專利名稱：3-(4-氨基苯基)-2-呋喃甲酸衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種新型的3- (4-氨基苯基)-2-呋喃甲酸衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其具有胰高血糖素受體拮抗活性。
背景技術(shù)：
普遍認(rèn)為，糖尿病是由于兩種激素異常所引起的，即絕對(duì)或相對(duì)胰島素不足以及相對(duì)胰高血糖素過量。胰島素不足會(huì)導(dǎo)致糖利用缺陷，而胰高血糖素過量會(huì)導(dǎo)致產(chǎn)生過量的糖。兩種情況都會(huì)引發(fā)糖尿病患者的高血糖癥。因此，抑制胰高血糖素作用是降低糖尿病患者的血糖水平的合理方法。理論上，可以通過降低血液中的胰高血糖素水平，或者通過拮抗肝臟中的胰高血糖素作用來抑制胰高血糖素作用。前者可以通過阻礙由α細(xì)胞產(chǎn)生或分泌胰高血糖素，或者通過中和循環(huán)血液中的胰高血糖素來實(shí)現(xiàn)。后者可以通過施用有效的胰高血糖素受體拮抗劑(NPL 1)來實(shí)現(xiàn)。目前已經(jīng)提出了多種低分子量的胰高血糖素受體拮抗劑，并且報(bào)道指出，它們可以降低糖尿病動(dòng)物模型的血糖水平。然而，迄今為止，還沒有已經(jīng)應(yīng)用于臨床的化合物，人們希望開發(fā)出藥效和安全性更高的化合物。例如，報(bào)道指出下文所示的化合物(BAY 27-9955 =NPL 2 ；以及NMC 25-0926 =NPL 3)可作為胰高血糖素受體拮抗劑；然而，它們都不具有2-呋喃甲酰胼的結(jié)構(gòu)；它們的結(jié)構(gòu)均不同于本發(fā)明所述化合物的結(jié)構(gòu)。
權(quán)利要求
1.式(I)所表示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中，R1為C7_14芳烷基，其芳基部分被選自以下基團(tuán)中的廣3個(gè)相同或不同的基團(tuán)取代(a)鹵素，(b)Ci_4烷基，其任選地被廣3個(gè)氟原子取代， (C)Cy烷氧基，其任選地被廣3個(gè)氟原子取代，以及 (d) C1^4烷基羰基，其任選地被Cy烷氧基取代。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中，R1為C7_14芳烷基， 其芳基部分被Ci_4烷基取代，該Ci_4烷基任選地被廣3個(gè)氟原子取代。
4.根據(jù)權(quán)利要求廣3中的任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中，R1為C7_14 芳烷基，其芳基部分被甲基、乙基、2-丙基或1，1，1-三甲基甲基取代。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中，R1為1-苯基乙基，其苯基部分任選地被選自以下基團(tuán)中的廣3個(gè)相同或不同的基團(tuán)取代(a)鹵素，(b)Ci_4烷基，其任選地被廣3個(gè)氟原子取代， (C)Cy烷氧基，其任選地被廣3個(gè)氟原子取代，以及 (d) C1^4烷基羰基，其任選地被Cy烷氧基取代。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中，R1為1-苯基乙基，其苯基部分被Ci_4烷基取代，該Ci_4烷基任選地被廣3個(gè)氟原子取代。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中，R1為1-苯基乙基，其苯基部分被甲基、乙基、2-丙基或1，1，1-三甲基甲基取代。