專利名稱：一種(2R,3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羥基-3-苯基丙酸-4-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種QR，3S) -3-叔丁氧基羰基氨基-2-羥基-3-苯基丙酸_4_乙酰氧基-2 α -苯甲酰氧基-5 β，20-環(huán)氧-1，7 β，10 β -三羥基_9_氧-紫杉_11-烯-13 α -基酯的新型溶劑及其制備方法。本發(fā)明還涉及該新型溶劑在制備藥用純度的OR，3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羥基-3-苯基丙酸-4-乙酰氧基-2 α -苯甲酰氧基-5 β，20-環(huán)氧_1， 7 β，10 β -三羥基-9-氧-紫杉-11-烯-13 α -基酯中的應(yīng)用。(2R, 3S) -3-叔丁氧基羰基氨基_2_羥基_3_苯基丙酸_4_乙酰氧基_2 a -苯甲酰氧基-5 β，20-環(huán)氧-1，7 β，10 β -三羥基-9-氧-紫杉-11-烯-13 α -基酯是一種抗腫瘤藥物，在國際通用名(INN)中稱為多烯紫杉醇，其分子結(jié)構(gòu)式見下圖
權(quán)利要求
1.一種OR，3S) -3-叔丁氧基羰基氨基-2-羥基-3-苯基丙酸-4-乙酰氧基-2 α -苯甲酰氧基-5 β，20_環(huán)氧-1，7 β，10 β-三羥基-9-氧-紫杉-11-烯-13 α-基酯和C2_3-甲酸烷基酯的溶劑。
2.如權(quán)利要求1所述的溶劑，其特征在于d2R，3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羥基-3-苯基丙酸-4-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5 β，20_環(huán)氧-1，7 β，10 β-三羥基-9-氧-紫杉-11-烯-13 α -基酯和甲酸乙酯是一種化學(xué)計量的溶劑，包括重量約 8% -9%的甲酸乙酯。
3.如權(quán)利要求2所述的溶劑，其特征在于其X射線粉末衍射譜在2θ值等于4. 5° ； 7.1° ；8. 8° ；11. 1° ； 14. 1° ；15. 4° ；17. 4° ； 18. 5° 和 20. 5+0. 2° 時有峰值。
4.如權(quán)利要求1所述的溶劑，其特征在于(2R,3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羥基-3-苯基丙酸-4-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5 β，20_環(huán)氧-1，7 β，10 β-三羥基-9-氧-紫杉-11-烯-13 α -基酯和甲酸丙酯是一種化學(xué)計量的溶劑，包括重量約 9.4% -10. 4%的甲酸丙酯。
5.如權(quán)利要求4所述的溶劑，其特征在于其X射線粉末衍射譜在2θ值等于4. 5° ； 7.1° ；8. 8° ；11. 1° ； 14. 1° ；15. 4° ；17. 4° ； 18. 5° 和 20. 4士0. 2° 時有峰值。
6.如權(quán)利要求1所述的溶劑，其特征在于d2R，3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羥基-3-苯基丙酸-4-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5 β，20_環(huán)氧-1，7 β，10 β-三羥基-9-氧-紫杉-11-烯-13 α -基酯和甲酸異丙酯是一種化學(xué)計量的溶劑，包括重量約 9.4% -10. 4%的甲酸異丙酯。
7.如權(quán)利要求6所述的溶劑，其特征在于其X射線粉末衍射譜在2θ值等于4. 6° ； 7.2° ；9.0° ；11. 2° ； 14. 1° ；15. 4° ；17. 4° ； 18. 5° 和 20. 5+0. 2° 時有峰值。
8.一種OR，3S) -3-叔丁氧基羰基氨基-2-羥基-3-苯基丙酸-4-乙酰氧基-2 α -苯甲酰氧基-5 β，20_環(huán)氧-1，7 β，10 β-三羥基-9-氧-紫杉-11-烯-13 α-基酯和C2_3-甲酸烷基酯的溶劑的制備方法包括用二氯甲烷和C2-3-甲酸烷基酯混合液使OR，3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羥基-3-苯基丙酸-4-乙酰氧基-2 α -苯甲酰氧基-5 β，20-環(huán)氧_1， 7 β，10 β -三羥基-9-氧-紫杉-11-烯-13 α -基酯晶化。
9.如權(quán)利要求8所述的制備方法，包括a)將無水或水合的OR，3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羥基-3-苯基丙酸-4-乙酰氧基-2 α -苯甲酰氧基-5 β，20-環(huán)氧-1，7 β，10 β -三羥基_9_氧-紫杉_11-烯-13 α -基酯溶解于二氯甲烷中；b)蒸發(fā)二氯甲烷；c)加入C2_3_甲酸烷基酯；d)向晶化混合液加入溶劑晶體作為其晶種(可選)；e)將晶化混合液靜置形成溶劑晶體，攪拌或不攪拌均可；f)將形成的晶體離析；g)用C2-3_甲酸烷基酯沖洗晶體；h)將晶體干燥使其達到恒重。
