)-N，N-二甲基丙烯酰胺(31)。
全文摘要
本發(fā)明給出了新穎的?；?、硫、氨基甲酸酯、硫代氨基甲酸酯和相關(guān)化合物，它們在培養(yǎng)細(xì)胞中抑制細(xì)胞因子介導(dǎo)的炎癥應(yīng)答、在關(guān)節(jié)炎的動物模型中改善骨組織破壞、和在II型糖尿病的動物模型中降低血糖水平。本發(fā)明公開了該化合物可用于各種治療，包括糖尿病、胰島素抗藥性、炎癥、炎性疾病、免疫性疾病、和癌癥的治療。
文檔編號C07D213/64GK1615295SQ02827100
公開日2005年5月11日 申請日期2002年11月27日 優(yōu)先權(quán)日2001年11月29日
發(fā)明者P·尼奧吉, D·戴伊, T-K·李, J·富勒, L·陳 申請人:特拉科斯公司