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中，R1為(IS)-I-苯基乙基，其苯基部分任選地被選自以下基團(tuán)中的廣3個(gè)相同或不同的基團(tuán)取代(a)鹵素，(b)Ci_4烷基，其任選地被廣3個(gè)氟原子取代， (C)Cy烷氧基，其任選地被廣3個(gè)氟原子取代，以及 (d) C1^4烷基羰基，其任選地被Cy烷氧基取代。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中，R1為(IS)-I-苯基乙基，其苯基部分被Ci_4烷基取代，該Ci_4烷基任選地被廣3個(gè)氟原子取代。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中，R1為(IS)-I-苯基乙基，其苯基部分被甲基、乙基、2-丙基或1，1，1-三甲基甲基取代。
11.根據(jù)權(quán)利要求廣7中的任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中，R1為 1-(4-甲基苯基)乙基。
12.根據(jù)權(quán)利要求廣7中的任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中，R1為 1-(4-乙基苯基)乙基。
13.根據(jù)權(quán)利要求廣7中的任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中，R1為 144-(2-丙基)苯基)乙基。
14.根據(jù)權(quán)利要求廣7中的任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中，R1為 1-(4-(1, 1，1-三甲基甲基)苯基)乙基。
15.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中，R1為五元至十元的雜芳基-Cy烷基，其雜芳基部分被選自以下基團(tuán)中的廣3個(gè)相同或不同的基團(tuán)取代(a)鹵素，以及(b)C^4 焼基。
16.根據(jù)權(quán)利要求廣15中的任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中，R2為氰基。
17.根據(jù)權(quán)利要求廣15中的任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中，R2為硝基。
18.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，所述的化合物選自以下的化合物組3-{[1-(4-甲基苯基)乙基]氨基}苯基)-2-呋喃甲酸-2-(4-羥基-3-硝基苯甲?；?酰胼，3-[4-({1-[(2_丙基)苯基]乙基}氨基)苯基]-2-呋喃甲酸-2-(4-羥基-3-硝基苯甲?；?酰胼，3-[4-({1-[(1，1，1_三甲基甲基)苯基]乙基}氨基)苯基]-2-呋喃甲酸-2-(4-羥基-3-硝基苯甲?；?酰胼，3-{4-[(1_苯基丙基)氨基]苯基}-2-呋喃甲酸-2-(4-羥基-3-硝基苯甲酰基)酰胼，3-{4-[(l-苯基丁基)氨基]苯基}-2-呋喃甲酸-2-(4-羥基-3-硝基苯甲酰基)酰胼，3-{4-[(1_苯基乙基)氨基]苯基}-2-呋喃甲酸-2-(4-羥基-3-硝基苯甲?；?酰胼，3-{[1-(2，4-二甲基苯基)乙基]氨基}苯基)-2-呋喃甲酸-2-(4-羥基-3-硝基苯甲?；?酰胼，3- (4- {[1- (4-氟苯基)乙基]氨基}苯基)-2-呋喃甲酸-2- (4-羥基-3-硝基苯甲?；?酰胼，3-{[1-(3-甲基苯基)乙基]氨基}苯基)-2-呋喃甲酸-2-(4-羥基-3-硝基苯甲酰基)酰胼，3-(4-{[1-(4-乙基苯基)乙基]氨基}苯基)-2-呋喃甲酸-2-(4-羥基-3-硝基苯甲酰基)酰胼，3-(4-{[1-(3，4-二氟苯基)乙基]氨基}苯基)-2-呋喃甲酸-2-(4-羥基-3-硝基苯甲?；?