專利名稱：氮雜二環(huán)式化合物或其鹽的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及氮雜二環(huán)式化合物或其鹽、和含有氮雜二環(huán)式化合物或其鹽的醫(yī)藥組合物，特別涉及基于HSP90抑制作用的癌等的預(yù)防劑和/或治療劑。
背景技術(shù)：
被稱為分子伴侶的一群蛋白質(zhì)，在促進(jìn)和保持其它蛋白質(zhì)的功能性結(jié)構(gòu)的形成、 促進(jìn)正確的裝配、抑制不必要的凝集、保護(hù)其不被分解、促進(jìn)分泌等多方面發(fā)揮作用(非專利文獻(xiàn)1)。HSP90是占細(xì)胞內(nèi)總可溶性蛋白質(zhì)的約1 2%的豐富存在的分子伴侶，但與其它的伴侶蛋白質(zhì)不同，在大部分多肽的生物合成中并不需要(非專利文獻(xiàn)1)。作為與HSP90 相互作用從而其結(jié)構(gòu)形成和穩(wěn)定性受到控制的主要客戶蛋白質(zhì)(client protein)，已知有信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)相關(guān)因子(例如 ERBB1/EGFR、ERBB2/HER2、MET、IGF1R、KDR/VEGFR、FLT3、ZAP70、 KIT、CHUK/IKK、BRAF、RAFU SRC、AKT)、細(xì)胞周期調(diào)控因子(例如 CDK4、CDK6、Cyclin D、 PLK1、BIRC5)、轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子(例如HIF-I α、p53、androgen receptor、estrogen receptor、 progesterone receptor)(非專利文獻(xiàn)2、；3)。HSP90通過維持這些蛋白質(zhì)的正常的功能而與細(xì)胞的增殖、生存密切相關(guān)。并且，由于引起癌化或癌的惡化的突變型或者嵌合型的因子(例如BCR-ABL、NPM-ALK)在其正常發(fā)揮功能中需要HSP90，所以特別是在癌化-癌的生存-增殖-惡化-轉(zhuǎn)移的過程中顯示出HSP90的重要性(非專利文獻(xiàn)2)。如果用格爾德霉素等特異性抑制劑抑制HSP90的伴侶功能，則發(fā)生客戶蛋白質(zhì)的不活化、不穩(wěn)定化和分解，作為其結(jié)果，細(xì)胞的增殖停止且凋亡被誘導(dǎo)(非專利文獻(xiàn)4)。在 HSP90的生理功能上，HSP90抑制劑具有能夠同時(shí)抑制與癌的生存、增殖相關(guān)的多個(gè)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的特征，因此HSP90抑制劑可以成為具有廣泛且有效的抗癌作用的藥劑。另外，與來自正常細(xì)胞的HSP90相比，來自癌細(xì)胞的HSP90的活性高，對(duì)ATP和抑制劑的親和性高， 從這一見解出發(fā)，可以期待HSP90抑制劑成為癌選擇性高的藥劑(非專利文獻(xiàn)幻。目前， 進(jìn)行著作為抗癌劑的多種HSP90抑制劑的臨床開發(fā)，最先進(jìn)行開發(fā)的格爾德霉素的衍生物 17" ^ -17- ^ EpfiSII-/K 11 (17-allylamino-17-desmethoxygeldanamycin, 17-AAG)，除了以單劑開發(fā)之外，也實(shí)施了與各種抗癌劑的并用試驗(yàn)(非專利文獻(xiàn)3、4)。然而，17-AAG被指出了難溶性、溶液中的不穩(wěn)定性、經(jīng)口吸収性低、肝毒性等問題(非專利文獻(xiàn)4、5)，因而需要新型的HSP90抑制劑。此外，也有報(bào)告指出，HSP90抑制劑不僅具有抗癌作用，還可以成為對(duì)自身免疫疾病、炎癥性疾病、帕金森病-阿爾茨海默氏癥-亨廷頓氏病這些中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、病毒感染性疾病、循環(huán)器官疾病等的治療劑(非專利文獻(xiàn)2、非專利文獻(xiàn)6)?，F(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)專利文獻(xiàn)專利文獻(xiàn)1 國(guó)際公開W02007035620號(hào)公報(bào)專利文獻(xiàn)2 國(guó)際公開W02008024978號(hào)公報(bào)非專利文獻(xiàn)
非專利文獻(xiàn) 1 :Nature Reviews Cancer 5,761-772(2005)非專利文獻(xiàn)2 :TRENDS in Molecular Medicine 6，17-27 (2004)非專利文獻(xiàn)3:Clin Can Res 15,9-14(2009)非專利文獻(xiàn) 4 :Current Opinion in Pharmacology 8，370-374 (2008)非專利文獻(xiàn) 5:Drug Resistance Updates 12,17-27(2009)非專利文獻(xiàn)6:BMC Neuroscience 9(Suppl 2), 2008

發(fā)明內(nèi)容