10.如權(quán)利要求8-9所述的制備方法，其特征在于步驟b)和步驟c)可以在蒸發(fā)二氯甲烷的同時進行，在加入C2_3-甲酸烷基酯后，使OR，3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羥基-3-苯基丙酸-4-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5 β，20-環(huán)氧-1，7 β，10 β-三羥基-9-氧-紫杉-11-烯-13 α -基酯濃縮至高于160g/L。
11.如權(quán)利要求8-10所述的制備方法，其特征在于所得的OR，3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羥基-3-苯基丙酸-4-乙酰氧基-2 a-苯甲酰氧基-5 β，20-環(huán)氧-1，7 β，10 β -三羥基-9-氧-紫杉-11-烯-13 α -基酯和C2_3_甲酸烷基酯的溶劑純度不低于99% (用高效液相色譜法測定)。
12.權(quán)利要求1-7所述的溶劑在制備藥用純度的OR，3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羥基-3-苯基丙酸-4-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β，20_環(huán)氧-1，7β，10β-三羥基-9-氧-紫杉-11-烯-13 α -基酯中的應(yīng)用。
13.一種藥用純度的OR，3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羥基-3-苯基丙酸-4-乙酰氧基-2 α -苯甲酰氧基-5 β，20-環(huán)氧-1，7 β，10 β -三羥基_9_氧-紫杉_11-烯-13 α -基酯的制備方法，包括a)用C2_3_甲酸烷基酯將無水或水合的，如三水合物形式的OR，3S)-3_叔丁氧基羰基氨基-2-羥基-3-苯基丙酸-4-乙酰氧基-2 a-苯甲酰氧基-5 β，20-環(huán)氧-1，7 β，10 β -三羥基-9-氧-紫杉-11-烯-13 α -基酯粗產(chǎn)品轉(zhuǎn)化成其晶體溶劑；b)將步驟a)得到的晶體溶劑進行去溶劑化；c)將無水或水合的，如三水合物形式的OR，3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羥基-3-苯基丙酸-4-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β，20_環(huán)氧-1，7β，10β-三羥基-9-氧-紫杉-11-烯-13 α-基酯進行離析。
14.如權(quán)利要求13所述的制備方法，其特征在于步驟b)的去溶劑化過程通過晶化C2_3-甲酸烷基酯和OR，3S) -3-叔丁氧基羰基氨基-2-羥基-3-苯基丙酸-4-乙酰氧基-2 α -苯甲酰氧基-5 β，20-環(huán)氧-1，7 β，10 β -三羥基_9_氧-紫杉_11-烯-13 α -基酯組成的溶劑來實現(xiàn)。
15.如權(quán)利要求13-14所述的制備方法，其特征在于步驟b)的去溶劑化過程在水與乙醇的混合液或水與乙腈的混合液中進行，且被離析的OR，3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羥基-3-苯基丙酸-4-乙酰氧基-2 a-苯甲酰氧基-5 β，20-環(huán)氧-1，7 β，10 β -三羥基-9-氧-紫杉-11-烯-13 α -基酯為三水合物形式，純度高于99. 0% (用高效液相色譜法測定)。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種(2R，3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羥基-3-苯基丙酸-4-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β，20-環(huán)氧-1，7β，10β-三羥基-9-氧-紫杉-11-烯-13α-基酯和C2-3-甲酸烷基酯的溶劑、制備方法及其在制備藥用純度的(2R，3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羥基-3-苯基丙酸-4-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β，20-環(huán)氧-1，7β，10β-三羥基-9-氧-紫杉-11-烯-13α-基酯中的應(yīng)用。
文檔編號A61K31/337GK102482243SQ201080032618
公開日2012年5月30日 申請日期2010年5月28日 優(yōu)先權(quán)日2009年5月29日
發(fā)明者維托爾德斯坦尼斯瓦·施斯林斯基 申請人:伊佛潭有限公司