酰胼，3-(4-{[1-(2，4-二氟苯基)乙基]氨基}苯基)-2-呋喃甲酸-2-(4-羥基-3-硝基苯甲酰基)酰胼，3-(4-{[1-(1-苯并呋喃-2-基)乙基]氨基}苯基)-2-呋喃甲酸-2-(4-羥基-3-硝基苯甲酰基)酰胼，3- (4- {[1- (4-甲氧基苯基)丙-2-基]氨基}苯基)-2-呋喃甲酸-2- (4-羥基-3-硝基苯甲?；?酰胼，3-(4-{[1-(4-甲基苯基)丙-2-基]氨基}苯基)-2-呋喃甲酸-2-(4-羥基-3-硝基苯甲酰基)酰胼，3-{[1-(3，4，5-三氟苯基)乙基]氨基}苯基)-2-呋喃甲酸-2-(4-羥基-3-硝基苯甲?；?酰胼，3- (4- {[ 1- (4-氟-3-甲氧基苯基)乙基]氨基}苯基)-2-呋喃甲酸-2- (4-羥基-3-硝基苯甲?；?酰胼，3-{[1-(4-溴-2-氟苯基)乙基]氨基}苯基)-2-呋喃甲酸-2-(4-羥基-3-硝基苯甲?；?酰胼，3-{[1-(4-溴苯基)乙基]氨基}苯基)-2-呋喃甲酸-2-(4-羥基-3-硝基苯甲?；?酰胼，3- (4- {[4- (4-甲氧基苯基)丁 -2-基]氨基}苯基)-2-呋喃甲酸-2- (4-羥基-3-硝基苯甲酰基)酰胼，3- (4- {[ 1- (3，4- 二氯苯基)乙基]氨基}苯基)-2-呋喃甲酸-2- (4-羥基-3-硝基苯甲?；?酰胼，3- (4- {[1- (3-氯苯基)乙基]氨基}苯基)-2-呋喃甲酸-2- (4-羥基-3-硝基苯甲?；?酰胼，3- (4- {[1- (4-氯苯基)乙基]氨基}苯基)-2-呋喃甲酸-2- (4-羥基-3-硝基苯甲?；?酰胼，344-{[1_(萘-2-基)乙基]氨基}苯基)-2-呋喃甲酸-2-(4-羥基-3-硝基苯甲酰基)酰胼，3-{[1-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]氨基}苯基)-2-呋喃甲酸-2-(4-羥基-3-硝基苯甲?；?酰胼，3- (4- {[ 1- (3-氟-4-甲氧基苯基)乙基]氨基}苯基)-2-呋喃甲酸-2- (4-羥基-3-硝基苯甲?；?酰胼，3-{[1-(4-丙基苯基)乙基]氨基}苯基)-2-呋喃甲酸-2-(4-羥基-3-硝基苯甲酰基)酰胼，3-(4-{[1-(4-三氟甲氧基苯基)乙基]氨基}苯基)-2-呋喃甲酸-2-(4-羥基-3-硝基苯甲?；?酰胼，3-{4-[(4-苯基丁-2-基)氨基]苯基}-2-呋喃甲酸-2-(4-羥基-3-硝基苯甲?；? 酰胼，3- (4- {[ 1- (4-氯苯基)丙-2-基]氨基}苯基)-2-呋喃甲酸-2- (4-羥基-3-硝基苯甲?；?酰胼，344-{[1-(萘-1_基)乙基]氨基}苯基)-2-呋喃甲酸-2-(4-羥基-3-硝基苯甲?；?酰胼，3-{[1-(3-氯-4-氟苯基)乙基]氨基}苯基)-2-呋喃甲酸-2-(4-羥基-3-硝基苯甲酰基)酰胼，3-{[1-(3-氯苯基)乙基]氨基}苯基)-2-呋喃甲酸-2-(4-羥基-3-硝基苯甲酰基)酰胼，3-[4-({1-[4-(甲氧基乙酰基)苯基]乙基}氨基)苯基]-2-呋喃甲酸-2-(4-羥基-3-硝基苯甲?；?酰胼，3- (4- {[1- (4-三氟甲基苯基)乙基]氨基}苯基)-2-呋喃甲酸-2- (4-羥基-3-硝基苯甲?；?酰胼，3- (4- {[ (3E) -4-苯基丁 -3-烯-2-基]氨基}苯基)-2-呋喃甲酸-2- (4-羥基-3-硝基苯甲?；?酰胼，3- (4- {[1- (4-氟萘-1-基)乙基]氨基}苯基)-2-呋喃甲酸-2- (4-羥基-3-硝基苯甲?；?酰胼，3- (4- {[1- (4-甲氧基苯基)乙基]氨基}苯基)-2-呋喃甲酸-2- (4-羥基-3-硝基苯甲?；?酰胼，3- {[ 1- (3-氯-4-甲氧基苯基)乙基]氨基}苯基)-2-呋喃甲酸-2- (4-羥基-3-硝基苯甲?；?