專(zhuān)利名稱(chēng)：作為神經(jīng)氨酸酶抑制劑的2，3-氟化糖苷及其作為抗病毒藥物的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本申請(qǐng)涉及用于治療或預(yù)防病毒性感染的治療學(xué)、它們的用途以及方法。特別地， 本發(fā)明涉及用于治療諸如流感的病毒性感染的化合物、組合物、治療以及方法。背景流感病毒的感染和侵襲需要宿主細(xì)胞表面上中介性的唾液酸殘留物?？山粨Q使用唾液酸和神經(jīng)氨酸。類(lèi)似地，可交換使用唾液酸酶和神經(jīng)氨酸酶。通過(guò)病毒與這些唾液酸 (帶電荷，9-碳糖類(lèi))經(jīng)由病毒的血凝素蛋白的結(jié)合而發(fā)生病毒與宿主細(xì)胞的初始連接。一旦在細(xì)胞內(nèi)部，病毒就通過(guò)利用宿主細(xì)胞機(jī)制而復(fù)制。然而，為了保持最佳的感染性，病毒演化為從宿主細(xì)胞表面切斷唾液酸的神經(jīng)氨酸酶以幫助病毒逃脫宿主細(xì)胞從而感染其它細(xì)胞。不能從宿主細(xì)胞表面切斷唾液酸導(dǎo)致病毒通過(guò)與宿主細(xì)胞連接而保留。神經(jīng)氨酸酶的GH33族包括除了病毒酶(GH34族)之外的所有唾液酸酶。GH33族和GH34族在結(jié)構(gòu)和序列上不同(對(duì)于族分類(lèi)的背景，參見(jiàn)Cantarel BL.等人Q009)；以及Henrissat B和Davies GJ(1997))。先前的工作表明2，3_ 二氟唾液酸為GH33神經(jīng)氨酸酶的有效抑制劑并且GH33神經(jīng)氨酸酶通過(guò)共價(jià)中間體而繼續(xù)(參見(jiàn)例如，Watts, Α.等人(2003) ；Amaya, Μ. F.等人(2004) ；Watts, A. G.和 Withers，S. G. (2004) ；Watts, A. G.等人(2006) ；Newstead, S.等人 Q008) ；Damager，I.等人 Q008)；以及 Buchini，S.等人
(2008))ο文獻(xiàn)中報(bào)道的GH34唾液酸酶(即病毒性唾液酸酶)的最可能的機(jī)制是涉及離子對(duì)中間體的機(jī)制(von Itzstein Μ. (2007)) 已知許多化合物抑制神經(jīng)氨酸酶。一些公知的神經(jīng)氨酸酶抑制劑為包含唾液酸類(lèi)似物的烯烴(例如那尼納米韋CAS編號(hào)203120-17-6;奧司他韋(特敏福)CAS編號(hào) 204255-11-8 ；以及扎那米韋(瑞樂(lè)沙)CAS編號(hào)139110-80-8 ；還參見(jiàn)US5，360，817 ；以及 Ikeda 等人 Bioorganic & Medicinal Chemistry (生物有機(jī)化學(xué)和藥物化學(xué) M2006) 14 7893-7897)。已經(jīng)證明具有(反應(yīng)性)氟化物離去基團(tuán)的氟化的糖衍生物是一系列“保留” 糖苷酶的抑制劑并且通過(guò)形成特別穩(wěn)定的糖基酶中間體而發(fā)揮作用(例如，Hagiwara等人 (1994)；以及Buchini等人Q008))。這些試劑對(duì)它們的靶標(biāo)酶是非常特異性的，并已經(jīng)證明是高度生物有效的并且甚至能夠穿過(guò)血腦屏障。這類(lèi)抑制劑在它們的作用方面是機(jī)制性的(mechanism-based)，使病毒耐藥性的發(fā)展變得困難，由此降低抑制作用的病毒酶中的任何突變必然降低所述酶對(duì)天然底物，即唾液酸的功效，由此不太可能是耐藥性的。概述
本發(fā)明部分基于具有調(diào)節(jié)神經(jīng)氨酸酶的本文描述的共價(jià)中間體的化合物的偶然發(fā)現(xiàn)。具體地，本文識(shí)別的化合物表現(xiàn)出抑制神經(jīng)氨酸酶，這可用于治療或預(yù)防病毒性感染。特別地，治療或預(yù)防流感。本文描述的化合物可用于體內(nèi)或體外研究用途(即非臨床)以研究神經(jīng)氨酸酶抑制的機(jī)制。此外，可單獨(dú)地或以體內(nèi)或體外研究用試劑盒的一部分的形式使用這些化合物以研究使用重組蛋白、病毒菌株、培養(yǎng)基中保持的細(xì)胞和/或動(dòng)物模型的神經(jīng)氨酸酶抑制。 或者，可將本文描述的化合物與商業(yè)包裝和/或使用說(shuō)明結(jié)合。本發(fā)明還部分基于本文描述的化合物還可用于為研究和治療用途而體內(nèi)或體外調(diào)節(jié)神經(jīng)氨酸酶活性的發(fā)現(xiàn)?？梢杂行Я縼?lái)使用化合物從而可調(diào)節(jié)神經(jīng)氨酸酶活性。神經(jīng)氨酸酶可為病毒性的。神經(jīng)氨酸酶可為流感神經(jīng)氨酸酶。