發(fā)明所要解決的課題本發(fā)明的課題在于提供一種具有HSP90抑制作用、且具有細(xì)胞增殖抑制效果的新型的氮雜二環(huán)式化合物。另外，本發(fā)明的另一個(gè)課題在于，基于HSP90抑制作用，提供一種對(duì)于與該HSP90相關(guān)的疾病，特別是對(duì)于癌的預(yù)防和/或治療有用的醫(yī)藥。用于解決課題的方法本發(fā)明的發(fā)明者們對(duì)于具有HSP90抑制作用的化合物進(jìn)行了深入研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在氮雜二環(huán)式化合物的4位(通式(I)中的R1)上具有不飽和雜環(huán)基的由下述通式(I) 所示的新型化合物，對(duì)HSP90具有極為優(yōu)異的抑制作用，并且對(duì)癌細(xì)胞株具有優(yōu)異的細(xì)胞增殖抑制效果，從而完成了本發(fā)明。S卩，本發(fā)明提供由下述通式(I)所示的化合物或其鹽。
權(quán)利要求
1.一種化合物或其鹽，其特征在于 該化合物由下述通式(I)表示，
2.如權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽，其特征在于R1為可以有取代基的具有1 3個(gè)選自N、S和0的雜原子的單環(huán)性的5 6元不飽和雜環(huán)基和可以有取代基的具有1 3個(gè)選自N、S和0的雜原子的二環(huán)性的9 10元的不飽和雜環(huán)基。
3.如權(quán)利要求1或2所述的化合物或其鹽，其特征在于R2為可以有鹵原子的碳原子數(shù)1 6的烷基或碳原子數(shù)2 6的烯基。
4.如權(quán)利要求1 3中任一項(xiàng)所述的化合物或其鹽，其特征在于 R3為-C0-R5，R5為氨基、單或二(碳原子數(shù)1 6的烷基)氨基。
5.如權(quán)利要求1 4中任一項(xiàng)所述的化合物或其鹽，其特征在于 X2 為 N, X3 和 X4 為 CH0
6.如權(quán)利要求1 5中任一項(xiàng)所述的化合物或其鹽，其特征在于R1為可以有取代基的IH-咪唑-1-基、可以有取代基的吡唑-4-基、可以有取代基的噻吩-3-基、可以有取代基的呋喃-2-基、可以有取代基的吡啶-3-基、可以有取代基的吡啶-4-基、可以有取代基的吲哚-5-基、可以有取代基的IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基、可以有取代基的苯并呋喃-2-基、可以有取代基的喹啉-3-基、可以有取代基的5，6，7，8_四氫喹啉-3-基中的任意一種。
7.如權(quán)利要求1 6中任一項(xiàng)所述的化合物或其鹽，其特征在于Y1和Y3為CH，Y2和Y4中的任意1個(gè)或2個(gè)為C-R4，其它的為CH，R4為鹵原子、單或二 (碳原子數(shù)1 6的烷基)氨基或者可以有具有1個(gè)或2個(gè)N、S、0中的任意1個(gè)雜原子的單環(huán)性的5 7元的飽和雜環(huán)基的碳原子數(shù)1 6的烷基、碳原子數(shù)1 6的烷氧基、-N(Re) (R7)、-SR8 或-CO-R9。
8.如權(quán)利要求1 7中任一項(xiàng)所述的化合物或其鹽，其特征在于R6為氫原子或可以有取代基的碳原子數(shù)1 6的烷基，R7為氫原子、可以有取代基的碳原子數(shù)1 6的烷基、可以有取代基的碳原子數(shù)3 7的環(huán)烷基、可以有取代基的碳原子數(shù) 7 12的芳烷基、可以有取代基的碳原子數(shù)6 14的芳香族烴基、可以有具有1 4個(gè)選自N、S和0的雜原子的單環(huán)性或二環(huán)性的取代基的飽和雜環(huán)基、或可以有具有1 4個(gè)選自N、S和0的雜原子的單環(huán)性或二環(huán)性的取代基的不飽和雜環(huán)基，或者，R6和R7可以與其結(jié)合的氮原子一同形成5 7元的飽和雜環(huán)基；R8為可以有取代基的碳原子數(shù)3 7的環(huán)烷基或可以有取代基的碳原子數(shù)6 14的芳香族烴基；R9為氫原子、羥基、氨基、或者單-或二(碳原子數(shù)1 6的烷基)氨基。
9.一種醫(yī)藥，其特征在于含有權(quán)利要求1 8中任一項(xiàng)所述的化合物或其鹽。
10.如權(quán)利要求9所述的醫(yī)藥，其特征在于其為抗癌劑。
11.一種醫(yī)藥組合物，其特征在于含有權(quán)利要求1 8中任一項(xiàng)所述的化合物或其鹽以及藥學(xué)上可接受的載體。
12.權(quán)利要求1 8中任一項(xiàng)所述的化合物或其鹽在癌癥治療中的應(yīng)用。
13.—種癌癥的治療方法，其特征在于投與有效量的權(quán)利要求1 8中任一項(xiàng)所述的化合物或其鹽。
全文摘要
本發(fā)明提供一種具有HSP90抑制作用，且具有細(xì)胞增殖抑制效果的新型氮雜二環(huán)式化合物。由下述通式(I)所示的化合物或其鹽。(式中，X1表示CH或N；X2、X3和X4中的任意1個(gè)為N，其它表示CH；Y1、Y2、Y3和Y4中的任意1個(gè)或2個(gè)為C-R4，其它的相同或不同，表示CH或N；R1表示可以有取代基的具有1～4個(gè)選自N、S和O的雜原子的單環(huán)性或二環(huán)性的不飽和雜環(huán)基；R2表示碳原子數(shù)1～6的烷基等；R3和R4表示-CO-R5等)。
文檔編號(hào)A61P35/02GK102471335SQ20108003114
公開日2012年5月23日 申請(qǐng)日期2010年7月9日 優(yōu)先權(quán)日2009年7月10日
發(fā)明者北出誠, 吉村千穗子, 大久保秀一, 宇野貴夫, 山下智史, 河合祐一, 鴛海宏美 申請(qǐng)人:大鵬藥品工業(yè)株式會(huì)社