酰胼，3- (4- {[ 1- (2，3，4-三氟苯基)乙基]氨基}苯基)-2-呋喃甲酸-2- (4-羥基-3-硝基苯甲酰基)酰胼，3- (4- {[1- (6-甲基萘-2-基)乙基]氨基}苯基)-2-呋喃甲酸-2- (4-羥基-3-硝基苯甲酰基)酰胼，3- (4- {[ 1- (4-氟-2-甲氧基苯基)乙基]氨基}苯基)-2-呋喃甲酸-2- (4-羥基-3-硝基苯甲酰基)酰胼，3-{[1-(1-苯并噻吩-3-基)乙基]氨基}苯基)-2-呋喃甲酸-2-(4-羥基-3-硝基苯甲?；?酰胼，3-{[1-(3，4-二甲基苯基)乙基]氨基}苯基)-2-呋喃甲酸-2-(4-羥基-3-硝基苯甲?；?酰胼，3-{[1-(2-氯-4-氟苯基)乙基]氨基}苯基)-2-呋喃甲酸-2-(4-羥基-3-硝基苯甲?；?酰胼，3- (4- {[1- (4-氯-3-甲基苯基)乙基]氨基}苯基)-2-呋喃甲酸-2- (4-羥基-3-硝基苯甲酰基)酰胼，3- (4- {[1- (3-氟-4-甲基苯基)乙基]氨基}苯基)-2-呋喃甲酸-2- (4-羥基-3-硝基苯甲?；?酰胼，3-(4-{[1-(2，3-二氟-4-甲基苯基)乙基]氨基}苯基)-2-呋喃甲酸-2-(4-羥基-3-硝基苯甲?；?酰胼，3-{[1-(4-氯-2-氟苯基)乙基]氨基}苯基)-2-呋喃甲酸-2-(4-羥基-3-硝基苯甲?；?酰胼，3-(4-{[ (IS)-1-(4-氟苯基)乙基]氨基}苯基)-2-呋喃甲酸-2-(4-羥基-3-硝基苯甲?；?酰胼，以及3-(4-{[ (IS)-1-(4-甲基苯基)乙基]氨基}苯基)-2-呋喃甲酸-2-(4-羥基-3-硝基苯甲酰基)酰胼。
19.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，所述的化合物選自以下的化合物組3-(4-{[1-(4-甲基苯基)乙基]氨基}苯基)-2-呋喃甲酸-2-(4-羥基-3-硝基苯甲酰基)酰胼，3-{4-[(1_苯基乙基)氨基]苯基}-2_呋喃甲酸-2-(4-羥基-3-硝基苯甲?；?酰胼，3- (4- {[1- (4-氟苯基)乙基]氨基}苯基)-2-呋喃甲酸-2- (4-羥基-3-硝基苯甲?；?酰胼，3-(4-{[1-(4-乙基苯基)乙基]氨基}苯基)-2-呋喃甲酸-2-(4-羥基-3-硝基苯甲酰基)酰胼，3-{[1-(4-氯苯基)乙基]氨基}苯基)-2-呋喃甲酸-2-(4-羥基-3-硝基苯甲酰基)酰胼，3-{[1-(3，4-二甲基苯基)乙基]氨基}苯基)-2-呋喃甲酸-2-(4-羥基-3-硝基苯甲?；?酰胼，3-{[1-(4-氯-3-甲基苯基)乙基]氨基}苯基)-2-呋喃甲酸-2-(4-羥基-3-硝基苯甲?；?酰胼，3-{[1-(4-氯-2-氟苯基)乙基]氨基}苯基)-2-呋喃甲酸-2-(4-羥基-3-硝基苯甲酰基)酰胼，以及3-(4-{[ (IS)-1-(4-甲基苯基)乙基]氨基}苯基)-2-呋喃甲酸-2-(4-羥基-3-硝基苯甲酰基)酰胼。
20.式(II)所表示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
21.根據(jù)權(quán)利要求20所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中，A由下式(a)所表示
22.根據(jù)權(quán)利要求20或21所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中，R22為硝基。
23.式(III)所表示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
24.藥物組合物，包括權(quán)利要求廣23中的任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的
25.藥物組合物，包括權(quán)利要求廣23中的任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，用于預(yù)防和/或治療選自以下的癥狀和疾病高血糖癥、異常葡萄糖耐量、胰島素抵抗綜合征、I型糖尿病、II型糖尿病、高血脂癥、高甘油三酯血癥、高脂蛋白血癥、高膽固醇血癥、動(dòng)脈硬化癥、胰高血糖素瘤、急性胰腺炎、心血管病癥、高血壓、心臟肥大、胃腸道病癥、 肥胖、由肥胖引起的糖尿病、代謝綜合征以及糖尿病并發(fā)癥。
