專利名稱：17-羥基-17-五氟乙基雌-4,9(10)-二烯11-苯亞甲基衍生物、其制備方法及其用于治療疾 ...的制作方法
17-羥基-17-五氟乙基雌-4，9 (10) - 二烯11 -苯亞甲基衍生物、其制備方法及其用于治療疾病的用途描述本發(fā)明涉及權(quán)利要求中描述的主題，即具有孕酮拮抗作用的新的17-羥基-13-甲基-17-五氟乙基-11-苯基十二氫環(huán)戊二烯并[a]_菲-3-酮衍生物、其制備方法、其用于治療和/或預(yù)防疾病的用途及其用于制備用以治療和/或預(yù)防疾病的藥物的用途。對(duì)孕酮受體具有拮抗作用的化合物(競(jìng)爭(zhēng)性孕酮受體拮抗劑)在1982年首次為人們所知(RU 486 ；EP 0 057 115)并且此后被多次記載。具有氟化17 α側(cè)鏈的孕酮拮抗劑記載于U. Fuhrmann等人，J. Med. Chem. 43,5010-5016(2000)中并且已在WO 98/134947 中公開(kāi)。其中公開(kāi)的特別具有活性的化合物是ΙΙ-β-G-乙?；交?-20，20，21，21，21_五氟-17-羥基去甲-17 α -孕-4，9- 二烯_3_酮。然而，與本發(fā)明的結(jié)構(gòu)上相似的化合物相比，該物質(zhì)表現(xiàn)出相對(duì)短的體內(nèi)半衰期和另外的低水溶性。本發(fā)明的目的是提供高效的競(jìng)爭(zhēng)性孕酮受體拮抗劑并且因此提供婦科疾病的可能的替代療法。我們發(fā)現(xiàn)通本發(fā)明的式(I)化合物特別適合于實(shí)現(xiàn)該目的。本發(fā)明涉及通式(I)的17-羥基-17-五氟乙基雌-4，9 (10)-二烯11-苯亞甲基
衍生物
權(quán)利要求
1.通式(I)的17-羥基-17-五氟乙基雌-4,9(10)-二烯11-苯亞甲基衍生物及其鹽、 溶劑合物或所述鹽的溶劑合物，包括所有的晶型、α -、β -或Y -環(huán)糊精包合物以及用脂質(zhì)體包封的所述化合物
2.權(quán)利要求1的化合物，其中X是氧。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中所述Y基團(tuán)在對(duì)位與苯環(huán)連接。
4.權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的化合物，其以溶劑合物的形式存在。
5.權(quán)利要求1或2的化合物，其中Y是-CR1= CHR2基團(tuán)，其中R1被定義為氫并且R2 具有指定的定義。
6.權(quán)利要求1的化合物，其具體是>(8S，11R，13S，14S，17S)_17_羥基-13-甲基-17-五氟乙基-11-(4-乙烯基苯基)-1， 2，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氫環(huán)戊二烯并[a]菲-3-酮；>(85，11札135，145，175)-17-羥基-1144-(伍)-3-羥基丙烯基)苯基]-13-甲基-17-五氟乙基 _1，2，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氫環(huán)戊二烯并[a]菲-3-酮；>2-{(E)-3-[4-((8S，11R，13S，14S，17S)_17_ 羥基-13-甲基 _3_ 氧代-17-五氟乙基-2，3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氫-IH-環(huán)戊二烯并[a]菲-11-基)苯基] 烯丙基}丙二酸；>(8S，11R，13S，14S，17S)_17_ 羥基-13-甲基-17-五氟乙基-11-[4-((E)-2-吡啶-2-基乙烯基)苯基]-1，2，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氫環(huán)戊二烯并[a] 菲-3-酮；>(8S，11R，13S，14S，17S)_17_ 羥基-13-甲基-17-五氟乙基-11-[4-((E)-2-吡啶-3-基乙烯基)苯基]-1，2，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氫環(huán)戊二烯并[a] 菲-3-酮；>(8S，11R，13S，14S，17S)_17_ 羥基-13-甲基-17-五氟乙基-11-[4-((E)-2-吡啶-4-基乙烯基)苯基]-1，2，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氫環(huán)戊二烯并[a] 菲-3-酮；>(8S，11R，13S，14S，17S)-17-羥基-13-甲基-11-{4-[ (E)-2-(2-甲基噻唑-4-基) 乙烯基]苯基}-17_五氟乙基_1，2，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氫環(huán)戊二烯并[a] 菲-3-酮；>(8S，11R，13S，14S，17S)-17-羥基-13-甲基-11-{4-[(E)~2~(2~ 甲基苯并噻唑-5-基)乙烯基]苯基}-17-五氟乙基-1，2，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氫環(huán)戊二烯并[a]菲-3-酮；>(8S，11R，13S，14S，17S)_17_ 