特別地，化合物可用于抑制神經(jīng)氨酸酶活性?？稍谟糜诓《拘愿腥狙芯康捏w內(nèi)或體外模型中使用化合物調(diào)節(jié)活性。例如， 流感感染。此外，化合物調(diào)節(jié)活性可用于治療或預(yù)防病毒性感染。所述病毒性感染可為流感。此外，本發(fā)明部分基于3-氟-唾液酸化合物可為GH34唾液酸酶抑制劑的理解，條件是除了本文描述的合適的立體化學(xué)之外，化合物在碳2位置(通式I中的Z位置)具有充分的離去基團(tuán)。本文識(shí)別的化合物表現(xiàn)出神經(jīng)氨酸酶的抑制，這可用于治療或預(yù)防病毒性感染。特別地，治療或預(yù)防流感。根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，提供了具有通式I結(jié)構(gòu)的化合物
權(quán)利要求
1.通式I的化合物
2.通式I的化合物
3.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中T為COOH或C00R1，其中R1為C1,直鏈、支鏈或環(huán)狀的飽和或不飽和的任選取代的烴基， 其中所述任選的取代基選自氧基、0H、F、Cl、Br、I,NH2, CN、SH、SO3H和NO2中的一種或多種。
4.如權(quán)利要求1或3所述的化合物，其中T為C(0)0CH3、C(O)OCH2CH3^C(O) OCH2CH2CH3^ C(O) OCH2CH2CH2CH3^ C (0) 0CH2CH2CH2CH2CH3、C (0) OCH2CH2CH2CH2CH2CH3、C(O) OCH2CH2CH2CH2CH2CH2CH3、C (0) OCH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH3 或 COOH。
5.如權(quán)利要求1、3至4中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中A選自F、Cl、Br、0H、CN和NO2。
6.如權(quán)利要求1、3至5中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中A選自F、Cl和0R3， 其中R3為C1,直鏈、支鏈或環(huán)狀的飽和或不飽和的任選取代的烴基，其中所述任選的取代基選自氧基、0H、F、Cl、Br、I,NH2, CN、SH、SO3H和NO2中的一種或多種。
7.如權(quán)利要求1、3至6中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中A為F或Cl。
8.如權(quán)利要求1至7中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中A為F。
9.如權(quán)利要求1、3至8中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中D選自H、F、Cl、Br、OH、CN 和NO2,條件是A和D不都是H。
10.如權(quán)利要求1、3至9中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中D選自H、F和Cl，條件是 A和D不都是H。
11.如權(quán)利要求1、3至10中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中D為F或Cl。
12.如權(quán)利要求1、3至11中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中D為H，條件是A和D不都是H。
13.如權(quán)利要求1、3至12中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中X選自NH2、NHR5、NHCH3、 NHCH2CH3>NHC (NH) NH2、NHC (NH) NHR5、NHC (NR6) NR5 和 NR5R6,其中 R5 和 R6 獨(dú)立地為 C6H5、CH2C6H5 或Cp8烴基。
14.如權(quán)利要求1、3至13中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中X選自NH2、NHCH3、 NHCH2CH3 和 NHC(NH)NH2O
15.如權(quán)利要求1、3至14中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中X為NH2或NHC(NH) NH2。
16.如權(quán)利要求1、3至15中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中E選自NH2、NHC(0)CH3、 OR7、NHR7，其中R7獨(dú)立地為C1,直鏈、支鏈或環(huán)狀的飽和或不飽和的任選取代的烴基， 其中所述任選的取代基選自氧基、0H、F、Cl、Br、I,NH2, CN、SH、SO3H和NO2中的一種或多種，以及其中所述任選取代的烴基的零至十個(gè)骨架碳任選且獨(dú)立地被0、N或S取代。