26.用于糖尿病的治療劑，包括權(quán)利要求廣23中的任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
27.用于治療和/或預(yù)防以下的癥狀和疾病的方法，所述方法包括向患者給予有效量的權(quán)利要求廣23中的任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽作為活性成分，所述癥狀和疾病選自高血糖癥、異常葡萄糖耐量、胰島素抵抗綜合征、I型糖尿病、II型糖尿病、 高血脂癥、高甘油三酯血癥、高脂蛋白血癥、高膽固醇血癥、動(dòng)脈硬化癥、胰高血糖素瘤、急性胰腺炎、心血管病癥、高血壓、心臟肥大、胃腸道病癥、肥胖、由肥胖引起的糖尿病、代謝綜合征以及糖尿病并發(fā)癥。
28.權(quán)利要求廣23中的任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于預(yù)防和/或治療以下的癥狀和疾病的藥物組合物中的應(yīng)用，所述癥狀和疾病選自高血糖癥、異常葡萄糖耐量、胰島素抵抗綜合征、I型糖尿病、II型糖尿病、高血脂癥、高甘油三酯血癥、 高脂蛋白血癥、高膽固醇血癥、動(dòng)脈硬化癥、胰高血糖素瘤、急性胰腺炎、心血管病癥、高血壓、心臟肥大、胃腸道病癥、肥胖、由肥胖引起的糖尿病、代謝綜合征以及糖尿病并發(fā)癥。
29.藥物，包括權(quán)利要求廣23中的任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與選自以下藥物組(A)的一種藥物的組合所述的藥物組(A)由以下構(gòu)成胰島素制劑、胰島素抗性改善劑、α-葡萄糖苷酶抑制齊U、縮二胍、胰島素促分泌素、GLP-U GLP-I類似物、GLP-I促分泌素、蛋白酪氨酸磷酸酶抑制劑、β 3-激動(dòng)劑、DPPIV抑制劑、香樹精激動(dòng)劑、糖原異生抑制劑、SGLT(鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白)抑制劑、11 β -HSDl抑制劑、脂聯(lián)素或脂聯(lián)素受體激動(dòng)劑、瘦素抗性改善劑、生長(zhǎng)抑素受體激動(dòng)劑、AMPK活化劑、醛糖還原酶抑制劑、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子、PKC抑制劑、AGE抑制劑、活性氧清除劑、腦血管擴(kuò)張劑、HMG-CoA還原酶抑制劑、角鯊烯合成酶抑制劑、ACAT抑制劑、膽固醇吸收抑制劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、血管緊張素II拮抗劑、鈣拮抗劑、ACE/NEP抑制劑、阻斷劑、α-阻斷劑、α β-阻斷劑、腎素抑制劑、醛固酮受體拮抗劑、中樞性減肥藥、胰脂肪酶抑制劑、肽類食欲抑制劑、膽囊收縮素激動(dòng)劑、黃嘌呤衍生物、噻嗪類制劑、抗醛固酮制劑、碳酸酐酶抑制劑、氯苯磺酰胺制劑、阿佐塞米、異山梨醇、依他尼酸、吡咯他尼、 布美他尼以及呋塞米。
30.藥物，包括權(quán)利要求四所述的組合，其中，所述的藥物組(A)由以下構(gòu)成胰島素制劑、胰島素抗性改善劑、α -葡萄糖苷酶抑制劑、縮二胍、胰島素促分泌素、DPPIV抑制劑、 GLP-UGLP-I類似物以及GLP-I促分泌素。
31.用于治療和/或預(yù)防以下的癥狀和疾病的方法，該方法包括向哺乳動(dòng)物給予權(quán)利要求廣23中的任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、以及選自權(quán)利要求四所限定的藥物組(A)中的一種藥物，所述癥狀和疾病選自高血糖癥、異常葡萄糖耐量、胰島素抵抗綜合征、I型糖尿病、II型糖尿病、高血脂癥、高甘油三酯血癥、高脂蛋白血癥、高膽固醇血癥、動(dòng)脈硬化癥、胰高血糖素瘤、急性胰腺炎、心血管病癥、高血壓、心臟肥大、胃腸道病癥、肥胖、由肥胖引起的糖尿病、代謝綜合征以及糖尿病并發(fā)癥。