羥基-11-(4_ 異丙烯基苯基)_13_ 甲基-17-五氟乙基-1，2，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氫環(huán)戊二烯并[a]菲-3-酮；>(E) -3- [4- ((8S，11R，13S，14S，17S)-17-羥基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基 _2， 3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17_ 十二氫-IH-環(huán)戊二烯并[a]菲-11-基)苯基]丙烯酸乙酯；>(E) -3- [4- ((8S，11R，13S，14S，17S)-17-羥基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基 _2， 3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氫-IH-環(huán)戊二烯并[a]菲-11-基)苯基]丙烯酸；>(E) -3- [4- ((8S，11R，13S，14S，17S)-17-羥基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基 _2， 3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氫-IH-環(huán)戊二烯并[a]菲-11-基)苯基]丙烯腈；>(2E，4E)-5-[4-((8S，11R，13S，14S，17S)_17_ 羥基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基-2，3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氫-1!1-環(huán)戊二烯并[a]菲-11-基)苯基] 戊-2，4-二烯酸乙酯；>(8S，11R，13S，14S，17S)-17-羥基-13-甲基-11_[4-((Ε)-3-氧代丁-1-烯基)苯基]-17-五氟乙基-1，2，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氫環(huán)戊二烯并[a]菲-3-酮；>(2E，4E)-5-[4-((8S，11R，13S，14S，17S)_17_ 羥基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基-2，3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氫-1!1-環(huán)戊二烯并[a]菲-11-基)苯基] 戊-2，4-二烯酸；>(85，11札135，145，175)-11-[(伍/2)-4-丁-1，3-二烯基)苯基]-17-羥基-13-甲基-17-五氟乙基 _1，2，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氫環(huán)戊二烯并[a]菲-3-酮；>(8S，11R，13S，14S，17S)_17_ 羥基-13-甲基-17-五氟乙基-11-[3-((E)-2-吡啶-4-基乙烯基)苯基]-1，2，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氫環(huán)戊二烯并[a] 菲-3-酮；>2-{(E)-3-[4-((8S，11R，13S，14S，17S)_17_ 羥基-13-甲基 _3_ 氧代-17-五氟乙基-2，3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氫-IH-環(huán)戊二烯并[a]菲-11-基)苯基]烯丙基}丙二腈；>3-{(E)-2-[4-((8S，11R，13S，14S，17S)_17_ 羥基-13-甲基 _3_ 氧代-17-五氟乙基-2，3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氫-IH-環(huán)戊二烯并[a]菲-11-基)苯基] 乙烯基}苯甲酸；>4-{(E)-2-[4-((8S, 11R，13S，14S，17S)_17_ 羥基-13-甲基 _3_ 氧代-17-五氟乙基-2，3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氫-IH-環(huán)戊二烯并[a]菲-11-基)苯基] 乙烯基}苯甲酸；>3-{(E)-2-[4-((8S，11R，13S，14S，17S)_17_ 羥基-13-甲基 _3_ 氧代-17-五氟乙基-2，3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氫-IH-環(huán)戊二烯并[a]菲-11-基)苯基] 乙烯基}苯甲酸甲酯；>4-{(E)-2-[4-((8S, 11R，13S，14S，17S)_17_ 羥基-13-甲基 _3_ 氧代-17-五氟乙基-2，3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氫-IH-環(huán)戊二烯并[a]菲-11-基)苯基] 乙烯基}苯甲酸甲酯；>(85，11札135，145，175)-17-羥基-11-{4-[伍)-244_甲磺?；交?