專利名稱：作為醛固酮合酶抑制劑的苯并噁唑酮衍生物的制作方法
作為醛固酮合酶抑制劑的苯并噁唑酮衍生物
背景技術：
鹽皮質(zhì)激素醛固酮由腎上腺產(chǎn)生并且在腎的遠端小管和集合管起作用以增加腎內(nèi)離子和水的重新吸收。醛固酮引起鈉的保留、鉀的分泌、水潴留增加和血壓升高。醛固酮與心血管病例如高血壓和心力衰竭的發(fā)病有關。在臨床試驗中，用非選擇性鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑(MRA)螺內(nèi)酯或選擇性MRA依普利酮的治療在患有心力衰竭或心肌梗死的已服用血管緊張素-轉(zhuǎn)化酶抑制劑或β-阻滯劑的患者中顯著降低了發(fā)病率和死亡率。然而，在接受螺內(nèi)酯的男性患者中觀察到了顯著的副作用例如男性乳房發(fā)育和陽萎， 并且在服用兩種藥物的患者中均發(fā)現(xiàn)高鉀血癥。發(fā)明_既述本發(fā)明涉及本文所述的化合物、利用這些化合物的方法及其應用。本發(fā)明化合物的實例包括式I-III的化合物和實施例的化合物。因此，本發(fā)明提供了式I化合物或其可藥用鹽
權利要求
1.式I化合物或其可藥用鹽
2.權利要求1所述的化合物或其可藥用鹽，其中R3、R2 禾口 R6 是 H ；R5是氫、鹵素、CV7烷基或C3_8環(huán)烷基，其中烷基和環(huán)烷基任選地被一個或多個選自CV7 烷氧基、鹵素、羥基、-NH2, -NH(C1^7烷基)和-N((V7烷基)2的取代基所取代。
3.權利要求1或2所述的化合物或其可藥用鹽，其中R5選自
4.權利要求1所述的化合物或其可藥用鹽，其中 R3、R2 禾口 R5 是 H ；R4是氫或鹵素；R6是H、鹵素、Cw烷基或C3_8環(huán)烷基，其中烷基和環(huán)烷基任選地被一個或多個選自C6_1Q 芳基、Cp7烷氧基、鹵素、羥基和-NH2、-NH((V7烷基)和-N((V7烷基)2的取代基所取代。
5.權利要求1或4所述的化合物或其可藥用鹽，其中 R6選自
6.權利要求1、4或5中的任一項所述的化合物或其可藥用鹽，其中 R4 是 H;R6是被羥基取代的CV7烷基。
7.包含治療有效量的權利要求1至6中的任一項所述的化合物或其可藥用鹽和一種或多種可藥用載體的藥物組合物。
8.一種組合、尤其是藥物組合，其包含治療有效量的權利要求1至6中的任一項所述的化合物或其可藥用鹽和一種或多種選自下列的治療活性劑=HMG-Co-A還原酶抑制劑、血管緊張素II受體拮抗劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑、鈣通道阻滯劑(CCB)、雙重血管緊張素轉(zhuǎn)化酶/中性肽鏈內(nèi)切酶(ACE/NEP)抑制劑、內(nèi)皮素拮抗劑、腎素抑制劑、利尿劑、 ApoA-I擬似物、抗糖尿病藥、減肥藥、醛固酮受體阻滯劑、內(nèi)皮素受體阻滯劑和CETP抑制劑。
9.一種抑制個體的醛固酮合酶活性的方法，包括給個體施用治療有效量的如權利要求 1至6中的任一項所述的化合物或其可藥用鹽。
10.一種治療個體的由醛固酮合酶介導的病癥或疾病的方法，包括給個體施用治療有效量的如權利要求1至6中的任一項所述的化合物或其可藥用鹽。
11.權利要求10所述的方法，其中所述的病癥或疾病選自低鉀血癥、高血壓、Conn’s 病、腎衰竭、慢性腎衰竭、再狹窄、動脈粥樣硬化、X綜合征、肥胖、腎病、心肌梗死后、冠心病、 膠原形成增加、高血壓及內(nèi)皮功能障礙后的纖維化和重構、心血管病、腎功能障礙、肝病、腦血管病、血管疾病、視網(wǎng)膜病、神經(jīng)病、胰島素病、水腫、內(nèi)皮功能障礙、壓力感受器功能障礙、偏頭痛、心力衰竭例如充血性心力衰竭、心律失常、舒張功能障礙、左心室舒張功能障礙、舒張性心力衰竭、舒張期充盈受損、收縮功能障礙、局部缺血、肥厚型心肌病、心臟性猝死、心肌和血管纖維化、動脈順應性受損、心肌壞死性病變、血管損傷、心肌梗死、左心室肥大、射血分數(shù)降低、心臟病變、血管壁肥厚、內(nèi)皮增厚和冠狀動脈的纖維蛋白樣壞死。
12.用作藥物的權利要求1至6中的任一項所述的化合物或其可藥用鹽。
13.權利要求1至6中的任一項所述的化合物或其可藥用鹽在治療個體的由醛固酮合酶介導的病癥或疾病中的應用。
14.權利要求1至6中的任一項所述的化合物或其可藥用鹽用于治療個體的特征在于醛固酮合酶活性異常的病癥或疾病中的應用。
15.權利要求14所述的應用，其中病癥或疾病選自低鉀血癥、高血壓、Conn’s病、腎衰竭、慢性腎衰竭、再狹窄、動脈粥樣硬化、X綜合征、肥胖、腎病、心肌梗死后、冠心病、膠原形成增加、高血壓及內(nèi)皮功能障礙后的纖維化和重構、心血管病、腎功能障礙、肝病、腦血管病、血管疾病、視網(wǎng)膜病、神經(jīng)病、胰島素病、水腫、內(nèi)皮功能障礙、壓力感受器功能障礙、偏頭痛、心力衰竭例如充血性心力衰竭、心律失常、舒張功能障礙、左心室舒張功能障礙、舒張性心力衰竭、舒張期充盈受損、收縮功能障礙、局部缺血、肥厚型心肌病、心臟性猝死、心肌和血管纖維化、動脈順應性受損、心肌壞死性病變、血管損傷、心肌梗死、左心室肥大、射血分數(shù)降低、心臟病變、血管壁肥厚、內(nèi)皮增厚和冠狀動脈的纖維蛋白樣壞死。
全文摘要
本發(fā)明提供了式I化合物、制備本發(fā)明化合物的方法及其治療應用。本發(fā)明進一步提供了藥用活性成分的組合和藥物組合物。
文檔編號A61P25/30GK102459247SQ201080031607
公開日2012年5月16日 申請日期2010年5月12日 優(yōu)先權日2009年5月15日
發(fā)明者J·巴比隆, 胡琦穎 申請人:諾瓦提斯公司