17.如權(quán)利要求1、3至16中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中E為NH2或NHC(0)CH3。
18.如權(quán)利要求1、3至17中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中E為NHC(0)CH3。
19.如權(quán)利要求1、3至18中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中Q選自CH2R9、CH(R9) (RIQ)、C (R9) (RIQ) (Rn),
20.如權(quán)利要求1、3至19中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中Q選自 M\
21.如權(quán)利要求1、3至20中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中Q選自
22.如權(quán)利要求1、3至21中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中Q為
23.如權(quán)利要求1、3至22中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中Q為
24.一種或多種權(quán)利要求1-23中任一權(quán)利要求所述的化合物在用于調(diào)節(jié)病毒神經(jīng)氨酸酶活性的用途。
25.如權(quán)利要求M所述的用途，其中所述病毒神經(jīng)氨酸酶為GH34神經(jīng)氨酸酶。
26.如權(quán)利要求M或25所述的用途，其中所述調(diào)節(jié)病毒神經(jīng)氨酸酶活性為用于治療人個(gè)體中的流感。
27.用于調(diào)節(jié)病毒神經(jīng)氨酸酶活性的一種或多種權(quán)利要求1-23中任一權(quán)利要求所述化合物。
28.如權(quán)利要求27所述的化合物，其中所述病毒神經(jīng)氨酸酶為GH34神經(jīng)氨酸酶。
29.如權(quán)利要求27或觀所述的化合物，其中所述調(diào)節(jié)病毒神經(jīng)氨酸酶活性為用于治療人個(gè)體中的流感。
30.包含權(quán)利要求1-23中任一權(quán)利要求所述的化合物和藥物可接受的賦形劑的藥物組合物。
31.用于調(diào)節(jié)病毒神經(jīng)氨酸酶活性的權(quán)利要求30所述的藥物組合物。
32.如權(quán)利要求31所述的藥物組合物，其中所述病毒神經(jīng)氨酸酶為GH34神經(jīng)氨酸酶。
33.如權(quán)利要求31或32所述的藥物組合物，其中所述調(diào)節(jié)病毒神經(jīng)氨酸酶活性為用于治療人個(gè)體中的流感。
34.使用一種或多種權(quán)利要求1-23中任一權(quán)利要求所述的化合物或其藥物可接受的鹽調(diào)節(jié)病毒神經(jīng)氨酸酶活性的方法。
35.如權(quán)利要求34所述的方法，其中所述病毒神經(jīng)氨酸酶為GH34神經(jīng)氨酸酶。
36.如權(quán)利要求34或35所述的方法，其中所述調(diào)節(jié)病毒神經(jīng)氨酸酶活性為用于治療動(dòng)物中的流感。
37.如權(quán)利要求36所述的方法，其中所述動(dòng)物為人。
38.包含一種或多種權(quán)利要求1-23中任一權(quán)利要求所述的化合物或其藥物可接受的鹽的商業(yè)包裝。
39.制備化合物2的方法
40.如權(quán)利要求39所述的方法，其還包括 將化合物2與NaOMe和MeOH混合； 然后與Pd/C、H2和MeOH混合；然后與LiOH、H2O和MeOH混合以形成化合物4
41.制備化合物12的方法
42.化合物，其選自下列中的一種或多種
全文摘要
提供了用于治療或預(yù)防病毒性感染、特別是病毒性流感的結(jié)構(gòu)通式(I)的化合物。還描述了其藥物制劑以及其制備方法。通過(guò)抑制還稱(chēng)為病毒唾液酸酶的病毒神經(jīng)氨酸酶來(lái)實(shí)現(xiàn)治療效果。將這些神經(jīng)氨酸酶歸類(lèi)為病毒酶的GH34族。
文檔編號(hào)A61P31/16GK102471361SQ201080031428
公開(kāi)日2012年5月23日 申請(qǐng)日期2010年7月15日 優(yōu)先權(quán)日2009年7月15日
發(fā)明者安德魯·格雷厄姆·沃茨, 斯蒂芬·威瑟斯, 湯姆·溫尼克斯, 金珍孝 申請(qǐng)人:不列顛哥倫比亞大學(xué)