乙烯基]苯基}-13-甲基-17-五氟乙基-1,2,6,7,8,11，12，13，14，15，16，17-十二氫環(huán)戊二烯并[a] 菲-3-酮；>(8S，11R，13S，14S，17S)-17-羥基-13-甲基-11-{4-[ (E)-2-甲硫基苯基)乙烯基]苯基}-17-五氟乙基-1，2，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氫環(huán)戊二烯并[a] 菲-3-酮；>4-((8S，11R，13S，14S，17 -17-羥基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基-2,3,6,7, 8，11，12，13，14，15，16，17-十二氫-IH-環(huán)戊二烯并[a]菲-11-基)苯甲醛0-芐基肟；>4-((8S，11R，13S，14S，17 -17-羥基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基-2,3,6,7, 8，11，12，13，14，15，16，17-十二氫-IH-環(huán)戊二烯并[a]菲-11-基)苯甲醛0-乙基肟；>4-((8S，11R，13S，14S，17 -17-羥基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基-2,3,6,7, 8，11，12，13，14，15，16，17-十二氫-IH-環(huán)戊二烯并[a]菲-11-基)苯甲醛0-異丁基肟；>1-乙基-344-((85，11札135，145，175)-17-羥基-13-甲基 _3_ 氧代-17-五氟乙基-2，3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氫-IH-環(huán)戊二烯并[a]菲-11-基)芐基] 脲；>l-[4- ((8S，11R，13S，14S，17S)-17-羥基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基-2,3,6, 7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氫-IH-環(huán)戊二烯并[a]菲-11-基)芐基]-3-異丙基脲；>1-叔丁基-3- [4- ((8S，11R，13S，14S，17S)-17-羥基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基-2，3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氫-IH-環(huán)戊二烯并[a]菲-11-基)芐基] 脲；>1-{(E)K4-((8S，11R，13S，14S，17S)-17-羥基-13-甲基 _3_ 氧代-17-五氟乙基-2，3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氫-IH-環(huán)戊二烯并[a]菲-11-基)苯基] 烯丙基}-3_苯基脲；>1-(4-氟苯基)-3-{(E)-3-[4-((8S，11R，13S，14S，17S)_17_ 羥基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基-2，3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氫-IH-環(huán)戊二烯并[a]菲-11-基)苯基]烯丙基}脲；>l-{(E)-3-[4-((8S，llR，13S，14S，17S)-17-羥基-13-甲基 _3_ 氧代-17-五氟乙基-2，3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氫-IH-環(huán)戊二烯并[a]菲-11-基)苯基] 烯丙基}-3-對(duì)甲苯基脲；>1-芐基-3-{(E)-3-[4-((8S，11R，13S，14S，17S)-17-羥基-13-甲基_3_氧代-17-五氟乙基 _2，3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氫-IH-環(huán)戊二烯并[a]菲-11-基)苯基]烯丙基}脲；>1-叔丁 基-3-{(E)-3-[4-((8S，llR，13S，14S，17S)-17-羥基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基-2，3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氫-IH-環(huán)戊二烯并[a] 菲-11-基)苯基]烯丙基}脲；>1-(3，5- 二甲基異噁唑-4-基)-3-{(E)-3-[4-((8S，llR，13S，14S，17S)-17-羥基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基-2，3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氫-IH-環(huán)戊二烯并[a]菲-11-基)苯基]烯丙基}脲；>3- (3- {(E) -3- [4- ((8S，11R，13S，14S，17S)-17-羥基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基-2，3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氫-1!1-環(huán)戊二烯并[a]菲-11-基)苯基] 