32.根據(jù)權(quán)利要求31所述的治療和/或預(yù)防方法，其中，所述的藥物組(A)由以下構(gòu)成胰島素制劑、胰島素抗性改善劑、α -葡萄糖苷酶抑制劑、縮二胍、胰島素促分泌素、 DPPIV抑制劑、GLP-I、GLP-I類似物以及GLP-1促分泌素。
33.權(quán)利要求廣23中的任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以及選自權(quán)利要求四所限定的藥物組(A)中的一種藥物在制備用于預(yù)防和/或治療以下的癥狀和疾病的藥物組合物中的應(yīng)用，所述癥狀和疾病選自高血糖癥、異常葡萄糖耐量、胰島素抵抗綜合征、I型糖尿病、II型糖尿病、高血脂癥、高甘油三酯血癥、高脂蛋白血癥、高膽固醇血癥、動(dòng)脈硬化癥、胰高血糖素瘤、急性胰腺炎、心血管病癥、高血壓、心臟肥大、胃腸道病癥、肥胖、 由肥胖引起的糖尿病、代謝綜合征以及糖尿病并發(fā)癥。
34.根據(jù)權(quán)利要求33所述的應(yīng)用，其中，所述的藥物組(A)由以下構(gòu)成胰島素制齊U、胰島素抗性改善劑、α -葡萄糖苷酶抑制劑、縮二胍、胰島素促分泌素、DPPIV抑制劑、 GLP-UGLP-I類似物以及GLP-I促分泌素。
35.用于制備式(I)所表示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的方法
36.根據(jù)權(quán)利要求35所述的方法，其中，Y為基團(tuán)-C0NHNH2。
37.根據(jù)權(quán)利要求35所述的方法，其中，Y為基團(tuán)-C00R9，并且使式(IV)所表示的化合物酰胼化而得到的化合物與式(K)所表示的化合物進(jìn)行反應(yīng)。
38.根據(jù)權(quán)利要求36所述的方法，其進(jìn)一步包括以下步驟廣4，其中，通過步驟4的反應(yīng)獲得式(IV)所表示的化合物，其中Y為基團(tuán)-CONHNH2,其為式(J)所表示的化合物步驟1 在堿的存在下，使式(A)所表示的化合物與式(B)所表示的化合物進(jìn)行反應(yīng)， 隨后在酸的存在下，在醇溶劑R4OH中進(jìn)行反應(yīng)
39.下式(IV)所表示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
全文摘要
本發(fā)明公開了一種式(I)所表示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽其中，R1為1C3-8環(huán)烷基C1-4烷基，2C7-14芳烷基，其芳基部分任選地被選自以下基團(tuán)中的1~3個(gè)相同或不同的基團(tuán)取代(a)鹵素，(b)C1-4烷基，其任選地被1~3個(gè)氟原子取代，(c)C1-4烷氧基，其任選地被1~3個(gè)氟原子取代，以及(d)C1-4烷基羰基，其任選地被C1-4烷氧基取代，3五元至十元的雜芳基-C1-4烷基，其雜芳基部分任選地被選自以下基團(tuán)中的1~3個(gè)相同或不同的基團(tuán)取代(a)鹵素，以及(b)C1-4烷基，或者4C6-10芳基C2-6烯基；以及R2為氰基或硝基。
文檔編號(hào)A61P9/00GK102459215SQ20108003154
公開日2012年5月16日 申請(qǐng)日期2010年5月12日 優(yōu)先權(quán)日2009年5月14日
發(fā)明者右橋千秋, 平田智之, 新留和美, 松本考史, 藤井昭仁, 龜井稔之 申請(qǐng)人:大日本住友制藥株式會(huì)社