烯丙基}脲基)丙酸乙酯；>(3-{(E)-3-[4-((8S，11R，13S，14S，17S)_17_ 羥基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基-2，3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氫-1!1-環(huán)戊二烯并[a]菲-11-基)苯基] 烯丙基}脲基)乙酸乙酯；>1-(4-氯苯基)-3-{(E)-3-[4-((8S，11R，13S，14S，17S)_17_ 羥基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基-2，3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氫-IH-環(huán)戊二烯并[a] 菲-11-基)苯基]烯丙基}脲；>l-{(E)-3-[4-((8S，llR，13S，14S，17S)-17-羥基-13-甲基 _3_ 氧代-17-五氟乙基-2，3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氫-IH-環(huán)戊二烯并[a]菲-11-基)苯基] 烯丙基}-3-(4-甲氧基苯基)脲；>4- (3- {(E) -3- [4- ((8S，11R，13S，14S，17S)-17-羥基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基-2，3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氫-1!1-環(huán)戊二烯并[a]菲-11-基)苯基] 烯丙基}脲基)苯甲酸乙酯；>1-烯丙基-3-{(E)-3-[4-((8S，llR，13S，14S，17S)-17-羥基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基-2，3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氫-IH-環(huán)戊二烯并[a] 菲-11-基)苯基]烯丙基}脲。
7.制備通式I的化合物的方法，其特征在于通過(guò)有機(jī)金屬偶聯(lián)反應(yīng)，優(yōu)選地通過(guò)銅催化的Grignard反應(yīng)將通式II的環(huán)氧化物轉(zhuǎn)化成通式III的化合物，
8.權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的化合物，其在人神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞的穩(wěn)定轉(zhuǎn)染子中表現(xiàn)出孕酮受體拮抗作用。
9.權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的化合物，其在人神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞的穩(wěn)定轉(zhuǎn)染子中體外表現(xiàn)出IC5tl值為InM或更低的對(duì)孕酮受體的拮抗效力。
10.權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的化合物，其在不同物種(大鼠、人類)中具有相當(dāng)?shù)淖畲罂诜锢枚?，所述最大口服生物利用度在每種情況下均大于50 %，并且所述化合物的生物利用度的種特異性差異不超過(guò)20%。
11.權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的化合物，其在不同物種(大鼠、人)中具有預(yù)測(cè)最大口服生物利用度，所述最大口服生物利用度在每種情況下均大于70%，并且所述化合物的生物利用度的種特異性差異不超過(guò)15%。
12.藥物制劑，其包含至少一種權(quán)利要求1-6或8-11中任一項(xiàng)的化合物或它們的混合物，并包含藥學(xué)適合的載體。
13.權(quán)利要求1-6或8-11的化合物用于制備藥物的用途。
14.權(quán)利要求1的化合物用于制備用以治療和/或預(yù)防子宮纖維瘤(肌瘤，子宮平滑肌瘤)、子宮內(nèi)膜異位癥、嚴(yán)重的經(jīng)期出血、腦膜瘤、激素依賴性乳腺癌以及與絕經(jīng)相關(guān)的疾病，或用以節(jié)育和緊急事后避孕的藥物的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及式I的17-羥基-17-五氟乙基雌-4，9(10)-二烯-11-乙炔基苯基衍生物，其制備方法及其作為藥物的用途，其中Y和X如權(quán)利要求書和說(shuō)明書中所定義
文檔編號(hào)A61P15/00GK102471366SQ201080032886
公開(kāi)日2012年5月23日 申請(qǐng)日期2010年7月7日 優(yōu)先權(quán)日2009年7月20日
發(fā)明者A·羅特蓋里, C·默勒, U·克拉爾, W·博內(nèi), W·施韋德 申請(qǐng)人:拜耳醫(yī)藥股份有限公司